專利名稱：作為治療劑的異噁唑-3(2h)-酮類似物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及式I的化合物、包含它們的藥物組合物和它們在治療纖維蛋白溶解相關(guān)的疾病或病癥中的用途，例如遺傳出血病、中風(fēng)、月經(jīng)過多和肝臟疾病，以及用于治療遺傳性血管性水腫的用途。在外傷、手術(shù)、出血病癥、中風(fēng)、月經(jīng)過多和肝臟疾病中，出血是常見的臨床問題。 出血的治療包括初級和次級止血以及纖維蛋白溶解抑制中的藥劑。纖維蛋白溶解體系包括非活性的酶原、纖溶酶原(PLG)，其可以被活化為活性纖溶酶(PLN)。PLN將不溶性纖維蛋白降解為可溶性纖維蛋白片段。這種行為的結(jié)果是纖維蛋白凝塊的溶解。與纖維蛋白結(jié)合之后，纖溶酶原活化為纖溶酶發(fā)生在凝塊表面上?；罨慕橘|(zhì)是尿激酶型纖溶酶原激活物(u-PA)或組織型纖溶酶原激活物(t-PA)。纖維蛋白溶解過程的活化可用于治療血栓形成病癥。反之，纖維蛋白溶解的抑制可以且現(xiàn)在正用于治療出血病癥。對于纖維蛋白溶解的抑制來說，有幾個可能的靶標。纖溶酶原激活物抑制劑1 (PAI-I)的活化、U-PA和/或t-PA活性的抑制、PLN活性的抑制和抗纖維蛋白溶酶的活化是實例。在tPA、uPA和PLN中，溶解蛋白位點的特異性抑制是很難的。然而已經(jīng)證明，在人中，已經(jīng)證明通過抑制纖維蛋白溶酶的結(jié)合(利用賴氨酸類似物) 來控制出血是安全和有效的作用機理。通過賴氨酸類似物來抑制纖維蛋白溶解是在月經(jīng)過多、血友病和馮·維勒布蘭德 (von ffillebrands)疾病中經(jīng)過驗證的降低血液喪失的原理且不會提高血栓形成并發(fā)癥的危險，例如，手術(shù)之后。這些化合物的潛在用途是以蔓延性癌和心血管、炎癥性和許多其它疾病的一般病理機理，來阻滯纖溶酶引起的蛋白水解作用?？估w維蛋白溶解還成功地用于治療遺傳性血管性水腫。在這種疾病中，口腔、喉嚨和舌頭周圍的皮膚或粘膜快速地腫大。腫脹可以發(fā)生在其它位置，例如四肢或生殖器。由于一些沒有充分理解的原因，抗纖維蛋白溶解可以用作預(yù)防或急性治療遺傳性的血管性水腫。凝血酸，目前銷售的治療月經(jīng)過多的化合物，要求非常高和多的劑量，并且具有胃腸苜1J作用 °其用途已經(jīng)在"Tranexamic acid,A review of its use in surgery and other indications (凝血酸，其在手術(shù)及其它適應(yīng)癥中的用途綜述)”;Durm，C.J. ；Goa K. L.； Drugs 1999，June 57(6) :1005-1032 中進行了描述。本發(fā)明的目的本發(fā)明的目的是提供藥物化合物以預(yù)防或治療過量出血，這種治療或預(yù)防性治療具有一或多種改善效果，例如，效果提高，選擇性提高，滲透性提高，持續(xù)時間提高，副作用更小和提高生物利用度。發(fā)明描述本發(fā)明提供了式I的化合物
權(quán)利要求
1.式I的化合物
2.按照權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上合適的鹽，其中，Rl和R2獨立地是氫、氘、雜芳基、C1-C8烷基，任選被一個或多個獨立地是R3的取代基取代，R3是芳基、雜芳基、氟、含有一個或多個氟的C1-C6烷基、含有一個或多個氘的C1-C6烷基、含有羥基的C1-C6烷基，所述芳基和雜芳基任選被下列取代一個或多個鹵素、氟代烷氧基、氟代烷基、磺酰基、一個或多個氘、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基，或R3是任選被一個或多個下列基團取代的C1-6烷基C00R4、0C0R4、C0NR5R6、 NR5C0R6、0R4 ；其中，R4是任選被下列取代的C1-10烷基一個或多個氟、氘、烷氧基、芳基羧酸酯基、烷基羧酸酯基；R5和R6獨立地選自氫、烷基，或它們可以一起形成4-8元碳環(huán)； 或Rl和R2形成任選包含0或N并且任選被下列取代的3-10元碳環(huán)任選被R3取代的C1-10烷基或芳基、雜芳基。
3.按照權(quán)利要求1所述的化合物，其選自一種或多種下列化合物 5- ((2S, 4S) -2-芐基哌啶-4-基)異噁唑-3 (2H)-酮；5- ((2R, 4R) -2-芐基哌啶-4-基)異噁唑-3 (2H)-酮； 5- ((2R, 4S) -2-芐基哌啶-4-基)異噁唑-3 (2H)-酮；5- ((2S, 4R) -2-芐基哌啶-4-基)異噁唑-3 (2H)-酮；5- ((2R, 4S) -2-異丁基哌啶-4-基)異噁唑-3 (2H)-酮；5- ((2S, 4R) -2-異丁基哌啶-4-基)異噁唑-3 (2H)-酮；5- ((2S, 4S) -2-異丁基哌啶-4-基)異噁唑-3 (2H)-酮；5-G2R，4S)-2-苯乙基哌啶-4-基)異噁唑-3 QH)-酮;5-((2S，4R)-2-苯乙基哌啶-4-基)異噁唑-3 QH)-酮;5-(OS，4S)-2-苯乙基哌啶-4-基)異噁唑-3 QH)-酮;5- ((2S, 4S) -2- (4-叔丁基芐基)哌啶-4-基)異噁唑-3 (2H)-酮；5- ((2R, 4S) -2- (4-叔丁基芐基)哌啶-4-基)異噁唑-3 (2H)-酮；5- ((2S, 4S) -2-新戊基哌啶-4-基)異噁唑-3 (2H)-酮；5- ((2R, 4S) -2-新戊基哌啶-4-基)異噁唑-3 (2H)-酮；5- ((2R, 4S) -2-甲基哌啶-4-基)異噁唑-3 (2H)-酮；5- ((2S, 4R) -2-甲基哌啶-4-基)異噁唑-3 (2H)-酮；5- ((2S, 4S) -2-甲基哌啶-4-基)異噁唑-3 (2H)-酮；5- ((2S, 4S) -2- (2-甲基-2-苯丙基)哌啶-4-基)異噁唑-3 (2H)-酮；5- ((2R, 4S) -2- (2-甲基-2-苯丙基)哌啶-4-基)異噁唑-3 (2H)-酮；5-((2R，4S)-2-(環(huán)己基甲基)哌啶-4-基)異噁唑-3QH)-酮；5-((2R，4R)-2-(環(huán)己基甲基)哌啶-4-基)異噁唑-3 -酮；5-((2S，4S)-2-(環(huán)己基甲基)哌啶-4-基)異噁唑-30H)-酮;5-((2R，4S)-2-(3，4-二氟苯基)哌啶_4_基)異噁唑-3 -酮；5-(反式-2-(3，4-二氟苯基)哌啶-4-基)異噁唑-3QH)-酮；5- ((2R, 4S) -2- (4-氟苯基)哌啶-4-基)異噁唑-3 (2H)-酮；5-(反式-2- (4-氟苯基)哌啶-4-基)異噁唑-3 (2H)-酮；5- ((2R, 4S) -2- (4-氯苯基)哌啶-4-基)異噁唑-3 (2H)-酮；5- ((2S, 4R) -2- (4-氯苯基)哌啶-4-基)異噁唑-3 (2H)-酮；5-(反式-2- (4-氯苯基)哌啶-4-基)異噁唑-3 (2H)-酮；5- ((2R, 4S) -2- (3-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基)異噁唑-3 (2H)-酮；5- ((2S, 4R) -2- (3-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基)異噁唑-3 (2H)-酮；5-(反式-2-(3-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基)異噁唑-3 QH)-酮；5- ((2R, 4S) -2- (4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基)異噁唑-3 (2H)-酮；5- ((2S, 4R) -2- (4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基)異噁唑-3 (2H)-酮；5-(反式-2- (4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基)異噁唑-3 (2H)-酮；5- ((2R, 4S) -2- (3-叔丁基苯基)哌啶-4-基)異噁唑-3 (2H)-酮；5-(反式-2- (4-叔丁基苯基)哌啶-4-基)異噁唑-3 (2H)-酮；5- ((2R, 4S) -2- (4-(甲基磺酰基)苯基)哌啶-4-基)異噁唑-3 (2H)-酮；5-((反式-2- (4-(甲基磺酰基)苯基)哌啶-4-基)異噁唑-3 (2H)-酮；5- ((2R, 4S) -2- (6-(三氟甲基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)異噁唑-3 (2H)-酮；5-(反式-2- (6-(三氟甲基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)異噁唑-3 (2H)-酮；5- ((2R, 4S) -2- (5-叔丁基噻吩-2-基)哌啶-4-基)異噁唑-3 (2H)-酮；5- ((2S, 4R) -2- (5-叔丁基噻吩-2-基)哌啶-4-基)異噁唑-3 (2H)-酮；5-((2R，4S)-2-(2，4-二氟苯基)哌啶_4_基)異噁唑-3 -酮；5- ((2R, 4S) -2- (4-氯-2-氟苯基)哌啶-4-基)異噁唑-3 (2H)-酮；5-(反式-2- (4-氯-2-氟苯基)哌啶-4-基)異噁唑-3 (2H)-酮；5- ((2R, 4S) -2- (2-氯-4-氟苯基)哌啶-4-基)異噁唑-3 (2H)-酮；5-(反式-2- (2-氯-4-氟苯基)哌啶-4-基)異噁唑-3 (2H)-酮；5- ((2R, 4S) -2- (4-氯-3-氟苯基)哌啶-4-基)異噁唑-3 (2H)-酮；5-(反式-2- (4-氯-3-氟苯基)哌啶-4-基)異噁唑-3 (2H)-酮；5-((2R，4S)-2-(2，4-二氯苯基)哌啶_4_基)異噁唑-3 -酮；5-((2S，4R)-2-(2，4-二氯苯基)哌啶_4_基)異噁唑-3 -酮；5-((2S，4S)-2-(2，4-二氯苯基)哌啶_4_基)異噁唑-3 -酮；5-((2R，4R)-2-(2，4-二氯苯基)哌啶_4_基)異噁唑-3 -酮；5-((2R，4S)-2-(3，5-二氯苯基)哌啶_4_基)異噁唑-3 -酮；5-((2S，4R)-2-(3，5-二氯苯基)哌啶_4_基)異噁唑-3 -酮；5-(反式-2-(3，5-二氯苯基)哌啶-4-基)異噁唑-3QH)-酮；5- ((2R, 4S) -2- (2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)哌啶_4_基)異噁唑-3 (2H)-酮；5-(反式-2- (2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-4-基)異噁唑-3 (2H)-酮；5-((2札45)-2-(3，4，5-三氟苯基)哌啶_4_基)異噁唑-3 -酮；5-(QS，4R)-2-(3，4，5-三氟苯基)哌啶_4_基)異噁唑-3 -酮；5-(反式-2-(3，4，5-三氟苯基)哌啶-4-基)異噁唑-3 QH)-酮；5-((2札45)-2-(2，4，5-三氟苯基)哌啶_4_基)異噁唑-3 -酮；5-(QS，4S)-2-O，4，5-三氟苯基)哌啶-4-基)異噁唑-3 -酮；5-((2R，4 -2-(4-氯-3，5-二氟苯基)哌啶_4_基)異噁唑-3 -酮；5-(反式-2-(4-氯-3，5-二氟苯基)哌啶-4-基)異噁唑-3 QH)-酮；5- ((2R, 4S) -2- (3-甲基-4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基)異噁唑-3 (2H)-酮；5- ((2S, 4R) -2- (3-甲基-4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基)異噁唑-3 (2H)-酮；5-(反式-2- (3-甲基-4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基)異噁唑-3 (2H)-酮；5-((2R，4 -2-(3，5-二氟-4-(三氟甲基)苯基)哌啶_4_基)異噁唑-3 QH)-酮；5-(反式-2-(3，5-二氟-4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基)異噁唑-3 QH)-酮；5- ((2R, 4S) -2- (2-甲基-4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基)異噁唑-3 (2H)-酮；5- ((2R, 4S) -2- (2-氟-4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基)異噁唑-3 (2H)-酮；5-(反式-2- (2-氟-4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基)異噁唑-3 (2H)-酮；5- ((2R, 4S) -2- (3-氟-4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基)異噁唑-3 (2H)-酮；5- ((2S, 4R) -2- (3-氟-4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基)異噁唑-3 (2H)-酮；5- ((2R, 4S) -2-苯基哌啶-4-基)異噁唑-3 (2H)-酮；5- ((2S, 4S) -2-苯基哌啶-4-基)異噁唑-3 (2H)-酮；5-G2R，4S)-2-環(huán)己基哌啶-4-基)異噁唑-3 QH)-酮;5-(QS，4S)-2-環(huán)己基哌啶-4-基)異噁唑-3 QH)-酮;5-((2R,4S)-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)哌啶_4_基)異噁唑-3 -酮；5-(反式-2- (2-甲基-2H-四唑-5-基)哌啶-4-基)異噁唑-3 (2H)-酮；5-((2R,4S)-2-(1-甲基-IH-四唑-5-基)哌啶_4_基)異噁唑-3 -酮；5-((2R，4S)-2-(環(huán)己基氧基甲基)哌啶-4-基)異噁唑-3 QH)-酮；5-((2S，4R)-2-(環(huán)己基氧基甲基)哌啶-4-基)異噁唑-3 QH)-酮；5-(反式-2-(環(huán)己基氧基甲基)哌啶-4-基)異噁唑-3 QH)-酮；5- ((2R, 4S) -2- (二氟甲基)哌啶-4-基)異噁唑-3 (2H)-酮；5-(反式-2-( 二氟甲基)哌啶-4-基)異噁唑-3 QH)-酮；5-(QS，4S)-2-((4，4-二氟環(huán)己基)甲基)哌啶-4-基)異噁唑-3 -酮；5-((2R，4R)-2-G4，4-二氟環(huán)己基)甲基)哌啶_4_基)異噁唑-3 -酮；5-(反式-2-((4，4-二氟環(huán)己基)甲基)哌啶-4-基)異噁唑-3 QH)-酮；5-((2S，4S)-2-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基)異噁唑-3 -酮；5- ((2R, 4R) -2- (4-氟苯乙基)哌啶_4_基)異噁唑-3 (2H)-酮；5-(反式-2- (4-氟苯乙基)哌啶-4-基)異噁唑-3 (2H)-酮；5-((2S，4S)-2-(3，3-二甲基丁基)哌啶 _4_ 基)異噁唑-3 -酮；5-((2R，4S)-2-(3，3-二甲基丁基)哌啶 _4_ 基)異噁唑-3 -酮；5- ((2R, 4S) -2- (4-氟芐基)哌啶-4-基)異噁唑-3 (2H)-酮；5- ((2S, 4S) -2- (4-氟芐基)哌啶-4-基)異噁唑-3 (2H)-酮；5- ((2R, 4S) -2- (3-氟芐基)哌啶-4-基)異噁唑-3 (2H)-酮；5- ((2S, 4S) -2- (3-氟芐基)哌啶-4-基)異噁唑-3 (2H)-酮；5- ((2R, 4S) -2- (2-氟芐基)哌啶-4-基)異噁唑-3 (2H)-酮；5- ((2S, 4S) -2- (2-氟芐基)哌啶-4-基)異噁唑-3 (2H)-酮；5- ((2R, 4R) -2- (2-氟芐基)哌啶-4-基)異噁唑-3 (2H)-酮；5- ((2R, 4S) -2- (4-(三氟甲基)芐基)哌啶-4-基)異噁唑-3 (2H)-酮；5- ((2S, 4S) -2- (4-(三氟甲基)芐基)哌啶-4-基)異噁唑-3 (2H)-酮；5- ((2R, 4R) -2- (4-(三氟甲基)芐基)哌啶_4_基)異噁唑-3 (2H)-酮；5- ((2R, 4S) -2- (3-(三氟甲基)芐基)哌啶-4-基)異噁唑-3 (2H)-酮；5- ((2S, 4R) -2- (3-(三氟甲基)芐基)哌啶-4-基)異噁唑-3 (2H)-酮；5-(反式-2-(3-(三氟甲基)芐基)哌啶-4-基)異噁唑-3 QH)-酮；5- ((2R, 4S) -2- (2-(三氟甲基)芐基)哌啶-4-基)異噁唑-3 (2H)-酮；5- ((2S, 4R) -2- (2-(三氟甲基)芐基)哌啶-4-基)異噁唑-3 (2H)-酮；5-(反式-2-(2-(三氟甲基)芐基)哌啶-4-基)異噁唑-3 QH)-酮；5- ((2R, 4S) -2- (4-(三氟甲氧基)芐基)哌啶-4-基)異噁唑-3 (2H)-酮；5-(反式-2- (4-(三氟甲氧基)芐基)哌啶-4-基)異噁唑-3 (2H)-酮；5- ((2R, 4S) -2- (4-氯芐基)哌啶-4-基)異噁唑-3 (2H)-酮；5-(反式-2- (4-氯芐基)哌啶-4-基)異噁唑-3 (2H)-酮；5- ((2R, 4S) -2- (4-(甲基磺?；?芐基)哌啶-4-基)異噁唑-3 (2H)-酮；5- ((2S, 4R) -2- (4-(甲基磺?；?芐基)哌啶-4-基)異噁唑-3 (2H)-酮；5-(反式-2- (4-(甲基磺?；?芐基)哌啶-4-基)異噁唑-3 (2H)-酮；5-((2R，4S)-2-(3，4-二氟芐基)哌啶_4_基)異噁唑-3 -酮；5-((2S，4R)-2-(3，4-二氟芐基)哌啶_4_基)異噁唑-3 -酮； 5-((2S，4S)-2-(3，4-二氟芐基)哌啶_4_基)異噁唑-3 -酮； 5- ((2R, 4R) -2- (3,4- 二氟芐基)哌啶 _4_ 基)異噁唑-3 (2H)-酮； 5-((2R，4S)-2-(2，5-二氟芐基)哌啶_4_基)異噁唑-3 -酮； 5-((2S，4R)-2-(2，5-二氟芐基)哌啶_4_基)異噁唑-3 -酮； 5-(反式-2- (2，5- 二氟芐基)哌啶-4-基)異噁唑-3 (2H)-酮； 5-((2R，4S)-2-(2，6-二氟芐基)哌啶_4_基)異噁唑-3 -酮； 5-((2S，4R)-2-(2，6-二氟芐基)哌啶_4_基)異噁唑-3 -酮； 5-(反式-2- (2,6- 二氟芐基)哌啶-4-基)異噁唑-3 (2H)-酮； 5-((2R，4S)-2-(3，5-二氟芐基)哌啶_4_基)異噁唑-3 -酮； 5-((2S，4R)-2-(3，5-二氟芐基)哌啶_4_基)異噁唑-3 -酮； 5-((2S，4S)-2-(3，5-二氟芐基)哌啶_4_基)異噁唑-3 -酮； 5-((2R，4R)-2-(3，5-二氟芐基)哌啶_4_基)異噁唑-3 -酮； 5-((2R，4S)-2-(2，4-二氟芐基)哌啶_4_基)異噁唑-3 -酮； 5-((2S，4R)-2-(2，4-二氟芐基)哌啶_4_基)異噁唑-3 -酮； 5-(反式-2- (2,4- 二氟芐基)哌啶-4-基)異噁唑-3 (2H)-酮； 5- ((2R, 4S) -2- (3-氟-5-(三氟甲基)芐基)哌啶_4_基)異噁唑-3 (2H)-酮； 5-(( ，4R)-2-(3-氟-5-(三氟甲基)芐基)哌啶-4-基)異噁唑-3 -酮； 5-(反式-2- (3-氟-5-(三氟甲基)芐基)哌啶-4-基)異噁唑-3 (2H)-酮； 5- ((2R, 4S) -2- (3-氟-4-(三氟甲基)芐基)哌啶_4_基)異噁唑-3 (2H)-酮； 5- ((2S, 4R) -2- (3-氟-4-(三氟甲基)芐基)哌啶_4_基)異噁唑-3 (2H)-酮； 5-(反式-2- (3-氟-4-(三氟甲基)芐基)哌啶-4-基)異噁唑-3 (2H)-酮； 5-((2札45)-2-(3，4，5-三氟芐基)哌啶_4_基)異噁唑-3 -酮； 5-(QS，4R)-2-(3，4，5-三氟芐基)哌啶_4_基)異噁唑-3 -酮； 5-(反式-2-(3，4，5-三氟芐基)哌啶-4-基)異噁唑-3 QH)-酮； 5- ((2R, 4S) -2- (3，5- 二叔丁基芐基)哌啶_4_基)異噁唑-3 (2H)-酮； 5- ((2S, 4R) -2- (3，5- 二叔丁基芐基)哌啶_4_基)異噁唑-3 (2H)-酮； 5-(反式-2- (3，5- 二叔丁基芐基)哌啶-4-基)異噁唑-3 (2H)-酮； 5-“2札45)-2-芐基-2，3，4，5，6-(15-哌啶-4-基)異噁唑-3 -酮； 5-((25，4幻-2-芐基-2，3，4，5，6-(15-哌啶-4-基)異噁唑-3 -酮； 5-(反式-2-芐基-2,3,4, 5，6-d5-哌啶-4-基)異噁唑-3 (2H)-酮。
4.藥物組合物，其包含至少一種按照權(quán)利要求1-3中任一項所述的化合物和藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑。
5.治療或預(yù)防疾病或病癥的方法，在所述疾病或病癥中，調(diào)節(jié)纖維蛋白溶解是有利的， 所述方法包括給予需要這種治療的溫血動物治療有效量的至少一種按照權(quán)利要求1-3中任一項所述的化合物。
6.按照權(quán)利要求5所述的方法，其中所述疾病或病癥選自遺傳性出血病癥、中風(fēng)、月經(jīng)過多和肝臟疾病。
7.按照權(quán)利要求1-3中任一項所述的化合物用于治療或預(yù)防疾病或病癥的用途，在所述疾病或病癥中，調(diào)節(jié)纖維蛋白溶解是有利的。
8.按照權(quán)利要求7所述的用途，其中所述疾病或病癥選自遺傳性出血病癥、中風(fēng)、月經(jīng)過多和肝臟疾病。
9.按照權(quán)利要求1-3中任一項所述的化合物在制備用于治療或預(yù)防疾病或病癥的藥物中的用途，在所述疾病或病癥中，調(diào)節(jié)纖維蛋白溶解是有利的。
10.按照權(quán)利要求9所述的用途，其中所述疾病或病癥選自遺傳性出血病癥、中風(fēng)、月經(jīng)過多和肝臟疾病。
全文摘要
本發(fā)明涉及式I或其藥學(xué)上合適的鹽，其中，R1和R2獨立地是氫、氘、芳基、雜芳基、C1-C8烷基，任選被一個或多個獨立地是R3的取代基取代；R3是芳基、雜芳基、氟、含有一個或多個氟的C1-C6烷基、含有一個或多個氘的C1-C6烷基、含有羥基的C1-C6烷基，所述芳基和雜芳基任選被下列取代一個或多個鹵素、氟代烷氧基、氟代烷基、磺?；?、一個或多個氘、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基，或R3是任選被一個或多個下列基團取代的C1-6烷基COOR4、OCOR4、CONR5R6、NR5COR6、OR4；其中，R4是任選被下列取代的C1-10烷基一個或多個氟，氘、烷氧基、芳基羧酸酯基、烷基羧酸酯基；R5和R6獨立地選自氫、烷基，或它們可以一起形成4-8元碳環(huán)；或R1和R2形成任選包含O或N并且任選被下列取代的3-10元碳環(huán)任選被R3取代的C1-10烷基或芳基、雜芳基。
文檔編號A61K31/4523GK102459246SQ201080025847
公開日2012年5月16日 申請日期2010年4月6日 優(yōu)先權(quán)日2009年4月7日
發(fā)明者D·彼得森, J·博斯特倫, L·程, M·卡勒, P·舍爾, T·費克斯 申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司