專利名稱：一種桔梗枳殼湯整合型新劑型制備技術及其生產(chǎn)方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種桔梗枳殼湯整合型新劑型制備技術，本發(fā)明還涉及一種桔梗枳殼湯整合型新劑型制備技術及其生產(chǎn)方法。
背景技術：
中藥水煎液復方藥效化學反應因化學成分太多，暫時還未被揭示其神秘面紗，但中藥方劑中一些神秘黑箱藥效作用就藏在中藥水煎液中，不能一味最求中藥西化、中藥現(xiàn)代化而只用單體和有效部位。中藥水煎濃縮液不能棄之不用！中藥方劑用水煎煮時，由于方劑合煎時的高溫以及溶液中復雜的化學環(huán)境，可能在溶液中發(fā)生固有物質(zhì)間的絡合、水解、氧化、還原等反應，從而生成溶液中原來沒有的某些新物質(zhì)，這些新物質(zhì)對全方產(chǎn)生增效、減毒或改性等藥效作用。加強中藥方劑水煎液中新成分形成機制、穩(wěn)定性及其藥效的研究，對提高中藥復方和新藥水平，逐步縮小中藥復方和中藥新藥與國際間的差距，有著十分重要的意義，同時也為研究開發(fā)中藥新藥增加了新途徑和新來源。我國藥品管理相關法規(guī)規(guī)定，改變劑型作為新藥研究來管理。制劑水平的落后不僅影響藥物療效的發(fā)揮，而且導致藥品附加值低，直接影響市場競爭和產(chǎn)業(yè)經(jīng)濟效益，是造成我國醫(yī)藥工業(yè)產(chǎn)品數(shù)量位居世界前列而產(chǎn)值僅相當于一兩個跨國制藥公司的主要原因
之一 O新藥、新劑型開發(fā)水平能體現(xiàn)一個國家的醫(yī)藥工業(yè)的經(jīng)濟與技術實力。我國口服制劑約占各種全身給藥制劑的2/3，加快研制和推廣口服緩控釋制劑是當前急需要做的工作。桔梗枳殼湯來源于明 方賢著《奇效良方》，《直指》卷五也有記載。方由枳殼2份、桔梗2份、甘草0.5份組成。功能主治諸氣痞結滿悶。氣不下降，大便不通。治結胸，心下痛欲死者。 枳殼的藥理作用1.枳殼中所含的N-甲基酪胺增加冠脈流量和腎血流血，降低心肌氧耗量和明顯的利尿作用。麻醉犬靜脈注射O. 02-0. 5mg/kg，均呈升壓效應，劑量大，升壓明顯。靜脈灌注每分鐘0.2mg/kg，；腎血流量增加75%，尿量增加一倍。有很強的誘發(fā)心肌節(jié)律的作用，其強度與腎上腺素相當，而比多巴胺和辛弗林強。枳殼中所含的辛弗林為腎上腺素a-受體興奮劑，對心臟B-受體也有一定的興奮作用。有收縮血管，產(chǎn)生升高血壓的作用。2.對心、腦、腎等血流量的影響麻醉犬靜脈注射枳實注射液(每Iml = 4g生藥)lml/kg，有顯著的增加腦血流量的作用。注射后腦血流量平均增加82. 6±20. 56ml/100g腦重/分鐘(P<0.01)。平均增加數(shù)相當于注射前腦血流量的86.4%。腦血管阻力指數(shù)平均降低O. 428±0. 12 (P < O. 01)，有顯著降低腦血管阻力的作用。靜脈滴注1. 5ml/kg對腦血流量的影響不明顯。麻醉犬靜脈注射枳實注射液1. 5ml/kg有顯著的增加腎血流量的作用，平均增加64. 5±9. 4ml/100g腎重/分鐘(P < O. 01)，平均增加數(shù)相當于注射前腎血流量的53. 9%，腎血管阻力指數(shù)平均降低O. 519±0. 176 (P < O. 05)，有顯著的降低腎血管阻力的作用，但同樣劑量靜脈滴注則作用不明顯。上述劑量靜脈注射后在血壓升高的同時，股動脈血流量均減少，平均減少量為用藥前的41. 3%，血管阻力亦增加。3.利尿作用犬靜脈注射枳實注射液和N-甲基酪胺都有明顯增加尿量的作用，同時血壓與腎血管阻力明顯增高。其利尿作用可能是通過抑制腎小管重吸收等其他作用而產(chǎn)生。另有研究認為枳實通過強心收縮腎血管，增高濾過壓而發(fā)揮排鈉利尿作用。4.對胃腸平滑肌的作用枳實煎劑對小鼠離體腸管部分呈抑制作用，而兔離體腸管則全部表現(xiàn)抑制。此作用可被乙酰膽堿所拮抗。但給胃痿及腸痿的犬灌胃100%枳實后卻有興奮作用，能使胃腸運動收縮節(jié)律增加。給犬灌胃100%濃縮枳實液lml/kg，可見小腸消化間期綜合肌電的周期和I相時程縮短，II相時程延長。表明枳實有增強小腸平滑肌緊張程度和位相性收縮功能。5.對子宮平滑肌的作用枳實煎劑對未孕及已孕的兔離體子宮、在位子宮和未孕兔的子宮痿均有明顯的興奮作用，能使子宮收縮節(jié)律增加。但對小鼠離體子宮不論已孕或未孕部分起抑制作用。6.抗變態(tài)反應的作用枳實的熱水溶性凍干的浸膏用于大鼠被動皮膚過敏反應(PCA)試驗，100-3200mg/kg靜脈注射，具有明顯抑制能力。體外檢測對大鼠腹膜肥大細胞釋放組胺的能力亦顯示較強的抗過敏活性，其主要有效成分為蜜桔黃素、柑桔黃酮和3，5，6，7，8，3’，4’ -七甲氧基黃酮。桔梗的藥理作用1.祛痰與鎮(zhèn)咳作用麻醉犬口服本品煎劑lg/kg，能顯著增加呼吸道粘液的分泌量，其強度可與氯化銨相比。對麻醉貓亦有明顯的祛痰作用。有報道桔梗皂甙的祛痰作用強于遠志，次于美遠志(Poygala senegaL.)。而小鼠酹紅法試驗結果則弱于遠志。桔梗所含皂甙口服時對咽喉粘膜及胃粘膜造成某種程度的刺激，反射地引起呼吸道粘膜分泌亢進，使痰液稀釋，促使其排出，粗制桔梗皂甙有鎮(zhèn)咳作用。豚鼠腹腔注射和鎮(zhèn)咳半數(shù)有效量為 6. 4mg/kg。2.降血糖作用兔灌胃桔梗水或醇提取物200mg/kg可使血糖下降，水提取物的降血糖曲線與灌胃25-50mg/kg甲磺丁脲相似。水和醇提取物500mg/kg連續(xù)4天灌胃，對實驗性四氧嘧啶糖尿病兔亦有降血糖作用，降低的肝糖原在用藥后也見恢復，且能抑制食物性血糖上升，醇提取物的作用較水提取物強。 3.抑制胃液分泌和抗?jié)冏饔么种平酃Ｔ磉霸诘陀?/5半數(shù)致死量的劑量時有抑制大鼠胃液分泌和抗消化性潰瘍作用。100mg/kg劑量時，幾乎能完全抑制大鼠幽門結扎所致的胃液分泌。大鼠十二指腸注入25mg/kg粗制桔梗皂甙，可防止消化性潰瘍形成，其作用與皮下注射10mg/kg阿托品相當,但100mg/kg灌胃對應激性潰瘍形成的預防作用比皮下注射阿托品10mg/kg弱兩倍，對大鼠醋酸所致的潰瘍模型，粗制桔梗皂甙可使?jié)兿禂?shù)明顯減少，且每日25mg/kg組的療效比甘草提取物FMlOO每日200mg/kg組為高。4.抗炎作用粗桔梗皂甙有抗炎作用，灌服1/10-1/5半數(shù)致死量的劑量對大鼠后肢角叉菜膠性腳腫與醋酸性腫脹均有抗炎效果。灌胃小于1/10半數(shù)致死量的劑量，每日I次，連續(xù)給藥，對大鼠棉球肉芽腫也有顯著抑制作用，且對大鼠佐劑性關節(jié)炎也有效。此種制劑還能降低過敏反應，小鼠的毛細血管通透性。腹腔注射桔梗皂甙引起的小鼠扭體反應與腹腔滲出，灌胃同一皂甙可產(chǎn)生抑制。桔梗無直接抗菌作用，但其水提取物可增強巨噬細胞吞噬功能，增強中性白細胞的殺菌力。提高溶菌酶的活性。
5.對循環(huán)系統(tǒng)的作用大鼠以粗制桔梗皂甙靜脈注射，可見暫時性血壓下降，心率減慢和呼吸抑制。對離體豚鼠心耳，高濃度時呈負性肌力作用。麻醉犬動脈注入200-800mg/kg粗桔梗皂甙，能降低冠狀動脈和尼肢血管的阻力，增加血流量，其強度可與罌粟堿相比。當4mg/kg靜脈注射時也可增加冠狀動脈和后肢血流量，并伴有暫時性低血壓。據(jù)認為這種血管擴張是對外周血管的直接作用。醫(yī)學.全.在線.網(wǎng).站.提供6.其它作用粗桔梗皂甙有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛和解熱作用。能抑制小鼠自發(fā)性活動，延長環(huán)己巴比妥鈉的睡眠時間。但對電擊和戊四氮驚厥無保護作用。桔梗皂甙可降低大鼠肝內(nèi)膽固醇的含量，增加膽固醇和膽酸的排泄，還有抗乙酰膽堿和抗組胺作用，能抑制乙酰膽堿與組胺引起的離體豚鼠回腸收縮。大鼠灌胃桔梗2g/kg，對雙側(cè)頸靜脈結扎造成的充血性水腫有抑制和利尿作用。體外試驗表明，桔梗煎劑1: 10對絮狀表皮癬菌有抑制作用，桔梗所含的樺木醇400mg/kg時對大鼠瓦克Z56肌注腫瘤系統(tǒng)(SWA16)有邊緣抗腫瘤活性。甘草的藥理作用1.對消化系統(tǒng)的作用除去甘草甜素的浸膏及甘草中黃酮甙類對大鼠實驗性潰瘍有明顯保護作用。2.腎上腺皮質(zhì)激素樣作用甘草浸膏、甘草甜素及甘草次酸對健康人及動物都有促進鈉，水潴留的作用；小劑量甘草甜素(每只IOOug)能使大鼠胸腺萎縮及腎上腺重量增加，產(chǎn)生糖皮質(zhì)激素可的松樣作用.大劑量時則糖皮質(zhì)激素樣作用不明顯，只呈現(xiàn)鹽皮質(zhì)激素樣作用。3.解毒作用甘草浸膏及甘草甜素對某些藥物中毒、食物中毒、體內(nèi)代謝產(chǎn)物中毒都有一定的解毒能力.解毒作用的有效成分為甘草甜素，解毒機制為甘草甜素對毒物有吸附作用，甘草甜素水解產(chǎn)物葡萄糖醛酸能與毒物結合，以及甘草甜素有腎上腺皮質(zhì)激素樣作用，增強肝臟的解毒能力等方面因素綜合作用的結果。4.止咳平喘作用甘草次酸有明顯的中樞性鎮(zhèn)咳作用， 大劑量的甘草次酸可使小鼠呼吸抑制.此外甘草甜素、甘草次酸鹽尚有抗炎癥及抗過敏、抗肝損傷、抗促癌、抗菌、抗艾滋病毒作用。本發(fā)明具有實質(zhì)的創(chuàng)新性和突破性進展是已找出桔梗枳殼湯現(xiàn)代中藥新劑型中西醫(yī)理論相結合的關鍵點，本發(fā)明將及時填補國內(nèi)外在運用“納米載體聯(lián)用技術”和以中西醫(yī)結合理論研發(fā)“桔梗枳殼湯整合型新劑型”領域的空白，產(chǎn)品具有靶向分布廣等優(yōu)點，國內(nèi)外無相同或類似的文獻報道。研發(fā)達到了世界領先水平。通過國際一級查新報告和專利檢索顯示本發(fā)明的實質(zhì)性進步和新穎性。利用國內(nèi)外數(shù)據(jù)庫進行了查新檢索，綜合國內(nèi)外文獻閱讀、分析對比得到以下結論“聯(lián)用技術研發(fā)納米藥物整合型新劑型”項目，其創(chuàng)新點1)采用富含微量元素的中藥納米粉體、藥物單體、有效部位、有效部位群、中藥浸膏、水煎濃縮液等以不同藥物載體制備出不同粒徑大小的納米球、納米囊、聚合物膠束、固體酯質(zhì)納米粒、磁性納米粒、免疫納米粒、納米乳劑、混懸劑、囊泡、藥質(zhì)體、微膠囊、毫微粒、毫微球、毫微襄等，然后混勻分別裝入軟、硬膠囊中同時聯(lián)合使用并制備成一種整合型新劑型或根據(jù)以上方法制備成其他類型的整合型新劑型；2)運用納米載體聯(lián)用技術和中西醫(yī)結合理論研發(fā)“納米藥物整合型新劑型”，產(chǎn)品具有靶向分布廣、緩控釋性能強等特點；在國內(nèi)文獻中未見公開報道，該項目綜合技術特點具有一定的新穎性和創(chuàng)新性?？萍疾樾戮幪?00921c0704948。進一步來看本整合型新劑型制備技術是整合了中醫(yī)、西醫(yī)的各自優(yōu)點，以中醫(yī)理論的整體觀念和注重藥物間的協(xié)同觀念及辨證施治為總戰(zhàn)略戰(zhàn)術思想，結合現(xiàn)代西方藥理學、藥物代謝動力學、毒理學、藥劑學等理論，注重已證實的中藥單一物質(zhì)單體治療的有效性和治療效果，注重中藥有效物質(zhì)、有效部位和有效物質(zhì)群對治療疾病所起到的整體作用。注重中藥所含的微量元素對治療疾病所起到的輔助作用。本中藥復方所用中藥的藥物有效成分明確，藥物藥效已得到現(xiàn)代醫(yī)學的承認。注重運用納米載體聯(lián)用技術研制現(xiàn)代中藥。這些必將推動我國中藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的就是為了解決現(xiàn)有技術中存在的上述問題，提供一種桔梗枳殼湯整合型新劑型制備技術及其生產(chǎn)方法。本發(fā)明的目的通過以下技術方案來實現(xiàn)一種桔梗枳殼湯整合型新劑型制備技術及其生產(chǎn)方法，其中該整合型新劑型有效成分的原料及重量配比——積殼2份、桔梗2份、甘草O. 5份。其中，所述的各中藥富含有機鋅、硒等一種或多種微量元素。上述的一種桔梗枳殼湯整合型新劑型制備技術及其生產(chǎn)方法，其中將藥物與載體制備成藥物載體原料藥，原料藥可以是納米粒、毫微粒、微米脂質(zhì)體、納米脂質(zhì)體、固體脂質(zhì)納米粒、納米聚合物膠束、藥質(zhì)體、納米乳、脂質(zhì)微球、微囊、微乳、脂質(zhì)液體、納米膜、納米混懸液、微膠囊等中的一種或多種組合，并可根據(jù)需要將一種或多種進行混合。所述的保護范圍不僅是所述范圍內(nèi)的上述藥物載體原料藥，也包括在其基礎上制備或添加其他不影響其所治疾病的療效，而只是使其療效更好的藥物載體原料藥。進一步地，上述的一種桔梗枳殼湯整合型新劑型制備技術及其生產(chǎn)方法，其中本新劑型選用的藥物載體材料、活性劑、助乳劑、分散劑等藥物輔料是明膠、清蛋白、淀粉及其衍生物、海藻酸鹽、β -環(huán)糊精、蛋白質(zhì)、殼聚糖及其衍生物、乳糖、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、 鄰苯二甲酸乙酸纖維素、甲基丙烯醋酸酯、聚乳酸、氰基丙烯酸酯、半固態(tài)聚原酸酯、三酰甘油酯(如三硬脂酸、三棕櫚酸、三月桂酸、三油酸等中、長鏈脂肪酸的甘油酯)、甘油酯(如單硬脂酸甘油酯，含有單、二、三酰甘油酯的合成甘油酯)、膽固醇、聚乙二醇、微晶石蠟、鯨酯蠟、紅細胞、蒙脫石、茶粉等中的一種或多種。所述的藥物輔料不僅是所述范圍內(nèi)的上述藥物輔料，也包括在其基礎上添加其他不影響其所治疾病，而只是使其療效更好的藥物輔料。更進一步地，上述的一種桔梗枳殼湯整合型新劑型制備技術及其生產(chǎn)方法，其中所說的整合型新劑型根據(jù)中醫(yī)整體理論、配伍理論和藥物的藥理、藥效、藥代、毒理等指標，采用藥物納米粉體、微米粉體、藥物單體、有效成分、有效部位、有效物質(zhì)群、中藥浸膏、水煎濃縮液和不同的藥物輔料、藥物載體聯(lián)合使用。并可根據(jù)制備需要將其一種或多種進行混
口 ο再進一步地，上述的一種桔梗枳殼湯整合型新劑型制備技術及其生產(chǎn)方法，其中最終可形成的整合型新劑型終端產(chǎn)品是片劑、散劑、栓劑、棒劑、顆粒劑、軟膠囊劑、硬膠囊劑、泡騰劑、滴丸劑、氣霧劑、膏劑、口服溶液劑、緩釋片劑、控釋片劑。一種桔梗枳殼湯整合型新劑型制備技術及其生產(chǎn)方法，其包括以下步驟步驟一取各中藥飲片預處理，稱量后置入粉碎機粉碎至80-200目，然后采用超音速氣流粉碎至1-10微米，得不同中藥微米粉，備用。步驟二 取60%的枳殼微米粉用6-12倍量的30% —90%醇水溶液混合浸泡1_2天，回流提取3次，同時提取水溶性、醇溶性、酯溶性三種有效藥物成份，回收酒精，得提取物以備用。步驟三取60%的桔梗、甘草微米粉，采用自主研發(fā)的超聲波分散萃取設備分別進行分散提取，超聲功率為800W-3000W、超聲頻率28KHZ—120KHZ、粉碎提取時間為10-100分鐘，得提取物以備用。步驟四將步驟二、步驟三所得中藥提取物，采用自主研發(fā)的納米球磨機研磨4-16個小時，得粒徑分布為50-1000納米的納米粉，備用。步驟五取40%的各中藥微米粉，用水浸泡兩小時后用中藥煎藥機水煎煮3次，煎液合并過濾，濾液濃縮，得中藥浸膏或水煎濃縮液以備用。步驟六將步驟二、步驟三、步驟四所得中藥提取物、納米粉根據(jù)需要以及其不同的藥性、藥理作用，可分別采用層離、大孔吸附、凝膠分子篩選、模分離、超速離心等技術進行制備，得到不同的藥物單體、有效部位、有效物質(zhì)群等藥物原料。步驟七將上述所得藥物原料采用不同的藥物輔料按2010年版《中國藥典》中制劑部分標準規(guī)范和《2005年版中國藥典》附錄XIXE “微囊、微球、與脂質(zhì)體制劑指導原則”等中的要求分別采用高壓乳勻法、包合技術、固體技術、研磨法、溶劑-熔融法、擠壓法、復凝聚法、乳化交聯(lián)法、聚合分散法、熔融法、冷凍干燥法等技術制備成納米粒、毫微粒、微米脂質(zhì)體、納米脂質(zhì)體、固體脂質(zhì)納米粒、納米聚合物膠束、藥質(zhì)體、納米乳、脂質(zhì)微球、微囊、微乳、脂質(zhì)液體、納米膜、納米混懸夜、微膠囊等原料藥。原料藥粒徑為10納米-10微米之間。步驟八按2010年版《中國藥典》中制劑部分標準規(guī)范要求，取步驟五所得中藥浸膏或水煎濃縮液和步驟七所得納米粒、脂質(zhì)體、納米乳、微囊等原料藥中的一種或多種按配方比例進行混合。步驟九在GMP1 0000級潔凈室里，將上述混合好的原料藥采用全自動膠囊灌裝機分別灌裝成硬膠囊和軟膠囊。也可以按2010年版的《中國藥典》相關制劑標準規(guī)范制成其它類型的上述終端產(chǎn)品。步驟十將制成的終端產(chǎn)品分別進行數(shù)粒、裝瓶、裝盒、封口、粘貼標貼、打碼、裝箱等內(nèi)外包裝。包裝好的產(chǎn)品按生產(chǎn)批次運輸?shù)街付ǖ攸c進行統(tǒng)一瞬間滅菌，并開具滅菌報告單。上述的一種桔梗枳殼湯整合型新劑型制備技術及其生產(chǎn)方法，其中所述步驟一、步驟二、步驟三中用到的中藥粉碎和提取方法，所述的保護范圍不僅是所述的制備技術和方法，根據(jù)需要，也包括在其基礎上添加或使用其他效果更好、更經(jīng)濟、更新、更先進、更環(huán)保的粉碎方法、提取方法和技術。進一步地，上述的一種桔梗枳殼湯整合型新劑型制備技術及其生產(chǎn)方法，其中所述步驟六中的藥物單體、有效物質(zhì)、有效部位制備技術以及所述步驟七中采用不同藥物輔料制備成的不同類型的納米粒、納米乳等原料藥。該權利要求所述的保護范圍不僅是所述的制備技術和方法，根據(jù)需要，也包括在其基礎上添加或使用其他效果更好、更經(jīng)濟、更新、更先進、更環(huán)保的制備方法和技術。更進一步地，上述的一種桔梗枳殼湯整合型新劑型制備技術及其生產(chǎn)方法，其中其關鍵點I是根據(jù)原料藥的粒徑不同和藥性的不同運用納米載體聯(lián)用技術，可產(chǎn)生不同的靶向性和緩控釋性。
再進一步地，上述的一種桔梗枳殼湯整合型新劑型制備技術及其生產(chǎn)方法，其中其關鍵點2是可內(nèi)外給藥并舉，可按子午流注、人體氣血流動規(guī)律分別在四個時間段服用。還可制備成膜劑、透皮劑按人體氣血流動規(guī)律分別貼在人體不同部位，通過皮膚直接吸收。本發(fā)明技術方案的突出的實質(zhì)性特點和顯著的進步主要體現(xiàn)在本發(fā)明具有實質(zhì)的創(chuàng)新性和突破性進展是已找出桔梗枳殼湯中西醫(yī)理論相結合的關鍵點，本發(fā)明將及時填補國內(nèi)外在運用“納米載體聯(lián)用技術”和以中西醫(yī)結合理論研發(fā)“桔梗枳殼湯整合型新劑型”領域的空白，產(chǎn)品具有靶向分布廣等優(yōu)點，國內(nèi)外無相同或類似的文獻報道。通過國際一級查新報告和專利數(shù)據(jù)庫檢索顯示本發(fā)明的實質(zhì)性進步和新穎性。利用國內(nèi)外數(shù)據(jù)庫進行了查新檢索，綜合國內(nèi)外文獻進行閱讀、分析對比得到以下結論“聯(lián)用技術研發(fā)納米藥物整合型新劑型”項目，其創(chuàng)新點1)采用富含微量元素的中藥納米粉體、藥物單體、有效部位、有效部位群、中藥浸膏、水煎濃縮液等以不同藥物載體制備出不同粒徑大小的納米球、納米囊、聚合物膠束、固體酯質(zhì)納米粒、磁性納米粒、免疫納米粒、納米乳劑、混懸劑、囊泡、藥質(zhì)體、微膠囊、毫微粒、毫微球、毫微襄等，然后混勻分別裝入軟、硬膠囊中同時聯(lián)合使用并制備成一種整合型新劑型或根據(jù)以上方法制備成其他類型的整合型新劑型；2)運用納米載體聯(lián)用技術和中西醫(yī)結合理論研發(fā)“納米藥物整合型新劑型”，產(chǎn)品具有靶向分布廣、緩控釋性能強等特點；在國內(nèi)文獻中未見公開報道，該項目綜合技術特點具有一定的新穎性和創(chuàng)新性?？萍疾樾戮幪柺?00921c0704948。進一步來看，本整合型新劑型制備技術及其生產(chǎn)方法是整合了中醫(yī)、西醫(yī)的各自優(yōu)點，以中醫(yī)理論的整體觀念和注重藥物間的協(xié)同觀念及辨證施治為總戰(zhàn)略戰(zhàn)術思想，結合現(xiàn)代西方藥理學、藥物代謝動力學、毒理學、藥劑學等理論，注重已證實的中藥單一物質(zhì)單體治療的有效性和治療效果，注重中藥有效物質(zhì)、有效部位和有效物質(zhì)群對治療疾病所起到的輔助作用。注重中藥所含的微量元素對治療疾病所起到的輔助作用。本中藥復方所用中藥的藥物有效成分明確，藥物藥效已得到現(xiàn)代醫(yī)學的承認。注重中藥的不同納米載體劑型制備技術聯(lián)合使用。配伍上是采用中藥生藥納米粉體、單體、有效部位、有效部位群、中藥濃縮浸膏、水煎濃縮液、納米藥物載體等聯(lián)合使用。本配方各種中藥粉體粒徑大部分為50 1000納米的顆粒。采用不同的納米藥物載體制備成納米粒、納米球、納米囊、固體酯質(zhì)納米粒、納米乳劑、囊泡、藥質(zhì)體、微膠囊、毫微粒、毫微球、毫微襄等。其粒徑分布在10納米----10微米之間。然后根據(jù)藥理、靶向的不同、緩控釋時間的不同和中醫(yī)君臣佐使理論，合理配伍進行混合，分別裝入硬膠囊和軟膠囊之中。根據(jù)膠囊材質(zhì)的溶解、崩解、分散時間的不同，可分別制備成網(wǎng)狀內(nèi)皮靶向系統(tǒng)、胃部粘膜吸收系統(tǒng)、小腸吸收系統(tǒng)、結腸吸收系統(tǒng)等靶向系統(tǒng)。相比傳統(tǒng)中藥和藥物單體，本中藥復方新劑型的整體協(xié)同治療作用的藥物靶向性、緩控釋性更強，療效更為突出，毒副作用更少。多載體和多藥物單體等聯(lián)合使用，突破了中醫(yī)傳統(tǒng)的君臣佐使配伍理論，為現(xiàn)代中藥研制提供了一個切實可行有效的新劑型配伍方案。是具有實質(zhì)性的技術創(chuàng)新突破。本發(fā)明的目的、優(yōu)點和特點，將通過下面優(yōu)選實施例的非限制性說明進行解釋。這些實施例僅是應用本發(fā)明技術方案的典型范例，凡采取等同替換或者等效變換而形成的技術方案， 均落在本發(fā)明要求保護的范圍之內(nèi)。
具體實施方式
一種桔梗枳殼湯整合型新劑型制備技術及其生產(chǎn)方法，其特別之處在于制成有效成分的原料組成按重量配比為——積殼2份、桔梗2份、甘草O. 5份。進一步來看,本發(fā)明的桔梗積殼湯整合型新劑型藥物配伍上起到三足鼎立聯(lián)合作用1、用中藥飲片制備出納米、微米粉體，以此增強桔梗枳殼湯療效和大幅提高中藥飲片細胞破壁后的生物利用度；2、用中藥提取物并選擇適當?shù)乃幬镙d體，制備出不同中藥化學單體、有效成分、有效部位等，以此來證實和加強桔梗枳殼湯的化學物質(zhì)的藥理、藥效性；3、用中藥飲片制備出中藥浸膏、水煎濃縮液，以此來加強桔梗枳殼湯中藥復方獨特的絡合、水解、氧化、還原等反應帶來的暫時不可預知的藥效并保留和加強了中醫(yī)整體觀念、君臣佐使概念。以上三方面聯(lián)合配伍使用，根據(jù)納米藥物粒徑和性質(zhì)的不同，可達到多靶向、多協(xié)同、緩控釋等效果，并對加強藥物藥理活性起到有益的作用，有效成分藥理作用效果顯著高于傳統(tǒng)制劑。本發(fā)明的生產(chǎn)方法，包括以下步驟首先，取各中藥飲片預處理，稱量后置入粉碎機粉碎至80-200目，然后采用超音速氣流粉碎至1-10微米，得不同中藥微米粉，備用。取60%的枳殼微米粉用6-12倍量的30% —90%醇水溶液混合浸泡1-2天，回流提取3次，同時提取水溶性、醇溶性、酯溶性三種有效藥物成份，回收酒精，得提取物以備用。取60 %的桔梗、甘草微米粉，采用自主研發(fā)的超聲波分散萃取設備分別進行分散提取，超聲功率為800W-3000W、超聲頻率28KHz-120KHz、提取時間為10-100分鐘，得提取物以備用。將上述所得中藥提取物，采用自主研發(fā)的納米球磨機研磨4-16個小時，得粒徑分布為50納米-1000納米的納米粉，備用。取40%的各中藥微米粉混合，用水 浸泡兩小時后用中藥煎藥機水煎煮3次，煎液合并過濾，濾液濃縮，得中藥浸膏或水煎濃縮液以備用。將上述所得中藥提取物、納米粉根據(jù)需要以及其不同的藥性、藥理作用，可分別采用層離、大孔吸附、凝膠分子篩選、模分離、超速離心等技術進行制備，得到不同的藥物單體、有效部位、有效物質(zhì)群等藥物原料。將上述所得藥物原料采用不同的藥物輔料及載體按2010年版《中國藥典》中相關制劑部分標準規(guī)范和《2005年版中國藥典》附錄XIXE “微囊、微球、與脂質(zhì)體制劑指導原則”等中的要求分別采用高壓乳勻法、包合技術、固體技術、研磨法、溶劑-熔融法、擠壓法、復凝聚法、乳化交聯(lián)法、聚合分散法、熔融法、冷凍干燥法等技術制備成納米粒、毫微粒、微米脂質(zhì)體、納米脂質(zhì)體、固體脂質(zhì)納米粒、納米聚合物膠束、藥質(zhì)體、納米乳、脂質(zhì)微球、微囊、微乳、脂質(zhì)液體、納米膜、納米混懸液、微膠囊等原料藥。制備出的原料藥粒徑分布在10納米-10微米之間。按2010年版《中國藥典》中制劑部分標準規(guī)范要求，取上述所得中藥浸膏或水煎濃縮液和上述所得納米粒、脂質(zhì)體、納米乳、微囊等原料藥中的一種或多種按配方比例進行混合。在GMP10000級潔凈室里，將上述混合好的原料藥采用全自動膠囊灌裝機分別灌裝成硬膠囊和軟膠囊。也可以按相關制劑標準規(guī)范制成其它類型的上述終端產(chǎn)品。將制成的終端產(chǎn)品分別進行數(shù)粒、裝瓶、裝盒、封口、粘貼標貼、打碼、裝箱等內(nèi)外包裝。包裝好的產(chǎn)品按生產(chǎn)批次運輸?shù)街付ǖ攸c進行統(tǒng)一瞬間滅菌，并開具滅菌報告單。K實施例一 3按前述方法制備以下原料藥浸膏、納米粒、微膠囊、毫微粒。其制成有效成分的原料組成按重量配比為——
積殼2份、桔梗2份、甘草O. 5份。其制造過程如下在GMP10000級潔凈室里將浸膏、納米粒、微膠囊、毫微粒按4:2:2: 2比例進行混合后，采用2010年版《中國藥典》一部制劑部分硬膠囊劑標準，不添加輔料、防腐劑，采用全自動膠囊灌裝機灌裝硬膠囊，制成硬膠囊劑。再進行數(shù)粒、裝瓶、封口、粘貼標貼、打碼、裝箱等內(nèi)外包裝。最后按生產(chǎn)批次統(tǒng)一瞬間滅菌，并開具滅菌報告單。K實施例二 3按前述方法制備以下原料藥水煎濃縮液、納米脂質(zhì)體、納米乳、微乳。其制成有效成分的原料組成按重量配比為——積殼2份、桔梗2份、甘草O. 5份。其制造過程如下在GM·P10000級潔凈室里將水煎濃縮液、納米脂質(zhì)體、納米乳、微乳按4 : 2 : 2 : 2比例進行混合后，采用2010年版《中國藥典》一部制劑部分軟膠囊劑標準，不添加輔料、防腐劑，采用全自動軟膠囊灌裝機分裝軟膠囊，制成軟膠囊劑。再進行數(shù)粒、裝瓶、封口、粘貼標貼、打碼、裝箱等內(nèi)外包裝。最后按生產(chǎn)批次統(tǒng)一瞬間滅菌，并開具滅
菌報告單。K實施例三3按前述方法制備以下原料藥浸膏、納米粒、納米乳。其制成有效成分的原料組成按重量配比為——積殼2份、桔梗2份、甘草O. 5份。其制造過程如下在GMP10000級潔凈室里將浸膏、納米粒、納米乳按4 3 3比例進行混合后，采用2010年版《中國藥典》一部制劑部分膜劑標準，成膜材料采用聚乙烯醇，制成膜劑。再進行裝盒、封口、粘貼標貼、打碼、裝箱等內(nèi)外包裝。最后按生產(chǎn)批次統(tǒng)一瞬間滅菌，并開具滅菌報告單。每片膜面積大小為2-40平方厘米，每片藥膜貼12-72小時，貼藥部位脖頸、胸部、后背部、腹部、腿部、腳底部、阿是穴等部位。通過上述文字描述可以看出本發(fā)明具有實質(zhì)的創(chuàng)新性和突破性進展是已找出桔梗枳殼湯中藥復方中西醫(yī)理論相結合的關鍵點，現(xiàn)代中藥的復方配伍和制備技術能改變藥物單體、有效成分或有效部位群的藥代動力學參數(shù)。這從藥代動力學層次證明了中藥復方配伍的科學內(nèi)涵。“奇正相合，陰陽互通、水火既濟、精微圓融，有容乃大”是中國周易、道教、黃帝內(nèi)經(jīng)等經(jīng)典著作中的精華，是樸素哲學主義思想，也是本藥物整合型新劑型的研發(fā)思路和基礎指導思想。中醫(yī)歷來就有醫(yī)易同源、醫(yī)道同源之說。這正是本發(fā)明的精微圓融整合理論基礎。本發(fā)明中單體、有效部位、納米粒及載體等可謂是奇、是細小、是陰。中醫(yī)整體觀念、中藥浸膏、水煎濃縮液等可謂是正、是宏大、是陽。奇正相合則陰陽互通、陰陽互通則水火既濟，為最佳平衡態(tài)。西醫(yī)研究可謂精微，中醫(yī)理論可謂圓融，兩者奇正相合，才真正體現(xiàn)出了中西醫(yī)結合之整體觀念，“合“為“整合”為容。有容乃大、水火既濟才是本發(fā)明所最求的最高境界。本整合型新劑型通過中藥單體、有效部位、有效物質(zhì)、中藥有效物質(zhì)群、浸膏、水煎濃縮液、中藥飲片納米顆粒等的合理配伍，可生產(chǎn)出軟、硬膠囊劑或納米膜劑、透皮劑等劑型?？蓛?nèi)外給藥并舉、可按子午流注、人體氣血流動規(guī)律分別在四個時間段服用。還可以把納米中藥做成膜劑、透皮劑貼在人體不同部位，可通過皮膚直接吸收。進一步看,本發(fā)明制備出的各種中藥粒徑大部分為50 1000納米的顆粒。采用不同的納米藥物載體和技術可制備成納米粒、納米球、固體酯質(zhì)體、納米乳、藥質(zhì)體、微粒、毫微球、微襄等。其粒徑分布在10納米——10微米之間。然后根據(jù)藥物藥理、靶向的不同、緩控釋時間的不同和中醫(yī)君臣佐使理論，合理配伍進行混合，可分別裝入硬膠囊和軟膠囊之中。根據(jù)膠囊材質(zhì)的溶解、崩解、分散時間的不同，可分別制備成網(wǎng)狀內(nèi)皮靶向系統(tǒng)、胃部粘膜吸收系統(tǒng)、小腸吸收系統(tǒng)、結腸吸收系統(tǒng)等靶向系統(tǒng)。相比傳統(tǒng)中藥和藥物單體或西藥，本整合型新劑型的整體協(xié)同治療作用及藥物靶向性、緩控釋性更強，療效更為突出，毒副作用更少。突破了中醫(yī)傳統(tǒng)的君臣佐使配伍理論，是中藥傳統(tǒng)配伍理論和中醫(yī)藥劑學的革新和典范，為桔梗枳殼湯現(xiàn)代中藥制備和生產(chǎn)提出了一個切實可行有效的新劑型配伍方案。是具有實質(zhì)性的創(chuàng)新 和技術突破。
權利要求
1.一種桔梗枳殼湯整合型新劑型制備技術及其生產(chǎn)方法，其特征在于該新劑型有效成分的原料及重量配比——積殼2份、桔梗2份、甘草O. 5份。其中，所述各中藥富含有機鋅、硒等一種或多種微量元素。
2.根據(jù)權利要求1所述的一種桔梗枳殼湯整合型新劑型制備技術及其生產(chǎn)方法，其特征在于將藥物與載體制備成藥物載體原料藥，原料藥可以是納米粒、毫微粒、微米脂質(zhì)體、 納米脂質(zhì)體、固體脂質(zhì)納米粒、納米聚合物膠束、藥質(zhì)體、納米乳、脂質(zhì)微球、微囊、微乳、脂質(zhì)液體、納米膜、納米混懸液、微膠囊等中的一種或多種組合，并可根據(jù)需要將一種或多種進行混合。該權利要求所述的保護范圍不僅是所述范圍內(nèi)的上述藥物載體原料藥，也包括在其基礎上制備或添加其他不影響其所治疾病的療效，而只是使其療效更好的藥物載體原料藥。
3.根據(jù)權利要求1、2所述的一種桔梗枳殼湯整合型新劑型制備技術及其生產(chǎn)方法， 其特征在于本新劑型選用的藥物載體材料、活性劑、助乳劑、分散劑等藥物輔料是明膠、清蛋白、淀粉及其衍生物、海藻酸鹽、環(huán)糊精、蛋白質(zhì)、殼聚糖及其衍生物、乳糖、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、鄰苯二甲酸乙酸纖維素、甲基丙烯醋酸酯、聚乳酸、氰基丙烯酸酯、 半固態(tài)聚原酸酯、三酰甘油酯(如三硬脂酸、三棕櫚酸、三月桂酸、三油酸等中、長鏈脂肪酸的甘油酯)、甘油酯(如單硬脂酸甘油酯，含有單、二、三酰甘油酯的合成甘油酯)、膽固醇、 聚乙二醇、微晶石蠟、鯨酯蠟、紅細胞、蒙脫石、茶粉等中的一種或多種。該權利要求所述的保護范圍不僅是所述范圍內(nèi)的上述藥物輔料，也包括在其基礎上添加其他不影響其所治疾病，而只是使其療效更好的藥物輔料。
4.根據(jù)權利要求1或2或3任意一項所述的一種桔梗枳殼湯整合型新劑型制備技術及其生產(chǎn)方法，其特征在于所說的整合型新劑型根據(jù)中醫(yī)整體理論、配伍理論和藥物的藥理、藥效、藥代、毒理等指標，采用藥物納米粉體、微米粉體、藥物單體、有效成分、有效部位、 有效物質(zhì)群、中藥浸膏、水煎濃縮液和不同的藥物輔料、藥物載體聯(lián)合使用。并可根據(jù)制備需要將其一種或多種進行混合。
5.根據(jù)權利要求1或2或3或4任意一項所述的一種桔梗枳殼湯整合型新劑型制備技術及其生產(chǎn)方法，其特征在于最終可形成的整合型新劑型終端產(chǎn)品是片劑、散劑、栓劑、 棒劑、顆粒劑、軟膠囊劑、硬膠囊劑、泡騰劑、滴丸劑、氣霧劑、膏劑、口服溶液劑、緩釋片劑、 控釋片劑。
6.一種桔梗枳殼湯整合型新劑型制備技術及其生產(chǎn)方法，其特征在于包括以下步驟步驟一取各中藥飲片預處理，稱量后置入粉碎機粉碎至80-200目，然后采用超音速氣流粉碎至1-10微米，得不同中藥微米粉，備用。步驟二 取60%的枳殼微米粉用6-12倍量的30% —90%醇水溶液混合浸泡1_2天， 回流提取3次，同時提取水溶性、醇溶性、酯溶性三種有效藥物成份，回收酒精，得提取物以備用。步驟三取60%的桔梗、甘草微米粉，采用自主研發(fā)的超聲波分散萃取設備分別進行分散提取，超聲功率為800W-3000W、超聲頻率28KHz—120KHz、提取時間為10-100分鐘， 得提取物以備用。步驟四將步驟二、步驟三所得中藥提取物，采用自主研發(fā)的納米球磨機研磨4-16個小時，得粒徑分布為50-1000納米的納米粉，備用。步驟五取40%的各中藥微米粉，用水浸泡兩小時后用中藥煎藥機水煎煮3次，煎液合并過濾，濾液濃縮，得浸膏或水煎濃縮液以備用。步驟六將步驟二、步驟三、步驟四所得中藥提取物、納米粉根據(jù)需要以及其不同的藥性、藥理作用，可分別采用層離、大孔吸附、凝膠分子篩選、模分離、超速離心等技術進行制備，得到不同的藥物單體、有效部位、有效物質(zhì)群等藥物原料。步驟七將上述所得藥物原料采用不同的藥物輔料及載體按2010年版《中國藥典》中相關制劑部分標準規(guī)范和《2005年版中國藥典》附錄XIXE “微囊、微球、與脂質(zhì)體制劑指導原則”等中的要求分別采用高壓乳勻法、包合技術、固體技術、研磨法、溶劑-熔融法、擠壓法、復凝聚法、乳化交聯(lián)法、聚合分散法、熔融法、冷凍干燥法等技術制備成納米粒、毫微粒、 微米脂質(zhì)體、納米脂質(zhì)體、固體脂質(zhì)納米粒、納米聚合物膠束、藥質(zhì)體、納米乳、脂質(zhì)微球、微囊、微乳、脂質(zhì)液體、納米膜、納米混懸液、微膠囊等原料藥。原料藥粒徑為10納米-10微米之間。步驟八按2010年版《中國藥典》中制劑部分標準規(guī)范要求，取步驟五所得中藥浸膏或水煎濃縮液和步驟七所得納米粒、脂質(zhì)體、納米乳、微囊等原料藥中的一種或多種按配方比例進行混合。步驟九在GMP10000級潔凈室里，將上述混合好的原料藥采用全自動膠囊灌裝機分別灌裝成硬膠囊和軟膠囊。也可以按2010年版的《中國藥典》相關制劑標準規(guī)范制成其它類型的上述終端廣品。步驟十將制成的終端產(chǎn)品分別進行數(shù)粒、裝瓶、裝盒、封口、粘貼標貼、打碼、裝箱等內(nèi)外包裝。包裝好的產(chǎn)品按生產(chǎn)批次運輸?shù)街付ǖ攸c進行統(tǒng)一瞬間滅菌，并開具滅菌報告單。
7.根據(jù)權利要求6所述的一種桔梗枳殼湯整合型新劑型制備技術及其生產(chǎn)方法，其特征在于所述步驟一、步驟二、步驟三中用到的粉碎和提取方法，該權利要求所述的保護范圍不僅是所述的制備技術和方法，根據(jù)需要，也包括在其基礎上添加或使用其他效果更好、 更經(jīng)濟、更新、更先進、更環(huán)保的粉碎方法、提取方法和技術。
8.根據(jù)權利要求7所述的一種桔梗枳殼湯整合型新劑型制備技術及其生產(chǎn)方法，其特征在于所述步驟六中的藥物單體、有效物質(zhì)、有效部位制備技術以及所述步驟七中采用不同藥物輔料制備成的不同類型的納米粒、納米乳等原料藥，該權利要求所述的保護范圍不僅是所述的制備技術和方法，根據(jù)需要，也包括在其基礎上添加或使用其他效果更好、更經(jīng)濟、更新、更先進、更環(huán)保的制備方法和技術。
9.根據(jù)權利要求8所述的一種桔梗枳殼湯整合型新劑型制備技術及其生產(chǎn)方法，其特征在于其關鍵點I是根據(jù)原料藥的粒徑不同和藥性的不同運用納米載體聯(lián)用技術，可產(chǎn)生不同的靶向性和緩控釋性。
10.根據(jù)權利要求9所述的一種桔梗枳殼湯整合型新劑型制備技術及其生產(chǎn)方法，其特征在于其關鍵點2是可內(nèi)外給藥并舉，可按子午流注、人體氣血流動規(guī)律分別在四個時間段服用。還可制備成膜劑、透皮劑按人體氣血流動規(guī)律分別貼在人體不同部位，通過皮膚直接吸收。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種桔梗枳殼湯整合型新劑型制備技術及其生產(chǎn)方法，其有效成分的原料組成按重量配比為枳殼2份、桔梗2份、甘草0.5份。其生產(chǎn)過程包括超音速氣流粉碎、醇水提取、超聲波粉碎提取、水煎濃縮、超音速噴霧干燥、納米研磨、高壓乳勻、納米粒制備等。本發(fā)明注重運用納米載體聯(lián)用技術所體現(xiàn)出的多協(xié)同、多靶向等優(yōu)點。規(guī)?；a(chǎn)后，可大幅減少生產(chǎn)成本，大幅提高產(chǎn)品質(zhì)量，可使藥物的靶向性、緩控釋性更強。可內(nèi)外給藥并舉，可按子午流注、人體氣血流動規(guī)律分別在四個時間段服用。還可以制備成膜劑、透皮劑按子午流注、人體氣血流動規(guī)律分別貼在人體不同部位，可通過皮膚直接吸收。
文檔編號A61P9/10GK103027987SQ201010567440
公開日2013年4月10日 申請日期2010年12月1日 優(yōu)先權日2010年12月1日
發(fā)明者楊洪舒 申請人:蘇州知微堂生物科技有限公司, 楊洪舒