專利名稱：用于女性保健的取代16,17-稠合的類固醇化合物的制作方法
用于女性保健的取代16, 17-稠合的類固醇化合物本發(fā)明涉及具有16，17-稠合碳環(huán)的類固醇化合物，且涉及用于治療和預防子宮內膜異位癥、用于避孕、用于更年期和絕經(jīng)后女性的激素療法、用于治療骨質疏松癥及治療子宮肌瘤和其它的月經(jīng)相關病癥，例如功能失調性子宮出血的新方法。用于以雌激素受體(ER)活化，特別是以ERa (ERalpha)的選擇性活化為基礎的治療方法的具有16，17-稠合碳環(huán)的類固醇化合物公開于W02002/00682和EP869132中。想將此類化合物用作避孕藥或抗骨質疏松癥劑。對此領域的治療化合物來說非常重要的是提供具有最少副作用的安全治療，特別是在子宮內膜及關于乳房觸痛、體重增加、情緒和痤瘡。預防、逆轉子宮內膜異位癥為女性保健領域中的重要目標。子宮內膜異位癥為疼痛的婦科癥狀，其以子宮內膜組織出現(xiàn)在子宮腔外部位置為特征。發(fā)生率約為10%，但是該值可能被低估，因為需要進行腹腔鏡程序以測定疾病的存在。此疾病影響育齡婦女，最常見的癥狀為月經(jīng)期間疼痛(痛經(jīng))、性交期間疼痛(交媾困難)、排便疼痛(排便困難)、慢性骨盆腔疼痛、月經(jīng)流量多(月經(jīng)量過多)及不孕癥。若擱置不處理或處理不當，子宮內膜異位癥可繼續(xù)發(fā)展或自發(fā)性消退。在相當多的女性中，子宮內膜異位癥為慢性發(fā)展的疾病，疾病本身表現(xiàn)為頑固性疼痛、生活質量變差及不孕癥。病因不明也阻礙了對疾病癥狀含意的理解。子宮內膜異位癥產(chǎn)生一系列不同嚴重性的癥狀，在疾病階段、疾病負荷與疼痛程度之間缺乏關聯(lián)，由此造成臨床分類的困擾且延誤診斷。已知的治療選項為藥物療法及保守外科治療。藥物療法是使用止痛藥、同時含有雌激素和結合孕激素(組合型口服避孕藥 (COC))或僅含有結合孕激素(僅結合孕激素的避孕藥(POC))的激素避孕藥、促性腺激素釋放激素(&1RH)激動劑或其它激素，例如達那唑。以雌激素與結合孕激素(COC)組合使用的口服避孕藥方案由于能提供周期控制、減少月經(jīng)流量及根除痛經(jīng)的性質而被廣泛地用作疑似或確診子宮內膜異位癥的第一線療法，尤其對于疾病早期階段最常見的癥狀。然而，沒有單一產(chǎn)品能提供足夠的療效且伴有可容忍的副作用。COCs可能對一些癥狀有很好的療效， 但是不能有效地抑制子宮內膜異位癥的發(fā)展且無法有效地治療慢性骨盆腔疼痛。COCs通過產(chǎn)生假孕的狀態(tài)且隨后使子宮內膜萎縮和變薄而引起子宮內膜開始蛻膜，由此提供周期控制、減少月經(jīng)流量及減輕痛經(jīng)。COCs可因此治療月經(jīng)相關癥狀，但其不能完全抑制子宮內膜異位病變生長及所伴隨的慢性骨盆腔疼痛。結合孕激素的作用機制為子宮內膜首先蛻膜，接著對子宮內膜中的雌激素受體引起直接的抑制作用而萎縮。有證據(jù)顯示結合孕激素類可在分子水平抑制基質金屬蛋白酶， 由此抑制異位子宮內膜的生長。醋酸甲羥孕酮為最廣泛用于治療子宮內膜異位癥的結合孕激素。雖然適合于口月艮，但是醋酸甲羥孕酮通常作為長效制劑每3個月給藥一次。POCs具有多重副作用，最常見的是穿透性出血、惡心、液體潴留及乳房觸痛。&1RH激動劑抑制下丘腦-垂體-卵巢軸，導致低雌激素絕經(jīng)狀態(tài)、子宮內膜萎縮及閉經(jīng)。與絕經(jīng)癥狀及骨質疏松癥有關的多重副作用限制治療持續(xù)時間為6個月。已知的藥物治療和/或保守外科治療僅提供暫時性癥狀緩解且復發(fā)率高達50%，主要影響生育及生活質量。此外，40 44歲的許多女性需要進行子宮切除術及雙側輸卵管卵巢切除術。強烈需要進行早期治療干預以改善上述已有治療方案的缺點。尤其需要對抑制疾病發(fā)展和/或改進副作用特性(例如不定期出血)及改進生育結果進行早期治療性干預。已發(fā)現(xiàn)具有式I的化合物具有用于此領域中的醫(yī)學治療的特別有益的生物活性組合，比如作為用于預防、逆轉子宮內膜異位癥的避孕藥或抗骨質疏松癥劑。根據(jù)本發(fā)明的化合物在安全治療與最少的副作用之間達成改進的平衡，特別是對于子宮內膜和骨質疏松癥、乳房觸痛、體重增加及/或液體潴留、情緒和痤瘡、穿透性出血及惡心方面能夠如此。根據(jù)本發(fā)明的化合物可用于治療子宮內膜異位癥，由此該化合物可減少最常見的子宮內膜異位癥癥狀，例如月經(jīng)期間疼痛(痛經(jīng))、性交期間疼痛(交媾困難)、排便疼痛(排便困難)、 慢性骨盆腔疼痛、非月經(jīng)期骨盆腔疼痛、骨盆腔觸痛和硬結、經(jīng)期流量多(月經(jīng)量過多)及不孕癥，使得受影響的女性的生活質量得到重要的受益結果。
權利要求
1.具有下式的化合物
2.根據(jù)權利要求1的化合物，其中R8為H。
3.根據(jù)權利要求1或2的化合物，其中R1為H或F，且R3為H或F。
4.根據(jù)權利要求1或2的化合物，其中R6為H或α-甲基。
5.根據(jù)權利要求1或2的化合物，其中R5為甲基。
6.根據(jù)權利要求1或2的化合物，其中R4為(1C-4C)烷基。
7.根據(jù)權利要求6的化合物，其中R4為丙基。
8.根據(jù)權利要求5的化合物，其中R6為H且R7為H。
9.根據(jù)權利要求3的化合物，其中R5為甲基；R6為H且R7為H。
10.根據(jù)權利要求9的化合物，其中R4為丙基。
11.根據(jù)權利要求1的化合物，其中R2為H或(1C-4C)?；?。
12.根據(jù)權利要求11的化合物，其中R1為H;R3為H ；R4為丙基；R5為甲基；R6為H且R7為H。
13.根據(jù)權利要求12的化合物，其具有化合物10的結構
14.藥物組合物，其包含根據(jù)權利要求1 13中任意一項的化合物和一種或多種藥物賦形劑。
15.根據(jù)權利要求1 13中任意一項的化合物，其用于醫(yī)學治療。
16.根據(jù)權利要求15的化合物，其用于治療子宮內膜異位癥。
17.治療需要用權利要求1 13中任意一項的化合物進行治療的人或動物的方法，該方法通過以藥物制劑形式并且以治療有效劑量施用所述化合物來進行治療。
18.根據(jù)權利要求17的方法，其中所述人是需要治療子宮內膜異位癥的女人。
19.根據(jù)權利要求1-13中任意一項的化合物的用途，其用于制備治療女性子宮內膜異位癥的藥物。
20.避孕方法，其包括給予女性權利要求1-13中任意一項的化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及具有式I的取代類固醇化合物其中R1為H或鹵素；R2為H、(1C-4C)烷基、(1C-4C)?；⑵咸侨┧峄虬被酋；籖3為H或鹵素；R4為H、(1C-4C)烷基、(2C-4C)烯基或(2C-4C)炔基；R5為甲基或乙基；R6為H或甲基；R7為H或甲基；R8為H或?；?。該化合物用于治療或預防子宮內膜異位癥、用于避孕、用于更年期和絕經(jīng)后女性的激素療法、用于治療骨質疏松癥及用于治療子宮肌瘤和其它的月經(jīng)相關病癥，例如功能失調性子宮出血。
文檔編號A61P5/32GK102459304SQ201080026013
公開日2012年5月16日 申請日期2010年6月9日 優(yōu)先權日2009年6月10日
發(fā)明者G. H. 埃德維恩 A., A. 迪克斯 F., J. J. 盧津 H., 阿多 S. 申請人:奧根農(nóng)股份公司