專利名稱：囊泡制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
發(fā)明涉及磷脂和表面活性劑的制劑以及所述制劑遞送脂肪酸用于治療疾病的用途，例如脂肪酸代謝疾病，包括必需脂肪酸缺乏癥；疼痛或炎癥或骨關(guān)節(jié)炎，更特別地是用于治療深部組織疼痛；哮喘、支氣管痙攣、動脈血栓性心血管疾病、靜脈血栓性疾病、炎性皮膚病(例如，遺傳過敏性濕疹、出汗障礙性(dishydrotic)手部濕疹、斑塊狀牛皮癬、脂溢性濕疹、和尋常性痤瘡)以及痛經(jīng)。

背景技術(shù)：
Cevc在U. S.專利號6，165，500中描述了 “一種試劑的應(yīng)用制備方法......具有
膜樣結(jié)構(gòu)，所述結(jié)構(gòu)由一層或多層兩性分子，或一種兩性載體物質(zhì)組成，其特別用于將試劑轉(zhuǎn)運(yùn)至天然屏障或通過該天然屏障，例如皮膚和類似材料?！闭?。這些傳遞體“由一種或多種成分組成，最常見為基本物質(zhì)、一種或多種邊緣活性物質(zhì)和試劑的混合物□?！钡?欄，第28-30行。根據(jù)U.S.專利6，165，500，“脂質(zhì)和其他兩性分子是最合適的基本物質(zhì)；表面活性劑或合適的溶劑為邊緣活性物質(zhì)的最佳選擇，且所有這些都可以按照某種比例與試劑混合，具體情況視選擇的初始原料及其絕對濃度而定?！钡?欄，第30-35行。Ceve等在U.S.專利申請(公開號US 2004/0071767)中描述了“基于復(fù)合物的非
甾體抗炎藥物(NSAID)與懸浮于可藥用的......介質(zhì)中的至少三種兩親成分復(fù)合聚集?！?br> 摘要。“這些成分中有一種成分自身能夠形成穩(wěn)定的、寬大的雙層膜。其他至少兩種兩親成分，包括NSAID，使這種膜不穩(wěn)定。”第
段。Ceve等在U. S.專利申請(公開號US2004/0105881)中描述了展開的表面聚集物“可懸浮于適宜的液體介質(zhì)中且包括至少三種兩性物(兩性成分)，其能夠提高活性物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)穿過半滲透屏障，如皮膚，特別是對于使用該聚集物通過屏障滲透方法在體內(nèi)進(jìn)行非侵襲性藥物應(yīng)用?！钡?br> 段?！叭N兩性物包括至少一種膜形成化合物(MFC)，其能夠形成[聚集物]的膜，以及至少兩種膜去穩(wěn)定化合物(MDC1和MDC2),其通過自身或與其它物質(zhì)相互組合形成更小的聚集物(沒有展開的表面)的能力不同和/或在適宜的液體介質(zhì)中具有相對較高溶解度的特性”。第
段。US2004/0105881特別披露了“將表面活性劑摻入其他溶解性較差的兩性物(如磷脂)構(gòu)成的雙層膜能夠增加獲得的復(fù)合膜的彈
性......改善復(fù)合聚集物的性能......從而能夠通過半滲透膜的孔，此外還將阻止較大
聚集物交聯(lián)?！钡?br> 段。本申請?jiān)撜鹿?jié)對參考文獻(xiàn)的引用不表示承認(rèn)其為本申請的對比文獻(xiàn)。上文所提及的出版物的全部內(nèi)容在此參考并入。發(fā)明概述本發(fā)明包括囊泡制劑，所述制劑包括一種或多種磷脂和一種或多種非離子表面活性劑，其在治療脂肪酸代謝失調(diào)相關(guān)疾病中能有效遞送脂肪酸和/或磷脂，包括必需脂肪酸缺乏癥。在一特殊實(shí)施方式中，囊泡制劑包括的表面活性劑的重量為囊泡制劑總重約 25%至約 30% (the vesicular formulations comprise about 25% to about 30%surfactant by weight based on the total weight of the vesicular formulation)。這些囊泡制劑適于任何給藥方式，例如皮下給藥、局部給藥、或靜脈給藥。依據(jù)本發(fā)明，配制本發(fā)明的囊泡制劑以遞送脂肪酸和脂肪酸的磷脂酰衍生物，如花生四烯酸或《_3或《_6脂肪酸。依據(jù)本實(shí)施方式，囊泡制劑可選擇地配制成包括本申請所述的其它脂質(zhì)，如磷脂酰膽堿和表面活性劑。依據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明的囊泡制劑遞送必需脂肪酸，如《_3脂肪酸，以降低甘油三酯的水平。本發(fā)明遞送必需氨基酸，如《_3脂肪酸的囊泡制劑可用于治療脂肪酸代謝疾病，如必需氨基酸缺乏癥和高甘油三酯血癥。在某一實(shí)施方式中，遞送必需脂肪酸的囊泡制劑包括脂肪酸的磷脂酰膽堿衍生物，例如， -3脂肪酸的磷脂酰膽堿衍生物。在不同的實(shí)施方式中，囊泡制劑為實(shí)施例制劑1-129中列出的一種制劑。
“脂肪酸代謝疾病”指涉及脂肪酸代謝的一種酶的缺陷，包括脂肪氧化疾病，由于該酶途徑的失效，機(jī)體不能氧化和代謝脂肪酸?！氨匦柚舅崛狈ΠY”指必需脂肪酸，例如， -3或《-6脂肪酸缺乏，其會導(dǎo)致的體征諸如出血性皮炎皮膚萎縮、鱗狀皮炎、皮膚干燥、虛弱、視力損傷、刺痛感、情緒波動、水腫、高血壓、高甘油三酯、出血性毛囊炎、血液系統(tǒng)障礙、免疫和智力缺陷、以及生長受損。依據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明的囊泡制劑遞送脂肪和脂溶性維生素，如維生素E，用于治療血脂過少相關(guān)的疾病，包括無P脂蛋白血癥、低￠-脂蛋白血癥、乳糜微粒潴留病。在某一實(shí)施方式中，遞送脂肪和脂溶性維生素的囊泡制劑包括脂肪酸的磷脂酰膽堿衍生物，例如維生素E的磷脂酰膽堿衍生物。在不同的實(shí)施方式中，囊泡制劑為實(shí)施例制劑1-129中列出的一種制劑。本發(fā)明包括囊泡制劑，所述制劑包括一種或多種磷脂和一種或多種非離子表面活性劑，其一旦遞送到主體(subject)就能有效螯合有機(jī)物質(zhì)。這些囊泡制劑適于任何給藥方式，例如，皮下給藥、局部給藥、或靜脈給藥。不囿于任何理論，我們相信本申請公開的囊泡制劑對天然有機(jī)化合物具有令人驚奇的有效的且廣泛的螯合作用，這是由于膜連接物，如表面活性劑的存在所介導(dǎo)的囊泡制劑的液態(tài)結(jié)晶導(dǎo)致的。在不同的實(shí)施方式中，囊泡制劑為實(shí)施例制劑1-129中列出的一種制劑。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，囊泡制劑包括約25%至約30%重量的表面活性劑。在某一實(shí)施方式中，本發(fā)明包括脂質(zhì)和表面活性劑的囊泡制劑，所述制劑在遞送至人皮膚用于治療疼痛或炎癥時(shí)能夠螯合天然有機(jī)化合物，包括花生四烯酸。在某些實(shí)施方式中，這些制劑被設(shè)計(jì)能夠滲入深部組織但不會轉(zhuǎn)移進(jìn)入血管。也就是說，足量的制劑能夠達(dá)到疼痛部位，以便在某種程度上緩解疼痛。依據(jù)本發(fā)明，遞送至深部組織包括將制劑遞送至皮膚以下的肌肉組織和關(guān)節(jié)本身，但同時(shí)限制制劑向全身遞送和暴露。在特定實(shí)施方式中，囊泡制劑向人皮膚施予后，該囊泡制劑能夠螯合花生四烯酸，且因此能夠改變諸如疼痛或炎癥的病理學(xué)狀況。在本發(fā)明的另一實(shí)施方式中，設(shè)計(jì)用于螯合花生四烯酸的囊泡制劑還可以用于阻止代謝產(chǎn)物的形成，包括類二十烷酸，以預(yù)防和/或治療哮喘、脂溢性濕疹、支氣管痙攣、動脈血栓性心血管疾病、靜脈血栓性疾病、疼痛、和痛經(jīng)。在不同的實(shí)施方式中，能夠螯合花生四烯酸的囊泡制劑為實(shí)施例制劑1-129中列出的一種制劑。在本發(fā)明的一實(shí)施方式中，包括一種或多種磷脂和一種或多種非離子表面活性劑的囊泡制劑在向人皮膚施用后，能夠螯合膽固醇，從而降低膽固醇的蓄積或攝取，以用于治療高膽固醇血癥。本發(fā)明涉及包括一種或多種磷脂和一種或多種非離子表面活性劑的囊泡制劑，其可以有效螯合甘油三酯，從而降低甘油三酯的蓄積或攝取，用于治療高甘油三酯血癥。在不同的實(shí)施方式中，能夠螯合膽固醇或甘油三酯的囊泡制劑為實(shí)施例制劑1-129中列出的一種制劑。本發(fā)明的囊泡制劑還可以用于螯合涉及脂肪酸代謝的因子，如激素敏感性脂肪酶(HSL)。抑制HSL會抑制甘油三酯轉(zhuǎn)化為甘油和脂肪酸，導(dǎo)致血漿游離脂肪酸的減少。因此，本發(fā)明囊泡制劑可用于需要降低血漿脂肪酸的情況，包括胰島素抵抗、代謝綜合征X、血脂異常和脂蛋白代謝異常。在不同的實(shí)施方式中，能夠螯合涉及脂肪酸代謝的因子的囊泡制劑為實(shí)施例制劑1-129中列出的一種制劑。本發(fā)明涉及包括一種或多種磷脂和一種或多種非離子表面活性劑的囊泡制劑，其 向人皮膚施用后能夠有效螯合金屬(作為螯合劑)，以用于治療，例如金屬中毒。在不同的實(shí)施方式中，能夠螯合金屬的囊泡制劑為實(shí)施例制劑1-129中列出的一種制劑。本發(fā)明涉及包括一種或多種磷脂和一種或多種非離子表面活性劑的囊泡制劑，其向人皮膚施用后能夠有效螯合毒素(例如，DDT)。在不同的實(shí)施方式中，能夠螯合毒素，如DDT的囊泡制劑為實(shí)施例制劑1-129中列出的一種制劑。本發(fā)明涉及包括一種或多種磷脂和一種或多種非離子表面活性劑的囊泡制劑，其向人皮膚施用后能夠有效螯合炎性介質(zhì)(例如，細(xì)胞因子，如白介素或存在的抗原)，以用于治療炎癥和炎癥相關(guān)的疾病，如哮喘。在不同的實(shí)施方式中，能夠螯合炎性介質(zhì)的囊泡制劑為實(shí)施例制劑1-129中列出的一種制劑。本發(fā)明涉及包括一種或多種磷脂和一種或多種非離子表面活性劑的囊泡制劑，其給藥后能夠有效螯合淀粉體，以用于治療阿爾茨海默氏癥。依據(jù)該實(shí)施方式，此類制劑可以靜脈給藥。在不同的實(shí)施方式中，能夠螯合淀粉體的囊泡制劑為實(shí)施例制劑1-129中列出的一種制劑。本發(fā)明涉及包括一種或多種磷脂和一種或多種非離子表面活性劑的囊泡制劑，其給藥后能夠有效螯合尿酸，以用于治療痛風(fēng)或黃斑部退化，如AMD。依據(jù)該實(shí)施方式，此類制劑可以局部或玻璃體內(nèi)給藥。在不同的實(shí)施方式中，能夠螯合尿酸的囊泡制劑為實(shí)施例制劑1-129中列出的一種制劑。本發(fā)明涉及包括一種或多種磷脂和一種或多種非離子表面活性劑的囊泡制劑，其能夠有效螯合角鯊烯，因此產(chǎn)生抑制真菌的活性，抑制例如絲狀真菌。這些囊泡制劑適于任何給藥方式，例如皮下給藥、局部給藥、或靜脈給藥。在不同的實(shí)施方式中，能夠螯合角鯊烯的囊泡制劑為實(shí)施例制劑1-129中列出的一種制劑。本發(fā)明的制劑不含任何藥物活性劑，即任何非脂質(zhì)非表面活性劑的藥物活性劑。如本申請所述，術(shù)語“制劑”并非表示成分或組分與藥物活性劑組合，所述藥物活性劑為獲得批準(zhǔn)用于治療脂肪酸相關(guān)疾病、高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、疼痛，包括骨關(guān)節(jié)炎疼痛、炎癥、感染或中毒，包括金屬中毒或上述任意疾病的任何非脂質(zhì)非表面活性劑活性制劑。
盡管缺少公認(rèn)的活性劑，但囊泡具有治療效果，即能夠用于治療與脂肪酸缺乏、月旨肪酸代謝、高甘油三酯血癥和高膽固醇血癥相關(guān)的疾病，或上述任意疾病。不囿于任何理論，申請人相信囊泡組分本身具有這種作用。在一實(shí)施方式中，本發(fā)明提供一種藥物包或試劑盒，其包括一種或多種盛有本發(fā)明制劑的容器，以及對需要的患者或主體施用所述制劑用于治療與脂肪酸缺乏、脂肪酸代謝、高甘油三酯血癥和高膽固醇血癥相關(guān)的任意疾病，或上述任意疾病的說明書。在某些實(shí)施方式中，制劑包括一種或多種磷脂和一種或多種表面活性劑。在某些實(shí)施方式中，制劑不包括藥物活性劑，即已在任何國家獲得上市或批準(zhǔn)用于治療與脂肪酸缺乏、脂肪酸代謝、高甘油三酯血癥和高膽固醇血癥、疼痛包括骨關(guān)節(jié)炎疼痛、炎癥、感染包括真菌或細(xì)菌感染、或中毒包括金屬中毒相關(guān)的疾病，或上述任意其他疾病的非脂質(zhì)、非表面活性劑的任意藥物活性劑。在不同的實(shí)施方式中，容器包括被制成懸浮劑、乳劑、凝膠劑、乳膏、乳液劑、噴霧劑、成膜溶液或涂液的制劑。本發(fā)明提供了可用于上述任意方法的包裝或試劑盒。在一實(shí)施方式中，本發(fā)明包括一種治療脂肪酸缺乏、脂肪酸代謝、高甘油三酯血癥、高膽固醇血癥相關(guān)疾病，或上述任意疾病的方法，其中本發(fā)明所述囊泡制劑的給藥持 續(xù)時(shí)間為一周或多周，例如持續(xù)至少五周、六周、七周、八周、九周、十周、i 周或十二周、十六周、二十四周、四個(gè)月、六個(gè)月、八個(gè)月、十個(gè)月、一年、兩年或更多年、或無限期。在一實(shí)施方式中，本發(fā)明制劑包括一種或多種磷脂、一種或多種非離子表面活性齊IJ，不包括任何藥物活性劑，即獲得批準(zhǔn)用于治療脂肪酸缺乏、脂肪酸代謝、高甘油三酯血癥、高膽固醇血癥、疼痛包括骨關(guān)節(jié)炎疼痛、炎癥、感染包括真菌或細(xì)菌感染、或中毒包括金屬中毒相關(guān)疾病或上述任意疾病的任意非脂質(zhì)非表面活性劑的藥物活性劑。在一實(shí)施方式中，將0. I至10克劑量的本發(fā)明制劑施用于患者以治療脂肪酸缺乏、脂肪酸代謝、高甘油三酯血癥、高膽固醇血癥和相關(guān)疾病，或上述任意疾?。粚至10克劑量的本發(fā)明制劑施用于患者以治療脂肪酸缺乏、脂肪酸代謝、高甘油三酯血癥和高膽固醇血癥相關(guān)疾病，或上述任意疾病；將I至5克劑量的本發(fā)明制劑施用于患者以治療脂肪酸缺乏、脂肪酸代謝、高甘油三酯血癥、高膽固醇血癥、疼痛包括骨關(guān)節(jié)炎疼痛、炎癥、感染包括真菌或細(xì)菌感染、或中毒包括金屬中毒相關(guān)疾病，或上述任意疾??；或?qū)克、2克、3克、4克、5克、6克、7克、8克、9克或10克劑量的本發(fā)明制劑施用于患者以治療脂肪酸缺乏、月旨肪酸代謝、高甘油三酯血癥、高膽固醇血癥、疼痛包括骨關(guān)節(jié)炎疼痛、炎癥、感染包括真菌或細(xì)菌感染、或中毒包括金屬中毒相關(guān)疾病，或上述任意疾病。在一些實(shí)施方式中，劑量以變形體的總重量計(jì)算。在一些實(shí)施方式中，劑量以變形體中脂質(zhì)和表面活性劑的總重量計(jì)算。該劑量可以每日給藥一次或兩次，以治療脂肪酸缺乏、脂肪酸代謝、高甘油三酯血癥和高膽固醇血癥相關(guān)疾病，或上述任意疾病。根據(jù)本發(fā)明，所述劑量每周可以給予一次、兩次、三次、四次、五次、六次或七次。根據(jù)本發(fā)明，所述劑量可以每天給藥、隔日給藥或每周給藥兩至三次。在某些實(shí)施方式中，藥物組合物中的脂質(zhì)是磷脂。在某些實(shí)施方式中，第二脂質(zhì)是血溶脂質(zhì)。在某些實(shí)施方式中，表面活性劑是非離子表面活性劑。在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明的組合物形成囊泡或其他展開的表面聚集物(ESA)，其中囊泡制劑對半滲透性屏障如皮膚具有改進(jìn)的滲透能力。囊泡的適應(yīng)性和可變形性允許囊泡穿透皮膚到達(dá)肌肉和關(guān)節(jié)本身，但是囊泡的尺寸阻止其滲入血管，進(jìn)而阻止其向全身遞送。不囿于任何作用機(jī)制，本發(fā)明制劑能形成具有可變性和/或適應(yīng)性特征的囊泡。囊泡的適應(yīng)性或可變形性可以通過測定囊泡穿透有孔屏障的能力確定，其中所述孔的平均孔徑比滲透前的囊泡平均直徑至少小50%。在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明的囊泡組合物將例如脂肪酸靶向遞送至富含磷脂酶的位點(diǎn)，例如作為炎癥過程一部分的組織或含有微生物的部位，所述微生物例如細(xì)菌(包括narcadia)或真菌。不囿于任何作用機(jī)制或任何理論，本發(fā)明的囊泡組合物被磷脂酶破壞。因此，作為炎癥過程(例如，癌癥或哮喘)一部分而釋放的磷脂酶或與微生物(如細(xì)菌或真菌)接觸時(shí)釋放的磷脂酶能夠產(chǎn)生多種作用，包括但不限于囊泡組合物迅速進(jìn)入靶組織，改變細(xì)胞內(nèi)或膜內(nèi)的脂質(zhì)動態(tài)平衡，其可以增加凋亡或改變膜的功能，包括增加滲透性，及迅速代謝囊泡組合物，同時(shí)釋放組分。 發(fā)明詳沭總體而言，本文使用的術(shù)語以及本文所述的有機(jī)化學(xué)、藥物化學(xué)和藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)室規(guī)程均為本領(lǐng)域熟知和常用的。除非另有定義，本文使用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語一般均與本領(lǐng)域普通技術(shù)人員的通常理解具有相同含義。術(shù)語“主體”指動物，包括，但不限于，靈長類(例如，人)、牛、綿羊、山羊、豬、馬、犬、貓、家兔、大鼠或小鼠。在本文中術(shù)語“主體”和“患者”可以互換使用，例如，哺乳動物主體,如人類主體。如本文所使用的，達(dá)到特定結(jié)果的“有效量”、“有作用的量”或“有效的量”指能夠有效產(chǎn)生所需效應(yīng)的本發(fā)明制劑的量，所述效應(yīng)可選地為治療效應(yīng)(即，通過給予治療有效量)。可替代的表述，“有效治療的”量指可使至少一種臨床癥狀緩解、減輕和/或減少的量。能夠被本發(fā)明方法治療的疾病相關(guān)的臨床癥狀是本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的。此外，本領(lǐng)域技術(shù)人員理解的治療效應(yīng)并不需要是完全的或是治愈的，只要能為主體提供某些益處即可。例如“有效量”或“有效的量”可以是有效治療脂肪酸缺乏、高甘油三酯血癥或高膽固醇血癥的癥狀或其它關(guān)節(jié)或肌肉疼痛的量。如本文所使用的，術(shù)語“治療”指主體病情的嚴(yán)重程度降低或至少部分改善或緩解和/或至少一種臨床癥狀達(dá)到某種程度的緩解、減輕和/或減少和/或疾病的進(jìn)展得到抑制或延緩和/或疾病或病變的發(fā)病進(jìn)程被推遲。術(shù)語“治療”也指對疾病狀態(tài)的控制。如本文所使用的術(shù)語“可藥用的”當(dāng)用于表示本發(fā)明所述制劑時(shí)表示在給予主體制劑時(shí)不會導(dǎo)致其出現(xiàn)無法接受的刺激。優(yōu)選地該刺激水平低的足以使得該制劑可以獲得主管機(jī)關(guān)的批準(zhǔn)。如本文使用的數(shù)值，術(shù)語“約”指在某特定數(shù)值周圍的范圍，其包括正常檢測實(shí)驗(yàn)預(yù)期的誤差結(jié)果。例如，在某些實(shí)施方式中，當(dāng)術(shù)語“約”與特定數(shù)值聯(lián)合使用時(shí)指±20%，除非有特別說明，其為數(shù)值的±1%、±2%、±3%、±4%、±5%、±10%、±15%或 ±20%。術(shù)語“烷基”指直鏈或支鏈飽和單價(jià)烴基，其中烷基可選地被一個(gè)或多個(gè)本文所述的取代基Q所取代。除另有說明外，術(shù)語“烷基”還包括直鏈和支鏈烷基。在某些實(shí)施方式中，烷基為具有I至20 (C1-J、I至15 (Ch5)、I至12 (Ch2)、I至10 (Ch0)、或I至6 (C卜6)個(gè)碳原子的直鏈飽和單價(jià)烴基，或具有3至20 (C3_20)、3至15 (C3_15)、3至12 (C3_12)、3至10 (C3_10)，或3至6 (C3_6)個(gè)碳原子的支鏈飽和單價(jià)烴基。如本文所使用的，直鏈Cu和支鏈C3_6烷基也稱為“低級烷基”。烷基的例子包括，但不限于，甲基、乙基、丙基(包括所有同分異構(gòu)體)、n-丙基、異丙基、丁基(包括所有同分異構(gòu)體)、n-丁基、異丁基、仲丁基、t-丁基、戊基(包括所有同分異構(gòu)體)和己基(包括所有同分異構(gòu)體)。例如，C^6烷基指含有I至6個(gè)碳原子的直鏈飽和單價(jià)烴基或含有3至6個(gè)碳原子的支鏈飽和單價(jià)烴基?；瘜W(xué)領(lǐng)域的技術(shù)人員可以理解，使用本文所述的更長鏈可能是適宜的，或在分子中僅一定限度的量是適宜的，從而使所得到分子的性質(zhì)(例如溶解度)適于使用。因而，僅當(dāng)上述更長鏈的烷基取代基適于提供所需功能時(shí)，本領(lǐng)域才可以使用。術(shù)語“芳基”指包含至少一個(gè)芳香烴環(huán)的單環(huán)芳基和/或多環(huán)單價(jià)芳基。在某些實(shí)施方式中，芳基具有6至20(C6_2Q)、6至15(C6_15)或6至10(C6_10)個(gè)環(huán)原子。芳基的例子包括，但不限于，苯基、萘基、芴基、氮雜卓、蒽基、菲基、芘基、聯(lián)苯基和三聯(lián)苯基。芳基也指雙環(huán)或三環(huán)碳環(huán)，其中的一個(gè)環(huán)是芳環(huán)且其他的環(huán)可以是飽和的、部分不飽和的或芳香的，例如，二氫萘基、茚基、茚滿基或四氫萘基(tetralinyl)。在某些實(shí)施方式中，芳基可選地被一個(gè)或多個(gè)本文所述的取代基Q所取代。術(shù)語“雜芳基”指包含至少一個(gè)芳環(huán)的單環(huán)芳基和/或多環(huán)芳基，其中至少一個(gè)芳 環(huán)包含一個(gè)或多個(gè)雜原子，所述雜原子獨(dú)立地選自O(shè)、S和N。雜芳基的各環(huán)可以含有一個(gè)或兩個(gè)0原子、一個(gè)或兩個(gè)S原子、和/或一至四個(gè)N原子，只要各環(huán)雜原子總數(shù)為四個(gè)或以下且各環(huán)含有至少一個(gè)碳原子。雜芳基可以與主體結(jié)構(gòu)的任意雜原子或碳原子相連接，從而產(chǎn)生穩(wěn)定的化合物。在某些實(shí)施方式中，雜芳基有5至20個(gè)、5至15個(gè)或5至10個(gè)環(huán)原子。單環(huán)雜芳基的例子包括，但不限于，吡咯基、吡唑基、吡唑啉基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、噻二唑基、異噻唑基、呋喃基、噻吩基、噁二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基和三嗪基。雙環(huán)雜芳基的例子包括，但不限于，吲哚基、苯并噻唑基、苯丙噁唑基、苯并噻吩基、喹啉基、四氫異喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、吲嗪基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、增啉基、喹喔啉基、噴唑基、嘌呤基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、噻吩并吡啶基、二氫異吲哚基和四氫喹啉基。三環(huán)雜芳基的例子包括，但不限于，咔唑基、苯并吲哚基、菲羅啉基、吖啶基、菲啶基和咕噸基。在某些實(shí)施方式中，雜芳基也可選地被一個(gè)或多個(gè)本文所述的取代基Z所取代。本文使用的術(shù)語“烯氧基”指-C(O)-烯基。術(shù)語“烯基”指直鏈或支鏈單價(jià)烴基，其含有一個(gè)或多個(gè)碳碳雙鍵，在一個(gè)實(shí)施方式中為一至五個(gè)碳碳雙鍵。烯基可選地被一個(gè)或多個(gè)本文所述的取代基Z所取代。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員知曉，術(shù)語“烯基”也包括具有“cis (順式)”和“trans (反式)”構(gòu)型，或替代地“Z式”和“E式”構(gòu)型的基團(tuán)。如本文所使用的，除另有說明外，術(shù)語“烯基”包括直鏈和支鏈烯基。例如，C2_6烯基指含有2至6個(gè)碳原子的直鏈不飽和單價(jià)烴基或含有3至6個(gè)碳原子的支鏈不飽和單價(jià)烴基。在某些實(shí)施方式中，烯基為含 2 至 30 (C2_30)、2 至 24 (C2_24)、2 至 20 (C2_20)、2 至 15 (C2_15)、2 至 12 (C2_12)、2至10 (C2_10)、或2至6 (C2_6)個(gè)碳原子的直鏈單價(jià)烴基，或含3至30 (C3_30)、3至24 (C3_24)、
3至 20 (C3_20)、3 至 15 (C3_15)、3 至 12 (C3_12)、3 至 10 (C3_10)、或 3 至 6 (C3_6)個(gè)碳原子的支鏈單價(jià)烴基。烯基的例子包括，但不限于，乙烯基、丙烯-I-基、丙烯-2-基、烯丙基、丁烯基、和4-甲基丁烯基。在某些實(shí)施方式中，烯氧基是單烯氧基，其含有一個(gè)碳-碳雙鍵。在某些實(shí)施方式中，烯氧基是二烯氧基，其含有兩個(gè)碳-碳雙鍵。在某些實(shí)施方式中，烯氧基是多烯氧基，其含有兩個(gè)以上碳-碳雙鍵。
術(shù)語“雜環(huán)基”或“雜環(huán)的”指單環(huán)非芳香環(huán)系和/或至少含有一個(gè)非芳香環(huán)的多環(huán)環(huán)系，其中一個(gè)或多個(gè)非芳香環(huán)原子為雜原子，所述雜原子獨(dú)立地選自O(shè)、S或N，且其余環(huán)原子為碳原子。在某些實(shí)施方式中，雜環(huán)基或雜環(huán)基團(tuán)含有3至20、3至15、3至10、3至8、4至7或5至6個(gè)環(huán)原子。在某些實(shí)施方式中，雜環(huán)為單環(huán)、雙環(huán)、三環(huán)或四環(huán)環(huán)系，其可以包括稠合或橋環(huán)系統(tǒng)，且其中的氮或硫原子可以任選地被氧化，氮原子可以任選地被四價(jià)化，且某些環(huán)可以部分或完全被飽和或芳香化。雜環(huán)可以與主體結(jié)構(gòu)的任意雜原子或碳原子相連接，產(chǎn)生了穩(wěn)定的化合物。此類雜環(huán)基的例子包括，但不限于，吖啶基、氮雜卓、苯并咪唑基、苯并D引哚基、苯并異B惡唑基、苯并B惡嗪基、苯并二環(huán)氧乙燒基(benzodioxanyl)、苯并二乙二?；?、苯并呋喃酮基、苯并呋喃基、苯并萘基呋喃基、苯并吡喃酮基、苯并吡喃基、苯并四氫呋喃基、苯并四氫噻吩基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、苯并苯硫基、苯并三唑基、苯并硫代吡喃基、苯并噁嗪基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、.^ -咔啉基、咔唑基、色滿基、色酮基、噌啉基、香豆素基、十氫異喹啉基、二苯并呋喃基、二氫苯并異噻嗪基、二氫苯并異噁嗪基、二氫呋喃基、二氫吡喃基、二氧戊環(huán)基、二氫吡嗪基、二氫嘧啶基、二氫吡唑基、二氫嘧啶基、二氫吡咯基、二氧戊環(huán)基、1，4-二噻烷基、呋喃酮基、呋喃基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、咪唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、噴唑基、二氫吲哚基、噴哚嗪基、噴哚基、異苯并四氫呋喃 基、異苯并四氫噻吩基、異苯并噻吩基、異色滿基、異香豆素基、異二氫吲哚基、異吲哚基、異喹啉基、異四氫噻唑基、異噻唑基、異噁唑烷基、異噁唑基、嗎啉基、萘啶基、八氫吲哚基、八氫異吲哚基、噁二唑基、噁唑烷酮基、噁唑烷基、噁唑吡啶基、噁唑基、環(huán)氧乙基、萘嵌間二氮雜苯基、啡啶基、菲羅林基(phenathroinyl)、吩吡嗪基、吩嗪基、吩噻嗪基、酚嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、4-哌啶酮基、喋啶基、嘌呤基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑基、噠嗪基、吡啶基、吡啶并吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、奎寧環(huán)基、四氫呋喃基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫吡喃基、四氫噻吩基、四唑基、硫代二唑嘧啶基、硫代二唑基、硫代嗎啉基、噻唑烷基、噻唑基、噻吩基、三嗪基、三噻唑基和I，3，5-三噻烷基。在某些實(shí)施方式中，雜環(huán)可以任選地被一個(gè)或多個(gè)本文所述的取代基Z所取代。術(shù)語“齒素”指氟、氯、溴和/或碘。術(shù)語“任選地取代”指基團(tuán)，包括燒基、稀基、塊基、環(huán)燒基、芳基、芳燒基、雜芳基和雜環(huán)基可以被一個(gè)或多個(gè)取代基Z所取代，在一個(gè)實(shí)施方式中，具有一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或四個(gè)取代基Z，其中各個(gè)Z獨(dú)立地選自以下組氰基、鹵素、氧、氮、C^6烷基、鹵代-CV6烷基、c2_6烯基、c2_6炔基、c3_7環(huán)烷基、c6_14芳基、c7_14芳烷基、雜芳基、雜環(huán)基、-C(O) Re、-C(O) ORe、-C (O)NRfRg、-C (NRe) NRfRg、-ORe、-OC(O) Re、-OC(O) ORe、-OC(O)NRfRg, -OC ( = NRe) NRfRg, -OS (0) R% -OS (O)2Re, -OS (0) NRfRg, -OS (0) 2NRfRg、-NRfRg, -NReC (0)Rf、-NReC(O) ORf、-NReC (0) NRfRg, -NReC ( = NRh) NRfRg, -NReS(O) Rf、-NReS (O)2Rf、-NReS(O)NRfRg、-NReS (0) 2NRfRg、-SRe、-S (0) Re、-S (0) 2Re 和-S (0) 2NRfRg，其中各 R% Rf、Rg 和 Rh 獨(dú)立地為氫、Cu烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、C3_7環(huán)烷基、C6_14芳基、C7_14芳烷基、雜芳基、或雜環(huán)基；或Rf和Rg與N原子相連形成雜環(huán)。術(shù)語“溶劑化物”指本發(fā)明所述化合物或其鹽，其通過非共價(jià)分子間作用力進(jìn)一步包括化學(xué)計(jì)量或非化學(xué)計(jì)量的溶劑。當(dāng)溶劑為水時(shí)，溶劑化物為水合物。依照本申請公開的內(nèi)容，術(shù)語“包括”指包括在內(nèi)的或開放式的且不排除附加的、未說明的元素或方法步驟；術(shù)語“由......組成”排除未說明的任何元素、步驟或成份；以及術(shù)語“基本由......組成”排除導(dǎo)致本發(fā)明基本性質(zhì)發(fā)生實(shí)質(zhì)性改變的任何元素、步驟
或成份。在某些實(shí)施方式中，本文所述的本發(fā)明制劑包括至少一種脂質(zhì)，優(yōu)選磷脂，至少一種表面活性劑，優(yōu)選非離子表面活性劑，其任選地懸浮于可藥用的介質(zhì)中，優(yōu)選水性溶液，優(yōu)選pH范圍為3. 5至9.0，優(yōu)選4至7. 5。本發(fā)明制劑可以任選地含有緩沖劑、抗氧化劑、防腐劑、殺菌劑、抗菌劑、軟化劑、共溶劑、和/或增稠劑。在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明制劑包括一種以上脂質(zhì)的混合物，優(yōu)選一種以上磷脂。在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明制劑基本由至少一種脂質(zhì)，優(yōu)選磷脂、至少一種表面活性劑，優(yōu)選非離子表面活性齊U、可藥用的載體、以及任選地緩沖劑、抗氧化劑、防腐劑、殺菌劑、抗菌劑、軟化劑、共溶劑、和/或增稠劑組成。在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明制劑由至少一種脂質(zhì)，優(yōu)選磷脂、至少一種表面活性劑，優(yōu)選非離子表面活性齊IJ、可藥用的載體、和一種或多種下述物質(zhì)組成緩沖齊U、抗氧化劑、防腐齊U、殺菌劑、抗菌劑、軟化劑、共溶劑、和/或增稠劑。4. I.脂質(zhì)
從本公開的意義上說，“脂質(zhì)”是具有脂肪樣性質(zhì)或脂肪類似性質(zhì)的任意物質(zhì)。通常地，其具有一個(gè)展開的非極性基團(tuán)(“鏈”，X)和總體水溶性、極性親水部分，“頭”部基團(tuán)(Y)，其具有式I所示的基本結(jié)構(gòu)式X-Y1^I)其中n等于或大于零。n = 0的脂質(zhì)為非極性脂質(zhì)，n ^ I的脂質(zhì)為極性脂質(zhì)。在這種意義上理解，所有兩性物質(zhì)，包括但不限于甘油酯類、甘油磷酸脂類、甘油膦基脂類、甘油膦?；?、硫酸脂類、鞘脂類、類異戊二烯脂類、留體激素或留醇以及含有碳水化合物的脂類一般均可以作為脂質(zhì)，包括于本發(fā)明中。相關(guān)的脂質(zhì)列表和脂質(zhì)相關(guān)定義參見EP 0 475160 Al (參見，e. g. p. 4，I. 8 至 p. 6，I. 3)和 U. S.專利 No. 6，165，500 (參見，e. g.，col. 6,1. 10 M col. 7，I. 58)，其全部內(nèi)容在此參考并入。在不同實(shí)施方式中磷脂可以包括(I)來自甘油或鞘氨醇的部分、(2)磷酸基、和/或(3)簡單的有機(jī)分子如膽堿。本文中的磷脂可以為，例如式II所示的化合物Ri-CH2-CHR2-CR3H-O-PHO2-O-R4 (II)其中R1和R2為氫、0H、烷基、脂肪鏈、衍生自脂肪酸或脂肪醇的脂肪鏈；然而條件是R1和R2不能均為氫、OH或C1-C3烷基；在某些實(shí)施方式中，R1和R2獨(dú)立地為脂肪鏈，大多數(shù)通常衍生自脂肪酸或脂肪醇；R3 —般為氫。磷酸酯的OH-基團(tuán)為羥自由基或氫氧根離子(即，氫氧化物)形式，視基團(tuán)離子化程度而定。此外，R4可以是質(zhì)子或短鏈烷基、被三個(gè)短鏈烷銨基基團(tuán)取代，如三甲銨基團(tuán)、或氨基取代的短鏈烷基基團(tuán)，如2-三甲銨乙基基團(tuán)(膽堿基)或2-二甲銨短烷基基團(tuán)。鞘氨醇磷脂為，例如式IIB所示的化合物R1-鞘氨醇-O-PHO2-O-R4 (IIb)其中R1為通過酰胺鍵與鞘氨醇中的氮連接的脂肪酸，R4的含義見式II項(xiàng)下。脂質(zhì)優(yōu)選式II或IIB所示的物質(zhì)，其中R1和/或R2為?；蛲榛-羥基?；騨-羥基烷基，但也可以是支鏈的，且在鏈的幾乎任意位點(diǎn)可以連有一個(gè)或多個(gè)甲基基團(tuán)；通常，甲基基團(tuán)位于鏈末端附近(異位或反異位)。此外，R1和R2可以是飽和的或不飽和的(一元、二元或多元不飽和的)。R3為氫且R4為2-三甲銨乙基(后者對應(yīng)于磷脂酰膽堿的首基)、2_ 二甲銨乙基、2-甲基銨乙基或2-氨乙基(對應(yīng)于磷脂酰乙醇胺的首基)。如果選擇使用天然形成的環(huán)甘油磷脂，R4可以是質(zhì)子(產(chǎn)生磷酸)、絲氨酸(產(chǎn)生磷脂酰絲氨酸)、甘油(產(chǎn)生磷脂酰甘油)、肌醇(產(chǎn)生磷脂酰肌醇)或烷基氨基(當(dāng)是乙胺時(shí)產(chǎn)生磷脂酰乙醇胺)。此外，也可以考慮使用其他任何可形成脂質(zhì)雙層的極性磷酸酯制備本申請所述的制劑。磷脂為，例如式IIC所示的化合物
權(quán)利要求
1.一種治療脂肪酸缺乏、脂肪酸代謝、高甘油三酯血癥和高膽固醇血癥相關(guān)疾病的方法，包括對主體施用制劑，所述制劑包括一種或多種磷脂和ー種或多種表面活性剤，其中所述制劑不包含已在任何國家上市或經(jīng)批準(zhǔn)用于治療脂肪酸缺乏、脂肪酸代謝、高甘油三酯血癥和高膽固醇血癥相關(guān)疾病的非脂質(zhì)、非表面活性劑的藥物活性剤。
2.一種治療與炎癥、哮喘、特應(yīng)性濕疹、出汗障礙性手部濕疹、斑塊狀牛皮癬、脂溢性濕疹、尋常性痤瘡、支氣管痙攣、動脈血栓性心血管疾病、靜脈血栓性疾病、疼痛、痛經(jīng)、高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、脂肪酸代謝、金屬中毒或其他中毒、痛風(fēng)或黃斑變性，如AMD或真菌感染相關(guān)疾病的方法，包括對主體施用制劑，所述制劑包括一種或多種磷脂和一種或多種表面活性剤，其中所述制劑不包含已在任何國家上市或經(jīng)過批準(zhǔn)用于治療炎癥、哮喘、特應(yīng)性濕疹、出汗障礙性手部濕疹、斑塊狀牛皮癬、脂溢性濕疹、尋常性痤瘡、支氣管痙攣、動脈血栓性心血管疾病、靜脈血栓性疾病、疼痛、痛經(jīng)、高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、脂肪酸代謝、金屬中毒或其他中毒、阿爾茨海默氏癥，痛風(fēng)或黃斑變性，如AMD或真菌感染相關(guān)疾病的非脂質(zhì)、非表面活性劑的藥物活性劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的方法，其中所述藥物制劑為乳膏劑、乳液劑、軟膏劑、凝膠劑、溶液劑、噴霧劑、涂液或成膜溶液。
4.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的方法，其中所述制劑施用至少12周。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中磷脂與表面活性劑的比率為1/1至5/1重量比。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中所述制劑包含2.0-10. 0%重量的磷脂。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中所述制劑包含兩種或多種磷脂。
8.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的方法，其中所述制劑包含I.0-5. 0%重量的表面活性剤。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其中所述制劑包含兩種或多種表面活性剤。
10.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中所述磷脂為磷脂酰膽堿。
11.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的方法，其中所述表面活性劑為選自以下組的非離子表面活性剤聚氧こ烯山梨醇酯、聚羥こ烯硬脂酸酯或聚羥こ烯月桂基醚。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中所述表面活性劑為聚山梨酯80(吐溫80)。
13.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的方法，其中所述制劑包括鞘磷脂(腦)(47.944mg/g)、吐溫80 (42. 056mg/g)、乳酸鹽(pH 4)緩沖劑、苯甲醇或尼泊金(5. 000mg/g) ,BHT (0. 200mg/g)和偏亞硫酸氫鈉(0. 500mg/g)、甘油(30. OOOmg/g)、EDTA (3. OOOmg/g)、以及こ醇(30. OOOmg/g)。
14.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的方法，其中所述制劑包括鞘磷脂(腦)(53.750mg/g)、吐溫80 (31. 250mg/g)、乳酸鹽(pH 4)緩沖劑、苯甲醇或尼泊金(5. 000mg/g)、BHT(0. 200mg/g)和偏亞硫酸氫鈉(0. 500mg/g)、甘油(30. OOOmg/g)、EDTA (3. OOOmg/g)、以及こ醇(15. OOOmg/g)。
15.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的方法，其中所述制劑包括鞘磷脂(腦)(90.561mg/g)、吐溫80 (79. 439mg/g)、乳酸鹽(pH 4)緩沖劑、苯甲醇或尼泊金(5. 000mg/g)、BHT(0. 200mg/g)和偏亞硫酸氫鈉(0. 500mg/g)、甘油(30. OOOmg/g)、EDTA (3. OOOmg/g)、以及こ醇(30. OOOmg/g)。
16.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的方法，所述制劑包括鞘磷脂(腦)(47.944mg/g)、吐溫80(42. 056mg/g)、乳酸鹽(pH 5)緩沖劑、苯甲醇或尼泊金(5. 000mg/g)、BHT(0. 200mg/g)和偏亞硫酸氫鈉(0. 500mg/g)、甘油(30. 000mg/g)、EDTA(3. 000mg/g)、以及こ酉享(30. OOOmg/g)。
17.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的方法，所述制劑包括月桂?；柿字?50.607mg/g)、Brij 98 (44. 393mg/g)、醋酸鹽(pH 5)緩沖劑、苯甲醇或尼泊金(5. 000mg/g)、BHT(0. 200mg/g)和偏亞硫酸氫鈉(0. 500mg/g)、EDTA(3. OOOmg/g)、以及こ醇(10. OOOmg/g)。
18.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的方法，所述制劑包括月桂?；柿字?90.561mg/g)、Brij 98 (79. 439mg/g)、醋酸鹽(pH 5)緩沖劑、苯甲醇或尼泊金(5. 000mg/g)、BHT(0. 200mg/g)和偏亞硫酸氫鈉(0. 500mg/g)、甘油(30. 000mg/g)、EDTA(3. 000mg/g)、以及こ醇(30. OOOmg/g)。
19.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的方法，所述制劑包括月桂?；柿字?49.276mg/g)、Brij 98 (79. 439mg/g)、醋酸鹽(pH 6. 5)緩沖劑、苯甲醇或尼泊金(5. 000mg/g)、BHT(0. 200mg/g)和偏亞硫酸氫鈉(0. 500mg/g)、甘油(30. 000mg/g)、EDTA(3. 000mg/g)、以及こ醇(30. OOOmg/g)。
20.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的方法，所述制劑包括磷脂酰膽堿和磷脂酰甘油(53. 750mg/g)、Brij 98 (31. 250mg/g)、磷酸鹽(pH 6. 5)緩沖劑、苯甲醇或尼泊金(5. 000mg/g)、HTHQ(0. 200mg/g)、甘油(30. 000mg/g)、以及 EDTA(3. 000mg/g)。
21.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的方法，所述制劑包括磷脂酰膽堿和磷脂酰甘油(90. 561mg/g)、Brij 98 (79. 439mg/g)、磷酸鹽(pH 6. 5)緩沖劑、苯甲醇或尼泊金(5. 000mg/g)、HTHQ (0. 200mg/g)、甘油(30. 000mg/g)、EDTA (3. 000mg/g)、以及こ醇(30. OOOmg/g)。
22.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的方法，所述制劑包括磷脂酰膽堿和磷脂酰甘油(41. 351mg/g)、Bri j 98 (48. 649mg/g)、磷酸鹽(pH 4)緩沖劑、苯甲醇或尼泊金(5. OOOmg/g)、HTHQ (0. 200mg/g)、果膠增稠劑、甘油(30. 000mg/g)、EDTA (3. 000mg/g)、以及こ醇(30. OOOmg/g)。
23.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的方法，所述制劑包括磷脂酰膽堿和磷脂酰甘油(47.882mg/g)、Brij 98(37. 118mg/g)、磷酸鹽(pH 4)緩沖劑、苯甲醇或尼泊金(5. OOOmg/g)、HTHQ(0. 200mg/g)、甘油、EDTA(3. 000mg/g)、以及こ醇(30. 000mg/g)。
24.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的方法，所述制劑包括磷脂酰膽堿和磷脂酰甘油(95. 764mg/g)、Brij 98(74. 236mg/g)、磷酸鹽(pH 4)緩沖劑、苯甲醇或尼泊金(5. OOOmg/g)、HTHQ (0. 200mg/g)、甘油(30. 000mg/g)、EDTA (3. 000mg/g)、以及こ醇(30. 000mg/g)。
25.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的方法，所述制劑包括磷脂酰膽堿和磷脂酰肌醇(66.676mg/g)、司盤20(24.324mg/g)、醋酸鹽(pH 5)緩沖劑、苯甲醇或尼泊金(5. OOOmg/g)、HTHQ (0. 200mg/g)、EDTA (3. 000mg/g)、以及こ醇(25. 000mg/g)。
26.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的方法，所述制劑包括磷脂酰膽堿和磷脂酰肌醇(62.027mg/g)、司盤20(22.973mg/g)、醋酸鹽(pH 5)緩沖劑、苯甲醇或尼泊金(5. OOOmg/g)、HTHQ (0. 200mg/g)、EDTA (3. 000mg/g)、以及こ醇(30. 000mg/g)。
27.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的方法，所述制劑包括磷脂酰膽堿和磷脂酰肌醇(124.054mg/g)、司盤20(45.946mg/g)、醋酸鹽(pH 5)緩沖劑、苯甲醇或尼泊金(5. OOOmg/g) > HTHQ (0. 200mg/g)、甘油(30. OOOmg/g) > EDTA (3. OOOmg/g)、以及こ醇(36. 510mg/g)。
28.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的方法，所述制劑包括磷脂酰膽堿和磷脂酰肌醇(62. 687mg/g)、司盤20 (32. 313mg/g)、醋酸鹽(pH 6. 5)緩沖劑、苯甲醇或尼泊金(5. OOOmg/g)、HTHQ (0. 200mg/g)、甘油(30. 000mg/g)、以及 EDTA (3. 000mg/g)。
29.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的方法，所述制劑包括磷脂酰膽堿和磷脂酸(41.853mg/g)、吐溫80 (43. 147mg/g)、磷酸鹽(pH 6. 5)緩沖劑、苯甲醇或尼泊金(5. OOOmg/g)、BHT (0. 200mg/g)、甘油(30. 000mg/g)、EDTA(3. 000mg/g)、以及こ醇(30. 000mg/g)。
30.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的方法，所述制劑包括磷脂酰膽堿和磷脂酸(95.764mg/g)、吐溫80 (74. 236mg/g)、磷酸鹽(pH 6. 5)緩沖劑、苯甲醇或尼泊金(5. 000mg/g)、BHT (0. 200mg/g)、EDTA (3. 000mg/g)、以及こ醇(30. 000mg/g)。
31.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的方法，所述制劑包括磷脂酰膽堿和磷脂酸(47.882mg/g)、吐溫80 (37. 118mg/g)、磷酸鹽(pH 6. 5)緩沖劑、苯甲醇或尼泊金(5. 000mg/g)、BHT (0. 200mg/g)以及 EDTA (3. 000mg/g)。
32.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的方法，所述制劑包括磷脂酰膽堿和磷脂酸(45.OOOmg/g)、吐溫80 (45. OOOmg/g)、磷酸鹽(pH 6. 5)緩沖劑、苯甲醇或尼泊金(5. OOOmg/g)、BHT (0. 200mg/g)以及 EDTA (3. 000mg/g)。
33.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的方法，所述制劑包括磷脂酰膽堿(31.935mg/g)、克列莫佛(58. 065mg/g)、乳酸鹽(pH 5)緩沖劑、硫柳萊(5. 000mg/g)、BHA (0. 200mg/g)、甘油(30. OOOmg/g)、EDTA (3. OOOmg/g)、以及こ醇(15. OOOmg/g)。
34.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的方法，所述制劑包括磷脂酰膽堿(42.500mg/g)、克列莫佛(42. 500mg/g)、乳酸鹽(pH 6. 5)緩沖劑、硫柳汞(5. 000mg/g)、BHA(0. 200mg/g)、甘油(30. 000mg/g)、以及 EDTA (3. 000mg/g)。
35.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的方法，所述制劑包括磷脂酰膽堿(38.276mg/g)、克列莫佛(51. 724mg/g)、乳酸鹽(pH 4)緩沖劑、硫柳萊(5. OOOmg/g)、BHA (0. 200mg/g)、EDTA (3. OOOmg/g)、以及こ醇(36. 510mg/g)。
36.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的方法，所述制劑包括磷脂酰膽堿(42.500mg/g)、克列莫佛(42. 500mg/g)、乳酸鹽(pH 4)緩沖劑、硫柳萊(5. OOOmg/g)、BHA (0. 200mg/g)、EDTA (3. OOOmg/g)、以及こ醇(15. OOOmg/g)。
37.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的方法，所述制劑包括磷脂酰膽堿(85.000mg/g)、克列莫佛(85. OOOmg/g)、乳酸鹽(pH 4)緩沖劑、硫柳萊(5. OOOmg/g)、BHA (0. 200mg/g)、EDTA (3. OOOmg/g)、以及こ醇(30. OOOmg/g)。
38.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的方法，所述制劑包括磷脂酰膽堿(38.276mg/g)、克列莫佛(51.276mg/g)、乳酸鹽(pH 5)緩沖劑、硫柳汞(5. 000mg/g)、BHA(0. 200mg/g)、以及EDTA (3. OOOmg/g)。
39.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的方法，所述制劑包括磷脂酰膽堿(36.429mg/g)、克列莫佛(48. 57 lmg/g)、乳酸鹽(pH 5)緩沖劑、硫柳萊(5. OOOmg/g)、BHA (0. 200mg/g)、EDTA (3. OOOmg/g)、以及こ醇(30. OOOmg/g)。
40.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的方法，所述制劑包括磷脂酰膽堿(72.299mg/g)、克列莫佛(97. 701mg/g)、乳酸鹽(pH 5)緩沖劑、硫柳汞(5. 000mg/g)、BHA (0. 200mg/g)、EDTA (3. OOOmg/g)、以及こ醇(15. OOOmg/g)。
41.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的方法，所述制劑包括磷脂酰こ醇胺(46.250mg/g)、吐溫80(46. 250mg/g)、磷酸鹽(pH 6. 5)緩沖劑、硫柳汞(5. 000mg/g) ,BHT (0. 200mg/g)和偏亞硫酸氫鈉(0. 500mg/g)、EDTA (3. OOOmg/g)、以及こ醇(20. OOOmg/g)。
42.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的方法，所述制劑包括磷脂酰こ醇胺(38.804mg/g)、吐溫80(46. 196mg/g)、磷酸鹽(pH 6. 5)緩沖劑、硫柳汞(5. 000mg/g) ,BHT (0. 200mg/g)和偏亞硫酸氫鈉(0. 500mg/g)、甘油(15. 000mg/g)、EDTA(3. 000mg/g)、以及こ醇(30. 000mg/g)。
43.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的方法，所述制劑包括磷脂酰こ醇胺(36.667mg/g)、吐溫80(33. 333mg/g)、磷酸鹽(pH 6. 5)緩沖劑、硫柳汞(5. 000mg/g)、BHT(0. 200mg/g)和偏亞硫酸氫鈉(0. 500mg/g)、甘油(30. OOOmg/g)、EDTA (3. OOOmg/g)、以及こ醇(30. OOOmg/g)。
44.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的方法，所述制劑包括磷脂酰甘油(23.333mg/g)、Brij98(66. 667mg/g)、醋酸鹽(pH 4)緩沖劑、苯甲醇或尼泊金(5. 000mg/g)、BHT(0. 200mg/g)、以及 EDTA (3. 000mg/g)。
45.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的方法，所述制劑包括磷脂酰甘油(45.833mg/g)、Brij98(41. 667mg/g)、醋酸鹽(pH 4)緩沖劑、苯甲醇或尼泊金(5. 000mg/g)、BHT(0. 200mg/g)、甘油(30. 000mg/g)、以及 EDTA (3. 000mg/g)。
46.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的方法，所述制劑包括磷脂酰甘油(31.957mg/g)、Brij98(38. 043mg/g)、醋酸鹽(pH 4)緩沖劑、苯甲醇或尼泊金(5. 000mg/g)、BHT(0. 200mg/g)、EDTA (3. OOOmg/g)、以及こ醇(30. OOOmg/g)。
47.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的方法，所述制劑包括磷脂酰甘油(47.143mg/g)、Brij98(42. 857mg/g)、醋酸鹽(pH 5)緩沖劑、苯甲醇或尼泊金(5. 000mg/g)、BHT(0. 200mg/g)、甘油(30. 000mg/g)、EDTA(3. 000mg/g)、以及こ醇(25. 000mg/g)。
48.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的方法，所述制劑包括磷脂酰甘油(96.905mg/g)、Brij98(88. 095mg/g)、醋酸鹽(pH 5)緩沖劑、苯甲醇或尼泊金(5. 000mg/g)、BHT(0. 200mg/g)、甘油(30. OOOmg/g)、EDTA (3. OOOmg/g)、以及こ醇(20. OOOmg/g)。
49.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的方法，所述制劑包括磷脂酰甘油(31.957mg/g)、Brij98 (38. 043)、醋酸鹽(pH 5)緩沖劑、苯甲醇或尼泊金(5. 000mg/g)、BHT (0. 200mg/g)、EDTA (3. OOOmg/g)、以及こ醇(30. OOOmg/g)。
50.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的方法，所述制劑包括磷脂酰こ醇胺(35.455mg/g)、克列莫佛(54. 545mg/g)、磷酸鹽(pH 6. 5)緩沖劑、苯甲醇或尼泊金(5. OOOmg/g)、BHT(0. 200mg/g)和偏亞硫酸氫鈉(0. 500mg/g)、甘油(30. 000mg/g)、以及 EDTA(3. 000mg/g)。
51.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的方法，所述制劑包括磷脂酰こ醇胺(84.457mg/g)、克列莫佛(100. 543mg/g)、磷酸鹽(pH 6. 5)緩沖劑、苯甲醇或尼泊金(5. 000mg/g) >BHT(0. 200mg/g)和偏亞硫酸氫鈉(0. 500mg/g)、EDTA(3. 000mg/g)、以及こ醇(30. OOOmg/g)。
52.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的方法，所述制劑包括磷脂酰こ醇胺(89.048mg/g)、克列莫佛(80. 952mg/g)、磷酸鹽(pH 6. 5)緩沖劑、苯甲醇或尼泊金(5. 000mg/g)、BHT(0. 200mg/g)和偏亞硫酸氫鈉(0. 500mg/g)、甘油(30. OOOmg/g)、EDTA (3. OOOmg/g)、以及こ醇(30. OOOmg/g)。
53.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的方法，所述制劑包括磷脂酰甘油(41.087mg/g)、吐溫80(48. 913mg/g)、丙酸鹽(pH 4)緩沖劑、苯甲醇或尼泊金(5. 000mg/g)、BHT(0. 200mg/g)和偏亞硫酸氫鈉(0. 500mg/g)、甘油(30. 000mg/g)、EDTA(3. 000mg/g)、以及こ酉享(36. 510mg/g)。
54.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的方法，所述制劑包括磷脂酰甘油(45.280mg/g)、吐溫80(39. 720mg/g)、丙酸鹽(pH 4)緩沖劑、苯甲醇或尼泊金(5. 000mg/g)、BHT(0. 200mg/g)和偏亞硫酸氫鈉(0. 500mg/g)、以及 EDTA (3. OOOmg/g)。
55.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的方法，所述制劑包括磷脂酰甘油(107.500mg/g)、吐溫80(62. 500mg/g)、丙酸鹽(pH 4)緩沖劑、苯甲醇或尼泊金(5. 000mg/g)、BHT(0. 200mg/g)和偏亞硫酸氫鈉(0. 500mg/g)、甘油(30. 000mg/g)、EDTA(3. 000mg/g)、以及こ酉享(30. OOOmg/g)。
56.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的方法，所述制劑包括磷脂酰甘油(77.243mg/g)、吐溫80(67. 757mg/g)、丙酸鹽(pH 4)緩沖劑、苯甲醇或尼泊金(5. 000mg/g)、BHT(0. 200mg/g)和偏亞硫酸氫鈉(0. 500mg/g)、EDTA (3. OOOmg/g)、以及こ醇(30. OOOmg/g)。
57.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的方法，所述制劑包括磷脂酰甘油(45.280mg/g)、吐溫80(39. 720mg/g)、丙酸鹽(pH 5)緩沖劑、苯甲醇或尼泊金(5. 000mg/g)、BHT(0. 200mg/g)和偏亞硫酸氫鈉(0. 500mg/g)、EDTA (3. OOOmg/g)、以及こ醇(30. OOOmg/g)。
58.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的方法，所述制劑包括磷脂酰甘油(90.561mg/g)、吐溫80(79. 439mg/g)、丙酸鹽(pH 5)緩沖劑、苯甲醇或尼泊金(5. 000mg/g)、BHT(0. 200mg/g)和偏亞硫酸氫鈉(0. 500mg/g)、EDTA (3. OOOmg/g)、以及こ醇(30. OOOmg/g)。
59.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的方法，所述制劑包括磷脂酰甘油(47.944mg/g)、吐溫80(42. 056mg/g)、丙酸鹽(pH 5)緩沖劑、苯甲醇或尼泊金(5. 000mg/g)、BHT(0. 200mg/g)和偏亞硫酸氫鈉(0. 500mg/g)、EDTA(3. 000mg/g)、以及こ醇(10. 000mg/g)。
60.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的方法，所述制劑包括磷脂酰絲氨酸(50.607mg/g)作為脂質(zhì)、Brij 98(44. 393mg/g)、磷酸鹽(pH 5. 5)緩沖劑、硫柳汞(5. 000mg/g) ,BHT (0. 200mg/g)和偏亞硫酸氫鈉(0. 500mg/g)、甘油(30. 000mg/g)、以及 EDTA(3. 000mg/g)。
61.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的方法，所述制劑包括磷脂酰絲氨酸(107.500mg/g)作為脂質(zhì)、Brij 98 (62. 500mg/g)作為表面活性剤、磷酸鹽(pH 5.5)緩沖劑、硫柳汞(5. OOOmg/g)、BHT(0. 200mg/g)和偏亞硫酸氫鈉(0. 500mg/g)、甘油(30. OOOmg/g)、以及EDTA (3. OOOmg/g)。
62.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的方法，所述制劑包括磷脂酰絲氨酸(47.944mg/g)作為脂質(zhì)、Brij 98(42.056mg/g)、磷酸鹽(pH 5. 5)緩沖劑、硫柳汞(5. 000mg/g) ,BHT (0. 200mg/g)和偏亞硫酸氫鈉(0. 500mg/g)、甘油(30. OOOmg/g)、EDTA (3. OOOmg/g)、以及こ醇(30. OOOmg/g)。
63.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的方法，所述制劑包括磷脂酰甘油(46.364mg/g)、Brij98(38. 636mg/g)、醋酸鹽(pH 4)緩沖劑、苯甲醇或尼泊金(5. 000mg/g)、BHT(0. 200mg/g)、甘油(30. 000mg/g)、EDTA(3. 000mg/g)、以及こ醇(25. 000mg/g)。
64.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的方法，所述制劑包括磷脂酰甘油(46.364mg/g)、Brij98(38. 636mg/g)、醋酸鹽(pH 4)緩沖劑、苯甲醇或尼泊金(5. 000mg/g)、BHT(0. 200mg/g)、EDTA (3. OOOmg/g)、以及こ醇(20. OOOmg/g)。
65.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的方法，所述制劑包括磷脂酰甘油(46.098mg/g)、Brij98(43. 902mg/g)、醋酸鹽(pH 5)緩沖劑、苯甲醇或尼泊金(5. 000mg/g)、BHT(0. 200mg/g)、甘油(15. 000mg/g)、EDTA(3. 000mg/g)、以及こ醇(30. OOOmg/g)。
66.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的方法，所述制劑包括磷脂酰甘油(43.537mg/g)、Brij98(41. 463mg/g)、醋酸鹽(pH 5)緩沖劑、苯甲醇或尼泊金(5. 000mg/g)、BHT(0. 200mg/g)、甘油(30. 000mg/g)、以及 EDTA (3. 000mg/g)。
67.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的方法，所述制劑包括磷脂酰甘油(45.000mg/g)、Brij98(45. 000mg/g)、醋酸鹽(pH 5)緩沖劑、苯甲醇或尼泊金(5. 000mg/g)、BHT(0. 200mg/g)、EDTA (3. OOOmg/g)、以及こ醇(30. OOOmg/g)。
68.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的方法，所述制劑包括磷脂酰甘油(59.492mg/g)、Brij98(30. 508mg/g)、醋酸鹽(pH 6. 5)緩沖劑、苯甲醇或尼泊金(5. 000mg/g)、BHT(0. 200mg/g)、甘油(30. OOOmg/g)、EDTA (3. OOOmg/g)、以及こ醇(30. OOOmg/g)。
69.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的方法，所述制劑包括磷脂酰甘油(39.054mg/g)、Brij98 (45. 946mg/g)、醋酸鹽(pH 6. 5)緩沖劑、苯甲醇或尼泊金(5. 000mg/g)、BHT (0. 200mg/g)、以及 EDTA (3. 000mg/g)。
70.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的方法，所述制劑包括磷脂酰甘油(35.854mg/g)、Brij98(34. 146mg/g)、醋酸鹽(pH 6. 5)緩沖劑、苯甲醇或尼泊金(5. 000mg/g)、BHT(0. 200mg/g)、甘油(30. 000mg/g)、以及 EDTA(3. 000mg/g)。
71.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的方法，所述制劑包括磷脂酰膽堿(50.000mg/g)、吐溫80(40. 000mg/g)、磷酸鹽(pH 6. 5)緩沖劑、苯甲醇或尼泊金(5. 000mg/g)、BHT(0. 200mg/g)和偏亞硫酸氫鈉(0. 500mg/g)、甘油(30. OOOmg/g)、EDTA (3. OOOmg/g)、以及こ醇(30. OOOmg/g)。
72.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的方法，所述制劑包括磷脂酰膽堿(38.571mg/g)、吐溫80(51. 429mg/g)、磷酸鹽(pH 6. 5)緩沖劑、苯甲醇或尼泊金(5. 000mg/g)、BHT(0. 200mg/g)和偏亞硫酸氫鈉(0. 500mg/g)、甘油(30. OOOmg/g)、EDTA (3. OOOmg/g)、以及こ醇(30. OOOmg/g)。
73.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的方法，所述制劑包括磷脂酰膽堿(41.954mg/g)、吐溫80(50. 546mg/g)、磷酸鹽(pH 6. 5)緩沖劑、苯甲醇或尼泊金(5. 000mg/g)、BHT(0. 200mg/g)和偏亞硫酸氫鈉(0. 500mg/g)、甘油(30. OOOmg/g)、EDTA (3. OOOmg/g)、以及こ醇(30. OOOmg/g)。
74.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的方法，所述制劑包括磷脂酰膽堿(42.632mg/g)、吐溫80(47. 368mg/g)、磷酸鹽(pH 6. 5)緩沖劑、苯甲醇或尼泊金(5. 000mg/g)、BHT(0. 200mg/g)和偏亞硫酸氫鈉(0. 500mg/g)、甘油(30. OOOmg/g)、EDTA (3. OOOmg/g)、以及こ醇(30. OOOmg/g)。
75.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的方法，所述制劑包括磷脂酰膽堿(46.098mg/g)、吐溫80(43. 902mg/g)、磷酸鹽(pH 6. 5)緩沖劑、苯甲醇或尼泊金(5. 000mg/g)、BHT(0. 200mg/g)和偏亞硫酸氫鈉(0. 500mg/g)、甘油(30. OOOmg/g)、EDTA (3. OOOmg/g)、以及こ醇(30. OOOmg/g)。
76.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的方法，所述制劑包括磷脂酰膽堿(39.721mg/g)、吐溫80(50. 279mg/g)、磷酸鹽(pH 6. 5)緩沖劑、苯甲醇或尼泊金(5. 000mg/g)、BHT(0. 200mg/g)和偏亞硫酸氫鈉(0. 500mg/g)、甘油(30. OOOmg/g)、EDTA (3. OOOmg/g)、以及こ醇(30. OOOmg/g)。
77.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的方法，所述制劑包括磷脂酰膽堿(44.198mg/g)、吐溫80(50. 802mg/g)、磷酸鹽(pH 6. 5)緩沖劑、苯甲醇或尼泊金(5. 000mg/g)、BHT(0. 200mg/g)和偏亞硫酸氫鈉(0. 500mg/g)、甘油(30. OOOmg/g)、EDTA (3. OOOmg/g)、以及こ醇(30. OOOmg/g)。
78.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的方法，所述制劑包括磷脂酰膽堿(46.453mg/g)、吐溫80(51.047mg/g)、磷酸鹽(pH 6.5)緩沖劑、苯甲醇或尼泊金(5. 000mg/g)、BHT(0. 200mg/g)和偏亞硫酸氫鈉(0. 500mg/g)、甘油(30. OOOmg/g)、EDTA (3. OOOmg/g)、以及こ醇(30. OOOmg/g)。
79.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的方法，所述制劑包括磷脂酰膽堿(51.221mg/g)作為磷脂、吐溫80(43. 779mg/g)、磷酸鹽(pH 6.5)緩沖劑、苯甲醇或尼泊金(5. 000mg/g)、BHT(0. 200mg/g)和偏亞硫酸氫鈉(0. 500mg/g)、甘油(30. 000mg/g)、EDTA(3. 000mg/g)、以及こ醇(30. OOOmg/g)。
80.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的方法，所述制劑包括磷脂酰膽堿(54.167mg/g)作為磷脂、吐溫80(43.333mg/g)作為表面活性剤、磷酸鹽(pH 6.5)緩沖劑、苯甲醇或尼泊金(5. OOOmg/g)、BHT (0. 200mg/g)和偏亞硫酸氫鈉(0. 500mg/g)、甘油(30. OOOmg/g)、EDTA (3. OOOmg/g)、以及こ醇(30. OOOmg/g)。
81.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的方法，所述制劑包括磷脂酰膽堿^6.440mg/g)、Brij98 (23. 560mg/g)、磷酸鹽(pH 6. 5)緩沖劑、苯甲醇或尼泊金(5. 000mg/g)、BHT(0. 200mg/g)和偏亞硫酸氫鈉(0. 500mg/g)、甘油(30. 000mg/g)、EDTA(3. 000mg/g)、以及こ醇(30. 000mg/g)且制成乳劑。
82.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的方法，所述制劑包括磷脂酰膽堿^6.440mg/g)、Brij98 (23. 560mg/g)、磷酸鹽(pH 6. 5)緩沖劑、苯甲醇或尼泊金(5. 000mg/g)、BHT(0. 200mg/g)和偏亞硫酸氫鈉(0. 500mg/g)、甘油(30. 000mg/g)、EDTA(3. 000mg/g)、以及こ醇(30. 000mg/g)且制成懸浮劑。
83.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的方法，所述制劑包括磷脂酰膽堿￠6.440mg/g)、Brij98 (23. 560mg/g)、磷酸鹽(pH 6. 5)緩沖劑、苯甲醇或尼泊金(5. 000mg/g)、BHT(0. 200mg/g)和偏亞硫酸氫鈉(0. 500mg/g)、甘油(30. 000mg/g)、EDTA(3. 000mg/g)、以及こ醇(30. OOOmg/g)。
84.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的方法，所述制劑包括磷脂酰膽堿(40.000mg/g)、吐溫80(50. 000mg/g)、磷酸鹽(pH 6.5)緩沖劑、苯甲醇或尼泊金(5. 000mg/g)、BHT(0. 200mg/g)和偏亞硫酸氫鈉(0. 500mg/g)、甘油(30. OOOmg/g)、EDTA (3. OOOmg/g)、以及こ醇(30. OOOmg/g)且制成乳劑。
85.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的方法，所述制劑包括磷脂酰膽堿(40.000mg/g)、吐溫80(50. 000mg/g)、磷酸鹽(pH 6. 5)緩沖劑、苯甲醇或尼泊金(5. 000mg/g)、BHT(0. 200mg/g)和偏亞硫酸氫鈉(0. 500mg/g)、甘油(30. OOOmg/g)、EDTA (3. OOOmg/g)、以及こ醇(30. OOOmg/g)且制成懸浮劑。
86.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的方法，所述制劑包括磷脂酰膽堿(40.000mg/g)、吐溫80(50. 000mg/g)、醋酸鹽(pH 5. 5)緩沖劑、BHT(0. 200mg/g)和偏亞硫酸氫鈉(0. 500mg/g)、甘油(30. OOOmg/g)、EDTA (3. OOOmg/g)、以及こ醇(30. OOOmg/g)。
87.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的方法，所述制劑包括磷脂酰膽堿(40.000mg/g)、吐溫80(50. 000mg/g)、磷酸鹽(pH 6. 5)緩沖劑、苯甲醇或尼泊金(5. 000mg/g)、BHT(0. 200mg/g)和偏亞硫酸氫鈉(0. 500mg/g)、甘油(30. OOOmg/g)、EDTA (3. OOOmg/g)、以及こ醇(30. OOOmg/g)。
88.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的方法,所述制劑包括磷脂酰膽堿(40.OOOmg/g)、Brij98(50. 000mg/g)、磷酸鹽(pH 6. 5)緩沖劑、苯扎氯銨(5. 000mg/g) ,BHT(0. 200mg/g)和偏亞硫酸氫鈉(0. 500mg/g)、甘油(30. OOOmg/g)、EDTA (3. OOOmg/g)、以及こ醇(30. OOOmg/g)。
89.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的方法，所述制劑包括磷脂酰膽堿(40.000mg/g)、吐溫80 (50. 000mg/g)、磷酸鹽(pH 6.5)緩沖劑、苯甲醇或尼泊金(5. 000mg/g)作為抗菌劑、BHT (0. 200mg/g)和偏亞硫酸氫鈉(0. 500mg/g)、甘油(30. 000mg/g)、EDTA (3. 000mg/g)、以及こ醇(30. OOOmg/g)。
90.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的方法，所述制劑包括磷脂酰膽堿^6.440mg/g)、Brij98(23. 560mg/g)、磷酸鹽(pH 6. 5)緩沖劑、苯扎氯銨(5. 000mg/g) ,BHT(0. 200mg/g)和偏亞硫酸氫鈉(0. 500mg/g)、甘油(30. 000mg/g)、EDTA (3. 000mg/g)、以及こ酉享(30. OOOmg/g)。
91.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的方法,所述制劑包括磷脂酰膽堿(66.440mg/g)、Brij98(23. 560mg/g)、磷酸鹽(pH 6. 5)緩沖劑、苯甲醇或尼泊金(5. 000mg/g)、BHT(0. 200mg/g)和偏亞硫酸氫鈉(0. 500mg/g)、甘油(30. OOOmg/g)、EDTA (3. OOOmg/g)、以及こ醇(30. OOOmg/g)。
92.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的方法，所述制劑包括磷脂酰膽堿(40.000mg/g)、吐溫80(50. 000mg/g)、醋酸鹽(pH 5. 5)緩沖劑、BHT(0. 200mg/g)和偏亞硫酸氫鈉(0. 500mg/g)、甘油(30. 000mg/g)、EDTA (3. 000mg/g)、以及こ醇(30. 000mg/g)。
93.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的方法，所述制劑包括磷脂酰膽堿(40.000mg/g)、吐溫80 (50. 000mg/g)、醋酸鹽(pH 5.5)緩沖劑、苯甲醇或尼泊金(5. 000mg/g)作為抗菌劑、BHT (0. 200mg/g)和偏亞硫酸氫鈉(0. 500mg/g)、甘油(30. 000mg/g)、EDTA (3. 000mg/g)、以及こ醇(30. OOOmg/g)。
94.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的方法，所述制劑包括磷脂酰膽堿(44.444mg/g)作為磷脂、吐溫80(55. 556mg/g)、醋酸鹽(pH 5.5)緩沖劑、苯甲醇或尼泊金(5. 000mg/g)、BHT(0. 200mg/g)和偏亞硫酸氫鈉(0. 500mg/g)、甘油(30. 000mg/g)、EDTA(3. 000mg/g)、以及こ醇(30. OOOmg/g)。
95.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的方法，所述制劑包括磷脂酰膽堿￠6.440mg/g)、吐溫80(23. 560mg/g)、醋酸鹽(pH 5. 5)緩沖劑、苯甲醇或尼泊金(5. 000mg/g)、BHT(0. 200mg/g)和偏亞硫酸氫鈉(0. 500mg/g)、甘油(30. OOOmg/g)、EDTA (3. OOOmg/g)、以及こ醇(30. OOOmg/g)。
96.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的方法，所述制劑包括磷脂酰膽堿(54.000mg/g)、吐溫.80 (36. OOOmg/g)、醋酸鹽(pH 4)緩沖劑、苯甲醇或尼泊金(5. 000mg/g)、BHA (0. 200mg/g)和偏亞硫酸氫鈉(0. 500mg/g)、甘油(30. OOOmg/g)、EDTA (3. OOOmg/g)、以及こ醇(30. OOOmg/g)。
97.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的方法，所述制劑包括磷脂酰膽堿(50.000mg/g)、吐溫.80(40. 000mg/g)、醋酸鹽(pH 4)緩沖劑、苯甲醇或尼泊金(5. 000mg/g)、BHA(0. 200mg/g)和偏亞硫酸氫鈉(0. 500mg/g)、甘油(30. 000mg/g)、EDTA(3. 000mg/g)、以及こ醇(30. OOOmg/g)。
98.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的方法，所述制劑包括磷脂酰膽堿(48.611mg/g)、吐溫.80(38. 889mg/g)、醋酸鹽(pH 4)緩沖劑、苯甲醇或尼泊金(5. 000mg/g)、BHA(0. 200mg/g)和偏亞硫酸氫鈉(0. 500mg/g)、甘油(30. 000mg/g)、EDTA (3. 000mg/g)、以及こ酉享(30. OOOmg/g)。
99.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的方法，所述制劑包括磷脂酰膽堿(46.575mg/g)、吐溫.80(38. 425mg/g)、醋酸鹽(pH 4)緩沖劑、苯甲醇或尼泊金(5. 000mg/g)、BHA(0. 200mg/g)和偏亞硫酸氫鈉(0. 500mg/g)、甘油(30. 000mg/g)、EDTA(3. 000mg/g)、以及こ醇(30. OOOmg/g)且制成乳劑。
100.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的方法，所述制劑包括磷脂酰膽堿(46.575mg/g)、吐溫.80(38. 425mg/g)、醋酸鹽(pH 4)緩沖劑、苯甲醇或尼泊金(5. 000mg/g)、BHA(0. 200mg/g)和偏亞硫酸氫鈉(0. 500mg/g)、甘油(30. 000mg/g)、EDTA (3. 000mg/g)、以及こ醇(30. OOOmg/g)且制成懸浮劑。
101.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的方法，所述制劑包括磷脂酰膽堿(46.575mg/g)、吐溫.80(38. 425mg/g)、醋酸鹽(pH 4)緩沖劑、苯甲醇或尼泊金(5. 000mg/g)、BHT(0. 200mg/g)和偏亞硫酸氫鈉(0. 500mg/g)、甘油(30. 000mg/g)、EDTA(3. 000mg/g)、以及こ醇(30. OOOmg/g)。
102.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的方法，所述制劑包括磷脂酰膽堿(50.000mg/g)、吐溫.80(40. 000mg/g)、醋酸鹽(pH 4. 5)緩沖劑、苯甲醇或尼泊金(5. 000mg/g)、BHT (0. 200mg/g)和偏亞硫酸氫鈉(0. 500mg/g)、甘油(30. OOOmg/g)、EDTA (3. OOOmg/g)、以及こ醇(30. OOOmg/g)。
103.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的方法，所述制劑包括磷脂酰膽堿(94.444mg/g)、吐溫.80(75. 556mg/g)、醋酸鹽(pH 4)緩沖劑、苯甲醇或尼泊金(5. 000mg/g)、BHT(0. 200mg/g)和偏亞硫酸氫鈉(0. 500mg/g)、甘油(30. 000mg/g)、EDTA (3. 000mg/g)、以及こ酉享(30. OOOmg/g)。
104.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的方法，所述制劑包括磷脂酰膽堿(46.712mg/g)、吐溫.80(38. 288mg/g)、醋酸鹽(pH 4)、苯甲醇或尼泊金(5. 000mg/g)、BHT(0. 200mg/g)和偏亞硫酸氫鈉(0. 500mg/g)、甘油(30. OOOmg/g)、EDTA (3. OOOmg/g)、以及こ醇(30. OOOmg/g)。
105.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的方法，所述制劑包括磷脂酰膽堿(48.889mg/g)、吐溫.80(39. lllmg/g)、醋酸鹽(pH 4)、苯甲醇或尼泊金(5. 000mg/g)、BHT(0. 200mg/g)和偏亞硫酸氫鈉(0. 500mg/g)、甘油(30. OOOmg/g)、EDTA (3. OOOmg/g)、以及こ醇(30. OOOmg/g)。
106.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的方法，所述制劑包括磷脂酰膽堿(39.721mg/g)、吐溫 80(50. 279mg/g)、磷酸鹽(pH 6. 5)緩沖劑、苯甲醇或尼泊金(5. 25mg/g)、BHT(0. 200mg/g)和偏亞硫酸氫鈉(0. 500mg/g)、甘油(30. OOOmg/g)、EDTA (3. OOOmg/g)、以及こ醇(30. OOOmg/g)。
107.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的方法，所述制劑包括磷脂酰膽堿(90.000mg/g)、磷酸鹽(pH 6. 5)緩沖劑、苯甲醇或尼泊金、BHT(0. 200mg/g)和偏亞硫酸氫鈉(0. 500mg/g)、甘油(30. OOOmg/g)、EDTA (3. OOOmg/g)、以及こ醇(30. OOOmg/g)。
108.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的方法，所述制劑包括磷脂酰膽堿(46.575mg/g)、吐溫80(38. 425mg/g)、磷酸鹽(pH 4)緩沖劑、BHT (0. 500mg/g)和偏亞硫酸氫鈉(0. 200)、以及EDTA(3. 000mg/g)且制成乳剤。
109.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的方法，所述制劑包括磷脂酰膽堿(46.575mg/g)、吐溫80(38. 425mg/g)、磷酸鹽(pH 4)緩沖劑、BHT (0. 500mg/g)和偏亞硫酸氫鈉(0. 200)、以及EDTA (3. 000mg/g)且制成懸浮劑。
110.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的方法，所述制劑包括磷脂酰膽堿(54.643mg/g)、吐溫80(30. 357mg/g)、磷酸鹽(pH 4)緩沖劑、BHA(0. 500mg/g)和偏亞硫酸氫鈉(0. 200)、以及EDTA (3. 000mg/g)。
111.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的方法，所述制劑包括磷脂酰膽堿(39.72mg/g)、吐溫80(50. 279mg/g)、磷酸鹽(pH 6. 5)緩沖劑、苯甲醇或尼泊金(5. 000mg/g)、BHT(0. 200mg/g)和偏亞硫酸氫鈉(0. 500mg/g)、甘油(30. OOOmg/g)、EDTA (3. OOOmg/g)、以及こ醇(30. OOOmg/g)。
112.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的方法，所述制劑包括磷脂酰膽堿(90.00mg/g)、磷酸鹽(pH 6.5)緩沖劑、苯甲醇或尼泊金(5. 000mg/g), BHT(0. 200mg/g)和偏亞硫酸氫鈉(0. 500mg/g)、甘油(30. 000mg/g) >EDTA(3. OOOmg/g)作為螯合劑、以及こ醇(30. 000mg/g)。
113.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的方法，所述制劑包括磷脂酰膽堿(68.700mg/g)、吐溫 80(8. 500mg/g)、磷酸鹽(pH 7. 5)緩沖劑、BHT(0. 200mg/g)和偏亞硫酸氫鈉(0. 500mg/g)、苯甲醇或尼泊金(5. 000mg/g)、EDTA (I. 000mg/g)、甘油(30. 000mg/g)、以及こ醇(36. 51Omg/g)。
114.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的方法，所述制劑包括磷脂酰膽堿(46.57mg/g)、吐溫80(38. 425mg/g)、磷酸鹽(pH 4)緩沖劑、BHT (0. 500mg/g)和偏亞硫酸氫鈉(0. 200mg/g)、以及EDTA(3. 000mg/g)且制成乳剤。
115.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的方法，所述制劑包括磷脂酰膽堿(46.57mg/g)、吐溫80(38. 425mg/g)、磷酸鹽(pH 4)緩沖劑、BHT (0. 500mg/g)和偏亞硫酸氫鈉(0. 200mg/g)、以及EDTA (3. 000mg/g)且制成懸浮劑。
116.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的方法，所述制劑包括磷脂酰膽堿(54.64mg/g)、吐溫80(30. 357mg/g)、磷酸鹽(pH 4)緩沖劑、BHA(0. 500mg/g)和偏亞硫酸氫鈉(0. 200)作為抗氧化劑、以及 EDTA (3. 000mg/g)。
117.一種治療脂肪酸缺乏、高甘油三酯血癥或高膽固醇血癥的方法，包括對主體施用制劑，所述制劑包括溶血磷脂，另ー種磷脂和至少ー種表面活性剤，其中所述制劑不包括已在任何國家上市或經(jīng)批準(zhǔn)用于治療疼痛、炎癥或骨關(guān)節(jié)炎的非脂質(zhì)非表面活性劑的藥物活性劑。
118.根據(jù)權(quán)利要求117所述的方法，其中所述制劑能夠滲透至皮下到達(dá)肌肉和關(guān)節(jié)且不滲入血管。
119.ー種包裝包括 a)包括制劑的容器，所述制劑包括一種或多種磷脂和ー種或多種表面活性剤，且 b)對需要的患者或主體施用所述制劑用于治療疼痛、炎癥、或骨關(guān)節(jié)炎的說明書。
120.根據(jù)權(quán)利要求119所述的包裝，其中所述制劑不包括已在任何國家上市或經(jīng)批準(zhǔn)用于治療疼痛、炎癥或骨關(guān)節(jié)炎的非脂質(zhì)非表面活性劑的藥物活性剤。
121.根據(jù)權(quán)利要求119或120所述的包裝，其中所述制劑被制成凝膠劑、乳膏劑或乳液齊U。
122.根據(jù)權(quán)利要求119-121任一項(xiàng)所述的包裝，其中所述制劑包括實(shí)施例制劑1-129任一項(xiàng)所示的成分。
全文摘要
本申請公開了一種囊泡制劑，所述制劑包括一種或多種磷脂和一種或多種表面活性劑。在某些實(shí)施方式中公開了所述制劑遞送脂肪酸從而治療疾病的用途，所述疾病為例如脂肪酸代謝疾病，包括必需脂肪酸缺乏癥，疼痛或炎癥或骨關(guān)節(jié)炎，更特別地用于治療深部組織疼痛、哮喘、支氣管痙攣、動脈血栓性心血管疾病、靜脈血栓性疾病、炎性皮膚病(例如，特應(yīng)性濕疹、出汗障礙性(dishydrotic)手部濕疹、斑塊狀牛皮癬、脂溢性濕疹、和尋常性痤瘡)以及痛經(jīng)。
文檔編號A61K51/00GK102770162SQ201080047361
公開日2012年11月7日 申請日期2010年8月20日 優(yōu)先權(quán)日2009年8月21日
發(fā)明者H·A·克魯恩, W·亨利 申請人:靶向遞送技術(shù)有限公司