專(zhuān)利名稱：新型喹啉鐵調(diào)素拮抗劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及通式(I)的新的鐵調(diào)素拮抗劑，包含它們的藥學(xué)組合物和其用于治療鐵代謝紊亂，特別是與慢性炎性疾病相關(guān)的貧血癥(慢性病的貧血癥(ACD)和炎癥的貧血癥(Al))或缺鐵癥病癥和缺鐵性貧血癥。
背景技術(shù)：
鐵是幾乎所有生物體的必需微量元素并且對(duì)于生長(zhǎng)和血液形成而言特別重要。 鐵代謝的平衡主要地是在這樣的水平上調(diào)節(jié)從老化紅血球的血紅蛋白回收鐵和十二指腸吸收在食品中的鐵。釋放的鐵經(jīng)腸吸收，特別地通過(guò)特殊轉(zhuǎn)運(yùn)體系(DMT-1，鐵運(yùn)輸?shù)鞍?(Ferroportin)，轉(zhuǎn)鐵蛋白，轉(zhuǎn)鐵蛋白受體)，在血流中輸送并且經(jīng)此導(dǎo)入相應(yīng)的組織和器官。元素鐵在人體中非常重要，尤其是用于氧轉(zhuǎn)運(yùn)，攝氧，細(xì)胞官能例如線粒體電子傳輸，和最終用于能量代謝。人體平均包含4至5克的鐵，其存在于酶、血紅蛋白和肌紅蛋白中，且以鐵蛋白和血鐵黃蛋白的形式存儲(chǔ)或者儲(chǔ)備鐵。約一半的鐵(約2克)以在紅血球的血紅蛋白中結(jié)合的血紅素鐵形式存在。由于這些紅血球具有僅僅有限的壽命(75至150天)，新的紅血球不得不連續(xù)地形成并且老的紅血球被消除(每秒新形成超過(guò)2百萬(wàn)個(gè)紅血球)。這一高的再生能力借助于巨噬細(xì)胞實(shí)現(xiàn)，巨噬細(xì)胞吞噬性地吸收和溶解老化紅血球且可以由此循環(huán)其中包含的鐵用于鐵代謝 (Eisenhaushalt)。以這種方式提供紅細(xì)胞生成所需要的大部分鐵，約25毫克/天。成年人每天的鐵需要量在每天0. 5至1. 5毫克，小孩和孕婦每天需要2-5毫克的鐵。每天的鐵損失，例如由于皮膚和上皮細(xì)胞的脫落，是比較輕微的，在婦女的例如月經(jīng)出血期間出現(xiàn)增加的鐵損失。通常，失血可以顯著地減少鐵代謝，因?yàn)槊?毫升的血液損失約 1毫克的鐵。在健康的成年人中正常的約1毫克的每日鐵損失通常通過(guò)每天的食品攝入來(lái)補(bǔ)充。鐵代謝通過(guò)再吸收調(diào)節(jié)，存在于食品中的鐵的再吸收速率為6-12%，和在缺鐵癥的情況下至多25%。再吸收速率通過(guò)生物體根據(jù)鐵需要量和鐵存儲(chǔ)量來(lái)調(diào)節(jié)。在此情況下，人類(lèi)生物體利用二價(jià)和三價(jià)的鐵離子。鐵(III)化合物通常溶于胃(如果PH足夠酸性的話)且因此能供再吸收利用。鐵的再吸收在上部的小腸中通過(guò)粘膜細(xì)胞進(jìn)行。在該方法中，三價(jià)的非血紅素鐵最初在腸細(xì)胞膜中還原成狗2+，例如通過(guò)高鐵還原酶(ferrireductase)(與該膜相關(guān)的十二指腸細(xì)胞色素b)，以致其然后可以通過(guò)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白DMTl (二價(jià)金屬運(yùn)載體1) 輸送入腸細(xì)胞。與此不同，血紅素鐵無(wú)變化地經(jīng)細(xì)胞膜進(jìn)入腸上皮細(xì)胞。在腸上皮細(xì)胞中， 鐵被儲(chǔ)存在鐵蛋白中作為儲(chǔ)存的鐵或通過(guò)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白鐵運(yùn)輸?shù)鞍妆灰越Y(jié)合到轉(zhuǎn)鐵蛋白的方式釋放入血液。鐵調(diào)素在這個(gè)過(guò)程中起到了中心作用，因?yàn)樗氰F吸收的重要調(diào)節(jié)劑。通過(guò)鐵運(yùn)輸?shù)鞍纵斔瓦M(jìn)血液的二價(jià)鐵通過(guò)氧化酶(血漿銅藍(lán)蛋白，亞鐵氧化酶)轉(zhuǎn)化成三價(jià)鐵，其然后借助于轉(zhuǎn)鐵蛋白被輸送到生物體中的相關(guān)位點(diǎn)(參見(jiàn)例如“Balancing acts: molecular control of mammalian iron metabolism，，· M. W. Hentzej Cell 117, 2004，285-297.)。鐵含量的調(diào)節(jié)是通過(guò)鐵調(diào)素控制或調(diào)節(jié)。鐵調(diào)素是在肝中產(chǎn)生的肽類(lèi)激素。主要的活性形式具有25個(gè)氨基酸(參見(jiàn)例如“Hepcidin, a key regulator of iron metabolism and mediator of anaemia of inflammation". T. Ganz Blood 102, 2003, 783 - 8)，雖然已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在氨基末端縮短的兩種形式，鐵調(diào)素-22和鐵調(diào)素-20。鐵調(diào)素作用于鐵經(jīng)腸和經(jīng)胎盤(pán)的吸收和作用于從網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)釋放的鐵。在身體內(nèi)，從在肝中的所謂前鐵調(diào)素合成鐵調(diào)素，前鐵調(diào)素通過(guò)所謂HAMP基因來(lái)編碼。如果生物體被供應(yīng)充分的鐵和氧氣，則形成更多的鐵調(diào)素。鐵調(diào)素在小腸粘膜細(xì)胞和在巨噬細(xì)胞中結(jié)合鐵運(yùn)輸?shù)鞍?，藉此將鐵從該細(xì)胞內(nèi)部常規(guī)地輸送進(jìn)入血液。轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白鐵運(yùn)輸?shù)鞍资怯?71個(gè)氨基酸組成的膜運(yùn)輸?shù)鞍?，其是在肝、脾、腎、心臟、腸和胎盤(pán)中形成并且被定位于此。特別地，鐵運(yùn)輸?shù)鞍妆欢ㄎ辉谀c的上皮細(xì)胞的基底外側(cè)膜中。這樣結(jié)合的鐵運(yùn)輸?shù)鞍子纱嗽斐设F輸出到血液中。在這種情況下，鐵運(yùn)輸?shù)鞍鬃钣锌赡茏鳛楣?+輸送鐵。如果鐵調(diào)素結(jié)合到鐵運(yùn)輸?shù)鞍?，則鐵運(yùn)輸?shù)鞍妆惠斔瓦M(jìn)細(xì)胞內(nèi)部并且分解，以致鐵從細(xì)胞的釋放然后幾乎完全受阻。如果鐵運(yùn)輸?shù)鞍妆昏F調(diào)素鈍化，以致其不能輸出貯存在粘膜細(xì)胞中的鐵，則鐵隨著細(xì)胞經(jīng)大便的天然脫落而損失。鐵在腸中的吸收因此被鐵調(diào)素減少。與此不同，如果在血清中的鐵含量減少，則在肝臟肝細(xì)胞中的鐵調(diào)素生產(chǎn)被減少以致較少的鐵調(diào)素被釋放且較少的鐵運(yùn)輸?shù)鞍滓虼吮烩g化，使得提高量的鐵被輸送進(jìn)血清中。另外，鐵運(yùn)輸?shù)鞍罪@著地被定位在網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)(RES)中，巨噬細(xì)胞也屬于此。當(dāng)鐵代謝在慢性炎癥范疇內(nèi)發(fā)生紊亂時(shí)，鐵調(diào)素在此起到重要的作用，因?yàn)樘貏e地在此炎癥情況下白細(xì)胞間介素-6增加，導(dǎo)致鐵調(diào)素水平增加。結(jié)果，更多鐵調(diào)素被結(jié)合到巨噬細(xì)胞的鐵運(yùn)輸?shù)鞍?，使得鐵的釋放被阻滯，這最終炎癥引起的貧血癥(ACD或Al)。由于哺乳動(dòng)物生物體不能主動(dòng)地排泄鐵，鐵代謝基本上通過(guò)鐵調(diào)素經(jīng)由從巨噬細(xì)胞，肝細(xì)胞和腸上皮細(xì)胞來(lái)細(xì)胞釋放鐵而控制。鐵調(diào)素因此在功能貧血癥中具有重要的作用。在這種情況下，骨髓的鐵需要量并不充分地滿足紅細(xì)胞生成，即使鐵存儲(chǔ)已滿。其原因被假定為提高的鐵調(diào)素濃度，其限制鐵從巨噬細(xì)胞輸送，特別地通過(guò)阻滯鐵運(yùn)輸?shù)鞍?，且因此大大地減少吞噬性循環(huán)的鐵的釋放。鐵調(diào)素調(diào)節(jié)機(jī)制的紊亂因此對(duì)在生物體中的鐵代謝具有直接作用。例如，如果鐵調(diào)素表達(dá)被阻止，例如由于遺傳缺陷，這直接導(dǎo)致已知為鐵儲(chǔ)存疾病血色病的鐵過(guò)載。另一方面，鐵調(diào)素例如由于炎癥過(guò)程的過(guò)表達(dá)，例如在慢性炎癥中，直接導(dǎo)致血清鐵水平減少。在病態(tài)情況中，這可以導(dǎo)致減少的血紅蛋白含量，減少的紅血球產(chǎn)生并且因此導(dǎo)致貧血癥。在癌癥治療中化學(xué)療法試劑的應(yīng)用時(shí)期可能顯著地被現(xiàn)有的貧血癥減少，因?yàn)橥ㄟ^(guò)所用的化學(xué)療法試劑造成的紅血球形成減少的狀況將被現(xiàn)有的貧血癥進(jìn)一步惡化。進(jìn)一步的貧血癥癥狀包括疲勞，臉色蒼白和注意力不集中。貧血癥的臨床癥狀包括低血清鐵含量(血鐵過(guò)少)，低血紅蛋白含量，低血球水平以及紅血數(shù)目球減少，網(wǎng)織紅細(xì)胞減少，可溶的轉(zhuǎn)鐵蛋白受體值提高。缺鐵病癥或鐵貧血癥通常通過(guò)供應(yīng)鐵來(lái)治療。鐵的取代通過(guò)口服途徑或靜脈內(nèi)給藥鐵來(lái)實(shí)施。紅細(xì)胞生成素及其他紅細(xì)胞生成刺激性物質(zhì)還可以用來(lái)促進(jìn)在貧血癥治療中紅血球的形成。通過(guò)這些常規(guī)治療方法，只能不充分地治療由慢性病例如慢性炎性疾病所引起的貧血癥。特別地細(xì)胞因子，特別地是炎性細(xì)胞因子，在基于慢性炎癥過(guò)程情況下的貧血癥中起到特別的作用。鐵調(diào)素過(guò)表達(dá)特別地在這些慢性炎性疾病中出現(xiàn)，且以已知的方式導(dǎo)致減少用于紅血球形成的鐵利用率。因此需要有效治療鐵調(diào)素介導(dǎo)的貧血癥的方法，特別地是不能被通過(guò)常規(guī)的鐵取代治療的貧血癥，例如由慢性的炎性疾病所引起的貧血癥(ACD和Al)。貧血癥尤其是歸因于上述慢性炎性疾病和歸因于營(yíng)養(yǎng)不良和低鐵飲食或失衡、低鐵攝食習(xí)慣。貧血癥還由于減少或差的鐵吸收而出現(xiàn)，例如由于胃切除術(shù)或病癥例如克羅恩病。缺鐵癥還可能由于大量失血而出現(xiàn)，例如由于受傷，例如嚴(yán)重的月經(jīng)出血或捐血。增加的鐵需要量也在青少年和兒童的生長(zhǎng)期以及孕婦中出現(xiàn)。因?yàn)槿辫F癥不僅導(dǎo)致紅血球形成減少，而且還導(dǎo)致生物體的供氧變差，其可能導(dǎo)致上述癥狀例如疲勞、臉色蒼白和注意力不集中并且在青少年中甚至導(dǎo)致長(zhǎng)期的認(rèn)知發(fā)展受損，因此在此領(lǐng)域中也特別關(guān)注除了已知的常規(guī)取代療法外的特別有效的療法。結(jié)合到鐵調(diào)素或鐵運(yùn)輸?shù)鞍撞⒁虼艘种畦F調(diào)素結(jié)合至鐵運(yùn)輸?shù)鞍撞⑶乙虼诉M(jìn)而預(yù)防鐵運(yùn)輸?shù)鞍淄ㄟ^(guò)鐵調(diào)素失活的化合物，或即使鐵調(diào)素結(jié)合到鐵運(yùn)輸?shù)鞍?，也預(yù)防鐵調(diào)素-鐵運(yùn)輸?shù)鞍讖?fù)合物的內(nèi)化，且以此方式預(yù)防鐵運(yùn)輸?shù)鞍淄ㄟ^(guò)鐵調(diào)素的失活的化合物， 可以統(tǒng)稱為鐵調(diào)素拮抗劑。這些鐵調(diào)素拮抗劑的用途還通?？梢灾苯幼饔糜阼F調(diào)素調(diào)節(jié)機(jī)制，例如通過(guò)抑制鐵調(diào)素表達(dá)或通過(guò)阻滯鐵調(diào)素-鐵運(yùn)輸?shù)鞍紫嗷プ饔茫徒?jīng)此途徑，因此阻止鐵從組織巨噬細(xì)胞、肝細(xì)胞和粘膜細(xì)胞經(jīng)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白鐵運(yùn)輸?shù)鞍走\(yùn)輸進(jìn)入血清的運(yùn)輸途徑的封鎖。鐵調(diào)素拮抗劑或此類(lèi)型的鐵調(diào)素表達(dá)抑制劑因此表示了適于生產(chǎn)用于治療貧血癥，特別地是在慢性炎性疾病情況下的貧血癥的藥學(xué)組合物或醫(yī)藥的物質(zhì)。這些物質(zhì)可以用于治療這些病癥和所致疾病，因?yàn)樗鼈冎苯佑绊懷h(huán)血紅素鐵通過(guò)巨噬細(xì)胞的釋放的增加，且增加了在腸道中從食品釋放的鐵的鐵吸收。這種類(lèi)型的物質(zhì)，鐵調(diào)素表達(dá)抑制劑和鐵調(diào)素拮抗劑， 因此可以用于治療鐵代謝紊亂例如缺鐵癥疾病，貧血癥和貧血癥相關(guān)的疾病。特別的，這還包括由急性或慢性炎性疾病所引起的貧血癥，例如骨關(guān)節(jié)疾病例如類(lèi)風(fēng)濕性的多發(fā)性關(guān)節(jié)炎或與炎性綜合征相關(guān)的疾病。這種類(lèi)型的物質(zhì)特別在用于癌癥，特別是結(jié)腸直腸癌，多發(fā)性骨髓瘤，卵巢和子宮內(nèi)膜癌和前列腺癌癥，CKD 3-5(慢性腎病3-5期)，CHF (慢性心力衰竭)，RA(類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)，SLE(全身性紅斑狼瘡)和IBD(炎性腸病)中可具有特別的用處。
現(xiàn)有技術(shù)鐵調(diào)素拮抗劑或?qū)υ阼F代謝中的生物化學(xué)調(diào)節(jié)路徑具有抑制或支持作用的化合物原則上是現(xiàn)有技術(shù)已知的。例如，W02008/036933描述雙螺旋dsRNA，其對(duì)細(xì)胞中的人HAMP基因表達(dá)具有抑制效果且因此在鐵代謝信號(hào)路徑中的非常早的階段抑制鐵調(diào)素的形成，鐵調(diào)素通過(guò)HAMP基因編碼。因此形成較少的鐵調(diào)素，由此得不到鐵調(diào)素來(lái)抑制鐵運(yùn)輸?shù)鞍撞⑶诣F可以通過(guò)鐵運(yùn)輸?shù)鞍撞皇茏璧K地從細(xì)胞輸送入血液。從US2005/020487已知直接用于降低鐵調(diào)素表達(dá)的其它化合物，其中公開(kāi)了穩(wěn)定 HIF-α (因此導(dǎo)致鐵調(diào)素表達(dá)降低)的化合物。US2007/004618涉及siRNA，其對(duì)鐵調(diào)素-mRNA表達(dá)具有直接抑制作用。因此，全部這些化合物和方法在鐵代謝路徑中在鐵調(diào)素形成之前啟動(dòng)，且已經(jīng)減少其常規(guī)形成。但是，除此之外，已知和在現(xiàn)有技術(shù)中記載了這樣的物質(zhì)和化合物，其結(jié)合到已經(jīng)在身體中形成的鐵調(diào)素且因此抑制其對(duì)膜運(yùn)輸?shù)鞍阻F運(yùn)輸?shù)鞍椎慕Y(jié)合以致鐵運(yùn)輸?shù)鞍撞辉倏赡芡ㄟ^(guò)鐵調(diào)素失活。這些化合物因此已知為鐵調(diào)素拮抗劑，其中基于鐵調(diào)素抗體的該組成員是特別已知的。也已知公開(kāi)了各種作用于鐵調(diào)素表達(dá)的機(jī)制的現(xiàn)有技術(shù)文件，例如使用反義-RNA或DNA分子，核糖酶和抗鐵調(diào)素抗體。這些被公開(kāi)在例如EP 1 392 345 中。W009/058797進(jìn)一步公開(kāi)抗鐵調(diào)素抗體和其用于特異性結(jié)合到人鐵調(diào)素_25的用途且因此其用于治療低鐵含量，特別是貧血癥的用途。充當(dāng)鐵調(diào)素拮抗劑和由鐵調(diào)素抗體家族形成的進(jìn)一步的化合物由EP 1 578 254， W008/097461, US2006/019339, W009/044284 或 W009/027752 已知。另外，結(jié)合到鐵運(yùn)輸?shù)鞍?1且因此活化鐵運(yùn)輸?shù)鞍滓员闫淠軌蛄硗獯龠M(jìn)鐵從細(xì)胞輸送入血清的抗體也是已知的。這種類(lèi)型的鐵運(yùn)輸?shù)鞍?1抗體是已知的，例如由 US2007/218055。充當(dāng)鐵調(diào)素拮抗劑或抑制鐵調(diào)素表達(dá)的全部所述化合物是相對(duì)較高分子量的化合物，特別地是主要地通過(guò)遺傳工程方法可獲得的那些。此外，在鐵代謝中起作用和能夠具有抑制或促進(jìn)效果的低分子量化合物也是已知的。例如，W008/109840記載了具體的三環(huán)化合物，其可特別地用于治療鐵代謝紊亂，例如鐵運(yùn)輸?shù)鞍孜蓙y，這些化合物能通過(guò)調(diào)節(jié)DMT-I以抑制或活化方式起作用。在 W008/109840中的化合物被特別地描述為DMT-I抑制劑，這意味著它們可以優(yōu)選地在涉及提高的鐵累積的疾病或鐵存儲(chǔ)疾病例如血色病的情況下使用。調(diào)節(jié)DMT-I機(jī)制的低分子量化合物也從W008/121861已知的。該文獻(xiàn)特別地涉及具體的吡唑和吡咯化合物，基于例如鐵運(yùn)輸?shù)鞍撞“Y的鐵過(guò)載病癥的治療也在此被特別公開(kāi)。另外，US2008/234384涉及用于治療鐵代謝紊亂，例如鐵運(yùn)輸?shù)鞍孜蓙y的特定二芳基和二雜芳基化合物，其通過(guò)充當(dāng)DMT-I抑制劑還可以特別地用于治療由于提高的鐵累積產(chǎn)生的病癥。然而，可以在缺鐵癥癥狀情況下使用的可能的DMT-I調(diào)節(jié)機(jī)制也在該文獻(xiàn)中被非常大略地提及。W008/151288的情況也如此，其中記載作用于DMT-I調(diào)節(jié)和因此用于治療鐵代謝紊亂的特定的芳族和雜芳族化合物。因此，在現(xiàn)有技術(shù)公開(kāi)的作用于鐵代謝的低分子量化合物基于DMT-I調(diào)節(jié)機(jī)制， 并且特別地被公開(kāi)為用作試劑用于治療鐵累積病癥或鐵過(guò)載綜合征例如血色病。"Hepcidin - Central-regulator of iron-metabolism" (Atanasiu Valeriu 等人，European Journal of Haematology, 78 (1)，2007)給出關(guān)于鐵調(diào)素及其功能的綜述。但是，其沒(méi)有指出低分子量拮抗劑，特別是具有喹啉結(jié)構(gòu)的那些。因此迄今尚未與鐵代謝紊亂的治療相關(guān)地描述在結(jié)構(gòu)上基于喹啉的化合物。此外，迄今尚未描述表現(xiàn)出作為鐵調(diào)素拮抗劑的作用并因此適合治療鐵代謝紊亂的低分子量化學(xué)結(jié)構(gòu)。本發(fā)明還提供根據(jù)本發(fā)明的通用結(jié)構(gòu)式(I)的新型喹啉化合物。US 2009/0053192 Al公開(kāi)了組織非特異性堿性磷酸酶(TNAP)活化劑及其用于骨礦化，特別是用于治療磷酸酯酶過(guò)少癥和骨質(zhì)疏松癥的用途。其中公開(kāi)的TNAP活化劑類(lèi)別還特別包括喹啉化合物 -(嗎啉-4-基-吡啶-2-基-甲基)-喹啉-8-醇，相當(dāng)于本發(fā)明的實(shí)施例化合物1。但是，從中沒(méi)有給出在鐵代謝紊亂治療中的作用。此夕卜，"Identification and Biochemical Characterization of Small-Molecule Inhibitors of Clostridium botulinum Neurotoxin Serotype A" (Roxas-Duncan 等人，Antimicrobial Agents and Chemotherapy ；08/2009)還公幵了所選低分子量化合物，還特別包括用于治療肉毒桿菌中毒的一些選出的喹啉化合物。其中也沒(méi)有指出此類(lèi)喹啉化合物在鐵代謝紊亂治療中的作用。在 〃The reaction of aldehydes and aromatic amines with 8-quinolinol，， (Phillips 等人；Journal of the American Chemical Society, 75，1953)中，描述了 8-喹啉醇與醛和芳族胺的反應(yīng)以形成特定的芳基胺-取代的8-喹啉醇。但是，其中沒(méi)有提到其中公開(kāi)的特定喹啉化合物用于醫(yī)療用途，特別是在鐵代謝紊亂治療中的作用。在"Antiamebic Agents. III. Basic derivatives of Chloro-8-quinolinols (Burckhalter^A ；Journal of the American Chemical Society, 76’ 1954)中，描述了所選的特定喹啉化合物(也包括本發(fā)明的實(shí)施例化合物31)的抗阿米巴蟲(chóng)作用，及其作為抗寄生蟲(chóng)藥的用途。其中也沒(méi)有指出這些選出的喹啉化合物在鐵代謝紊亂治療中的作用。在"Synthesi s of some 7-substituted 8-hydroxyquinoline derivatives of thiazoles & oxazoles as potential pesticides，，(Nath 等人，Indian Journal of Chemistry,第20B卷，第7期，1981)中，描述了 8-喹啉醇與苯甲醛和芳族胺的反應(yīng)以形成特定的噻唑-和噁唑胺-取代的8-喹啉醇及其作為具有殺真菌和抗菌作用的農(nóng)藥的作用。從中沒(méi)有給出其中公開(kāi)的特定喹啉化合物的醫(yī)療用途，特別是在鐵代謝紊亂治療中的作用。在"High-throughput screen for novel antimicrobials using a whole animal infection model”(Moy 等人，ACS Chemical Biology, 4 (J), 06/2009)中，描述了具有抗微生物作用的新型化合物及其醫(yī)療用途，活性物質(zhì)之一是5-氯-7-[3-氟苯基-(吡啶-2-基氨基)_甲基]-喹啉-8-醇。其中也沒(méi)有指示在鐵代謝紊亂治療中的作用。在"Synthesis and cytotoxicity evaluation of some 8-hydroxyquinoline derivatives 〃 (Shen Ai-Yu 等人，Journal of Pharmacy 禾口 Pharmacology, 51 (5)， 1999)中，描述了通過(guò)8-羥基喹啉與仲胺和甲醛的反應(yīng)合成7-吡咯烷甲基-8-羥基喹啉、 7-嗎啉甲基-8-羥基喹啉(相當(dāng)于本發(fā)明的實(shí)施例化合物22)、7_哌啶甲基-8-羥基喹啉和7-二乙基氨基甲基-8-羥基喹啉以及這些化合物作為抗癌藥的作用。其中也沒(méi)有指示在鐵代謝紊亂治療中的作用。目的本發(fā)明的目的特別是提供可用于缺鐵性紊亂或貧血癥，特別是ACD和AI并特別作為鐵調(diào)素拮抗劑作用于鐵代謝并因此在鐵代謝中的鐵調(diào)素-鐵運(yùn)輸?shù)鞍紫嗷プ饔弥斜憩F(xiàn)出拮抗作用和經(jīng)此的調(diào)節(jié)作用的化合物。此外，特別地，本發(fā)明的目的是提供選自低分子量化合物并通常可通過(guò)比可通過(guò)基因工程法獲得的拮抗或鐵調(diào)素抑制化合物，如RNA、DNA或抗體更簡(jiǎn)單的合成途徑制成的這樣的化合物。發(fā)明描述
本發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，來(lái)自喹啉類(lèi)的某些化合物具有作為鐵調(diào)素拮抗劑的作用。本發(fā)明提供通用結(jié)構(gòu)式(I)的化合物或其可藥用鹽
其中
R1、! 2和R7相同或不同并各自選自 -氫， -羥基， -鹵素， -氰基， -硝基， -羧基，
-磺酸基(-SO3H), -任選取代的氨基羰基， -任選取代的氨基磺酰基， -任選取代的氨基， -任選取代的烷基， -任選取代的?；?， -任選取代的烷氧基羰基， -任選取代的酰氧基， -任選取代的烷氧基， -任選取代的烯基， -任選取代的炔基， -任選取代的芳基， -任選取代的雜芳基； R6選自 -氫，
-任選取代的烷基，
權(quán)利要求
1.通式(I)的化合物或其可藥用鹽
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或可藥用鹽，其中 R1、! 2和R7相同或不同并各自選自 -氫， -羥基， -鹵素，-任選取代的烷基， -任選取代的烷氧基， -任選取代的芳基， -任選取代的雜芳基； R6選自 -氫，-任選取代的烷基， -任選取代的芳基， -任選取代的雜芳基； R3選自 -氫，-任選取代的烷基， -任選取代的芳基， -任選取代的雜芳基； -任選取代的?；?；并且 R4和R5相同或不同并各自選自 -氫，-任選取代的烷基， -任選取代的芳基，-任選取代的雜芳基；或R4和R5與和它們鍵合的氮原子一起形成能任選含有另外的雜原子的飽和或不飽和的、任選取代的5-至8-元環(huán)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物或其可藥用鹽，其中 R1 > R2^P R7相同或不同并各自選自-氫， -羥基， -鹵素，-任選取代的烷基， -任選取代的烷氧基； R6選自 -氫，-任選取代的烷基， -任選取代的芳基， -任選取代的雜芳基； R3選自 -氫，-任選取代的烷基， -任選取代的?；?；并且 R4和R5相同或不同并各自選自 -氫，-任選取代的烷基， -任選取代的芳基， -任選取代的雜芳基，或其中R4和R5與和它們鍵合的氮原子一起形成能任選含有另外的雜原子的飽和或不飽和的、任選取代的5-至6-元環(huán)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3的一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物或其可藥用鹽，其中 R1 > R2^P R7相同或不同并各自選自-氫， -羥基， -鹵素，-任選取代的烷基， -任選取代的烷氧基； R6選自 -氫，-任選取代的烷基， -任選取代的芳基， -任選取代的雜芳基； R3選自-氫，-任選取代的烷基， -任選取代的?；?；并且 R4和R5相同或不同并各自選自 -氫，-任選取代的芳基， -任選取代的雜芳基，或其中R4和R5與和它們鍵合的氮原子一起形成能任選含有另外的雜原子的飽和或不飽和的、任選取代的5-至6-元環(huán)。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4的一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物或其可藥用鹽，具有以下含義 R1-氫； R2-氫，或 -鹵素，或-任選取代的烷基，特別是環(huán)烷基取代的烷基； R3-氫，-任選取代的烷基，特別是任選取代的芳基烷基或任選取代的雜芳基烷基，或 -任選取代的酰基，特別是任選取代的芳?；蛉芜x取代的雜芳?；?； R4和R5相同或不同并且是指 -氫，-任選取代的烷基， -任選取代的芳基， -任選取代的雜芳基，或-R4和R5與和它們鍵合的氮原子一起形成能含有另外的雜原子的飽和或不飽和的、任選取代的6-元環(huán)； R6-氫，-任選取代的芳基，或-任選取代的雜芳基；并且 R7_ Μ,ο
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5的一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物或其可藥用鹽，具有以下含義 R1-氫， R2-氫，或 -鹵素；R3-氫，或-任選取代的酰基，特別是任選取代的芳酰基或任選取代的雜芳?；?； R4和R5相同或不同并且是指 -氫，-任選取代的芳基， -任選取代的雜芳基，或-R4和R5與和它們鍵合的氮原子一起形成能含有另外的雜原子的飽和或不飽和的、任選取代的6-元環(huán)， R6-氫，-任選取代的芳基，或-任選取代的雜芳基；并且 R7_ Μ,ο
7.根據(jù)權(quán)利要求1至6的一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物或其可藥用鹽，其中 R1是氫，R2選自 -氫， -氯，或-嗎啉基烷基，如嗎啉基甲基； R3選自 -氫，-任選取代的芐基或-任選取代的呋喃甲?；蛉芜x取代的苯甲酰基； R4和R5相同或不同并且是指 -氫，-任選取代的烷基， -任選取代的雜芳基，或-R4和R5與和它們鍵合的氮原子一起形成含有一個(gè)或不含另外的雜原子的飽和的任選取代的6-元環(huán)； R6是指 -氫，-任選地經(jīng)商素、烷基、烷氧基、氨基羰基或氰基取代的苯基或 -任選取代的吡啶基、吡嗪基、咪唑基或噻吩基；并且R7是氫。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至7的一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物或其可藥用鹽，其中 R1是氫，R2選自-氫，或 -氯； R3選自 -氫，或-任選取代的呋喃甲酰基或任選取代的苯甲?；?R4和R5相同或不同并且是指 -氫，-任選取代的雜芳基，或-R4和R5與和它們鍵合的氮原子一起形成含有另外的雜原子的飽和的任選取代的 6-元環(huán)； R6是指 -氫，-任選地經(jīng)鹵素取代的苯基或 -吡啶基；并且R7是氫。
9.根據(jù)權(quán)利要求1、2、3或4之一的化合物，其中取代基R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7的至少一個(gè)如權(quán)利要求5至8之一中所定義。
10.根據(jù)權(quán)利要求1至9的一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物，選自
11.根據(jù)權(quán)利要求1至10的一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物，其中排除下列化合物
12.根據(jù)權(quán)利要求1至11的a)式(II)的化合物
13.用作藥劑的根據(jù)權(quán)利要求1至11的一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物。
14.用作藥劑的根據(jù)權(quán)利要求1至11的一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物，其中排除下列化合物
15.根據(jù)權(quán)利要求1至11的一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物，其用于治療鐵代謝紊亂，特別是用于鐵缺乏癥和/或貧血癥，特別是伴隨癌癥的貧血、化療引起的貧血、炎癥引起的貧血(Al)、 伴隨充血性心機(jī)能不全(CHF ；充血性心力衰竭)的貧血、伴隨慢性腎功能不全3-5期(CKD 3-5 ；慢性腎病3-5期)的貧血、慢性炎癥引起的貧血(A⑶)、伴隨風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA ；類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)的貧血、伴隨全身性紅斑狼瘡(SLE)的貧血和伴隨炎性腸病(IBD ；炎性腸病)的貧血。
16.組合物，包含一種或多種根據(jù)權(quán)利要求1至11的一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物和一種或多種藥用載體和/或輔助物質(zhì)和/或溶劑。
17.聯(lián)合制劑，包含一種或多種根據(jù)權(quán)利要求1至11的一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物和至少一種其它藥學(xué)活性化合物，特別是用于治療鐵代謝紊亂和伴隨癥狀的化合物，優(yōu)選含鐵化合物。
18.根據(jù)權(quán)利要求1至11的一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物、根據(jù)權(quán)利要求16的組合物和根據(jù)權(quán)利要求17的聯(lián)合制劑用于制備鐵調(diào)素-介導(dǎo)疾病和伴隨癥狀的治療藥劑的用途。
19.根據(jù)權(quán)利要求1至11的一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物、根據(jù)權(quán)利要求16的組合物和根據(jù)權(quán)利要求17的聯(lián)合制劑用于制備鐵代謝紊亂，特別是鐵缺乏癥和/或貧血癥，特別是ACD和 AI和伴隨癥狀的治療藥劑的用途。
20.根據(jù)權(quán)利要求1至11的一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物、根據(jù)權(quán)利要求16的組合物和根據(jù)權(quán)利要求17的聯(lián)合制劑用于制備口服或腸道外給藥藥劑的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的新型鐵調(diào)素拮抗劑、包含它們的藥物組合物及其作為藥劑的用途，特別是用于治療鐵代謝紊亂，特別例如鐵缺乏癥和貧血癥，特別是與慢性炎癥有關(guān)的貧血(ACD慢性病貧血和AI炎癥引起的貧血)。
文檔編號(hào)A61K31/5377GK102574805SQ201080047324
公開(kāi)日2012年7月11日 申請(qǐng)日期2010年8月19日 優(yōu)先權(quán)日2009年8月20日
發(fā)明者C.J.亞諾爾德, F.豐克, F.迪倫伯格, M.斯拉克, P.O.蓋澤, S.M.考特尼, S.布爾克哈特, S.耶格爾, T.達(dá)文波特, V.A.科登, W.T.姚, W.布爾 申請(qǐng)人:維福(國(guó)際)股份公司