專利名稱：用作蛋白激酶調(diào)節(jié)劑的稠合喹啉類化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明部分涉及具有某些生物活性的分子，所述生物活性包括但不限于抑制細(xì)胞增殖、調(diào)節(jié)絲氨酸-蘇氨酸蛋白激酶活性和調(diào)節(jié)酪氨酸激酶活性。本發(fā)明的分子可調(diào)節(jié)酪蛋白激酶(CK)活性(例如，CK2活性)和/或Pim激酶活性(例如，PIM-I活性)，和/或Fms樣酪氨酸激酶(Fit)活性(例如，F(xiàn)lt-3活性)。這些化合物因其作為激酶抑制劑的活性而可用于治療多種生理障礙。本發(fā)明還部分涉及使用這類分子的方法和包含它們的組合物。
背景技術(shù)：
PIM蛋白激酶(包括密切相關(guān)的PIM-1、PIM-2和PIM-3)涉及各種生物進(jìn)程，例如細(xì)胞存活、增殖和分化。PIM-I參與許多與腫瘤發(fā)生高度地相關(guān)的信號傳導(dǎo)途徑[綜述于 Bachmann & Moroy, Internat. T. Biochem. Cell Biol.，37，726-730 (2005)中]。這些激酶中的多種激酶參與細(xì)胞周期進(jìn)程和凋亡。已經(jīng)證明，PIM-I通過使前凋亡因子BAD(Bcl2相關(guān)死亡啟動(dòng)子(一種凋亡起始子))失活而充當(dāng)抗凋亡因子。該發(fā)現(xiàn)暗示了 PIM-I在預(yù)防細(xì)胞死亡中的直接作用，這是因?yàn)锽AD的失活可提高Bcl-2活性并且可以由此促進(jìn)細(xì)胞存活[Aho等，F(xiàn)EBS Letters, 571,43-49 (2004) I0 PIM-I也已被認(rèn)定為細(xì)胞周期進(jìn)程的正調(diào)節(jié)物。PIM-I結(jié)合并使Cdc25A磷酸化，這導(dǎo)致其磷酸酶活性的提高和G1/S轉(zhuǎn)換的促講「綜沭于Losman等，TBC, 278,4800-4805 (1999)中]。此外，發(fā)現(xiàn)抑制G1/S進(jìn)程的細(xì)胞周期蛋白激酶抑制劑p21Waf通過PIM-I而失活[Wang等，Biochim. Biophys. Acta. 1593，45-55 (2002)]。而且，PIM-I通過磷酸化來使C-TAKl失活并使Cdc25C活化，這導(dǎo)致G2/M轉(zhuǎn)換的加速[Bachman 等，JBC, 279,48319-48 (2004) ] 0PIM-I似乎是造血系統(tǒng)增殖中的必要參與者。由gpl30介導(dǎo)的STAT3增殖信號需要具有激酶活性的 PIM-I [Hirano 等,Oncogene 19，2548-2556，(2000) ]。PIM-I 在多種腫瘤和不同類型的腫瘤細(xì)胞系中是過表達(dá)的或甚至是突變的，并導(dǎo)致基因組不穩(wěn)定。Fedorov等得出如下結(jié)論開發(fā)用于治療白血病的III期化合物L(fēng)Y333' 531，其是選擇性PIM-I抑制劑。0. Fedorov 等，PNAS 104 (51)，20523-28 (Dec. 2007)。已經(jīng)公開的證據(jù)顯示，PIM-1 涉及人類腫瘤，包括前列腺癌，口腔癌，和伯基特淋巴瘤(Burkitt lymphoma) (Gaidano & DallaFaver, 1993) 0所有這些發(fā)現(xiàn)表明，PIM-I在人類癌癥(包括各種腫瘤和造血系統(tǒng)癌癥)的引發(fā)和進(jìn)程中發(fā)揮重要作用，因此PIM-I活性的小分子抑制劑是有前景的治療策略。此外，PIM-2和PIM-3具有與PIM-I重疊的功能，并且對多于一種同工型的抑制可提供額外的治療益處。然而，有時(shí)優(yōu)選的是，PIM抑制劑很少通過抑制各種其它激酶或不通過抑制各種其它激酶來發(fā)揮體內(nèi)作用，這是因?yàn)檫@類對各種其它激酶的抑制效果可能引起副作用或不可預(yù)測的結(jié)果。參見，例如，O. Fedorov等,PNAS 104 (51)，20523-28 (Dec. 2007)， 其討論了非特異性激酶抑制劑可以產(chǎn)生的作用。因此，在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供如下化合物，所述化合物為PM-I、PIM-2和PIM-3中的至少一種或這些激酶的某種組合的選擇性抑制劑，同時(shí)對某些其它人類激酶具有非常小的活性，如本發(fā)明進(jìn)一步所述，但式I化合物通常對CK2以及一種或多種Pim蛋白具有活性。PIM-3在癌癥中所牽涉的作用首先通過轉(zhuǎn)錄概況分析實(shí)驗(yàn)來暗示，所述轉(zhuǎn)錄概況分析實(shí)驗(yàn)顯示，PM3基因轉(zhuǎn)錄在EWS/ETS-導(dǎo)誘導(dǎo)的NIH 3T3細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化中是上調(diào)的。這些結(jié)果進(jìn)一步顯示，PM-3在人和小鼠肝細(xì)胞癌和胰腺癌中是選擇性表達(dá)的，但在正常的肝或胰腺組織中并非如此。此外，PM_3mRNA和PIM-3蛋白在多種人類胰腺癌細(xì)胞系和肝細(xì)胞癌細(xì)胞系中是組成性表達(dá)的。PIM-3的過表達(dá)和其在促進(jìn)腫瘤發(fā)生中的功能作用之間的聯(lián)系來自在過表達(dá) PIM-3的人類胰腺癌和肝細(xì)胞癌細(xì)胞系中進(jìn)行的RNAi研究。在這些研究中，內(nèi)源性PIM-3 蛋白的去除促進(jìn)了這些細(xì)胞的凋亡。PM-3抑制凋亡的分子機(jī)制部分通過調(diào)節(jié)促凋亡蛋白 BAD的磷酸化來進(jìn)行。與使BAD蛋白磷酸化的PIM-I和PIM-2類似，PIM-3蛋白通過siRNA 的敲除導(dǎo)致BAD在Serll2處磷酸化的減少。因此，與PIM-I和PIM-2類似，PIM-3在內(nèi)胚層源性癌癥例如胰腺癌和肝癌中充當(dāng)?shù)蛲鲆种苿?。此外，由于胰腺癌的常?guī)療法具有不良的臨床后果，因此PM-3可代表新的重要分子靶標(biāo)以成功控制該不可治愈的疾病。在2008AACR年會上，SuperGen宣布其已經(jīng)鑒定出前導(dǎo)性PM激酶抑制劑 SGI-1776，其在急性髓性白血病(AML)異種移植物模型中引起腫瘤的消退(摘要編號 4974)。在題目為"A potent small molecule PIM kinase inhibitor with activity in cell lines from hematological and solid malignancies,"白勺口頭報(bào)告中，Steven Warner博士詳細(xì)描述了科學(xué)家如何使用SuperGen的CUMB(TM)技術(shù)來構(gòu)建允許產(chǎn)生小分子PIM激酶抑制劑的模型。SGI-1776被鑒定為PIM激酶的強(qiáng)效和選擇性抑制劑，其誘導(dǎo)凋亡和細(xì)胞周期停滯，由此導(dǎo)致磷酸-BAD水平的降低和體外mTOR抑制的增強(qiáng)。最引入注意的是，SGI-1776在MV-4-11 (AML)和M0LM-13 (AML)異種移植物模型中誘導(dǎo)了顯著的腫瘤消退。這表明PM激酶抑制劑可用于治療白血病。Fedorov 等在 PNAS vol. 104 (51)，20523-28 中證明，PIM-I 激酶的選擇性抑制劑 0^5333' 531)在來自AML患者的白血病細(xì)胞中抑制細(xì)胞生長且誘導(dǎo)細(xì)胞死亡。已經(jīng)證明 PIM-3在胰腺癌細(xì)胞中表達(dá)，而其在正常胰腺細(xì)胞中是不表達(dá)的，這表明PIM-3應(yīng)是胰腺癌的良好靶標(biāo)。Li等，Cancer Res. 66(13)，6741-47 (2006)?？捎糜谥委熌承┌┌Y類型的PM 激酶抑制劑描述于PCT/US2008/012829中。蛋白激酶CK2(之前被稱為酪蛋白激酶II，在本文中被稱為“CK2”)是普遍存在和高度保守的蛋白絲氨酸/蘇氨酸激酶。全酶通常存在于由兩種催化(α和/或α ')亞單位和兩種調(diào)節(jié)(β)亞單位組成的四聚復(fù)合物中。CK2具有諸多生理學(xué)靶標(biāo)并參與一系列復(fù)雜的細(xì)胞功能(包括保持細(xì)胞活力)。CK2在正常細(xì)胞中的水平受到緊密調(diào)節(jié)，并且一直認(rèn)為其在細(xì)胞生長和增殖中發(fā)揮作用。被描述為可用于治療某些癌癥類型的CK2抑制劑描述于 PCT/US2007/077464，PCT/US2008/074820, PCT/US2009/35609 中。CK2的普遍性和重要性表明其在進(jìn)化水平上為古酶，如其序列進(jìn)化分析所表明；其長壽性可以解釋為何其在如此多的生物進(jìn)程中變得重要以及為何來自宿主的CK2已經(jīng)甚至被傳染性病原體(例如，病毒，原生動(dòng)物)選擇作為其存活和生命周期生化系統(tǒng)的組成部分。這些相同的特性解釋了為何CK2抑制劑被認(rèn)為可用于如本文所討論的多種醫(yī)學(xué)治療。因?yàn)槠鋵τ谠S多生物進(jìn)程而言至關(guān)重要，如Guerra & Issinger, Curr. Med. Chem., 2008，15 :1870-1886所總結(jié)，CK2抑制劑，包括本文所述化合物，應(yīng)可用于治療多種疾病和障礙。癌細(xì)胞表現(xiàn)出CK2的增加，并且最近的證據(jù)表明，CK2通過保護(hù)調(diào)節(jié)蛋白免于半胱天冬酶-介導(dǎo)的降解來有效抑制在細(xì)胞中的凋亡。CK2的抗凋亡功能可有助于其參與轉(zhuǎn)化和腫瘤發(fā)生的能力。具體而言，已證實(shí)CK2與急性和慢性髓性白血病，淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤相關(guān)。此外，已經(jīng)觀察到CK2活性在結(jié)腸、直腸和乳腺的實(shí)體腫瘤，肺和頭頸部鱗狀細(xì)胞癌(SCCHN)，肺、結(jié)腸、直腸、腎、乳腺和前列腺的腺癌中增強(qiáng)。據(jù)報(bào)道通過小分子抑制CK2誘導(dǎo)胰腺癌細(xì)胞和肝細(xì)胞性癌細(xì)胞(HegG2，H印3、HeLa癌細(xì)胞系)的凋亡；并且CK2抑制劑針對TRAIL誘導(dǎo)的凋亡使RMS (橫紋肌肉瘤)腫瘤顯著敏化。因此單獨(dú)的或與TRAIL或TRAIL 受體的配體組合的CK2抑制劑將可用于治療RMS(兒童中最常見的軟組織肉瘤)。此外，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)CK2的升高與瘤形成的侵襲性高度相關(guān)，并且采用本發(fā)明CK2抑制劑的治療應(yīng)因此降低良性病變發(fā)展成惡性病變的趨勢，或惡性病變發(fā)生轉(zhuǎn)移的趨勢。與其中突變通常與導(dǎo)致調(diào)節(jié)控制喪失的結(jié)構(gòu)變化相關(guān)的其它激酶和信號傳導(dǎo)途徑不同，CK2活性水平的增加似乎通常由活性蛋白的上調(diào)或過表達(dá)所致而非由影響活化水平的變化所致。Guerra和Issinger推斷這可能歸因于聚集調(diào)節(jié)，因?yàn)榛钚运讲⒉慌cmRNA 水平充分相關(guān)。CK2的過度活性已在許多癌癥(包括SCCHN腫瘤、肺腫瘤、乳腺腫瘤及其它腫瘤)中得到證實(shí)。(同上文)在結(jié)腸直腸癌中升高的CK2活性顯示與惡性腫瘤的增加相關(guān)。據(jù)報(bào)道CK2的異常表達(dá)和活性促進(jìn)NF- K B在乳腺癌細(xì)胞中的核水平增加?；加蠥ML和CML患者的CK2活性在白血病急性發(fā)作期間顯著增加，這表明CK2抑制劑在這些病癥中特別有效。已證實(shí)多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞的存活依賴于CK2的高活性，并且CK2抑制劑對MM細(xì)胞具有細(xì)胞毒性。同樣，CK2抑制劑抑制鼠類pl90淋巴瘤細(xì)胞的生長。據(jù)報(bào)道其與Bcr/Abl的相互作用在表達(dá) Bcr/Abl的細(xì)胞增殖中起到重要作用，這表明CK2抑制劑可用于治療Bcr/Abl-陽性白血病。 已證實(shí)CK2抑制劑抑制小鼠中皮膚乳頭狀瘤，前列腺和乳腺癌異種移植物的發(fā)展并延長表達(dá)前列腺-啟動(dòng)子的轉(zhuǎn)基因小鼠的存活。(同上文)近來已探討了 CK2在多種非癌癥疾病過程中的作用。參見Guerra & Issinger, Curr. Med. Chem.，2008，15 :1870_1886。不斷有證據(jù)表明CK2參與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的危重疾病，包括例如，阿爾茨海默氏病(Alzheimer' s disease)、帕金森氏病(Parkinson' s disease)和罕見的神經(jīng)變性障礙例如Guam-Parkinson癡呆、染色體18缺失綜合征、進(jìn)行性核上性麻痹，Kuf氏病(Kuf' s disease)或皮克氏病(Pick, s disease)。表明tau蛋白的選擇性CK2-介導(dǎo)的磷酸化可能參與阿爾茨海默病的進(jìn)行性神經(jīng)變性。此外，最近的研究表明CK2在記憶損傷和腦局部缺血中起作用，后者作用似乎受CK2對PI3K存活途徑的調(diào)節(jié)的作用介導(dǎo)。還證實(shí)CK2參與以下病癥的調(diào)節(jié)炎性疾病，例如急性或慢性炎性痛、腎小球性腎炎和自身免疫疾病，包括例如多發(fā)性硬化癥(MS)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和幼年型關(guān)節(jié)炎。CK2正向調(diào)節(jié)5-羥色胺5-HT3受體通道的功能、活化血紅素加氧酶-2以及提高神經(jīng)元型一氧化氮合酶的活性。據(jù)報(bào)道選擇性CK2抑制劑當(dāng)在疼痛測試之前施用于脊髓組織后顯著減少了小鼠的疼痛反應(yīng)。其使來自RA患者的滑液的分泌型IIA磷脂酶A2磷酸化， 并且調(diào)節(jié)DEK的分泌(核DNA-結(jié)合蛋白)，DEK是在幼年型關(guān)節(jié)炎患者的滑液中發(fā)現(xiàn)的促炎性分子。因此預(yù)期抑制CK2可控制炎癥性病狀(如本文描述的那些)的發(fā)展，并且已證實(shí)本文公開的抑制劑可在動(dòng)物模型中有效治療疼痛。還證實(shí)蛋白激酶CK2在血管系統(tǒng)疾病(例如動(dòng)脈粥樣硬化，層流剪切應(yīng)力和缺氧癥)中發(fā)揮作用。還證實(shí)CK2在骨骼肌和骨組織疾病中發(fā)揮作用，例如心肌細(xì)胞肥大，胰島素信號傳導(dǎo)途徑異常和骨組織礦化。在一項(xiàng)研究中，CK2抑制劑有效延緩由培養(yǎng)細(xì)胞中的生長因子誘導(dǎo)的血管發(fā)生。此外，在視網(wǎng)膜病變模型中，與奧曲肽(生長抑素類似物)組合的CK2抑制劑減少了新生血管叢；因此本文描述的CK2抑制劑可與生長抑素類似物有效組合以治療視網(wǎng)膜病變。還證實(shí)CK2可使GSK、肌鈣蛋白和肌球蛋白輕鏈磷酸化；因此其在骨骼肌和骨組織生理學(xué)中是重要的，并且與影響肌肉組織的疾病有聯(lián)系。證據(jù)表明CK2還參與原生動(dòng)物寄生蟲的發(fā)育和生命周期的調(diào)節(jié)，例如，例如，小泰勒蟲(Theileria parva),克魯斯維蟲(Trypanosoma cruzi),杜氏利什曼原蟲(Leishmania donovani)，家妮匍滴蟲(Herpetomonas mu sc arum muscarum)，惡性痕原蟲(Plasmodium falciparum)，布魯斯維蟲(Trypanosoma brucei)，弓形蟲屬(Toxoplasma gondii)和曼森血吸蟲(Schistosoma mansoni)。許多研究已經(jīng)證實(shí)了 CK2在調(diào)節(jié)原生動(dòng)物寄生蟲的侵入宿主細(xì)胞所必需的細(xì)胞運(yùn)動(dòng)方面的作用。已證實(shí)CK2的活化和CK2的過度活性存在于感染杜氏利什曼原蟲，家蠅匐滴蟲，惡性瘧原蟲，布魯斯錐蟲，弓形蟲屬和曼森血吸蟲的宿主中。 實(shí)際上，已證實(shí)抑制CK2可阻斷克魯斯錐蟲(T. cruzi)的感染。還證實(shí)，除了其它病毒類型(例如人巨細(xì)胞病毒，丙型肝炎和乙型肝炎病毒， Borna病病毒,腺病毒，柯薩奇病毒，冠狀病毒，流感病毒和水痘帶狀皰疫病毒)之外，CK2還與I型人免疫缺陷病毒(HIV-I)，人乳頭瘤病毒和單純性皰疹病毒相關(guān)的病毒蛋白相互作用和/或使所述蛋白磷酸化。CK2在體外和體內(nèi)磷酸化和活化HIV-I逆轉(zhuǎn)錄酶和蛋白酶， 并促進(jìn)致病性的猿-人免疫缺陷病毒(SHIV)( 一種HIV模型)。CK2抑制劑因此能夠降低 HIV感染模型的致病作用。CK2還使單純性皰疹病毒和許多其它病毒中的許多蛋白磷酸化， 并且一些證據(jù)表明病毒已將CK2用作其關(guān)鍵生命周期蛋白的磷?；浮Ｒ虼祟A(yù)期CK2的抑制可防止依賴于宿主CK2本身生命周期的病毒性感染的傳染和進(jìn)展。CK2在其影響的生物進(jìn)程多樣性方面不同尋常，并且CK2還以其它方式不同于大多數(shù)激酶其具有組成性活性、可利用ATP或GTP并且在大多數(shù)腫瘤和快速增殖的組織中升高。CK2還具有將其與大多數(shù)激酶區(qū)分開的獨(dú)特結(jié)構(gòu)特征，使其抑制劑能夠?qū)K2具有高度特異性，同時(shí)許多激酶抑制劑影響多種激酶，從而增加了脫靶效應(yīng)的可能性或各受試者之間的變化。鑒于所有這些原因，CK2對于藥物開發(fā)而言是特別具有吸引力的靶標(biāo)，并且本發(fā)明提供高度有效的CK2抑制劑，其可用于治療多種不同疾病和障礙，所述疾病和障礙由過量的、異常的或不期望的CK2活性水平介導(dǎo)或與之相關(guān)。因?yàn)檫@些蛋白激酶在與癌癥、免疫反應(yīng)和炎癥相關(guān)的生化途徑中具有重要功能， 并且在某些微生物的致病性方面也至關(guān)重要，其活性抑制劑具有許多醫(yī)療應(yīng)用。本發(fā)明提供了抑制CK2或PIM或兩者的新穎化合物，以及使用這些化合物的組合物和方法。這些化合物具有治療效用，據(jù)信所述效用源于所述化合物作為這些蛋白激酶中一種或多種的抑制劑的活性。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明部分提供具有某些生物活性的化合物，所述活性包括但不限于抑制細(xì)胞增殖，抑制血管發(fā)生和調(diào)節(jié)蛋白激酶活性。這些分子可調(diào)節(jié)Pim激酶活性，也可調(diào)節(jié)酪蛋白激酶2(CK2)活性，并且在某些情況下還可調(diào)節(jié)Fms樣酪氨酸激酶3 (Fit)活性，從而影響生物功能，所述生物功能包括但不限于例如抑制Y磷酸從ATP轉(zhuǎn)移至蛋白或肽底物、抑制血管發(fā)生、抑制細(xì)胞增殖和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。本發(fā)明還部分提供制備新穎化合物及類似物的方法以及使用所述化合物及類似物的方法。本發(fā)明還提供包含與其它藥劑組合的上述分子的組合物和使用與其它藥劑組合的這類分子的方法。在一個(gè)方面，本發(fā)明提供抑制至少一種選自Pim-I、Pim-2、Pim_3、CK2和Flt的激酶的化合物。本發(fā)明的化合物包括式I化合物
權(quán)利要求
1.具有式I結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物和/或前藥
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中L是NH或匪e。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中W選自任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任 選取代的環(huán)烷基和任選取代的雜環(huán)基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的化合物，其中所述包含Z^Z3的環(huán)包括噻吩環(huán) 或噻唑環(huán)。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的化合物，其中Z1是S，Z2是CR1，且Z3是CR1。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的化合物，其中Z1是CR1，Z2是S，且Z3是CR1。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的化合物，其中Z1是CR1，Z2是CR1，且Z3是S。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的化合物，其中Z1是S，Z2是CR1，且Z3是N。
9.根據(jù)權(quán)利要求4所述的化合物，其中W是任選取代的苯基、任選取代的雜環(huán)基或被至 少一個(gè)選自以下的成員取代的C1-C4烷基任選取代的苯基、任選取代的雜烷基、任選取代 的雜芳基、鹵代基、羥基和-NR" 2，其中各R”獨(dú)立地是H或任選取代的C1-C6烷基；且兩個(gè)R”連同與其連接的N可連接在一起形成任選取代的3-8元環(huán)，所述3-8元環(huán)可 包含作為環(huán)成員的選自N、0和S的另一個(gè)雜原子，并且可以是飽和環(huán)、不飽和環(huán)或芳香環(huán)。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的化合物，其中W包含至少一個(gè)式_(CH2)p_NRx2的基團(tuán)，其中P是1_4，Rx在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地是H或任選取代的烷基；且兩個(gè)Rx連同與其連接的N可連接在一起形成任選取代的3-8元環(huán)，所述3-8元環(huán)可 包含作為環(huán)成員的選自N、0和S的另一個(gè)雜原子，并且可以是飽和環(huán)、不飽和環(huán)或芳香環(huán)。
11.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的化合物，其中X選自C00R9、C(0)NR9-0R9、三唑 基、四唑基、CN、咪唑基、羧酸酯基、羧酸基、羧酸酯或羧酸生物電子等排體，
12.根據(jù)權(quán)利要求1或11所述的化合物，其中所述極性取代基X位于所述苯基環(huán)上的3位。
13.根據(jù)權(quán)利要求1或11所述的化合物，其中所述極性取代基X位于所述苯基環(huán)上的4位。
14.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中-L-W選自
15.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述包含Z1至Z3的環(huán)選自
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的化合物，其中L是NH或匪e，且W是任選取代的苯基、任選取代的雜環(huán)基或被至少一個(gè)選自以下的成員取代的C1-C4燒基任選取代的苯基、任選取代的雜烷基、任選取代的雜芳基、鹵代基、羥基和-NR" 2，其中各R"獨(dú)立地是H或任選取代的C1-C6烷基；且兩個(gè)R “連同與其連接的N可連接在一起形成任選取代的3-8元環(huán)，所述3-8元環(huán)可包含作為環(huán)成員的選自N、0和S的另一個(gè)雜原子，并且可以是飽和環(huán)、不飽和環(huán)或芳香環(huán)。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的化合物，其中X在所述苯基環(huán)的3位。
18.根據(jù)權(quán)利要求16所述的化合物，其中X在所述苯基環(huán)的4位。
19.根據(jù)權(quán)利要求15至18中任一項(xiàng)所述的化合物，其中X選自C00R9、C(0)NR9-0R9、三唑基、四唑基、CN、咪唑基、羧酸基、羧酸酯基、羧酸酯或羧酸生物電子等排體，
20.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，所述化合物具有式II、III、IV或V
21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的化合物，其中W選自任選取代的烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的雜環(huán)基和任選取代的環(huán)烷基。
22.根據(jù)權(quán)利要求20所述的化合物，其中L是NH或匪e，且W是任選取代的苯基、任選取代的雜環(huán)基或被至少一個(gè)選自以下的成員取代的C1-C4烷基任選取代的苯基、任選取代的雜烷基、任選取代的雜芳基、鹵代基和-NR" 2，其中各R"獨(dú)立地是H或任選取代的C1-C6烷基；且兩個(gè)R “連同與其連接的N可連接在一起形成任選取代的3-8元環(huán)，所述3-8元環(huán)可包含作為環(huán)成員的選自N、0和S的另一個(gè)雜原子，并且可以是飽和環(huán)、不飽和環(huán)或芳香環(huán)。
23.根據(jù)權(quán)利要求22所述的化合物，其中W包含至少一個(gè)式-(CH2)p-NR'2的基團(tuán)，其中P是1-4，R'在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地是H或任選取代的烷基；且兩個(gè)R ‘連同與其連接的N可連接在一起形成任選取代的3-8元環(huán)，所述3-8元環(huán)可包含作為環(huán)成員的選自N、0和S的另一個(gè)雜原子，并且可以是飽和環(huán)、不飽和環(huán)或芳香環(huán)。
24.根據(jù)權(quán)利要求20所述的化合物，其中X選自C00R9、C(0)NR9-0R9、三唑基、四唑基、CN、咪唑基、羧酸酯基、羧酸基、羧酸酯或羧酸生物電子等排體，
25.根據(jù)權(quán)利要求20至對中任一項(xiàng)所述的化合物，其中所述極性取代基X位于所述苯基環(huán)上的3位。
26.根據(jù)權(quán)利要求20至對中任一項(xiàng)所述的化合物，其中所述極性取代基X位于所述苯基環(huán)上的4位。
27.根據(jù)權(quán)利要求20至M中任一項(xiàng)所述的化合物，其中-L-W選自
28.具有選自以下的結(jié)構(gòu)式的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物和/或前藥
29.化合物，其為本文所公開物質(zhì)中的任一種；或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物和/或前藥。
30.藥物組合物，其包含權(quán)利要求1所述的化合物和藥學(xué)上可接受的賦形劑。
31.藥物組合物，其包含權(quán)利要求20所述的化合物和藥學(xué)上可接受的賦形劑。
32.抑制細(xì)胞增殖的方法，其包括使細(xì)胞接觸有效抑制所述細(xì)胞增殖的量的具有式I、II、III、IV或V結(jié)構(gòu)的化合物。
33.根據(jù)權(quán)利要求32所述的方法，其中所述細(xì)胞在癌細(xì)胞系中。
34.根據(jù)權(quán)利要求33所述的方法，其中所述癌細(xì)胞系是乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、肺癌、造血系統(tǒng)癌、結(jié)腸直腸癌、皮膚癌、卵巢癌的細(xì)胞系。
35.根據(jù)權(quán)利要求32所述的方法，其中所述細(xì)胞在受試者的腫瘤中。
36.根據(jù)權(quán)利要求32所述的方法，其中使所述細(xì)胞接觸具有式I、II、III、IV或V的結(jié)構(gòu)的化合物，所述接觸誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。
37.根據(jù)權(quán)利要求32所述的方法，其中所述細(xì)胞來自患有黃斑變性的受試者的眼睛。
38.根據(jù)權(quán)利要求32所述的方法，其中所述細(xì)胞在患有黃斑變性的受試者中。
39.用于治療與異常細(xì)胞增殖有關(guān)的病癥的方法，其包括將具有式I、II、III、IV或V的結(jié)構(gòu)的化合物以有效治療所述細(xì)胞增殖性病癥的量施用給需要其的受試者。
40.根據(jù)權(quán)利要求39所述的方法，其中所述細(xì)胞增殖性病癥是與腫瘤相關(guān)的癌癥。
41.根據(jù)權(quán)利要求40所述的方法，其中所述癌癥是結(jié)直腸癌、乳腺癌、肺癌、肝癌、胰腺癌、淋巴結(jié)癌、結(jié)腸癌、前列腺癌、腦癌、頭頸癌、皮膚癌、肝癌、腎癌、血癌和心臟癌。
42.根據(jù)權(quán)利要求39所述的方法，其中所述細(xì)胞增殖性病癥是非腫瘤性癌癥。
43.根據(jù)權(quán)利要求42所述的方法，其中所述非腫瘤性癌癥是造血系統(tǒng)癌癥。
44.根據(jù)權(quán)利要求39所述的方法，其中所述細(xì)胞增殖性病癥是黃斑變性。
45.用于治療受試者的疼痛或炎癥的方法，其包括將式I、II、III、IV或V的化合物以有效治療所述疼痛或炎癥的量施用給需要其的受試者。
46.抑制受試者的血管發(fā)生的方法，其包括將式I、II、III、IV或V的化合物以有效抑制所述血管發(fā)生的量施用給需要其的受試者。
47.治療受試者的感染的方法，其包括將式I、II、III、IV或V的化合物以有效治療所述感染的量施用給需要其的受試者。
48.根據(jù)權(quán)利要求47所述的方法，其中所述感染選自小泰勒蟲、克魯斯錐蟲、杜氏利什曼原蟲、家蠅匐滴蟲、惡性瘧原蟲、布魯斯錐蟲、弓形蟲屬和曼森血吸蟲、1型人免疫缺陷病毒(HIV-I)、人乳頭瘤病毒、單純性皰疹病毒、人巨細(xì)胞病毒、丙型肝炎和乙型肝炎病毒、博爾納病病毒、腺病毒、柯薩奇病毒、冠狀病毒、流感病毒和水痘帶狀皰疹病毒。
49.組合物，其包含式I、II、III、IV或V的化合物和至少一種另外的治療劑。
50.治療與異常細(xì)胞增殖有關(guān)的病癥的方法，其包括將具有式I、II、III、IV或V的結(jié)構(gòu)的化合物和至少一種另外的治療劑施用給需要治療這類病癥的受試者。
51.用于調(diào)節(jié)細(xì)胞中的酪蛋白激酶2活性、Pim激酶活性或Fms樣酪氨酸激酶3活性的方法，其包括使所述細(xì)胞接觸具有式I、II、III、IV或V的結(jié)構(gòu)的化合物。
全文摘要
本發(fā)明部分涉及具有某些生物活性的式(I)分子，所述生物活性包括但不限于抑制細(xì)胞增殖，調(diào)節(jié)蛋白激酶活性和調(diào)節(jié)聚合酶活性。本發(fā)明的分子可調(diào)節(jié)蛋白激酶CK2活性、Pim激酶活性和/或FMS樣酪氨酸激酶(Fit)活性。本發(fā)明還部分涉及使用這類分子(I)的方法，其中取代基如權(quán)利要求中所定義。
文檔編號A61P35/00GK102596969SQ201080047400
公開日2012年7月18日 申請日期2010年8月26日 優(yōu)先權(quán)日2009年8月26日
發(fā)明者C·F·里根, D·M·利克曼, F·皮埃爾, M·哈達(dá)齊 申請人:賽林藥物股份有限公司