專利名稱：一種紅霉素a衍生物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明具體的涉及一種紅霉素A衍生物及其制備方法。
背景技術(shù)：
在紅霉素A抗菌機(jī)制尚未闡明的20多年里，紅霉素A的化學(xué)修飾工作主要局限于制備各種紅霉素A酯或鹽類，以改善其水溶性或減弱苦味、增強(qiáng)抗菌活性、改善藥物動(dòng)力學(xué)特性、降低毒副作用，以獲得更好的臨床效果。
權(quán)利要求
1. 一種如式I所示的紅霉素A衍生物
2.如權(quán)利要求1所述的紅霉素A衍生物，其特征在于所述的C1 C6烷基為C1 C3 烷基；和/或，所述的C6 Cltl芳基為C6 C8芳基；和/或，所述的C1 C6烷氧基為C1 C3烷氧基；和/或，所述的C4 C8雜芳基為C4 C6雜芳基；和/或，所述的η為2 5 ；和 /或，所述的R4為乙?；騂。
3.如權(quán)利要求1或2所述的紅霉素A衍生物，其特征在于所述的化合物I為下述Α’、 C’或Ε’中任一結(jié)構(gòu)
4.如權(quán)利要求1 3任一項(xiàng)所述的紅霉素A衍生物，其特征在于所述的化合物I為 A F中任一結(jié)構(gòu)
5.如權(quán)利要求1所述的紅霉素A衍生物的制備方法，其特征在于其為下述方法中的任意一種一、當(dāng)目標(biāo)化合物I中的R4為H時(shí)，將R4為C1 C6烷基取代的羰基的化合物I進(jìn)行酯的水解反應(yīng)或醇解反應(yīng)，即可；
6.如權(quán)利要求5所述的紅霉素A衍生物的制備方法，其特征在于方法一中，所述的酯的醇解反應(yīng)包含下列步驟以醇為溶劑，將R4為C1 C6烷基取代的羰基的化合物I進(jìn)行酯的醇解反應(yīng)，即可；其中，所述的醇為甲醇和/或乙醇；所述的反應(yīng)的溫度為O 80°C ；所述的反應(yīng)的時(shí)間以檢測(cè)反應(yīng)完全為止；方法二中，所述的甲基化反應(yīng)包含下列步驟溶劑中，將化合物11和碘甲烷進(jìn)行6位輕基的甲基化反應(yīng)，即可；其中，所述的溶劑為四氫呋喃、二甲基亞砜、甲苯、二氯甲烷和三氯甲烷中的一種或多種；碘甲烷的用量為化合物II的摩爾量的1 5倍；所述的反應(yīng)的溫度為-10 25°C ；所述的反應(yīng)的時(shí)間以檢測(cè)反應(yīng)不再進(jìn)行為止；方法三中，所述的水解反應(yīng)包含下列步驟溶劑中，在酸的作用下，將&為C1 C6烷基取代的羰基，R為 ^、 Η時(shí)的化合物I進(jìn)行水解反應(yīng)，即可；其中，所述的溶劑為二氯甲燒、三氯甲烷和水中的一種或多種；所述的酸為鹽酸、硫酸和磷酸中的一種或多種；酸的用斤Y量為禮為
7.如權(quán)利要求5所述的紅霉素A衍生物的制備方法，其特征在于所述的化合物II由下列方法制得溶劑中，將化合物III進(jìn)行羥基的酯化反應(yīng)，即可；
8.如權(quán)利要求7所述的紅霉素A衍生物的制備方法，其特征在于所述的酯化反應(yīng)包含下列步驟溶劑中，將化合物III和酸酐進(jìn)行羥基的酯化反應(yīng)，即可；其中，所述的溶劑為二氯甲烷和/或三氯甲烷；所述的酸酐的用量為化合物III的摩爾量的1 4倍；所述的反應(yīng)的溫度為O 50°C ；所述的反應(yīng)的時(shí)間以檢測(cè)反應(yīng)不再進(jìn)行為止。
9.如權(quán)利要求7所述的紅霉素A衍生物的制備方法，其特征在于所述的化合物III由下列方法制得將化合物IV和
10.如權(quán)利要求9所述的紅霉素A衍生物的制備方法，其特征在于所述的縮合反應(yīng)包含下列步驟溶劑中，在不存在酸，或在酸的作用下，將化合物IV和
11.如權(quán)利要求9所述的紅霉素A衍生物的制備方法，其特征在于所述的化合物IV由下列方法制得溶劑中，將化合物V和堿進(jìn)行中和反應(yīng)，即可；
12.如權(quán)利要求11所述的紅霉素A衍生物的制備方法，其特征在于所述的溶劑為二氯甲烷、三氯甲烷和乙酸乙酯中的一種或多種；所述的堿為氫氧化鈉、碳酸鈉和碳酸鉀中的一種或多種；所述的堿的用量為使反應(yīng)體系PH 8 11 ；所述的堿以堿的水溶液形式參與反應(yīng)；所述的反應(yīng)的時(shí)間為0. 1 2小時(shí)。
13.如權(quán)利要求11所述的紅霉素A衍生物的制備方法，其特征在于所述的化合物V由下列方法制得將化合物VI和胼進(jìn)行反應(yīng)，即可；
14.如權(quán)利要求13所述的紅霉素A衍生物的制備方法，其特征在于所述的反應(yīng)包含下列步驟溶劑中，在不存在酸，或在酸的作用下，將化合物VI和水合胼進(jìn)行縮合反應(yīng)，即可；其中，所述的溶劑為甲醇、乙醇和異丙醇中的一種或多種；所述的酸為甲酸、乙酸和鹽酸中的一種或多種；所述的酸的用量為化合物VI的摩爾量的0. 1 2倍；所述的水合胼的用量為化合物VI的摩爾量的1 10倍；所述的反應(yīng)的溫度為50 80°C;所述的反應(yīng)的時(shí)間以檢測(cè)反應(yīng)不再進(jìn)行為止。
15.制備化合物I的中間體化合物II或III；
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種如式I所示的紅霉素A衍生物及其制備方法；其中，R1和R2獨(dú)立的為H、C1～C6烷基、取代或未取代的C6～C10芳基、或者取代或未取代的C4～C8雜芳基；或者R1和R2相連為(CH2)n；其中n為2～7，芳基或雜芳基的取代基為C1～C6烷氧基、C1～C6烷基和C6～C10芳基中的一種或多種，所述的雜芳基中的雜原子為S、O或N；R為H、R3為由取代或未取代的C6～C10芳基取代的C1～C6烷基，所述的C6～C10芳基的取代基為硝基；R4為C1～C6烷基取代的羰基或H。本發(fā)明的化合物具有較強(qiáng)的抗菌活性，尤其對(duì)革蘭陽(yáng)性菌的抗菌活性較強(qiáng)。
文檔編號(hào)A61P31/04GK102382157SQ20101027326
公開(kāi)日2012年3月21日 申請(qǐng)日期2010年9月3日 優(yōu)先權(quán)日2010年9月3日
發(fā)明者張蕓, 徐屹軍, 沈舜義, 葛涵 申請(qǐng)人:上海醫(yī)藥工業(yè)研究院