專利名稱：Raf抑制劑化合物及其使用方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新穎的化合物，包含所述化合物的藥物組合物，用于制備所述化合物的方法以及所述化合物在治療中的用途。更具體地來說，本發(fā)明涉及適用于抑制Raf激酶和用于治療由Raf激酶介導(dǎo)的病癥的某些取代的化合物。
背景技術(shù)：
Raf/MEK/ERK通路對于細(xì)胞存活、生長、增殖和腫瘤發(fā)生而言是關(guān)鍵性的。Li，Nanxin 等“B-Raf kinase inhibitors for cancer treatment.，，Current Opinion inInvestigational Drugs.第 8 卷，第 6 期(2007) :452_456。Raf 激酶存在三種同工型，A-Raf, B-Raf和C_Raf。在這三種同工型中，研究顯示B-Raf起主要的MEK激活劑的作用。B-Raf是人類癌癥中最常突變的基因之一。B-Raf激酶代表了用于基于臨床前靶標(biāo)確認(rèn)、流行病學(xué)和成藥性的抗癌治療的一種優(yōu)良靶標(biāo)。正在開發(fā)用于抗癌治療的B-Raf的小分子抑制劑。Nexavai· (甲苯磺酸索拉非尼)是一種多激酶抑制劑(包括抑制B-Raf)，且被批準(zhǔn)用于治療患有晚期腎細(xì)胞癌和不可切除的肝細(xì)胞癌的患者。其它Raf抑制劑也已被公開或已進(jìn)入臨床試驗，例如RAF-265、GSK-2118436、PLX-4032、PLX-3603和XL-281。其它的B-Raf抑制劑也是已知的，參見例如，美國專利申請公布2006/0189627、美國專利申請公布2006/0281751、美國專利申請公布2007/0049603、美國專利申請公布2009/0176809、國際專利申請公布W02007/002325、國際專利申請公布WO 2007/002433、國際專利申請公布W02008/028141、國際專利申請公布WO2008/079903、國際專利申請公布W02008/079906和國際專利申請公布WO 2009/012283。國際專利申請公布WO 2006/066913、國際專利申請公布W02008/028617和國際專利申請公布WO 2008/079909也公開了激酶抑制劑。

發(fā)明內(nèi)容
在一個方面中，本發(fā)明涉及的化合物是Raf激酶的抑制劑，特別是B-Raf抑制劑。某些過度增殖性病癥是以Raf激酶功能的過度活化為特征，例如，以蛋白突變或過度表達(dá)為特征。因此，本發(fā)明化合物適用于治療過度增殖性病癥，諸如癌癥。更具體來說，本發(fā)明的一個方面提供式I化合物
權(quán)利要求
1 .選自式I的化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、前藥和藥學(xué)上可接受的鹽
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，其中X 是 N 或 CR12 ；Y 是 N 或 CR13 ； Z是N或CR14，其中X、Y和Z中不超過兩個可同時是N ； R1和R2獨立地選自氫、鹵素、CN、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基； R3是氫、齒素或C1-C3燒基； R4是C3-C5環(huán)烷基X1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、苯基、5-6元雜芳基或NR6R7,其中所述環(huán)烷基、烷基、烯基、炔基、苯基和雜芳基任選被OR15、鹵素、苯基、C3-C4環(huán)烷基或任選被鹵素取代的C1-C4烷基取代； R5是氫或NR8R9 ； R6和R7各自獨立地是氫或任選被齒素取代的C1-C6燒基；或 R6和R7與它們連接的原子一起形成任選被鹵素、氧代或C1-C3烷基取代的3-6元雜環(huán)基； R8是氫；R9 是氫、(C0-C3 烷基)NR10R11' (C0-C3 烷基)OR1。、(C1-C3 烷基)SR10、C1-C6 烷基、C2-C6 烯基、C2-C6炔基、(C0-C3烷基)C3-C6環(huán)烷基、(C0-C3烷基)苯基、(C0-C3烷基)3-6元雜環(huán)基或(C0-C3烷基)5-6元雜芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜芳基和苯基任選被鹵素、氧代、OR16、NR16R17或C1-C3烷基取代； R10和Rn獨立地是氫或任選被鹵素取代的C1-C6燒基；或 R10和Rn與它們連接的原子一起形成任選被鹵素、氧代或C1-C3烷基取代的3-6元雜環(huán)基; R12是氫、C1-C3燒基或鹵素； R13是氫、C1-C3燒基或齒素； R14是氫、C1-C3燒基或齒素； R15是氫或任選被齒素取代的C1-C3燒基；以及 R16和R17獨立地是氫或任選被齒素取代的C1-C6燒基；或 R16和R17與它們連接的原子一起形成任選被鹵素、氧代或C1-C3烷基取代的3-6元雜環(huán)基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1-2中任一項所述的化合物，其中X是CR12并且Z是CR14。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項所述的化合物，其中X是CH并且Z是CH。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-2中任一項所述的化合物，其中X、Y和Z是CH。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項所述的化合物，其中X是CR12；Z是CR14并且Y是N。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-4和6中任一項所述的化合物，其中X和Z是CH并且Y是N。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項所述的化合物，其中R1、R2和R3獨立地選自氫、鹵素或C1-C3烷基；R4是任選被0H、鹵素或C3-C4環(huán)烷基取代的C3-C4環(huán)烷基或任選被0H、鹵素或C3-C4環(huán)烷基取代的C1-C6烷基；并且R5是氫或NHR9。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項所述的化合物，其中R1、R2和R3獨立地選自氫、鹵素或C1-C3燒基。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項所述的化合物，其中式I的殘基
11.根據(jù)權(quán)利要求1-9中任一項所述的化合物，其中R1和R2是F并且R3是氫。
12.根據(jù)權(quán)利要求1-9中任一項所述的化合物，其中R1、R2和R3是F。
13.根據(jù)權(quán)利要求1-9中任一項所述的化合物，其中R1是F并且R2是Cl并且R3是氫。
14.根據(jù)權(quán)利要求1-9中任一項所述的化合物，其中R1是Cl并且R2是F并且R3是氫。
15.根據(jù)權(quán)利要求1-9中任一項所述的化合物，其中R1是F并且R2是甲基并且R3是氫。
16.根據(jù)權(quán)利要求1-9中任一項所述的化合物，其中R1是甲基并且R2是F并且R3是氫。
17.根據(jù)權(quán)利要求1-9中任一項所述的化合物，其中R1是F并且R2和R3是氫。
18.根據(jù)權(quán)利要求1-9中任一項所述的化合物，其中R1是Cl并且R2和R3是氫。
19.根據(jù)權(quán)利要求1-9中任一項所述的化合物，其中R2是F并且R1和R3是氫。
20.根據(jù)權(quán)利要求1-9中任一項所述的化合物，其中R2和R3是F并且R1是氫。
21.根據(jù)權(quán)利要求1-9中任一項所述的化合物，其中R2是CN并且R1和R3是氫。
22.根據(jù)權(quán)利要求1-7和9-21中任一項所述的化合物，其中R4是環(huán)丙基、乙基、丙基、丁基、異丁基、-CH2Cl, _CH2CF3、-CH2CH2CH2F, -CH2CH2CF3、苯基甲基、環(huán)丙基甲基、苯基、2-氣苯基、3_氣苯基、4_氣苯基、2, 5- 二氣苯基、4_氣_3_ 二氣甲基苯基、I-甲基-IH-咪唑-4-基、呋喃-2-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、噻吩-2-基、-NHCH2CH3、-NHCH2CH2CH3、-N(CH3) CH2CH3、-N(CH3) 2 或吡咯烷基。
23.根據(jù)權(quán)利要求1-7和9-22中任一項所述的化合物，其中R4是環(huán)丙基、丙基、丁基、異丁基、-CH2C1、-CH2CF3、-CH2CH2CH2F, -CH2CH2CFy 環(huán)丙基甲基、-NHCH2CH2CH3、-N(CH3)CH2CH3、-N(CH3)2 或吡咯烷基。
24.根據(jù)權(quán)利要求1-23中任一項所述的化合物，其中R4是乙基、丙基或-CH2CH2CH2Ftj
25.根據(jù)權(quán)利要求1-24中任一項所述的化合物，其中R4是丙基。
26.根據(jù)權(quán)利要求1-25中任一項所述的化合物，其中R5是氫。
27.根據(jù)權(quán)利要求1-26中任一項所述的化合物，其中R5是NHR9;并且R9是氫、任選被鹵素取代的C1-C3烷基、任選被鹵素取代的C3-C6環(huán)烷基或任選被C1-C3烷基取代的3-6元雜環(huán)基。
28.根據(jù)權(quán)利要求1-27中任一項所述的化合物，其中R5是NHR9;并且R9是氫、2-氟乙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、4，4_ 二氟環(huán)己基、N-甲基氮雜環(huán)丁基、嗎啉基、四氫吡喃基或哌啶基。
29.根據(jù)權(quán)利要求1_24、27和28中任一項所述的化合物，其中R5是NHR9;并且R9是氫。
30.一種藥物組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1-29中任一項所述的化合物和藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。
31.一種預(yù)防或治療由b-Raf 調(diào)節(jié)的疾病或病癥的方法，其包括對需要此治療的哺乳動物施用有效量根據(jù)權(quán)利要求1-29中任一項所述的化合物。
32.一種預(yù)防或治療癌癥的方法，其包括對需要此治療的哺乳動物單獨施用或與具有抗癌性質(zhì)的一種或多種其它化合物組合施用有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-29所述的化合物。
33.根據(jù)權(quán)利要求32所述的方法，其中所述癌癥是肉瘤。
34.根據(jù)權(quán)利要求32所述的方法，其中所述癌癥是癌瘤。
35.根據(jù)權(quán)利要求32和34中任一項所述的方法，其中所述癌瘤是鱗狀細(xì)胞癌。
36.根據(jù)權(quán)利要求32和34中任一項所述的方法，其中所述癌瘤是腺瘤或腺癌。
37.根據(jù)權(quán)利要求32所述的方法，其中所述癌癥是乳腺癌、卵巢癌、子宮頸癌、前列腺癌、睪丸癌、泌尿生殖道癌、食道癌、喉癌、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、胃癌、皮膚癌、角化棘皮瘤、肺癌、表皮樣癌、大細(xì)胞癌、非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)、小細(xì)胞癌、肺腺癌、骨癌、結(jié)腸癌、腺瘤、胰腺癌、腺癌、甲狀腺癌、濾泡性癌、未分化癌、乳頭狀癌、精原細(xì)胞瘤、黑素瘤、肉瘤、膀胱癌、肝癌和膽道癌、腎癌、骨髓樣疾病、淋巴樣疾病、毛細(xì)胞癌、口腔和咽(口)癌、唇癌、舌癌、口癌、咽癌、小腸癌、結(jié)腸-直腸癌、大腸癌、直腸癌、腦癌和中樞神經(jīng)系統(tǒng)癌、霍奇金氏病或白血病。
38.一種用于治療的根據(jù)權(quán)利要求I至29中任一項所述的化合物。
39.一種用于治療過度增殖性疾病的根據(jù)權(quán)利要求I至29中任一項所述的化合物。
40.根據(jù)權(quán)利要求I至29中任一項所述的化合物在制備用于治療過度增殖性疾病的藥物中的用途。
41.根據(jù)權(quán)利要求1-29中任一項所述的化合物在制備作為b-Raf抑制劑用于對患者進(jìn)行癌癥治療的藥物中的用途。
42.一種用于治療過度增殖性疾病的包含根據(jù)權(quán)利要求I至29中任一項所述的化合物的藥物組合物。
43.一種用于治療癌癥的包含根據(jù)權(quán)利要求I至29中任一項所述的化合物的藥物組合物。
44.一種根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物,其中X 是 N 或 CR12 ；Y是 N 或 CR13 ； Z是N或CR14，其中X、Y和Z中不超過兩個可同時是N ； R1和R2獨立地選自氫、鹵素、CN、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基和C1-C3烷氧基； R3是氫、齒素或C1-C3燒基； R4是C3-C5環(huán)烷基X1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、苯基、5-6元雜芳基或NR6R7,其中所述環(huán)烷基、烷基、烯基、炔基、苯基和雜芳基任選被OR15、鹵素、苯基、C3-C4環(huán)烷基或任選被鹵素取代的C1-C4烷基取代； R5是氫或NR8R9 ； R6和R7各自獨立地是氫或任選被齒素取代的C1-C6燒基；或 R6和R7與它們連接的原子一起形成任選被鹵素、氧代或C1-C3烷基取代的3-6元雜環(huán)基； R8是氫；R9 是氫、(C0-C3 烷基)NR10R11' (C0-C3 烷基)OR1。、(C1-C3 烷基)SR10、C1-C6 烷基、C2-C6 烯基、C2-C6炔基、(C0-C3烷基)C3-C6環(huán)烷基、(C0-C3烷基)苯基、(C0-C3烷基)3-6元雜環(huán)基或(C0-C3烷基)5-6元雜芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜芳基和苯基任選被鹵素、氧代、OR16、NR16R17或C1-C3烷基取代； R10和Rn獨立地是氫或任選被鹵素取代的C1-C6燒基；或 R10和Rn與它們連接的原子一起形成任選被鹵素、氧代或C1-C3烷基取代的3-6元雜環(huán)基; R12是氫、C1-C3燒基或鹵素；R13是氫、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基或齒素，其中所述烷基、烯基和炔基任選被OR18取代； R14是氫、C1-C3燒基或鹵素； R15是氫或任選被齒素取代的C1-C3燒基； R16和R17獨立地是氫或任選被鹵素取代的C1-C6燒基；或 R16和R17與它們連接的原子一起形成任選被鹵素、氧代或C1-C3烷基取代的3-6元雜環(huán)基；以及 R18是氫或C1-C3烷基。
全文摘要
式I化合物適用于抑制Raf激酶。本申請公開了使用式I化合物及其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、前藥和藥學(xué)上可接受的鹽進(jìn)行體外、原位和體內(nèi)診斷、預(yù)防或治療哺乳動物細(xì)胞的此類病癥或相關(guān)病理學(xué)病狀的方法。
文檔編號A61K31/519GK102858754SQ201080047462
公開日2013年1月2日 申請日期2010年8月27日 優(yōu)先權(quán)日2009年8月28日
發(fā)明者I.阿里亞加斯, S.格拉德爾, J.岡茲納, W.李, S.馬蒂厄, J.魯?shù)婪? 文朝陽, G.趙, A.J.巴克梅爾特, J.格里納, J.D.漢森, E.萊爾德, D.莫雷諾, L.任, S.M.溫格洛斯基 申請人:陣列生物制藥公司, 基因泰克公司