專利名稱：酰氧基烴基氨基甲酸酯前藥、合成方法及用途的制作方法
技術領域：
本申請的公開內(nèi)容一般地涉及(士)-4-氨基-3-(4-氯苯基)丁酸的酰氧基烴基 氨基甲酸酯前藥及其類似物，其藥物組合物，制備(士)-4-氨基-3-(4-氯苯基)丁酸的前 藥及其類似物的方法，使用(士)-4-氨基-3-(4-氯苯基)丁酸的前藥及其類似物及其藥物 組合物治療不同的疾病或障礙的方法。本申請的公開內(nèi)容還涉及適于口服給藥以及適于使 用緩釋劑型口服給藥的這樣的前藥。2.背景(士)-4-氨基-3-(4-氯苯基)丁酸(巴氯芬)(1)是選擇性激活GABAb受體、導致 神經(jīng)元超極化的Y-氨基丁酸(也就是GABA)的類似物。GABAb受體位于脊髓的層I -IV， 初級感覺纖維末梢的地方。這些G蛋白偶聯(lián)受體通過K+選擇性離子通道激活電導率，并可 以減少某些神經(jīng)元中由Ca2+通道介導的電流。巴氯芬對于興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的釋放具有突觸 前抑制作用，也有突觸后作用以降低運動神經(jīng)元的發(fā)放(參見Bowery，Trends Pharmacol. Sci. 1989，10，401-407 ；Misgeld 等人，Prog. Nuerobiol. 1995，46，423-462)。 巴氯芬(1)存在對GABAb受體具有激動或部分激動親和力的很多化合物，包括某些氨基酸、氨 基膦酸、氨基次膦酸、氨基亞膦酸和氨基亞磺酸，例如4-氨基-3- (2-氯苯基)丁酸；4-氨基-3- (4-氟苯基)丁酸；4-氨基-3-羥基丁酸；4-氨基-3-(4-氯苯基)-3-羥苯基丁酸；4-氨基-3-(噻吩-2-基)丁酸；4-氨基-3-(5-氯噻吩-2-基)丁酸；4-氨基-3- (5-溴噻吩-2-基)丁酸；
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4-氨基-3-(5-甲基噻吩-2-基)丁酸；4-氨基-3- (2-咪唑基)丁酸；4-胍基-3- (4-氯苯基)丁酸；(3-氨基丙基)亞膦酸；(4-氨基丁 -2-基)亞膦酸；(3-氨基-2-甲基丙基)亞膦酸；(3-氨基丁基)亞膦酸；(3-氨基-2- (4-氯苯基)丙基)亞膦酸；(3-氨基-2- (4-氯苯基)-2-羥丙基)亞膦酸；(3-氨基-2- (4-氟苯基)丙基)亞膦酸；(3-氨基-2-苯基丙基)亞膦酸；(3-氨基-2-羥丙基)亞膦酸；(E) - (3-氨基丙烯-I-基)亞膦酸；(3-氨基-2-環(huán)己基丙基)亞膦酸；(3-氨基-2-芐基丙基)亞膦酸；[3-氨基-2-(4-甲苯基)丙基]亞膦酸；[3-氨基-2-(4-三氟甲苯基)丙基]亞膦酸；[3-氨基-2- (4-甲氧基苯基)丙基]亞膦酸；[3-氨基-2- (4-氯苯基)-2-羥丙基]亞膦酸；(3-氨基丙基)甲基次膦酸；(3-氨基-2-羥丙基)甲基次膦酸；(3-氨基丙基)(二氟甲基)次膦酸；(4-氨基丁 -2-基)甲基次膦酸；(3-氨基-1-羥丙基)甲基次膦酸；(3-氨基-2-羥丙基)(二氟甲基)次膦酸；(E)-(3-氨基丙烯-1-基)甲基次膦酸；(3-氨基-2-氧-丙基)甲基次膦酸；(3-氨基丙基)羥基甲基次膦酸；(5-氨基戊-3-基)甲基次膦酸；(4-氨基-1，1，I-三氟丁 -2-基)甲基次膦酸；3-氨基丙基亞磺酸；(3-氨基-2- (4-氯苯基)丙基)亞磺酸；(3-氨基-2-羥丙基)亞磺酸；(2S) - (3-氨基-2-羥丙基)亞磺酸；(2R) - (3-氨基-2-羥丙基)亞磺酸；
(3-氨基-2-氟丙基)亞磺酸；(2S) - (3-氨基-2-氟丙基)亞磺酸；(2R) - (3-氨基-2-氟丙基)亞磺酸；和(3-氨基-2-氧丙基)亞磺酸。
巴氯芬對哺乳動物的主要藥理學作用是減少肌肉緊張，該藥物經(jīng)常用于痙攣狀態(tài) 的治療。痙攣狀態(tài)與皮質(zhì)脊髓束的損傷有關，是神經(jīng)學疾病的通常并發(fā)癥。痙攣狀態(tài)可能 是主要癥狀的疾病和病況包括大腦性麻痹、多發(fā)性硬化癥、卒中、頭和脊髓損傷、外傷性腦 損傷、缺氧和神經(jīng)變性疾病。有痙攣狀態(tài)的患者主訴僵硬、不隨意痙攣和疼痛。這些痛性痙 攣可以是自發(fā)的或是由較小的感覺刺激觸發(fā)的，例如觸摸患者。巴氯芬適用于控制胃-食管反流疾病(van Herwaarden等人，Aliment. Pharmacol. Ther. 2002，16，1655—1662 ；Ciccaglione 等人，Gut2003，52，464—470 ；Andrews 等人，美國專利第6，117，908號；Fara等人，國際公開第W002/096404號)；促進酗酒者戒酒 (Gessa等人，國際公開第W001/26638號)；促進戒煙(Gessa等人，國際公開第W001/08675 號)；減輕麻醉藥劑的易成癮性(Robson等人，美國專利第4，126，684號)；治療嘔吐 (Boimtra等人，美國專利第5，719，185號)；以及作為鎮(zhèn)咳藥治療咳嗽(Kreutner等人，美 國專利第5，006，560號)。巴氯芬可口服或通過外科植入的程序控制泵鞘內(nèi)給藥。該藥物很快從胃腸道吸 收，消除半衰期大約是3-4小時。巴氯芬部分在肝內(nèi)代謝，但大部分通過腎臟原樣排泄。巴 氯芬短半衰期使必須頻繁給藥，典型的口服給藥方案是每天約10-約SOmg分三次或四次 劑量?；颊叩倪@些治療有效劑量導致了約80-約400ng/mL的血漿巴氯芬濃度(Katz，Am.J Phys. Med. Rehabi 1. 1988，2，108-116 ；Krach, J. ChildNeurol. 2001，16，31-36)。當巴氯芬口 服給藥時，鎮(zhèn)靜是副作用，尤其在增加劑量時。認知功能損害、意識錯亂、記憶喪失、頭暈、虛 弱無力、共濟失調(diào)和起立性低血壓是通常遇到的巴氯芬的其它副作用。鞘內(nèi)給藥通常推薦給對口服巴氯芬的不良反應不耐受的患者。由于鞘內(nèi)給藥直接 進入脊髓蛛網(wǎng)膜下腔，使得藥物立即接觸到脊髓背側(cè)角的GABAb受體位點，鞘內(nèi)使用巴氯芬 可以用低于口服所需劑量的l/100th的劑量有效治療痙攣狀態(tài)。然而，外科植入泵并不方 便，會產(chǎn)生多種機械和醫(yī)學并發(fā)癥(例如導管移位、紐結(jié)或阻斷、泵失效、膿毒病和深部靜 脈血栓形成)。巴氯芬治療的急性停藥(例如在機械失效的情況下)可引起嚴重的停藥癥 狀，例如幻覺、意識錯亂、焦急不安和癲癇發(fā)作(Sampathkumar等人，Anesth. Analg. 1998， 87,562-563)。雖然臨床被處方的巴氯芬產(chǎn)品(Lioresal )只作為外消旋體提供，但GABAb受體 激動活性卻全部存在于一個對映異構(gòu)體R-(-)-巴氯芬(2)(也稱為L-巴氯芬)中。 R-巴氯芬(2) S-巴氯芬(3)另一個異構(gòu)體S-巴氯芬事實上拮抗R-巴氯芬對GABAb受體的作用和其對大鼠 脊髓內(nèi)的抗感受傷害活性(Terrence等人，Pharmacologyl983，27，85-94 ；Sawynok等人， Pharmacology 1985，31，248-259)。據(jù)報道，口服給藥的R-巴氯芬比口服給藥的外消旋巴 氯芬的效力強大約5倍，2mg —天三次R-巴氯芬的給藥方案相當于IOmg—天三次的外消旋巴氯芬(Fromm等人，Neurology 1987，37，1725-1728)。而且，與同等有效劑量的外消旋巴 氯芬相比，R-巴氯芬給藥以后副作用譜已經(jīng)顯示明顯減小了。巴氯芬，一種兩性離子氨基酸，缺乏有效被動透過細胞膜的必需物理化學特性。該 藥物通過胃腸道和血腦屏障(BBB)主要是由主動轉(zhuǎn)運過程介導的，而不是通過被動擴散。 因此，巴氯芬是主動轉(zhuǎn)運機制的底物，該機制由中性α-氨基酸如亮氨酸、和β-氨基酸 如 β -丙氨酸和?；撬峁蚕?van Bree 等人，Pharm. Res. 1988，5，369-371 ；Cercos-Fortea φ 人，Biopharm. Drug. Disp. 1995,16, 563-577 ；Deguchi 等人，Pharm. Res. 1995,12, 1838-1844 ；Mo 11-Navarro 等人，J. Pharm. Sci. 1996，85，1248-1254)。穿過 BBB 的轉(zhuǎn)運是 立體選擇性的，有報道優(yōu)先攝取活性R-對映異構(gòu)體(2) (van Bree等人，Pharm. Res. 1991， 8，259-262)。另外，位于血腦屏障的毛細管內(nèi)皮細胞內(nèi)的有機陰離子轉(zhuǎn)運體參與巴氯芬從 腦中流出(Deguchi 等人，上文；Ohtsuki 等人，J. Neurochem. 2002，83，57-66)。3_(對氯苯 基)吡咯烷已經(jīng)被描述為CNS-可穿透的巴氯芬前藥(Wall等人，J Med. Chiem. 1989，32， 1340-1348)。其它GABA類似物的前藥描述在Bryans等人，國際公開第W001/90052號； Bryans等人，EP1178034 ；Cundy等人，美國專利申請公開第2002/0151529號；Gallop等人， 美國專利申請公開第2003/0176398號；Gallop等人，美國專利申請公開第2003/0171303 號；Gallop等人，美國專利申請公開第2004/0006132號；和Raillard等人，美國專利申請 公開第2004/0014940號中。緩釋口服制劑是解決全身藥物快速清除問題的常規(guī)方案，正如在本領域中所已知 的(參見例如"Remington' s Pharmaceutical Sciences, “ Philadelphia College of Pharmacy and Science，第19版，1995)。滲透給藥系統(tǒng)也認為是緩釋藥物給藥的方法 (參見例如Verma等人，Drug Dev. Ind. Pharm. 2000，26，695-708)。這些技術的成功應用取 決于從大腸(本申請中也稱為結(jié)腸)具有有效吸收水平的感興趣的藥物，在大腸中該劑型 花費了它在通過胃腸道期間的大部分時間。對動物模型結(jié)腸內(nèi)給藥以后，巴氯芬吸收很差 (Merino等人，Biopharm. Drug Disp. 1989，10，279-297)，可推測地，因為介導巴氯芬在小腸 上部吸收的轉(zhuǎn)運體蛋白在大腸中沒有表達。巴氯芬口服控釋制劑的開發(fā)應當會相當?shù)馗纳?巴氯芬治療的便利性、功效和副作用。然而，常規(guī)劑型快速通過小腸的近端吸收區(qū)域因此極 大地阻礙了緩釋技術對該藥物的成功應用。許多依賴于粘膜粘著或胃滯留的探索給藥技術 已經(jīng)被建議來實現(xiàn)巴氯芬的持續(xù)給藥(Sirmreich，美國專利第4，996，058號；Kharma，美國 專利第5，091，184號；Fara等人，上文；Dudhara等人，國際公開第W003/011255號)，然而， 迄今為止這些技術似乎還沒有一個能夠?qū)崿F(xiàn)巴氯芬在人類患者中的持續(xù)血漿水平。因此，非常需要新的巴氯芬前藥和巴氯芬類似物，它在大腸/結(jié)腸中吸收很好，因 而適合于口服緩釋制劑，從而改善巴氯芬治療的便利性、功效和副作用。3.概要這些和其它需要被本申請公開的以下內(nèi)容所滿足巴氯芬和巴氯芬類似物的酰氧 基烴基氨基甲酸酯前藥，巴氯芬和巴氯芬類似物的酰氧基烴基氨基甲酸酯前藥的藥物組合 物，制備巴氯芬和巴氯芬類似物的酰氧基烴基氨基甲酸酯前藥的方法，以及使用巴氯芬和 巴氯芬類似物的酰氧基烴基氨基甲酸酯前藥和/或其藥物組合物治療不同醫(yī)學障礙的方 法。第一方面，提供了式(I )化合物
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或其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物，其中R1選自酰基、取代的?；?、烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、芳烴基、取代的芳 烴基、環(huán)烴基、取代的環(huán)烴基、環(huán)雜烴基、取代的環(huán)雜烴基、雜烴基、取代的雜烴基、雜芳基、 取代的雜芳基、雜芳烴基和取代的雜芳烴基；R2和R3獨立地選自氫、烴基、取代的烴基、烴氧羰基、取代的烴氧羰基、芳基、取代 的芳基、芳烴基、取代的芳烴基、環(huán)烴基、取代的環(huán)烴基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳烴基和 取代的雜芳烴基，或任選地，R2和R3與它們鍵合的碳原子一起形成環(huán)烴基、取代的環(huán)烴基、 環(huán)雜烴基或取代的環(huán)雜烴基環(huán)；R4選自氫、烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、芳烴基、取代的芳烴基、芳基二烴 基甲硅烴基、環(huán)烴基、取代的環(huán)烴基、環(huán)雜烴基、取代的環(huán)雜烴基、雜烴基、取代的雜烴基、雜 芳基、取代的雜芳基、雜芳烴基、取代的雜芳烴基或三烴基甲硅烴基；和R5選自取代的芳基、雜芳基和取代的雜芳基。第二方面，提供了式(II )化合物 其中X是氟、氯、溴或碘；和R2、R3、R4和R5如上述定義。第三方面，提供了合成式(I )化合物的方法，它包括 使式(II )化合物、式(III)化合物和至少一當量的金屬鹽或有機堿或其組合相 接觸，其中X是氟、氯、溴或碘；和HR3、R4和R5如上述定義。第四方面，提供了合成式(I )化合物的方法，它包括使式(XVIII)化合物與氧化
劑相接觸，其中 和R1、! 2、R3、R4和R5如上述定義。第五方面，提供了包含式(I )化合物，或其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化 物，以及藥學上可接受的媒介物例如稀釋劑、載體、賦形劑或佐劑的藥物組合物。稀釋劑、載 體、賦形劑和佐劑的選擇取決于所需要的給藥模式。第六方面，提供了包含式(I )的巴氯芬前藥或巴氯芬類似物前藥的緩釋口服劑 型，該劑型適于患者吞咽以將該劑型引入患者的腸腔內(nèi)，該劑型還適于在所述吞咽后數(shù)小 時內(nèi)將式(I )的巴氯芬前藥或巴氯芬類似物前藥逐漸釋放到患者的腸腔中，在所述吞咽 之后所述的逐漸釋放導致巴氯芬或巴氯芬類似物從前體部分中被裂解出來，在患者血漿中 提供巴氯芬或巴氯芬類似物的治療濃度。第七方面，提供了口服給予式(I )的巴氯芬前藥或巴氯芬類似物前藥的方法，所 述方法包括將式(I )化合物放在緩釋口服劑型中；通過患者吞咽該劑型將該劑型引入患者的腸腔內(nèi)；數(shù)小時內(nèi)從被吞咽的劑型中逐漸將前藥釋放到患者的腸腔中；和
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在所述吞咽之后允許巴氯芬或巴氯芬類似物從前體部分中被裂解出來，在患者血 漿中提供巴氯芬或巴氯芬類似物的治療濃度。第八方面，提供了治療或預防僵硬、不隨意運動和與痙攣狀態(tài)有關的疼痛的方法。 還提供了治療或預防胃-食管反流疾病、酒精濫用或成癮、尼古丁濫用或成癮、麻醉藥濫用 或成癮、嘔吐和咳嗽的方法。該方法通常包括給需要這種治療或預防的患者施用治療有效 量的式(I)化合物和/或其藥物組合物。4.詳細描沭4. 1 定義“ 1-酰氧基_烴基氨基甲酸酯”指的是被本申請公開的式(I )、( V )和(VI ) 化合物所涵蓋的巴氯芬或巴氯芬類似物的N-I-酰氧基-烴氧羰基衍生物?！盁N基(Alkyl) ”本身或作為其它取代基的一部分指的是飽和或不飽和的，支鏈、盲 鏈或環(huán)狀的單價烴基，它是從母體烷烴、烯烴或炔烴的單個碳原子上去除一個氫原子而衍 生出來的。典型的烴基包括但并不限于甲基；乙基類例如乙烴基、乙烯基、乙炔基；丙基類例 如丙烷-1-基、丙烷-2-基、環(huán)丙烷-1-基、丙-1-烯-1-基、丙-1-烯-2-基、丙-2-烯-1-基 (烯丙基)、環(huán)丙-1-烯-1-基；環(huán)丙-2-烯-1-基、丙-1-炔-1-基、丙-2-炔-1-基等； 丁基類例如丁烷-1-基、丁烷-2-基、2-甲基-丙烷-1-基、2-甲基-丙烷-2-基、環(huán)丁 烷-I-基、丁 -I-烯-I-基、丁 -I-烯-2-基、2-甲基-丙-1-烯-1-基、丁 -2-烯-1-基、 丁 -2-烯-2-基、丁 -1，3- 二 烯-1-基、丁 -1，3- 二 烯-2-基、環(huán)丁 -1-烯-1-基、環(huán) 丁-1-烯-3-基、環(huán)丁-1，3-二烯-1-基、丁-1-炔-1-基、丁-1-炔-3-基、丁-3-炔-1-基寸。術語“烴基”特別包括具有任何飽和度或飽和水平的基團，也就是只具有碳-碳 單鍵的基團、具有一個或多個碳-碳雙鍵的基團、具有一個或多個碳-碳三鍵的基團、和 具有單、雙和三碳-碳鍵的混合物的基團。當指的是特定飽和水平時，使用術語“烷基 (alkanyl) ”、“鏈烯基”和“炔基”。優(yōu)選地，烴基包含1_20個碳原子，更優(yōu)選地，1-10個碳原 子，最優(yōu)選地，1-6個碳原子。本身或作為其它取代基的一部分指的是飽和的支鏈、直鏈或環(huán)狀的烴基基 團，是從母體烷烴的單個碳原子上去除一個氫原子而衍生出來的。典型的烷基包括但并不 限于甲烷基；乙烷基；丙烷基例如丙烷-1-基、丙烷-2-基(異丙基)、環(huán)丙烷-1-基等；丁 烷基例如丁烷-1-基、丁烷-2-基(仲丁基)、2_甲基-丙烷-1-基(異丁基)、2_甲基-丙 烷-2-基(叔丁基)、環(huán)丁烷-1-基等?！版淿 ”本身或作為其它取代基的一部分指的是不飽和的具有至少一個碳-碳雙 鍵的支鏈、直鏈或環(huán)狀的烴基基團，是從母體烯烴的單個碳原子上去除一個氫原子而衍生 出來的。關于雙鍵基團可以是順式或反式構(gòu)象。典型的鏈烯基包括但并不限于乙烯基；丙 烯基例如丙-1-烯-1-基、丙-1-烯-2-基、丙-2-烯-1-基(烯丙基)、丙-2-烯-2-基、 環(huán)丙-1-烯-1-基、環(huán)丙-2-烯-1-基；丁烯基例如丁 -1-烯-1-基、丁 -1-烯-2-基、 2-甲基-丙-1-烯-1-基、丁 -2-烯-1-基、丁 -2-烯-1-基、丁 -2-烯-2-基、丁 _1，3- 二 烯-1-基、丁 -1，3- 二 烯-2-基、環(huán)丁 -1-烯-1-基、環(huán)丁 -1-烯-3-基、環(huán)丁 -1，3- 二 烯-1-基等?！叭不北旧砘蜃鳛槠渌〈囊徊糠种傅氖遣伙柡偷木哂兄辽僖粋€碳-碳三鍵的支鏈、直鏈或環(huán)狀的烴基基團，是從母體炔烴的單個碳原子上去除一個氫原子而衍生 出來的。典型的炔基包括但并不限于乙炔基；丙炔基例如丙-1-炔-1-基、丙-2-炔-1-基 等；丁炔基例如丁 -1-炔-1-基、丁 -1-炔-3-基、丁 -3-炔-1-基等?！磅；北旧砘蜃鳛槠渌〈囊徊糠种傅氖?C(O)R3tl基團，其中，R3tl是本申請 定義的氫、烴基、環(huán)烴基、環(huán)雜烴基、芳基、芳烴基、雜烴基、雜芳基、雜芳烴基。典型的例子包 括但并不限于甲?；⒁阴；h(huán)己基羰基、環(huán)己基甲基羰基、苯甲?；推S基羰基等?！癕 ”本身或作為其它取代基的一部分指的是-OR31基團，其中，R31表示本申請 定義的烴基或環(huán)烴基。典型的例子包括但并不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基和環(huán)己 氧基等。“MSM^”本身或作為其它取代基的一部分指的是-C (0) OR31基團，其中，R31表示 本申請定義的烴基或環(huán)烴基。典型的例子包括但并不限于甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、 丁氧羰基和環(huán)己氧基羰基等?！癐基”本身或作為其它取代基的一部分指的是單價芳香烴基團，是從母體芳環(huán)系 的單個碳原子上去除一個氫原子而衍生出來的。典型的芳基包括但并不限于衍生自如下 的基團醋蒽烯、苊烯、ac印henanthrylene、蒽、奧、苯、草屈、暈苯、熒蒽、芴、并六苯、己芬、 hexalene、不對稀引達省、對稀引達省、茚滿、茚、萘、并八苯、octaphene、octalene、卵苯、 戊-2，4_ 二烯、戊省、并環(huán)戊二烯、二苯并菲、二萘嵌苯、非那烯、菲、茜、pleiadene、芘、皮 蒽、玉紅省、9，10-苯稠菲和三萘等。優(yōu)選地，芳基包含6-20個碳原子，更優(yōu)選地，6-12個碳 原子?！胺紵N基”本身或作為其它取代基的一部分指的是無環(huán)烴基基團，其中，與碳原子, 通常是末端或Sp3碳原子，相鍵合的氫原子之一被芳基取代。典型的芳烴基包括但并不限于 芐基、2-苯基乙烷-1-基、2-苯基乙烯-1-基、萘甲基、2-萘乙烷-1-基、2-萘乙烯-1-基、 萘芐基、和2-萘并苯基乙烷-1-基等。當指的是特定的烴基部分時，使用術語芳基烷基、芳 基鏈烯基和/或芳基炔基。優(yōu)選地，芳烴基是(C7-C3tl)芳烴基，例如，芳烴基的烷基、鏈烯基 或炔基部分是(C1-Cltl),芳基部分是(C6-C2tl),更優(yōu)選地，芳烴基是(C7-C2tl)芳烴基，例如，芳 烴基的烷基、鏈烯基或炔基部分是(C1-C8),芳基部分是(C6-C12)。“芳基二烴基甲硅烴基”本身或作為其它取代基的一部分指的是-SiR32R33R34基團， 其中，R32、R33或R34中的一個是本申請定義的芳基，R32、R33或R34中的另外兩個是本申請定 義的烴基。是從零時到無窮大外推的血漿藥物濃度對時間曲線下的面積?！啊笔茄芡饨o藥后血漿中觀察到的最高藥物濃度?！盎衔铩敝傅氖怯杀旧暾堉泄_的結(jié)構(gòu)式(I )-(XXIII)所涵蓋的化合物，包括 了落在本申請中公開了其結(jié)構(gòu)的這些結(jié)構(gòu)式中的任何特定化合物。化合物可用它們的化學 結(jié)構(gòu)和/或化學名稱確定。當化學結(jié)構(gòu)和化學名稱相沖突時，化學結(jié)構(gòu)對化合物的鑒定起 決定作用。本申請中描述的化合物可包含一個或多個手性中心和/或雙鍵，因此可以立體 形式存在異構(gòu)體例如雙鍵異構(gòu)體(也就是幾何異構(gòu)體)、對映異構(gòu)體或非對映體。因此，本 申請中描述的化學結(jié)構(gòu)包括了所述化合物的所有可能的對映異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括立 體異構(gòu)純形式(例如幾何純、對映異構(gòu)純或非對映異構(gòu)純)以及對映異構(gòu)的混合物和立體 異構(gòu)的混合物。使用熟練技術人員所熟知的分離技術或手性合成技術，對映異構(gòu)的混合物和立體異構(gòu)的混合物可以被拆分為它們的組分對映異構(gòu)體或立體異構(gòu)體?；衔镆部纱嬖?數(shù)種互變異構(gòu)形式，包括烯醇式、酮式及其混合物。因此，本申請描述的化學結(jié)構(gòu)涵蓋了所 述化合物的所有可能的互變異構(gòu)形式。所述化合物也包括同位素標記的化合物，其中，一個 或多個原子的原子量不同于自然界中通常發(fā)現(xiàn)的該原子的原子量?？蓳饺氡旧暾堉械墓_ 化合物的同位素的例子包括但并不限于2η、3Η、"(:、13(:、14(:、15Ν、18Ο、17Ο等。化合物可以非溶劑 化物形式存在，也可以溶劑化物形式存在，包括水合物形式和作為N-氧化物。一般地，化合 物可水合、溶劑化或N-氧化。某些化合物可存在多晶形或無定形。一般地，所有的物理形 式對于本申請所注重的用途都是等價的，都包括在本公開內(nèi)容的范圍之內(nèi)。此外，應當理解 的是，當說明化合物的部分結(jié)構(gòu)時，括號表明部分結(jié)構(gòu)與分子的其余部分的結(jié)合點?！癝MSM^”本身或作為其它取代基的一部分指的是-C (0) OR36基團，其中，R36表 示本申請定義的環(huán)烴基。典型的例子包括但并不限于環(huán)丁氧羰基和環(huán)己氧羰基等?！斑€本身或作為其它取代基的一部分指的是飽和或不飽和的環(huán)狀烴基基團。 當指的是特定的飽和度時，使用術語“環(huán)烷基”或“環(huán)烯基”。典型的環(huán)烴基包括但并不限于 衍生自環(huán)丙烷、環(huán)丁烷、環(huán)戊烷和環(huán)己烷等的基團。優(yōu)選地，環(huán)烴基是(C3-Cltl)環(huán)烴基，更優(yōu) 選地，是(C3-C7)環(huán)烴基?！碍h(huán)雜烴基”本身或作為其它取代基的一部分指的是飽和或不飽和的環(huán)狀烴基基 團，其中，一個或多個碳原子(和所結(jié)合的任何氫原子)獨立地被相同或不同的雜原子所取 代。取代碳原子的典型的雜原子包括但并不限于N、P、0、S和Si等。當指的是特定的飽和 度時，使用術語“環(huán)雜烷基”或“環(huán)雜鏈烯基”。典型的環(huán)雜烴基包括但并不限于衍生自環(huán)氧 化物、氮雜環(huán)丙烯、硫雜丙環(huán)、咪唑烷、嗎啉、哌嗪、哌啶、吡唑烷、吡咯烷和奎寧環(huán)的基團?！鞍被姿?-鹵代烴基酯”指的是本申請公開的式(II )、( Vn )和(VDI)化合物 所涵蓋的巴氯芬或巴氯芬類似物的N-I-鹵代烴氧羰基衍生物。“雜烴基、雜烷基、雜鏈烯基和雜炔基”本身或作為其它取代基的一部分分別指的 是烴基、烷基、鏈烯基和炔基，其中，一個或多個碳原子(和任何結(jié)合的氫原子)獨立地被相 同或不同的雜基團所取代?？梢园ㄔ谶@些基團中的典型的雜基團包括但并不限于-0-、-S-、-0-0-、-S-S-、-O-S-、-NR37R38-、= N-N =、-N = N_、_N = N-NR39R4ci、-PR41-、-P (0) 2_、-POR 42_、-O-P (0)2_、-SO-、-SO2-和-SnR43R44-等，其中，R37、R38、R39、R4°、R41、R42、R43 和 R44 獨立地是 氫、烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、芳烴基、取代的芳烴基、環(huán)烴基、取代的環(huán)烴基、環(huán) 雜烴基、取代的環(huán)雜烴基、雜烴基、取代的雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳烴基或取代 的雜芳烴基?！半s芳基”本身或作為其它取代基的一部分指的是單價雜芳基，是從母體雜芳環(huán)系 的單個原子上去除一個氫原子而衍生出來的。典型的雜芳基包括但并不限于衍生自如下的 基團吖啶、砷雜茚、咔唑、β -咔啉、色滿、色烯，噌啉、呋喃、咪唑、噴唑、噴哚、二氫吲哚、吲 嗪、異苯并呋喃、異色烯、異吲哚、異二氫吲哚、異喹啉、異噻唑、異噁唑、二氮雜萘、噁二唑、 噁唑、萘嵌間二氮雜苯、菲啶、鄰二氮雜菲，吩嗪、酞嗪、蝶啶、嘌呤、吡喃、吡嗪、吡唑、噠嗪、 吡啶、嘧啶、吡咯、pyrro 1 iζ ine、喹唑啉、喹啉、喹嗪、喹噁啉、四唑、噻二唑、噻唑、噻吩、三唑 和咕噸等。優(yōu)選地，雜芳基是5-20元雜芳基，更優(yōu)選地，是5-10元雜芳基。優(yōu)選的雜芳基 是衍生自噻吩、吡咯、苯并噻吩、苯并呋喃、吲哚、吡啶、喹啉、咪唑、噁唑和吡嗪的那些?！半s芳烴基”本身或作為其它取代基的一部分指的是無環(huán)烴基基團，其中，與碳原子，通常是末端或SP3碳原子，相鍵合的氫原子之一被雜芳基取代。當指的是特定的烴基部 分時，使用術語雜芳基烷基、雜芳基鏈烯基和/或雜芳基炔基。在優(yōu)選的實施方案中，雜芳 烴基是6-30元雜芳烴基，例如雜芳烴基的烷基、鏈烯基或炔基部分是1-10元，雜芳基部分 是5-20元的雜芳基，更優(yōu)選地，6-20元雜芳烴基，例如雜芳烴基的烷基、鏈烯基或炔基部分 是1-8元，雜芳基部分是5-12元的雜芳基?！澳阁w芳香環(huán)系”指的是具有共軛π電子系統(tǒng)的不飽和的環(huán)狀或多環(huán)系。特別 包括在“母體芳香環(huán)系”定義中的是稠合環(huán)系，其中，一個或多個環(huán)是芳香的并且一個或多 個環(huán)是飽和或不飽和的，例如，芴、茚滿、茚和phenalene等。典型的母體芳香環(huán)系包括但 并不限于醋蒽烯、苊烯、ac印henanthrylene、蒽、奧、苯、草屈、暈苯、熒蒽、芴、并六苯、己芬、 hexalene、不對稀引達省、對稀引達省、茚滿、茚、萘、并八苯、octaphene、octalene、卵苯、 戊-2，4_ 二烯、戊省、并環(huán)戊二烯、二苯并菲、二萘嵌苯、非那烯、菲、茜、pleiadene、芘、皮 蒽、玉紅省、9，10-苯稠菲和三萘等?！澳阁w雜芳呑環(huán)系”指的是母體芳呑環(huán)系，其中，一個或多個碳原子(和所結(jié)合的 任何氫原子)獨立地被相同或不同的雜基團所取代。代替碳原子的典型的雜原子包括但并 不限于N、P、0、S和Si等。特別包括在“母體雜芳香環(huán)系”定義中的是稠合環(huán)系，其中，一 個或多個環(huán)是芳香的并且一個或多個環(huán)是飽和或不飽和的，例如，砷雜茚、苯并二噁烷、苯 并呋喃、色滿、色烯、吲哚、二氫吲哚和咕噸等。典型的母體雜芳香環(huán)系包括但并不限于砷雜 茚、咔唑、β -咔啉、色滿、色烯、噌啉、呋喃、咪唑、噴唑、噴哚、二氫吲哚、噴嗪、異苯并呋喃、 異色烯、異吲哚、異二氫吲哚、異喹啉、異噻唑、異噁唑、二氮雜萘、噁二唑、噁唑、萘嵌間二氮 雜苯，菲啶、鄰二氮雜菲、吩嗪、酞嗪、蝶啶、嘌呤、吡喃、吡嗪、吡唑、噠嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、 pyrro Iizine、喹唑啉、喹啉、喹嗪、喹噁啉、四唑、噻二唑、噻唑、噻吩、三唑和咕噸等?！八幬锝M合物”指的是至少一個化合物和藥學上可接警的媒介物,化合物連同該載 體一起對患者施用?！八帉W上可接警的鹽”指的是化合物的鹽，它具有所需要的母體化合物的藥理學活 性。該鹽包括(1)與無機酸例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等形成的酸加成鹽；或與 有機酸例如乙酸、丙酸、己酸、環(huán)戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸、 馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、3-(4_羥基苯甲?；?苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲 磺酸、乙磺酸、1，2-乙-二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺 酸、樟腦磺酸、4-甲基二環(huán)[2. 2. 2]-辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙 酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羥基萘甲酸、水楊酸、硬脂酸和粘康酸等形成 的酸加成鹽；或(2)當母體化合物中存在的酸性質(zhì)子被金屬離子例如堿金屬離子、堿土金 屬離子或鋁離子取代時形成的鹽；或與有機堿例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺和N-甲基 葡糖胺等配位形成的等同物?！八帉W上可接警的媒介物”指的是稀釋劑、佐劑、賦形劑或載體,化合物連同它一起給藥。“患盍”包括人。術語“人”和“患者”在本申請中可交替使用。“預防(preventing) ”或“預防(prevention) ”指的是減少獲得疾病或障礙的危險 (也就是使得患者中疾病的至少一種臨床癥狀不發(fā)生，該患者可能暴露于所述疾病或?qū)λ?述疾病易感，但仍然沒有經(jīng)歷或出現(xiàn)疾病的癥狀)。
"MM"指的是藥物分子衍生物，它需要在體內(nèi)轉(zhuǎn)化來釋放活性藥物。前藥在轉(zhuǎn)化 成母體藥物之前通常(雖然不必)是藥理學惰性的?！扒绑w部分(womoiety) ”指的是當用于遮蓋藥物分子內(nèi)的官能團時,將藥物轉(zhuǎn)變 成前藥的保護基的形式。典型地，前體部分將通過鍵與藥物相連，該鍵在體內(nèi)通過酶或非酶 方法裂解。指的是當與分子內(nèi)的反應活性官能團相連時，遮蓋、減少或阻礙官能團 的反應性的原子基團。保護基的例子可以在Green等人，"Protective Groups in Organic Chemistry “，(Wiley,第 2 版，1991)和 Harrison 等人，“Compendium of Synthetic Organic Methods"，第 1-8 卷(John Wiley and Sons, 1971-1996)中找到。代表性的氨基 保護基包括但并不限于甲酰基、乙酰基、三氟乙?；⑵S基、芐氧羰基(〃 CBZ")、叔丁氧羰 基(〃 Boc")、三甲基甲硅烴基(〃 TMS" )、2_三甲基甲硅烴基-乙磺?；?〃 SES")、 三苯甲基和取代的三苯甲基、烯丙基氧羰基、9-芴甲氧羰基(〃 FMOC“)和硝基-藜蘆基氧 羰基(“NVOC“)等。代表性的羥基保護基包括但并不限于羥基被?；驘N基化的那些基 團，例如芐基和三苯甲基醚以及烴基醚、四氫吡喃基醚、三烴基甲硅烴基醚和烯丙基醚?！盎旧弦环N非對映異構(gòu)體”指的是含2個或更多個立體異構(gòu)中心使得化合物的非 對映異構(gòu)過量(d. e.)的化合物大于或至少等于90%的化合物。在某些實施方案中，d. e.例 如大于或至少為 91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或 99%。“MM”指的是基團中的一個或多個氫原子獨立地被相同或不同的取代基所代 替的基團。典型的取代基包括但并不限于-M、-R6°、-0_、= O、-OR6°、-SR6°、-S_、= S、-NR6°R61、 =NR60、-CF3, -CN、-0CN、-SCN、-NO、-NO2, = N2, -N3, -S (0) 20\ -S (0) 20H、-S (0) 2R60、-OS (O2) 0\ -OS (0) 2R6CI、-P (0) (0) 2、-P (0) (OR60) (O)、-OP (0) (OR60) (OR61)、-C (0) R6ci、-C (S) R6ci、-C (0) OR60、-C(O) NR60R61, -C(O) 0\ -C(S)OR60, -NR62C (0) NR6ciR61、-NR62C (S) NR6qR61、-NR62C (NR63) NR60R61和-C(NR62)NR6°R61，其中M獨立地是鹵素；R6°、R61、R62和R63獨立地是氫、烴基、取代 的烴基、烴氧基、取代的烴氧基、環(huán)烴基、取代的環(huán)烴基、環(huán)雜烴基、取代的環(huán)雜烴基、芳基、 取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基，或任選地，R6tl和R61與它們相連的氮原子一起形成 環(huán)雜烴基或取代的環(huán)雜烴基環(huán)；和R64和R65獨立地是氫、烴基、取代的烴基、芳基、環(huán)烴基、 取代的環(huán)烴基、環(huán)雜烴基、取代的環(huán)雜烴基、芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基，或 任選地，R64和R65與它們相連的氮原子一起形成環(huán)雜烴基或取代的環(huán)雜烴基環(huán)。優(yōu)選地， 取代基包括-Μ、-R60, = 0、-OR60, -SR60, = S、-NR6ciR61、= NR60, -CF3> _CN、-0CN、-SCN、-N 0、-NO2,= N2、-N3, -S (O)2R60, -OS (O2) -OS (O)2R60, -P(O) (CT)2、-P(O) (OR60) (0)、-OP(O) (OR60) (OR61)、-C (0) R60、-C (S) R60、-C (0) OR6。、-C (0) NR6qR61、-C (0) -NR62C (0) NR60R61,更優(yōu)選 地，-Μ、-R6°、= 0、-OR60、-SR60, -NR60R61, -CF3, -CN、-NO2, -S (0) 2R6CI、-P (0) (OR60) (0)、-OP (0) (OR60) (OR61)、-C (0) R60、-C (0) OR6。、-C (0) NR60R61, -C (0) 0、最優(yōu)選地，_M、-R60、= 0、-OR60、-S R60、-NR60R61、-CF3、-CN、-NO2、-S(O)2R60、-OP(O) (OR60) (OR61)、-C(O)R60、-C(O)OR60、-C(0)0、其 中，r6°、R61和R62如上定義。任何疾病或障礙的“治療(treating)”或“治療(treatment) ”在一些實施方案中 指的是改善疾病或障礙(也就是阻止或減輕疾病或其至少一種臨床癥狀的發(fā)展)。在其它 實施方案中，“治療(treating) ”或“治療(treatment) ”指的是改善至少一種可能不被患者 辨別的身體參數(shù)。在再其它實施方案中，“治療(treating)”或“治療(treatment) ”指的
17是身體上(例如穩(wěn)定可辨別的癥狀)、生理學上(例如穩(wěn)定身體參數(shù))或二者抑制疾病或障 礙。在再其它實施方案中，“治療(treating) ”或“治療(treatment) ”指的是延緩疾病或障 礙的發(fā)作?！白穅^！”指的是當對患者進行給藥以治療疾病時，足以實現(xiàn)該疾病的這樣治 療的化合物的量?！爸委熡行Я俊备鶕?jù)化合物、疾病及其嚴重性、要治療的患者的年齡、體重 等而改變?！叭裏N某甲硅烴某”本身或作為其它取代某的一部分指的是-SiR5ciR51R52某閉，其 中，R5°、R51和R52是本申請定義的烴基?，F(xiàn)在將詳細地論到化合物和方法的特定實施方案。所公開的實施方案并不意圖限 制權(quán)利要求的范圍。相反，權(quán)利要求意圖概括所有的可替代方案、修改方案和等同方案。4. 2化合物第一方面提供了式(I )化合物 或其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物，其中R1選自?；?、取代的?；N基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、芳烴基、取代的芳 烴基、環(huán)烴基、取代的環(huán)烴基、環(huán)雜烴基、取代的環(huán)雜烴基、雜烴基、取代的雜烴基、雜芳基、 取代的雜芳基、雜芳烴基和取代的雜芳烴基；R2和R3獨立地選自氫、烴基、取代的烴基、烴氧羰基、取代的烴氧羰基、芳基、取代 的芳基、芳烴基、取代的芳烴基、環(huán)烴基、取代的環(huán)烴基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳烴基和 取代的雜芳烴基，或任選地，R2和R3與它們鍵合的碳原子一起形成環(huán)烴基、取代的環(huán)烴基、 環(huán)雜烴基或取代的環(huán)雜烴基環(huán)；R4選自氫、烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、芳烴基、取代的芳烴基、芳基二烴 基甲硅烴基、環(huán)烴基、取代的環(huán)烴基、環(huán)雜烴基、取代的環(huán)雜烴基、雜烴基、取代的雜烴基、雜 芳基、取代的雜芳基、雜芳烴基、取代的雜芳烴基或三烴基甲硅烴基；和R5選自取代的芳基、雜芳基和取代的雜芳基。在一些實施方案中，R5選自4-氯苯基、(3R)-4-氯苯基、2-氯苯基、4-氟苯基、噻 吩-2-基；5-氯噻吩-2-基、5-溴噻吩-2-基、5-甲基噻吩-2-基和2-咪唑基。在其它的 實施方案中，R5選自-氯苯基、(3R)-4-氯苯基、2-氯苯基、4-氟苯基。在再其它的實施方案中，式(I )化合物具有式(V )的結(jié)構(gòu) 或其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物；其中H R3和R4如上述定義。在再其它的實施方案中，式(I )化合物具有式(VI)的結(jié)構(gòu) 或其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物；其中H R3和R4如上述定義。在式(I )、( V)或(VI)化合物的一些實施方案中，R1選自Cp6烴基、取代的CV6 烴基、C3_6環(huán)烴基、苯基、取代的苯基、C7_9苯基烴基和吡啶基。在式(I )、( V )或(VI) 化合物的其它實施方案中，R1是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁 基、正戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、1，1_ 二甲氧基乙基、1，1_ 二乙氧基乙基、苯基、4-甲氧 基苯基、芐基、苯乙基、苯乙烯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、2-吡啶基、3-吡啶基或 4-吡啶基。在式(I )、( V)或(VI)化合物的再其它實施方案中，R1是甲基、乙基、正丙 基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二乙氧 基乙基、苯基、環(huán)己基或3-吡啶基。在式(I )、(V)或(VI)化合物的再其它實施方案中，R2和R3獨立地選自氫、 烴基、取代的烴基、烴氧羰基、取代的烴氧羰基、芳基、取代的芳基、芳烴基、取代的芳烴基、 氨基甲?；?、環(huán)烴基、取代的環(huán)烴基、環(huán)烴氧羰基、取代的環(huán)烴氧羰基、雜芳基、取代的雜芳 基、雜芳烴基和取代的雜芳烴基。在式(I )、( V )或(VI)化合物的再其它實施方案中， R2和R3獨立地選自氫、C^4烴基、取代的Cy烴基、Cy烴氧羰基、C3_6環(huán)烴基、C3_6環(huán)烴氧羰 基、苯基、取代的苯基、C7_9苯基烴基和吡啶基。在式(I )、( V )或(VI)化合物的再其它 實施方案中，R2和R3獨立地選自氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔 丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、甲氧羰基、乙氧羰基、異丙氧羰基、環(huán)己氧羰基、苯基、芐基、苯乙基、 2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基。在式(I )、( V )或(VI)化合物的再其它實施方案中，R2是氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、 甲氧羰基、乙氧羰基、異丙氧羰基、環(huán)己氧羰基、苯基、芐基、苯乙基、2-吡啶基、3-吡啶基或 4-吡啶基，且R3是氫。在式(I )、( V)或(VI)化合物的再其它實施方案中，R2是氫、甲 基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、苯基或環(huán)己基，且R3是氫。在式(I )、
(V)或(VI)化合物的再其它實施方案中，R2是甲基、甲氧羰基、乙氧羰基、異丙氧羰基或 環(huán)己氧羰基，且R3是甲基。在式(I )、( V )或(VI)化合物的再其它實施方案中，R2和R3與它們相連的碳 原子一起形成環(huán)烴基、取代的環(huán)烴基、環(huán)雜烴基或取代的環(huán)雜烴基環(huán)。在式(I )、( V )或
(VI)化合物的再其它實施方案中，R2和R3與它們相連的碳原子一起形成環(huán)丁基、環(huán)戊基或 環(huán)己基環(huán)。在式(I )、(V)或(VI)化合物的再其它實施方案中，R4選自氫、Cp6烴基、取 代的Cp6烴基、c3_6環(huán)烴基、苯基、取代的苯基、c7_9苯基烴基、取代的c7_9苯基烴基、三烴基甲 硅烴基和芳基二烴基甲硅烴基。在式(I )、( V )或(VI)化合物的再其它實施方案中， R4是氫、甲基、乙基、叔丁基、烯丙基、芐基、4-甲氧基芐基、二苯基甲基、三苯基甲基、三甲基 甲硅烴基、三乙基甲硅烴基、三異丙基甲硅烴基、叔丁基二甲基甲硅烴基或苯基二甲基甲硅 烴基。在式(I )、( V)或(VI)化合物的再其它實施方案中，R4是氫、烯丙基、芐基或三 甲基甲硅烴基。在式(I )、(V)或(VI)化合物的再其它實施方案中，R4是氫。在式(I )化合物的一些實施方案中，R5是取代的芳基。在式(I )化合物的其 它實施方案中，R5是取代的苯基。在再其它的實施方案中，R5是被一個或多個鹵素原子取 代的苯基。在式(I )、( V)或(VI)化合物的一些實施方案中，R1選自Cp6烴基、取代的CV6 烴基、c3_6環(huán)烴基、苯基、取代的苯基、C7_9苯基烴基和吡啶基，R2和R3獨立地選自氫、C1^4烴 基、取代的烴基、Cy烴氧羰基、C3_6環(huán)烴基、C3_6環(huán)烴氧羰基、苯基、取代的苯基、C7_9苯基 烴基和吡啶基，且R4選自氫、C1^6烴基、取代的CV6烴基、C3_6環(huán)烴基、苯基、取代的苯基、C7_9 苯基烴基、取代的C7_9苯基烴基、三烴基甲硅烴基和芳基二烴基甲硅烴基。優(yōu)選地，在以上 實施方案中，R1是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異 戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、苯基、4-甲氧基苯基、芐基、 苯乙基、苯乙烯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，更優(yōu) 選地，R1是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、仲 戊基、新戊基、1，1-二乙氧基乙基、苯基、環(huán)己基或3-吡啶基。在式(I )化合物的以上實 施方案中，R5優(yōu)選是取代的芳基，更優(yōu)選地，是取代的苯基，最優(yōu)選地，是被一個或多個鹵素 原子取代的苯基。在式(I )、( V )或(VI)化合物的一些實施方案中，R1選自Cp6烴基、取代的 CV6烴基、C3_6環(huán)烴基、苯基、取代的苯基、C7_9苯基烴基和吡啶基，R2和R3獨立地選自氫、甲 基、乙基、正丙基、異丙基，正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、甲氧羰基、乙氧 羰基、異丙氧羰基、環(huán)己氧羰基、苯基、芐基、苯乙基、2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基，R4選 自氫、CV6烴基、取代的C^6烴基、C3_6環(huán)烴基、苯基、取代的苯基、C7_9苯基烴基、取代的C7_9 苯基烴基、三烴基甲硅烴基和芳基二烴基甲硅烴基。優(yōu)選地，在以上實施方案中，R1是甲基、 乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、苯基、4-甲氧基苯基、芐基、苯乙基、苯乙烯基、環(huán)丙 基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，更優(yōu)選地，R1是甲基、乙基、 正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二 乙氧基乙基、苯基、環(huán)己基或3-吡啶基。在式(I )化合物的以上實施方案中，R5優(yōu)選是取 代的芳基，更優(yōu)選地，是取代的苯基，最優(yōu)選地，是被一個或多個鹵素原子取代的苯基。在式(I )、( V )或(VI)化合物的一些實施方案中，R1選自Cp6烴基、取代的 CV6烴基、C3_6環(huán)烴基、苯基、取代的苯基、C7_9苯基烴基和吡啶基，R2是氫、甲基、乙基、正丙 基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、苯基或環(huán)己基，R3是氫，和R4選自氫、C1^6烴基、取代的 CV6烴基、C3_6環(huán)烴基、苯基、取代的苯基、C7_9苯基烴基、取代的C7_9苯基烴基、三烴基甲硅烴 基和芳基二烴基甲硅烴基。優(yōu)選地，在以上實施方案中，R1是甲基、乙基、正丙基、異丙基、 正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、1，1_ 二甲氧基乙基、1， 1- 二乙氧基乙基、苯基、4-甲氧基苯基、芐基、苯乙基、苯乙烯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、 環(huán)己基、2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，更優(yōu)選地，R1是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁 基、異丁基、仲丁基、叔丁基，正戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、1，1_ 二乙氧基乙基、苯基、環(huán) 己基或3-吡啶基。在式(I )化合物的以上實施方案中，R5優(yōu)選是取代的芳基，更優(yōu)選地， 是取代的苯基，最優(yōu)選地，是被一個或多個鹵素原子取代的苯基。在式(I )、( V )或(VI)化合物的一些實施方案中，R1選自Cp6烴基、取代的 CV6烴基、C3_6環(huán)烴基、苯基、取代的苯基、C7_9苯基烴基和吡啶基，R2是甲基、甲氧羰基、乙 氧羰基、異丙氧羰基或環(huán)己氧羰基，R3是甲基，和R4選自氫、CV6烴基、取代的Cp6烴基、C3_6 環(huán)烴基、苯基、取代的苯基、C7_9苯基烴基、取代的C7_9苯基烴基、三烴基甲硅烴基和芳基二 烴基甲硅烴基。優(yōu)選地，在以上實施方案中，R1是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁 基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、1，1- 二甲氧基乙基、1，1- 二乙氧基乙 基、苯基、4-甲氧基苯基、芐基、苯乙基、苯乙烯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、2-吡啶 基、3-吡啶基或4-吡啶基，更優(yōu)選地，R1是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲 丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、1，1- 二乙氧基乙基、苯基、環(huán)己基或3-吡啶 基。在式(I )化合物的以上實施方案中，R5優(yōu)選是取代的芳基，更優(yōu)選地，是取代的苯基， 最優(yōu)選地，是被一個或多個鹵素原子取代的苯基。在式(I )、( V )或(VI)化合物的一些實施方案中，R1選自Cp6烴基、取代的 CV6烴基、C3_6環(huán)烴基、苯基、取代的苯基、C7_9苯基烴基和吡啶基，R2和R3獨立地選自氫、CV4 烴基、取代的Cy烴基、CV4烴氧羰基、C3_6環(huán)烴基、C3_6環(huán)烴氧羰基、苯基、取代的苯基、C7_9 苯基烴基和吡啶基，和R4是氫、甲基、乙基、叔丁基、烯丙基、芐基、4-甲氧基芐基、二苯基甲 基、三苯基甲基、三甲基甲硅烴基、三異丙基甲硅烴基、叔丁基二甲基甲硅烴基或苯基二甲 基甲硅烴基。優(yōu)選地，在以上實施方案中，R1是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁 基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、1，1- 二甲氧基乙基、1，1- 二乙氧基乙 基、苯基、4-甲氧基苯基、芐基、苯乙基、苯乙烯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、2-吡啶 基、3-吡啶基或4-吡啶基，更優(yōu)選地，R1是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲 丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、1，I" 二乙氧基乙基、苯基、環(huán)己基或3-吡啶 基。在式(I )化合物的以上實施方案中，R5優(yōu)選是取代的芳基，更優(yōu)選地，是取代的苯基， 最優(yōu)選地，是被一個或多個鹵素原子取代的苯基。
21
在式(I )、( V )或(VI)化合物的一些實施方案中，R1選自Cp6烴基、取代的 CV6烴基、C3_6環(huán)烴基、苯基、取代的苯基、C7_9苯基烴基和吡啶基，R2和R3獨立地選自氫、甲 基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、甲氧羰基、乙氧 羰基、異丙氧羰基、環(huán)己氧羰基、苯基、芐基、苯乙基、2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基，和R4 是氫、甲基、乙基、叔丁基、烯丙基、芐基、4-甲氧基芐基、二苯基甲基、三苯基甲基、三甲基甲 硅烴基、三異丙基甲硅烴基、叔丁基二甲基甲硅烴基或苯基二甲基甲硅烴基。優(yōu)選地，在以 上實施方案中，R1是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、 異戊基、仲戊基、新戊基、1，1- 二甲氧基乙基、1，1- 二乙氧基乙基、苯基、4-甲氧基苯基、芐 基、苯乙基、苯乙烯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基， 更優(yōu)選地，R1是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊 基、仲戊基、新戊基，1，1_ 二乙氧基乙基、苯基、環(huán)己基或3-吡啶基。在式(I )化合物的以 上實施方案中，R5優(yōu)選是取代的芳基，更優(yōu)選地，是取代的苯基，最優(yōu)選地，是被一個或多個 鹵素原子取代的苯基。在式(I )、( V )或(VI)化合物的一些實施方案中，R1選自Cp6烴基、取代的 CV6烴基、C3_6環(huán)烴基、苯基、取代的苯基、C7_9苯基烴基和吡啶基，R2是氫、甲基、乙基、正丙 基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、苯基或環(huán)己基，R3是氧，和R4是氫、甲基、乙基、叔丁基、 烯丙基、芐基、4-甲氧基芐基、二苯基甲基、三苯基甲基、三甲基甲硅烴基、三異丙基甲硅烴 基、叔丁基二甲基甲硅烴基或苯基二甲基甲硅烴基。優(yōu)選地，在以上實施方案中，R1是甲基、 乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、1， 1- 二甲氧基乙基、1，1- 二乙氧基乙基、苯基、4-甲氧基苯基、芐基、苯乙基、苯乙烯基、環(huán)丙 基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，更優(yōu)選地，R1是甲基、乙基、 正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二 乙氧基乙基、苯基、環(huán)己基或3-吡啶基。在式(I )化合物的以上實施方案中，R5優(yōu)選是取 代的芳基，更優(yōu)選地，是取代的苯基，最優(yōu)選地，是被一個或多個鹵素原子取代的苯基。在式(I )、( V )或(VI)化合物的一些實施方案中，R1選自Cp6烴基、取代的 CV6烴基、C3_6環(huán)烴基、苯基、取代的苯基、C7_9苯基烴基和吡啶基，R2是甲基、甲氧羰基、乙氧 羰基、異丙氧羰基或環(huán)己氧羰基，R3是甲基，和R4是氫、甲基、乙基、叔丁基、烯丙基、芐基、 4-甲氧基芐基、二苯基甲基、三苯基甲基、三甲基甲硅烴基、三異丙基甲硅烴基、叔丁基二甲 基甲硅烴基或苯基二甲基甲硅烴基。優(yōu)選地，在以上實施方案中，R1是甲基、乙基、正丙基、 異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、1，1_ 二甲氧基乙 基、1，1- 二乙氧基乙基、苯基、4-甲氧基苯基、芐基、苯乙基、苯乙烯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán) 戊基、環(huán)己基、2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，更優(yōu)選地，R1是甲基、乙基、正丙基、異丙 基，正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二乙氧基乙基、 苯基、環(huán)己基或3-吡啶基。在式(I )化合物的以上實施方案中，R5優(yōu)選是取代的芳基，更 優(yōu)選地，是取代的苯基，最優(yōu)選地，是被一個或多個鹵素原子取代的苯基。在式(I )、( V )或(VI)化合物的一些實施方案中，R1選自Cp6烴基、取代的 CV6烴基、C3_6環(huán)烴基、苯基、取代的苯基、C7_9苯基烴基和吡啶基，R2和R3獨立地選自氫、CV4 烴基、取代的Cy烴基、CV4烴氧羰基、C3_6環(huán)烴基、C3_6環(huán)烴氧羰基、苯基、取代的苯基、C7_9 苯基烴基和吡啶基，和R4是氫、烯丙基、芐基或三甲基甲硅烴基。優(yōu)選地，在以上實施方案
22中，R1是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、仲戊 基、新戊基、1，1- 二甲氧基乙基、1，I" 二乙氧基乙基、苯基、4-甲氧基苯基、芐基、苯乙基、苯 乙烯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，更優(yōu)選地，R1是 甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、仲戊基、新戊 基、1，1_ 二乙氧基乙基、苯基、環(huán)己基或3-吡啶基。在式(I )化合物的以上實施方案中， R5優(yōu)選是取代的芳基，更優(yōu)選地，是取代的苯基，最優(yōu)選地，是被一個或多個鹵素原子取代 的苯基。在式(I )、( V )或(VI)化合物的一些實施方案中，R1選自Cp6烴基、取代的 CV6烴基、C3_6環(huán)烴基、苯基、取代的苯基、C7_9苯基烴基和吡啶基，R2和R3獨立地選自氫、甲 基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、甲氧羰基、乙氧 羰基、異丙氧羰基、環(huán)己氧羰基、苯基、芐基、苯乙基、2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基，和 R4是氫、烯丙基、芐基或三甲基甲硅烴基。優(yōu)選地，在以上實施方案中，R1是甲基、乙基、正 丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲 氧基乙基、1，1- 二乙氧基乙基、苯基、4-甲氧基苯基、芐基、苯乙基、苯乙烯基、環(huán)丙基、環(huán)丁 基、環(huán)戊基、環(huán)己基、2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，更優(yōu)選地，R1是甲基、乙基、正丙基、 異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、1，1_ 二乙氧基乙 基、苯基、環(huán)己基或3-吡啶基。在式(I )化合物的以上實施方案中，R5優(yōu)選是取代的芳 基，更優(yōu)選地，是取代的苯基，最優(yōu)選地，是被一個或多個鹵素原子取代的苯基。在式(I )、( V )或(VI)化合物的一些實施方案中，R1選自Cp6烴基、取代的 CV6烴基、C3_6環(huán)烴基、苯基、取代的苯基、C7_9苯基烴基和吡啶基，R2是氫、甲基、乙基、正丙 基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、苯基或環(huán)己基，R3是氫，和R4是氫、烯丙基、芐基或三 甲基甲硅烴基。優(yōu)選地，在以上實施方案中，R1是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁 基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、1，1- 二甲氧基乙基、1，1- 二乙氧基乙 基、苯基、4-甲氧基苯基、芐基、苯乙基、苯乙烯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、2-吡啶 基、3-吡啶基或4-吡啶基，更優(yōu)選地，R1是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲 丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、1，1- 二乙氧基乙基、苯基、環(huán)己基或3-吡啶 基。在式(I )化合物的以上實施方案中，R5優(yōu)選是取代的芳基，更優(yōu)選地，是取代的苯基， 最優(yōu)選地，是被一個或多個鹵素原子取代的苯基。在式(I )、( V )或(VI)化合物的一些實施方案中，R1選自Cp6烴基、取代的 CV6烴基、C3_6環(huán)烴基、苯基、取代的苯基、C7_9苯基烴基和吡啶基，R2是甲基、甲氧羰基、乙 氧羰基、異丙氧羰基或環(huán)己氧羰基，R3是甲基，和R4是氫、烯丙基、芐基或三甲基甲硅烴基， 優(yōu)選地，在以上實施方案中，R1是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁 基、正戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、1，1- 二甲氧基乙基、1，1- 二乙氧基乙基、苯基、4-甲氧 基苯基、芐基、苯乙基、苯乙烯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、2-吡啶基、3-吡啶基或 4-吡啶基，更優(yōu)選地，R1是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正 戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、1，1_ 二乙氧基乙基、苯基、環(huán)己基或3-吡啶基。在式(I ) 化合物的以上實施方案中，R5優(yōu)選是取代的芳基，更優(yōu)選地，取代的苯基，最優(yōu)選地，被一個 或多個鹵素原子取代的苯基。在式(I )、( V )或(VI)化合物的一些實施方案中，R1選自Cp6烴基、取代的CV6烴基、C3_6環(huán)烴基、苯基、取代的苯基、C7_9苯基烴基和吡啶基，R2和R3獨立地選自氫、CV4 烴基、取代的Cy烴基、Cy烴氧羰基、C3_6環(huán)烴基、C3_6環(huán)烴氧羰基、苯基、取代的苯基、C7_9苯 基烴基和吡啶基，和R4是氫。優(yōu)選地，在以上實施方案中，R1是甲基、乙基、正丙基、異丙基、 正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、1，1_ 二甲氧基乙基、1， 1- 二乙氧基乙基、苯基、4-甲氧基苯基、芐基、苯乙基、苯乙烯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、 環(huán)己基、2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，更優(yōu)選地，R1是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁 基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二乙氧基乙基、苯基、環(huán) 己基或3-吡啶基。在式(I )化合物的以上實施方案中，R5優(yōu)選是取代的芳基，更優(yōu)選地， 是取代的苯基，最優(yōu)選地，是被一個或多個鹵素原子取代的苯基。在式(I )、( V)或(VI)化合物的一些實施方案中，R1選自Cp6烴基、取代的CV6 烴基、c3_6環(huán)烴基、苯基、取代的苯基、C7_9苯基烴基和吡啶基，R2和R3獨立地選自氫、甲基、乙 基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、甲氧羰基、乙氧羰基、 異丙氧羰基、環(huán)己氧羰基、苯基、芐基、苯乙基、2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基，和R4是氫。 優(yōu)選地，在以上實施方案中，R1是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基，叔丁 基，正戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、1，1- 二甲氧基乙基、1，1- 二乙氧基乙基、苯基、4-甲氧 基苯基、芐基、苯乙基、苯乙烯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、2-吡啶基、3-吡啶基或 4-吡啶基，更優(yōu)選地，R1是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正 戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、1，1_ 二乙氧基乙基、苯基、環(huán)己基或3-吡啶基。在式(I ) 化合物的以上實施方案中，R5優(yōu)選是取代的芳基，更優(yōu)選地，是取代的苯基，最優(yōu)選地，是被 一個或多個鹵素原子取代的苯基。在式(I )、( V )或(VI)化合物的一些實施方案中，R1選自Cp6烴基、取代的 CV6烴基、C3_6環(huán)烴基、苯基、取代的苯基、C7_9苯基烴基和吡啶基，R2是氫、甲基、乙基、正丙 基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、苯基或環(huán)己基，R3是氫，和R4是氫。優(yōu)選地，在以上實 施方案中，R1是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊 基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、苯基、4-甲氧基苯基、芐基、苯 乙基、苯乙烯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，更優(yōu)選 地，R1是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、仲戊 基、新戊基、1，1-二乙氧基乙基、苯基、環(huán)己基或3-吡啶基。在式(I )化合物的以上實施 方案中，R5優(yōu)選是取代的芳基，更優(yōu)選地，是取代的苯基，最優(yōu)選地，是被一個或多個鹵素原 子取代的苯基。在式(I )、( V )或(VI)化合物的一些實施方案中，R1選自Cp6烴基、取代的 CV6烴基、C3_6環(huán)烴基、苯基、取代的苯基、C7_9苯基烴基和吡啶基，R2是甲基、甲氧羰基、乙氧 羰基、異丙氧羰基或環(huán)己氧羰基，R3是甲基，和R4是氫。優(yōu)選地，在以上實施方案中、R1是 甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、仲戊基、新戊 基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、苯基、4-甲氧基苯基、芐基、苯乙基、苯乙烯基、 環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，更優(yōu)選地，R1是甲基、 乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基，叔丁基、正戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、1， 1-二乙氧基乙基、苯基、環(huán)己基或3-吡啶基。在式(I )化合物的以上實施方案中，R5優(yōu)選 是取代的芳基，更優(yōu)選地，是取代的苯基，最優(yōu)選地，是被一個或多個鹵素原子取代的苯基。
在式(I )、(V)或(VI)化合物的一些實施方案中，R1是甲基、乙基、正丙基、 異丙基，正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二乙氧基乙 基、苯基、環(huán)己基、2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，R2是氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、 正丁基、異丁基、仲丁基、苯基或環(huán)己基，R3是氫，和R4是氫。在式(I )、( V)或(VI)化 合物的其它實施方案中，R1是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、 正戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、1，1- 二乙氧基乙基、苯基、環(huán)己基、2-吡啶基、3-吡啶基或
4-吡啶基，R2是氫、甲基、正丙基或異丙基，R3是氧，和R4是氫。在式(I)、(V)或(VI) 化合物的再其它實施方案中，R1是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔 丁基、苯基、環(huán)己基或3-吡啶基，R2是氫、甲基、正丙基或異丙基，R3是氫，和R4是氫。在式(I )、( V)或(VI)化合物的再其它實施方案中，R1是甲基、乙基、正丙基、 異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、1，1_ 二乙氧基乙 基、苯基、環(huán)己基、2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，R2是甲基、甲氧羰基、乙氧羰基、異丙氧 羰基或環(huán)己氧羰基，R3是甲基，和R4是氫。在式(I )、( V)或(VI)化合物的一些實施方案中，R1是甲基、乙基、正丙基、異 丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、苯基、環(huán)己基或3-吡啶基，R2是氫，R3是氫，和R4是 氫。在式(I )、(V)或(VI)化合物的其它實施方案中，R1是甲基、乙基、正丙基、異丙 基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、苯基、環(huán)己基或3-吡啶基，R2是甲基，R3是氫，和R4是 氫。在式(I )、( V)或(VI)化合物的又其它實施方案中，R1是甲基、乙基、正丙基、異丙 基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、苯基、環(huán)己基或3-吡啶基，R2是正丙基，R3是氫，和R4 是氫。在式(I )、( V )或(VI)化合物的再其它實施方案中，R1是甲基、乙基、正丙基、 異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、苯基、環(huán)己基或3-吡啶基，R2是異丙基，R3是氫， 和R4是氫。在式(I )化合物的一些實施方案中，R2和R3不同，式(I )化合物基本上是一 種非對映異構(gòu)體。在式(I )化合物的其它實施方案中，與R2和R3連接的碳的立體化學是
5-構(gòu)型，式(I)化合物基本上是一種非對映異構(gòu)體。在式(I )化合物的再其它實施方 案中，與R2和R3連接的碳的立體化學是R-構(gòu)型，式(I )化合物基本上是一種非對映異構(gòu) 體。在式(I )化合物的一些實施方案中，R2是CV4烴基，R3是氫，式(I )化合物基本上 是一種非對映異構(gòu)體。在式(I )化合物的其它實施方案中，R2是CV4烴基，R3是氫，與R2 和R3連接的碳的立體化學是S-構(gòu)型，式(I )化合物基本上是一種非對映異構(gòu)體。在式 (I )化合物的其它實施方案中，R2是CV4烴基，R3是氫，與R2和R3連接的碳的立體化學是 R-構(gòu)型，式(I )化合物基本上是一種非對映異構(gòu)體。在式(VI)化合物的一些實施方案中，式(VI)化合物中的R2和R3不同，式(VI) 化合物基本上是一種非對映異構(gòu)體。在式(VI)化合物的其它實施方案中，與R2和R3連接 的碳的立體化學是S-構(gòu)型，式(VI)化合物基本上是一種非對映異構(gòu)體。在式(VI)化合 物的其它實施方案中，與R2和R3連接的碳的立體化學是R-構(gòu)型，式(VI)化合物基本上 是一種非對映異構(gòu)體。在式(VI)化合物的再其它實施方案中，R2是CV4烴基，R3是氫，式 (VI)化合物基本上是一種非對映異構(gòu)體。在式(VI)化合物的再其它實施方案中，R2是 CV4烴基，R3是氫，與R2和R3連接的碳的立體化學是S-構(gòu)型，式(VI)化合物基本上是一 種非對映異構(gòu)體。在式(VI)化合物的再其它實施方案中，R2是Cy烴基，R3是氫，與R2和R3連接的碳的立體化學是R-構(gòu)型，式(VI)化合物基本上是一種非對映異構(gòu)體。在式(I )、( V)或(VI)化合物的一些實施方案中，R1是甲基、乙基、正丙基、異 丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、苯基、環(huán)己基或3-吡啶基，R2是甲基，R3是氫，R4是 氧，與R2和R3連接的碳的立體化學是S-構(gòu)型，式(I )、( V )或(VI)化合物基本上是一 種非對映異構(gòu)體。在式(I )、( V)或(VI)化合物的其它實施方案中，R1是甲基、乙基、 正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、苯基、環(huán)己基或3-吡啶基，R2是甲基，R3是 氫，R4是氫，與R2和R3連接的碳的立體化學是R-構(gòu)型，式(I )、( V )或(VI)化合物基 本上是一種非對映異構(gòu)體。在式(I )、( V )或(VI)化合物的再其它實施方案中，R1是 甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、苯基、環(huán)己基或3-吡啶基，R2 是正丙基，R3是氫，R4是氫，與R2和R3連接的碳的立體化學是S-構(gòu)型，式(I )、( V )或 (VI)化合物基本上是一種非對映異構(gòu)體。在式(I )、( V )或(VI)化合物的再其它實 施方案中，R1是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、苯基、環(huán)己基 或3-吡啶基，R2是正丙基，R3是氫，R4是氫，與R2和R3連接的碳的立體化學是R-構(gòu)型，式 (I )、( V )或(VI)化合物基本上是一種非對映異構(gòu)體。在式(I )、( V )或(VI)化 合物的再其它實施方案中，R1是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁 基、苯基、環(huán)己基或3-吡啶基，R2是異丙基，R3是氫，R4是氫，與R2和R3連接的碳的立體化 學是S-構(gòu)型，式(I )、( V )或(VI)化合物基本上是一種非對映異構(gòu)體。在式(I )、 (V )或(VI)化合物的另其它實施方案中，R1是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁 基、仲丁基、叔丁基、苯基、環(huán)己基或3-吡啶基，R2是異丙基，R3是氫，R4是氫，與R2和R3連接 的碳的立體化學是R-構(gòu)型，式(I )、( V )或(VI)化合物基本上是一種非對映異構(gòu)體。 在式(I )、( V )或(VI)化合物的再其它實施方案中，R1是異丙基，R2是異丙基，R3是 氫，R4是氫，與R2和R3連接的碳的立體化學是S-構(gòu)型，式(I )、( V )或(VI)化合物基 本上是一種非對映異構(gòu)體。在式(I )、( V )或(VI)化合物的再其它實施方案中，R1是 異丙基，R2是異丙基，R3是氫，R4是氫，與R2和R3連接的碳的立體化學是R-構(gòu)型，式(I )、 (V )或(VI)化合物基本上是一種非對映異構(gòu)體。另一方面提供了式(II )化合物， 其中X是氟、氯、溴或碘；R2和R3獨立地選自氫、烴基、取代的烴基、烴氧羰基、取代的烴氧羰基、芳基、取代 的芳基、芳烴基、取代的芳烴基、環(huán)烴基、取代的環(huán)烴基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳烴基和 取代的雜芳烴基或任選地，R2和R3與它們鍵合的碳原子一起形成環(huán)烴基、取代的環(huán)烴基、環(huán) 雜烴基或取代的環(huán)雜烴基環(huán)；R4選自氫、烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、芳烴基、取代的芳烴基、芳基二烴 基甲硅烴基、環(huán)烴基、取代的環(huán)烴基、環(huán)雜烴基、取代的環(huán)雜烴基、雜烴基、取代的雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳烴基、取代的雜芳烴基或三烴基甲硅烴基；和R5選自取代的芳基、雜芳基和取代的雜芳基。在其它實施方案中，R5選自4-氯苯基、R-(4-氯苯基)、2_氯苯基、4-氟苯基、噻 吩-2-基、5-氯噻吩-2-基、5-溴噻吩-2-基和5-甲基噻吩-2-基。在另一些實施方案中，式(II )化合物具有式(νπ)結(jié)構(gòu) 或其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物；其中X、R2、R3和R4如上述定義。在再其它實施方案中，式(II )化合物具有式(VDI)結(jié)構(gòu)
(VIII)或其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物；其中X、R2、R3和R4如上述定義。在式(II)、(νπ)或(VDI)化合物的一些實施方案中，X是氯、溴或碘。在式(II)、 (νπ)或(VDI)化合物的其它實施方案中，X是氯。在式(II )、(νπ)或(VDI)化合物的再其它實施方案中，R2和R3獨立地選自氫、 烴基、取代的烴基、烴氧羰基、取代的烴氧羰基、芳基、取代的芳基、芳烴基、取代的芳烴基、 氨基甲?；?、環(huán)烴基、取代的環(huán)烴基、環(huán)烴氧羰基、取代的環(huán)烴氧羰基、雜芳基、取代的雜芳 基、雜芳烴基和取代的雜芳烴基。在式(II )、(νπ)或(VDI)化合物的再其它實施方案中， R2和R3獨立地選自氫、C^4烴基、取代的Cy烴基、Cy烴氧羰基、C3_6環(huán)烴基、C3_6環(huán)烴氧羰 基、苯基、取代的苯基、C7_9苯基烴基和吡啶基。在式(II )、(VD)或(VDI)化合物的再其它 實施方案中，R2和R3獨立地選自氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔
27丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、甲氧羰基、乙氧羰基、異丙氧羰基、環(huán)己氧羰基、苯基、芐基、苯乙基、 2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基。在式(II )、( Vn )或(VDI)化合物的再其它實施方案 中，R2是氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、苯基或環(huán)己基，和R3是氫。 在式(II )、(ΥΠ)或(VDI)化合物的再其它實施方案中，R2是甲基、甲氧羰基、乙氧羰基、 異丙氧羰基或環(huán)己氧羰基，和R3是甲基。在式(II )、( Vn )或(VDI)化合物的再其它實施方案中，R2和R3與它們鍵合的碳 原子一起形成環(huán)烴基、取代的環(huán)烴基、環(huán)雜烴基或取代的環(huán)雜烴基環(huán)。在式(II )、(νπ)或 (VDI)化合物的再其它實施方案中，R2和R3與它們鍵合的碳原子一起形成環(huán)丁基、環(huán)戊基或 環(huán)己基環(huán)。在式(II )、(νπ)或(VDI)化合物的再其它實施方案中，R4選自氫、Cp6烴基、取 代的Cp6烴基、c3_6環(huán)烴基、苯基、取代的苯基、c7_9苯基烴基、取代的c7_9苯基烴基、三烴基甲 硅烴基和芳基二烴基甲硅烴基。在式(II )、(νπ)或(VDI)化合物的再其它實施方案中， R4是氫、甲基、乙基、叔丁基、烯丙基、芐基、4-甲氧基芐基、二苯基甲基、三苯基甲基、三甲基 甲硅烴基、三乙基甲硅烴基、三異丙基甲硅烴基、叔丁基二甲基甲硅烴基或苯基二甲基甲硅 烴基，在式(II )、(ΥΠ)或(VDI)化合物的再其它實施方案中，R4是氫、烯丙基、芐基或三 甲基甲硅烴基。在式(II )、( νπ )或(VDI)化合物的再其它實施方案中，X是氯、溴或碘，R2和R3
獨立地選自氫、(V4烴基、取代的Cy烴基、CV4烴氧羰基、c3_6環(huán)烴基、c3_6環(huán)烴氧羰基、苯基、 取代的苯基、c7_9苯基烴基和吡啶基，和R4選自氫、C1^6烴基、取代的Ch6烴基、C3_6環(huán)烴基、 苯基、取代的苯基、C7_9苯基烴基、取代的c7_9苯基烴基、三烴基甲硅烴基和芳基二烴基甲硅 經(jīng)基。在式(II )、(VD)或(VDI)化合物的再其它實施方案中，X是氯、溴或碘，R2是氫、 甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、甲氧羰基、乙 氧羰基、異丙氧羰基、環(huán)己氧羰基、苯基、芐基、苯乙基、2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，R3 是氫，和R4選自氫、Cp6烴基、取代的CV6烴基、C3_6環(huán)烴基、苯基、取代的苯基、C7_9苯基烴基、 取代的C7_9苯基烴基、三烴基甲硅烴基和芳基二烴基甲硅烴基。在式(II )、(νπ)或(VDI)化合物的再其它實施方案中，X是氯、溴或碘，R2是氫、 甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、環(huán)己基或苯基，R3是氫，和R4選自氫、 CV6烴基、取代的CV6烴基、C3_6環(huán)烴基、苯基、取代的苯基、C7_9苯基烴基、取代的C7_9苯基烴 基、三烴基甲硅烴基和芳基二烴基甲硅烴基。在式(II )、(νπ)或(VDI)化合物的再其它實施方案中，X是氯、溴或碘，R2是甲
基、甲氧羰基、乙氧羰基、異丙氧羰基、或環(huán)己氧羰基，R3是甲基，和R4選自氫、CV6烴基、取代 的Cp6烴基、C3_6環(huán)烴基、苯基、取代的苯基、C7_9苯基烴基、取代的C7_9苯基烴基、三烴基甲硅 烴基和芳基二烴基甲硅烴基。在式(II )、( ΥΠ )或(VDI)化合物的再其它實施方案中，X是氯、溴或碘，R2和R3
獨立地選自氫、CV4烴基、取代的Cy烴基、CV4烴氧羰基、C3_6環(huán)烴基、C3_6環(huán)烴氧羰基、苯基、 取代的苯基、C7_9苯基烴基和吡啶基，和R4是氫、甲基、乙基、叔丁基、烯丙基、芐基、4-甲氧 基芐基、二苯基甲基、三苯基甲基、三甲基甲硅烴基、三乙基甲硅烴基、三異丙基甲硅烴基、 叔丁基二甲基甲硅烴基或苯基二甲基甲硅烴基。
在式(II )、(νπ)或(VDI)化合物的再其它實施方案中，X是氯、溴或碘，R2是氫、 甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、甲氧羰基、乙 氧羰基、異丙氧羰基、環(huán)己氧羰基、苯基、芐基、苯乙基、2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，R3 是氫，和R4是氫、甲基、乙基、叔丁基、烯丙基、芐基、4-甲氧基芐基、二苯基甲基、三苯基甲 基、三甲基甲硅烴基、三乙基甲硅烴基、三異丙基甲硅烴基、叔丁基二甲基甲硅烴基或苯基 二甲基甲硅烴基。在式(II )、(νπ)或(VDI)化合物的再其它實施方案中，X是氯、溴或碘，R2是氫、 甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、環(huán)己基或苯基，R3是氫，和R4是氫、甲 基、乙基、叔丁基、烯丙基、芐基、4-甲氧基芐基、二苯基甲基、三苯基甲基、三甲基甲硅烴基、 三乙基甲硅烴基、三異丙基甲硅烴基、叔丁基二甲基甲硅烴基或苯基二甲基甲硅烴基。在式(II )、(νπ)或(VDI)化合物的再其它實施方案中，X是氯、溴或碘，R2是甲 基、甲氧羰基、乙氧羰基、異丙氧羰基、或環(huán)己氧羰基，R3是甲基，和R4是氫、甲基、乙基、叔丁 基、烯丙基、芐基、4-甲氧基芐基、二苯基甲基、三苯基甲基、三甲基甲硅烴基、三乙基甲硅烴 基、三異丙基甲硅烴基、叔丁基二甲基甲硅烴基或苯基二甲基甲硅烴基。在式(II )、( νπ )或(VDI)化合物的再其它實施方案中，X是氯、溴或碘，R2和R3 獨立地選自氫、(V4烴基、取代的Cy烴基、CV4烴氧羰基、c3_6環(huán)烴基、c3_6環(huán)烴氧羰基、苯基、 取代的苯基、C7_9苯基烴基和吡啶基，和R4是氫、烯丙基、芐基或三甲基甲硅烴基。在式(II )、(VD)或(VDI)化合物的再其它實施方案中，X是氯、溴或碘，R2是氫、 甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、甲氧羰基、乙 氧羰基、異丙氧羰基、環(huán)己氧羰基、苯基、芐基、苯乙基、2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，R3 是氫，和R4是氫、烯丙基、芐基或三甲基甲硅烴基。在式(II )、(νπ)或(VDI)化合物的再其它實施方案中，X是氯、溴或碘，R2是氫、 甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、環(huán)己基或苯基，R3是氫，和R4是氫、烯 丙基、芐基或三甲基甲硅烴基。在式(II )、(νπ)或(VDI)化合物的再其它實施方案中，X是氯、溴或碘，R2是甲
基、甲氧羰基、乙氧羰基、異丙氧羰基、或環(huán)己氧羰基，R3是甲基，和R4是氫、烯丙基、芐基或 三甲基甲硅烴基。在式(II )、( νπ )或(VDI)化合物的再其它實施方案中，X是氯、溴或碘，R2和R3 獨立地選自氫、(V4烴基、取代的Cy烴基、CV4烴氧羰基、c3_6環(huán)烴基、c3_6環(huán)烴氧羰基、苯基、 取代的苯基、c7_9苯基烴基和吡啶基，和R4是氫。在式(II )、(νπ)或(VDI)化合物的再其它實施方案中，X是氯、溴或碘，R2是氫、 甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、甲氧羰基、乙 氧羰基、異丙氧羰基、環(huán)己氧羰基、苯基、芐基、苯乙基、2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，R3 是氫，和R4是氫。在式(II )、(νπ)或(VDI)化合物的再其它實施方案中，X是氯、溴或碘，R2是氫、 甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、環(huán)己基或苯基，R3是氫，和R4是氫。在式(II )、(νπ)或(VDI)化合物的再其它實施方案中，X是氯、溴或碘，R2是甲 基、甲氧羰基、乙氧羰基、異丙氧羰基、或環(huán)己氧羰基，R3是甲基，和R4是氫。在式(II )、(νπ)或(VDI)化合物的再其它實施方案中，X是氯、溴或碘，R2是氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、苯基或環(huán)己基，R3是氫，和R4是氫、烯 丙基、芐基或三甲基甲硅烴基。在式(II )、(νπ)或(VDI)化合物的另一些實施方案中，X 是氯、溴或碘，R2是氫、甲基、正丙基、或異丙基，R3是氫，和R4是氫、烯丙基、芐基或三甲基甲 硅烴基。在式(II )、(ΥΠ)或(VDI)化合物的再其它實施方案中，X是氯，R2是氫、甲基、 正丙基、或異丙基，R3是氫，和R4是氫、烯丙基、芐基或三甲基甲硅烴基。在式(II )、(νπ)或(VDI)化合物的再其它實施方案中，X是氯、溴或碘，R2是甲 基、甲氧羰基、乙氧羰基、異丙氧羰基或環(huán)己氧羰基，R3是甲基，和R4是氫、烯丙基、芐基或三 甲基甲硅烴基。式(II )、(νπ)或(VDI)化合物在式(I )、(VI)和(νπ)化合物的合成中是有 用的中間體，如下面第4. 3節(jié)所詳細敘述。4. 3 合成本申請公開的化合物可通過方案1-10中圖解說明的合成方法獲得。本領域普通 技術人員將理解的是，對于公開化合物的優(yōu)選合成路徑是由將前體部分與巴氯芬或巴氯芬 類似物相連接而組成的。對于巴氯芬和巴氯芬類似物的合成，現(xiàn)有技術已經(jīng)描述了大量的 方法(例如Keberle等人，美國專利第3，471，548號；Keberle等人，美國專利第3，634，428 號；Krogsgaard-Larsen, Med. Res. Rev. 1988，8，27-56 ；Berthelot 等人，J. Med. Chem. 1987， 30,743-746 ；Berthelot 等人，J. Med. Chem. 1991，34，2557-2560 ；Debaert 等人，歐洲專利第 EP 0463969B1號)。制備R-巴氯芬的方法也已經(jīng)在現(xiàn)有技術中描述了(例如Witczuk等 人，Pol. J. Pharmacol. Pharm. 1980,32,187-196 ；Chenevert ^A, Tetrahedron Lett. 1991， 32,4249-4250 ；Herdeis 等人，TetrahedronAsymmetry 1992，3，1213-1221 ；Hubmann 等人， 德國專利申請第 DE4224342A1 號；Yoshifuji 等人，Chem Pharm. Bull. 1995，43，1302-1306 ； Wildervanck 等人，美國專利第 6，051，734 號；Thakur 等人，Tetrahedron Asymmetry 2003， 14,581-586)?，F(xiàn)有技術中也描述了巴氯芬的其它前藥(或有關的)衍生物(例如Kaplan 等人，美國專利第 4，094, 992 號；Mazaki 等人，Jpn. Kokai Tokkyo Koho JP 01319466A2 ； Castagnoli 等人，國際公開第 W098/22110 號；Guillon 等人，Pharm. Pharmacol. Commun. 1999，5，243-247 ；Leisen 等人，Pharm. Res. 2003，20，772-778 ；Mills，美國專利第 5，773，592號；Mills，美國專利申請公開2003/0228644)。適用于合成本申請公開的化合 物的一般合成方法可在現(xiàn)有技術中獲得(例如Green等人，“Protective Groups in OrganicChemistry“ , (Wiley,% 2 Hjx, 1991) ；Harrison 等人，“Compendium ofSynthetic Organic Methods"，第 1—8 卷(John Wiley 禾口 Sons，1971—1996 ;Larock〃 Comprehensive Organic Transformations, " VCH 出版社，1989 ；禾口 Paquette, “ Encyclopedia of Reagents for OrganicSynthesis, " John Wiley&Sons, 1995)。因此，適用于制備化合物及其中間體的原料和/或本申請描述的實施方法是可商 購的或可以用公知的合成方法制備的。本申請描述的前藥的其它合成方法或者在現(xiàn)有技術 中有描述，或者鑒于以上提供的文獻對熟練技術人員來說是很容易顯而易見的，可用于合 成本申請描述的化合物。因此，本申請方案中給出的方法只是說明性的，而不是詳盡的。用于制備式(II )的氨基甲酸1-鹵代烴基酯的中間體(XI )可根據(jù)方案1中詳 細描述的反應來產(chǎn)生。方案1
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在標準條件下用保護基(Pg)保護(IV )的氨基，得到化合物(IX )。通過與R4-Y 烴基化，其中Y是鹵化物、-OSO2R' (R'是烴基、取代的烴基、芳基或取代的芳基)，或任何 其它合適的離去基團或通過與醇R4-OH在標準?；瘲l件下縮合(例如在偶聯(lián)劑如碳二亞胺 的存在下，通過酰鹵、酸酐或其它活化了的酯中間體)，(IX)中的羧酸部分被酯化生成化合 物(X )。在標準去保護條件下從(X )去除保護基，得到化合物(XI)。優(yōu)選地，在酸性 條件下去除保護基Pg，分離化合物(XI)的鹽，它與相應的游離堿相比，對于抗內(nèi)酰胺的形 成是穩(wěn)定的。叔丁氧羰基(也就是Boc)是一種優(yōu)選的保護基，可用HCl去除，得到(XI) 的鹽酸鹽。在一些實施方案中，用過量的亞硫酰氯或氯化氫氣體和醇R4-OH處理(IV )，直接 制備(XI)的鹽酸鹽(方案2)?？梢允褂?IV )與亞硫酰氯的典型的比例約1 1到約 1 20之間，(IV)與醇的比例約1 1到約1 20之間。反應可在約-20°C到約25°C的 溫度下進行。當R4-OH是液體時，醇可用作反應的溶劑。擇一地，反應可在適當?shù)娜軇┲羞M 行，例如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、甲苯、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、 吡啶或其組合。用于該反應的優(yōu)選的醇R4-OH包括芳烴基醇、取代的芳烴基醇和烯丙基醇。 尤其優(yōu)選烯丙基醇和苯甲醇。方案2 在一些實施方案中，將(XI )與化合物(ΧΠ )?；瘉碇苽涫?II )化合物(參見 方案3)，其中，X是鹵化物，Z是離去基團(例如鹵化物、對硝基苯酚鹽、咪唑基等)。在其它 的實施方案中，X是Cl、Br或I，和Z是Cl。在再其它實施方案中，X和Z都是Cl。酰化反 應可在無機堿或有機堿(例如叔胺堿，如三乙胺、三丁胺、二異丙基乙基胺、二甲基異丙基胺、N-甲基嗎啉、N-甲基吡咯烷、N-甲基哌啶、吡啶、2-甲基吡啶、2，6_ 二甲基吡啶、4-二甲 基氨基吡啶、1，4-二氮雜二環(huán)[2. 2. 2]辛烷、1，8-二氮雜二環(huán)[5. 4. 0] i^一碳-7-烯或1， 5_ 二氮雜二環(huán)[4. 3. 0]十一碳-7-烯或其組合)或其組合的存在下進行。合適的?；磻?溶劑包括但并不限于二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、甲苯、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲 基吡咯烷酮、二甲亞砜、吡啶、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙腈、丙酮、2- 丁酮、甲基叔丁基醚或 其組合。擇一地，可利用包含水和包括二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、甲苯、乙酸乙酯、乙酸異丙 酯或甲基叔丁基醚中的一種或多種在內(nèi)的雙相溶劑的混合物。進行該反應的典型溫度介于 約-20°C到約50°C之間，更優(yōu)選地，介于-20°C到約25°C之間。方案3 在其它的實施方案中，式(II )化合物，其中，R4是三烴基甲硅烴基或芳基二烴基 甲硅烴基，可從化合物(IV)通過甲硅烴基化(例如使用甲硅烴基商化物或甲硅烴基酰胺 試劑)，接著將得到的中間體與化合物(ΧΠ)進行?；磻獊碇苯又苽?參見方案4)。進行 該反應的合適溶劑包括但并不限于二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、甲苯、吡啶、乙腈或其組合。 進行該反應的合適堿包括但并不限于三乙胺、三丁胺、二異丙基乙基胺、二甲基異丙基胺、 N-甲基嗎啉、N-甲基吡咯烷、N-甲基哌啶、吡啶、2-甲基吡啶、2，6_ 二甲基吡啶、4-二甲基 氨基吡啶、1，4-二氮雜二環(huán)[2. 2. 2]辛烷、1，8-二氮雜二環(huán)[5. 4. 0] i^一碳-7-烯、1，5-二 氮雜二環(huán)[4.3.0]十一碳-7-烯或其組合。進行該反應的典型溫度介于約_78°C到約50°C 之間，更優(yōu)選地，介于_20°C到約25°C之間。方案4 R4 =三烴基甲硅烴基，芳基二烴基甲硅烴基在再其它實施方案中，式(I )的1-酰氧基烴基氨基甲酸酯是在有機堿或無機堿 或其它金屬鹽的存在下，用式(III)羧酸處理式(II )化合物而制得的，如方案5所圖解說 明的那樣。方案5 本領域技術人員將理解的是，以下具體實施方案指的是式(I )、( II )和(III ) 化合物。在一些實施方案中，式(II )化合物與式(III)化合物的比例介于約1 1到 1 20之間。在其它的實施方案中，式(II )化合物與式(III)化合物的比例介于約1 1 到1 5之間。在再其它實施方案中，式(II)化合物與式(III)化合物的比例為約1 1。在一些實施方案中，式(II )和(III)化合物和金屬鹽與溶劑接觸。在其它的實 施方案中，式(II )化合物與式(III)化合物的比例介于約1 1到1 20之間。在再其 它實施方案中，式(II )化合物與式(III)化合物的比例介于約1 1到1 5之間。在 再其它實施方案中，式(II )化合物與式(III)化合物的比例為約1 1。在一些實施方 案中，溶劑是二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、甲苯、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷 酮、二甲亞砜、吡啶、乙酸乙酯、乙腈、丙酮、2-丁酮、甲基叔丁基醚、甲醇、乙醇、異丙醇、叔丁 醇、水、六甲基磷酰胺或其組合。在其它的實施方案中，金屬是Ag、Hg、Na、K、Li、Cs、Ca、Mg 或Zn。在一些實施方案中，式(II )和(III)化合物和有機堿與溶劑接觸。在其它的實施 方案中，式(II )化合物與式(III)化合物的比例介于約1 1到1 20之間。在再其它 實施方案中，式(II )化合物與式(III)化合物的比例介于約1 15到1 20之間。在 再其它實施方案中，式(II )化合物與式(III)化合物的比例為約1 10。在再其它實施 方案中，式(II )化合物與式(III)化合物的比例介于約1 1到1 5之間。在再其它 實施方案中，式(II )化合物與式(III)化合物的比例約為1:1。在一些實施方案中，溶 劑是二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、甲苯、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲 亞砜、吡啶、乙酸乙酯、乙腈、丙酮、2-丁酮、甲基叔丁基醚、甲醇、乙醇、異丙醇、叔丁醇、水、 六甲基磷酰胺或其組合。在其它的實施方案中，有機堿是三乙胺、三丁胺、二異丙基乙基胺、 二甲基異丙基胺、N-甲基嗎啉、N-甲基吡咯烷、N-甲基哌啶、吡啶、2-甲基吡啶、2，6-二甲 基吡啶、4-二甲基氨基吡啶、1，4_二氮雜二環(huán)[2. 2. 2]辛烷、1，8_二氮雜二環(huán)[5. 4. 0] i^一 碳-7-烯、1，5_ 二氮雜二環(huán)[4. 3. 0]十一碳-7-烯或其組合。在一些實施方案中，在所述接觸的條件下，式(III)化合物是液體，式(III)化合 物還作為與式(II )化合物反應的溶劑。在其它的實施方案中，式(III)化合物是乙酸、 甲氧基乙酸、乙氧基乙酸、丙酸、丁酸、異丁酸、新戊酸、戊酸、異戊酸、2-甲基丁酸、環(huán)丁烷羧 酸、環(huán)戊烷羧酸或環(huán)己烷羧酸。在一些實施方案中，式(II )化合物、式(III)化合物和金屬鹽在約-25°C到約 120°C的溫度下接觸。在其它的實施方案中，溫度介于約0°C和25°C之間。在再其它的實施方案中，式(II )化合物、式(III)化合物和有機堿在約_25°C到 約120°C的溫度下接觸。在其它的實施方案中，溫度介于約0°C和25°C之間。在一些實施方案中，式(II )化合物、式(III)化合物和有機堿與催化量的碘化物 鹽相接觸。在再其它實施方案中，碘化物鹽是碘化鈉、碘化鉀、碘化四甲銨、碘化四乙銨或碘化四丁銨。在一些實施方案中，R4是羧酸保護基，它可以在溫和條件下去除，得到式(I )化 合物，其中，R4是氫。優(yōu)選可通過溫和的酸性水解、氟化物離子促進的水解、催化氫解作用、 轉(zhuǎn)移氫解作用或其它過渡金屬介導的去保護反應來去除的羧酸保護基。在一些實施方案 中，R4是三甲基甲硅烴基、烯丙基或芐基。在再其它實施方案中，式(I )化合物如方案6所示制備。方案6 在堿的存在下用芳香離去基團例如對硝基酚處理氯甲酸酯(XIII)得到對硝基苯 基碳酸酯(XIV)。鹵化物交換得到碘化物(XV)，它與羧酸的金屬鹽或四烴基銨鹽反應得到 化合物(XVI)。將(XVI)與巴氯芬類似物衍生物(XI) —起處理，任選在三甲基甲硅烴基氯 的存在下，得到式(I )化合物?，F(xiàn)有技術中已經(jīng)描述了制備相關的酰氧基烴基氨基甲酸 酯化合物的方法(Alexander，美國專利第4，760, 057號；Alexander，美國專利第4，916，230 號；Alexander，美國專利第 5，466，811 號；Alexander，美國專利第 5，684，018 號)。合成式(I )化合物的其它方法是通過將巴氯芬類似物衍生物(XI)羰基化成中 間產(chǎn)物氨基甲酸類化合物來進行的，它通過原位烴基化反應被捕獲，按照現(xiàn)有技術中公開 的方法(Butcher, Synlett 1994，825-6 ；Ferres 等人，美國專利第 4，036，829 號)。二氧化 碳氣被吹入包含(XI)和堿(例如Cs2C03、A&C03或AgO)在溶劑例如DMF或NMP中的溶液 中。加入活化的鹵化物，任選在作為催化劑的碘化物離子的存在下，羰基化作用持續(xù)進行直 至反應完成。從鹵化物(XVII)制備式(I )化合物的這種方法在方案7中進行圖解說明。方案7
34 合成式(I )化合物的其它方法依靠氧化巴氯芬和巴氯芬類似物的酮氨基甲酸酯 衍生物(例如Gallop等人，美國專利申請公開第2003/0171303號；和Bhat等人，名稱為
“酰氧烴基化合物的合成方法”的美國專利申請系列第_號)。如方案8所
圖解說明的，酮氨基甲酸酯(XVIII)的氧化生成了式(I )化合物。式(XVIII)化合物的 合成方法公開在以上懸而未決的申請中。典型的氧化劑包括那些已經(jīng)成功地用在將酮轉(zhuǎn) 變成酯或內(nèi)酯的 Baeyer-Villager 氧化中(Strukul，Angnew. Chem. Int. Ed. 1998，37，1198 ； Renz 等人，Eur. J. Org. Chem. 1999, 737 ;Beller 等人，in〃 Transition Metals in Organic Synthesis" Chapter2, Wiley VCH ；Stewart, Current Organic Chemistry,1998,2,195 ； Kayser等人，Synlett 1999，1，153)。由于前藥(I )可能是不穩(wěn)定的，使用無水氧化劑可 能是有利的。因此，在無水反應條件下進行氧化可避免活性產(chǎn)物的水解。方案8 優(yōu)選地，氧化在液相中進行，更優(yōu)選地，在溶劑的存在下進行。選擇氧化式(XVIII) 化合物的溶劑在本領域技術人員的知識范圍之內(nèi)。一般來說，有用的溶劑將溶解，至少部分 溶解氧化劑和式(XVIII)化合物，而且對于反應條件將是惰性的。優(yōu)選的溶劑是無水的，包 括但并不限于二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、甲苯、氯苯、二甲苯、乙腈、 二乙醚、甲基叔丁基醚、乙酸、環(huán)己烷和己烷。以上溶劑的混合物也可用于將式(XVIII)化 合物氧化成式(I)化合物。在一些實施方案中，無水氧化劑是在過氧化氫脲復合物(4) (" UHP")和羧酸酐 的反應中就地產(chǎn)生的無水過氧酸。在其它的實施方案中，無水氧化劑是在過氧化氫脲復合 物(4)(" UHP")和磺酸酐的反應中就地產(chǎn)生的無水過磺酸。UHP復合物作為無水過氧 化氫源，已經(jīng)在無水有機溶劑中用于多種氧化轉(zhuǎn)化(Cooper等人，Synlett. 1990,533-535 ； Balicki 等人，Synth. Commun. 1993，23，3149 ；Astudillo 等人，Heterocycles 1993，36， 1075-1080 ；Varma等人，Organic Lett. 1999，1，189-191)。然而，其它合適的無水過氧化氫 源也可代替UHP-復合物用在反應中(例如1，4- 二氮雜二環(huán)[2. 2. 2]辛烷-過氧化氫復合 物)。有用的氧化劑是在UHP-復合物和三氟乙酸酐的反應中就地產(chǎn)生的無水過氧三氟 乙酸(Cooper 等人，Synlett. 1990，533-535 ；Benjamin 等人，J. Am. Chem. Soc. 2002，124， 827-833)。通常可將羧酸酐用無水過氧化氫，更優(yōu)選地，與UHP-復合物(4)處理來制備無
35水過氧羧酸(XX)。類似地，可將磺酸酐(XXI)與無水過氧化氫，優(yōu)選地，與UHP-復合物(4) 反應來制備無水過磺酸(XXII)。方案9中圖解說明了無水過氧羧酸(XX)和無水過磺酸 (XXII)的制備。方案9 UHP-復合物(4)和羧酸酐(XIX)或磺酸酐(XXI)在二氯甲烷或其它合適的溶劑 中，在約-25°C到約100°C的溫度下反應，生成無水過氧酸。過氧酸可首先產(chǎn)生，接著與酮氨 基甲酸酯(XVIII)反應。在一些實施方案中，羧酸酐被加到含UHP-復合物和(XVIII)的攪 拌的混懸液或溶液中生成過氧羧酸，它就地與(XVIII)反應生成化合物(I )。在其它的實 施方案中，UHP-復合物和酸酐的摩爾比為約6 1。在再其它實施方案中，UHP-復合物和 酸酐(XIX)的摩爾比介于約5 1和約1 1之間。在又一些實施方案中，UHP-復合物和 酸酐(XIX)的摩爾比介于約2 1和約1 1之間。在一些實施方案中，過氧酸氧化劑與式(XVIII)化合物的摩爾比介于約8 1和 約1 1之間。在其它的實施方案中，過氧酸氧化劑與式(XVIII)化合物的摩爾比介于約 4 1和約1 1之間。在再其它實施方案中，過氧酸氧化劑與式(XVIII)化合物的摩爾比 介于約2 1和約1 1之間。優(yōu)選地，當氧化劑是過氧三氟乙酸或其它取代的過氧乙酸 時，過氧酸氧化劑與式(XVIII)化合物的摩爾比為約2 1。此外，在將式(XVIII)化合物氧化成式(I )化合物中，添加劑的使用是可預期的。盡管不希望被理論所約束，添加劑可催化反應或使最終產(chǎn)物穩(wěn)定化，或兩者皆有。在一 些實施方案中，路易斯酸或質(zhì)子酸或路易斯酸或質(zhì)子酸的任何組合可用于式(XVIII)化合 物的氧化(優(yōu)選地，在溶劑的存在下)。路易斯酸包括但并不限于BF3、SeO2, MeReO3^ MnO2, SnCl4, Sc (OTf) 3、Ti (0-iPr)4, Al2O3和Fe203。質(zhì)子酸包括但并不限于三氟乙酸、乙酸、對甲 苯磺酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、鹽酸和硫酸。盡管不希望被理論所約束，通過增加式(XVIII) 的羰基的親電性，路易斯酸和/或質(zhì)子酸可催化氧化反應。在其它的實施方案中，氧化反應可在無水堿的存在下進行。盡管不希望被理論所 約束，通過與氧化過程中形成的酸性副產(chǎn)物反應，堿可使酸敏感性的產(chǎn)物穩(wěn)定。一般地，用本領域普通技術人員已知的方法可很容易地優(yōu)化反應溫度。優(yōu)選地， 式(XVIII)化合物的氧化在介于約-25°c到約100°C之間的溫度下進行(更優(yōu)選地，介于約 0°C到約25°C之間)。合成式(I )化合物的該方法的有利的特征是酮氨基甲酸酯衍生物(XVIII)的氧 化立體特異性地進行，在酮(XVIII)中，最初與羰基相鄰的碳原子的構(gòu)型保留。這可用于前 藥衍生物的立體選擇性合成。例如，通過立體選擇性氧化4-{[(lS)-異丁酰乙氧基]羰基 氨基} “ (3R) - (4-氯苯基)-丁酸(35)，手性R-巴氯芬前藥4- {[ (IS)-異丁酰氧乙氧基]羰 基氨基}-(3R)_(4-氯苯基)-丁酸(34)可被合成為單一的非對映異構(gòu)體，如以下第5節(jié)的 實施例30中所述。從適當?shù)耐被姿狨パ苌锿ㄟ^Baeyer-Villiger型氧化反應，可類 似合成其它巴氯芬類似物的酰氧烴基前藥，條件是他們不含在反應條件下易于分解或其它 轉(zhuǎn)變的化學官能度。合成式(I )化合物的其它方法闡述在方案10中，依靠將式(IV )或(XI )化合 物與式(XXIII)的1-(?；?-烴基N-羥基琥珀酰亞胺基碳酸酯化合物反應，如共同懸 而未決的申請，Gallop等人2004年8月13日提交的名稱為“酰氧基烴基氨基甲酸酯前藥 的合成方法”的美國臨時專利申請系列第_號中所描述的。方案10 其中，R9和Rltl獨立地是氫、?；被Ⅴ；酢N氧羰基氨基、烴氧羰基氧、烴基、 取代的烴基、烴氧基、取代的烴氧基、芳基、取代的芳基、芳烴基、氨基甲?；酢⒍N基氨 基、雜芳基、羥基、磺酰胺基，或任選地，R9和Rki與它們連接的原子一起形成取代的環(huán)烴基、 取代的環(huán)雜烴基或取代的芳基環(huán)，R1到R5如第4. 2節(jié)中所述。在方案10中所述的合成式(I )化合物的方法的一些實施方案中，式(XXIII)化 合物的R2和R3是不同的，導致這些取代基所連接的碳原子是立體異構(gòu)(stereogenic)中 心。在方案10中所述的合成式(I )化合物的方法的一些實施方案中，式(XXIII)化 合物的R9和Rltl各自是苯甲酰氧基，R9連接的碳的立體化學是R-構(gòu)型，Rltl連接的碳的立體化學是R-構(gòu)型。在方案10中所述的合成式(I )化合物的方法的其它實施方案中，式 (XXIII)化合物的R9和Rki各自是苯甲酰氧基，R9連接的碳的立體化學是S-構(gòu)型，R10連接 的碳的立體化學是S-構(gòu)型。在合成式(I )化合物的方法的一些實施方案中，式(I )化合物的R2和R3是 不同的，式(I )化合物基本上是一種非對映異構(gòu)體。在方案10中所述的合成式(I )化 合物的方法的一些實施方案中，R1是異丙基，R2是異丙基，R3是氫，R2和R3連接的碳的立體 化學是S-構(gòu)型，式(I )化合物基本上是一種非對映異構(gòu)體。在方案10中所述的合成式 (I )化合物的方法的其它實施方案中，R1是異丙基，R2是異丙基，R3是氫，R2和R3連接的 碳的立體化學是R-構(gòu)型，式(I )化合物基本上是一種非對映異構(gòu)體。在合成式(I )化合物的方案10的方法的一些實施方案中，R1是CV6烴基，R2是 氫或Cy烴基，R3是氫，R4是氫，R5是4-氯苯基，R9和Rki各自是苯甲酰氧基，R5連接的碳 的立體化學是R-構(gòu)型。在合成式(I )化合物的方案10的方法的其它實施方案中，R1是 異丙基，R2是異丙基，R3是氫，R4是氫，R5是4-氯苯基，R9和Riq各自是苯甲酰氧基，R5連接 的碳的立體化學是R-構(gòu)型。在合成式(I )化合物的方案10的方法的另一些實施方案中，R1是異丙基，R2是 異丙基，R3是氫，R4是氫，R5是4-氯苯基，R9和Riq各自是苯甲酰氧基，R2和R3連接的碳的 立體化學是S-構(gòu)型，R5連接的碳的立體化學是R-構(gòu)型，R9連接的碳的立體化學是R-構(gòu)型， Rltl連接的碳的立體化學是R-構(gòu)型。在合成式(I )化合物的方案10的方法的另一些實 施方案中，R1是異丙基，R2是異丙基，R3是氫，R4是氫，R5是4-氯苯基，R9和Riq各自是苯甲 酰氧基，R2和R3連接的碳的立體化學是R-構(gòu)型，R5連接的碳的立體化學是R-構(gòu)型，R9連 接的碳的立體化學是S-構(gòu)型，R10連接的碳的立體化學是S-構(gòu)型。在一些實施方案中，方案10的方法在溶劑中進行。有用的溶劑包括但并不限于 丙酮、乙腈、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、甲苯、四氫呋喃、二噁烷、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰 胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亞砜、吡啶、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、甲醇、乙醇、異丙醇、叔丁 醇、水或其組合。優(yōu)選地，溶劑是丙酮、乙腈、二氯甲烷、甲苯、四氫呋喃、吡啶、甲基叔丁基 醚、甲醇、乙醇、異丙醇、水或其組合。在一些實施方案中，溶劑是乙腈和水的混合物。在其 它的實施方案中，溶劑是乙腈和水的混合物，乙腈與水的體積比為約1 5到約5 1。在 再其它實施方案中，溶劑是甲基叔丁基醚和水的混合物。在再其它實施方案中，溶劑是甲基 叔丁基醚和水的混合物，甲基叔丁基醚與水的體積比為約20 1到約2 1。在再其它實 施方案中，溶劑是甲基叔丁基醚和水的混合物，其中，甲基叔丁基醚包含約10%到約50% 體積的丙酮。在再其它實施方案中，溶劑是二氯甲烷、水或其組合。在再其它實施方案中， 溶劑是二氯甲烷和水的雙相混合物。在再其它實施方案中，溶劑是包含約0.001當量到約 0. 1當量的相轉(zhuǎn)移催化劑的二氯甲烷和水的雙相混合物。優(yōu)選地，相轉(zhuǎn)移催化劑是四烴基銨 鹽，更優(yōu)選地，相轉(zhuǎn)移催化劑是四丁基季銨鹽。方案10的方法優(yōu)選在約_20°C到約40°C的溫度下進行。在一些實施方案中，溫度 介于約-20°C到約25°C之間。在其它的實施方案中，溫度介于約0°C到約25°C之間。在再 其它實施方案中，溫度介于約25°C到約40°C之間。在方案10的方法的一些實施方案中，反應在無堿的存在下進行。在方案10的方法的其它實施方案中，反應在無機堿的存在下進行。在一些實施方案中，反應在堿金屬碳酸氫鹽或堿金屬碳酸鹽的存在下進行。在另一些實施方案中，反應在 碳酸氫鈉的存在下進行。在方案10的方法的再其它實施方案中，反應在有機堿的存在下進行。優(yōu)選地，反 應在三乙胺、三丁胺、二異丙基乙基胺、二甲基異丙基胺、N-甲基嗎啉、N-甲基吡咯烷、N-甲 基哌啶、吡啶、2-甲基吡啶、2，6- 二甲基吡啶、4- 二甲基氨基吡啶、1，4- 二氮雜二環(huán)[2. 2. 2] 辛烷、1，8-二氮雜二環(huán)[5. 4. 0] i^一碳-7-烯或1，5-二氮雜二環(huán)[4. 3. 0] i^一碳_7_烯 的存在下進行。更優(yōu)選地，反應在三乙胺、二異丙基乙基胺、N-甲基嗎啉或吡啶的存在下進 行。4. 4藥物組合物本申請?zhí)峁┝怂幬锝M合物，它包含治療有效量的一種或多種式(I )、( V )或 (VI )巴氯芬或巴氯芬類似物的前藥化合物，它們優(yōu)選呈純化形式，與適量的藥學上可接受 媒介物一起，以給患者提供適當?shù)慕o藥。適當?shù)乃幬锩浇槲锇ㄙx形劑例如淀粉、葡萄糖、 乳糖、蔗糖、明膠、麥芽、大米、面粉、白堊、硅膠、硬脂酸鈉、單硬脂酸甘油酯、滑石粉、氯化 鈉、脫脂奶粉、甘油、丙烯、乙二醇、水和乙醇等。如果需要的話，該組合物也可以包含少量的 潤濕劑或乳化劑，或PH緩沖劑。另外，還可使用輔劑、穩(wěn)定劑、增稠劑、潤滑劑和著色劑。藥物組合物可用常規(guī)的混和、溶解、制粒、包衣(dragee-making)、研磨、乳化、包 囊、包埋(entrapping)或凍干操作來制備?？墒褂靡环N或多種便于將本申請公開的化合物 加工成藥學可以使用的制劑的生理學可接受的載體、稀釋劑、賦形劑或助劑，用常規(guī)方法來 將藥物組合物進行制劑。適當?shù)闹苿┤Q于所選擇的給藥途徑。該藥物組合物可以采用溶液、混懸液、乳劑、片劑、丸劑、小丸、膠囊、含液體的膠 囊、散劑、緩釋制劑、栓劑、乳劑、氣霧劑、噴霧劑、混懸液的形式，或任何其它適于使用的 形式。在一些實施方案中，藥學上可接受的媒介物是膠囊(參見例如Grosswald等人， 美國專利第5，698，155號)。其它合適的藥物媒介物的實例已經(jīng)在現(xiàn)有技術被描述(參 JAL Remington ‘ s Pharmaceutical Sciences，Philadelphia College ofPharmacy and Science，第19版，1995)。在一些實施方案中，組合物被制成口服給藥，尤其是口服緩釋給 藥。口服給藥的藥物組合物可以呈例如片劑、錠劑、水性或油性混懸液、顆粒劑、散劑、 乳劑、膠囊、糖漿劑或酏劑的形式?？诜o藥的組合物可包含一種或多種任選的輔劑，例如， 甜味劑如果糖、阿斯巴甜或糖精，調(diào)味劑如薄荷、冬青油，或櫻桃著色劑和防腐劑，以提供藥 物適口的制劑。此外，當呈片劑或丸劑形式時，組合物可被包衣以延緩在胃腸道中的崩解和 吸收，從而提供延長時間的持續(xù)作用?？诜M合物可以包括標準媒介物，例如甘露醇、乳糖、 淀粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、纖維素和碳酸鎂等。這些媒介物優(yōu)選是藥物級別的。對于口服液體制劑例如混懸液、酏劑和溶液來說，合適的載體、輔料或稀釋劑包括 水、鹽水、烷撐二醇(例如丙二醇)、聚亞烴基二醇(例如聚乙二醇)油、醇、pH 4-pH 6的微 酸性緩沖液(例如約5mM-約50mM的乙酸鹽、檸檬酸鹽、抗壞血酸鹽)等。另外，可加入調(diào) 味劑、防腐劑、著色劑、膽汁酸鹽和?；舛緣A等。當式(I )、( V )或(VI)化合物是酸性時，它可作為游離酸、藥學上可接受的 鹽、溶劑化物或水合物包括在任何上述制劑中。藥學上可接受的鹽基本保留了游離酸的活 性，可通過與堿反應來制備，在含水溶劑和其它質(zhì)子溶劑中比相應的游離酸形式更易溶解。在一些實施方案中，式(I )、( V )或(VI)化合物的鈉鹽用于上述制劑中。4. 5緩釋口服劑型公開的化合物可以與多種不同的劑型使用，口服給藥后它可適于提供式(I )、 (V )或(VI)化合物的持續(xù)釋放。在一些實施方案中，劑型包括珠，它通過溶解或擴散將本申請公開的化合物數(shù)小 時的長時間釋放，優(yōu)選經(jīng)過至少6小時，更優(yōu)選經(jīng)過至少8小時，最優(yōu)選經(jīng)過至少12小時。 珠可具有中心組合物或核心，它包含本申請公開的化合物和藥學上可接受媒介物，包括任 選的潤滑劑、抗氧化劑和緩沖劑。珠可以是直徑約0.05mm-約2mm的醫(yī)學制劑。單個珠可 包含本申請公開的化合物的劑量，例如至多約40mg劑量的化合物。在一些實施方案中，珠 由非交聯(lián)材料形成，以增加它們從胃腸道的放出。珠可被控制釋放速率的聚合物包衣，其產(chǎn) 生定時釋放的效果。時間-釋放珠可制成治療有效給藥的片劑。通過將用例如丙烯酸樹脂包衣并 與賦形劑例如羥丙甲基纖維素混和的大量珠進行直接壓片，珠可以被制成骨架片。珠的 制造已經(jīng)在現(xiàn)有技術中公開(Lu，Int. J. Pharm.，1994，112，117-124 ；Pharmaceutical Sciences by Remington, % 14 版,第 1626-1628 頁(1970) ；Fincher, J. Pharm. Sci. 1968, 57,1825-1835 ；和美國專利第4，083，949號)，出公開了片劑的制造(Pharmaceutical Sciences, by Remington，第 17 版，Ch. 90，第 1603-1625 頁(1985))?？膳c所公開的化合物使用的一種類型的緩釋口服制劑包含惰性核心，例如糖球 體，它被包含藥物的內(nèi)層以及控制藥物從內(nèi)層釋放的外膜層所包衣?？稍诙栊院诵暮桶?活性成分的層之間提供“密封包衣”。當核心是水溶性的或水可溶脹的惰性材料時，優(yōu)選密 封包衣呈水不溶性聚合物的相對厚層的形式。因此，這樣的控釋珠可包含(i)基本水溶性 的或水可溶脹的惰性材料的核心單元；(ii)在核心單元之上基本水不溶性聚合物的第一 層；(iii)覆蓋第一層并包含活性成分的第二層；和(iv)在第二層聚合物之上有效控制活 性成分釋放的第三層，其中，第一層適合于控制水滲透入核心。通常地，以上第一層(ii)占最終珠組合物的大于約2% (w/w)，優(yōu)選地，大于約 3% (w/w)，例如約3% -約80% (w/w) 0以上第二層(iii)的量通常占最終珠組合物的約 0. 05% -約60% (w/w)，優(yōu)選約0. -約30% (w/w)。以上第三層(iv)的量通常占最終 珠組合物的約1 % -約50% (w/w)，優(yōu)選地，約2% -約25% (w/w)。核心單元的典型尺寸 是約0. 05-約2mm?？蒯屩榭稍诙鄦卧苿├缒z囊或片劑中提供。核心優(yōu)選是水溶性或水可溶脹性材料，可以是常規(guī)用作核心的任何材料，或制成 珠或小丸的任何其它藥學上可接受的水溶性或水可溶脹性材料。核心可以是材料，例如蔗 糖/淀粉(Sugar Spheres NF)、蔗糖晶體的球，或是通常包含賦形劑例如微晶纖維素和乳 糖的擠壓且干燥的球。第一包衣層或密封包衣層中的基本水不溶性材料通常是“GI不溶 性”或“GI部分不溶性”膜形成聚合物(分散或溶于溶劑)。實例包括但并不限于乙基纖 維素、醋酸纖維素、乙酸丁酸纖維素、聚甲基丙烯酸酯例如丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯共 聚物(Eudragit NE-30-D)和A和B型異丁烯酸銨共聚物(Eudragit RL30D和RS30D)和硅 氧烷彈性體。通常，增塑劑與聚合物一起使用。代表性的增塑劑包括但并不限于癸二酸二 丁酯、丙二醇、檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、蓖麻油、乙?；瘑嗡岣视王?、乙?；鶛幟仕崛?乙酯、乙酰基檸檬酸丁酯、酞酸二乙酯、酞酸二丁酯、三醋精、分級椰子油(中鏈甘油三酯)。包含活性成分的第二層可包含活性成分以及含或不含作為粘合劑的聚合物。當使用粘合劑 時，它通常是親水性的，但也可以是水溶性的或水不溶性的?？捎迷诎钚运幬锏牡诙?層中的代表性聚合物是親水性聚合物，例如聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，聚亞烴基二醇如聚乙二 醇，明膠，聚乙烯醇，淀粉及其衍生物，纖維素衍生物例如羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基 纖維素、羧甲基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、羥基乙基纖維素、羧乙基纖維素、羧甲基 羥乙基纖維素，丙烯酸聚合物，聚甲基丙烯酸酯，或任何其它藥學上可接受的聚合物。第二 層中藥物與親水性聚合物的比例通常是1 100-100 l(w/w)。用在第三層或膜中以控 制藥物釋放的合適的聚合物可選自水不溶性聚合物或具有PH-依賴性溶解度的聚合物，例 如乙基纖維素、羥丙甲基纖維素酞酸酯、醋酞纖維素、乙酸-1，2，4-苯三酸纖維素、聚甲基 丙烯酸酯或其混合物，任選與增塑劑例如以上提到的那些聯(lián)用。任選地，除了以上聚合物以 外，控釋層包括具有不同溶解度特性的其它物質(zhì)，以調(diào)節(jié)控釋層的滲透性，從而調(diào)節(jié)其釋放 速度?？勺鳛檎{(diào)節(jié)劑與例如乙基纖維素一起使用的代表性的聚合物包括但并不限于HPMC、 羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素、聚乙二醇、聚乙烯吡咯酮(PVP)、 聚乙烯醇，具有pH-依賴性溶解度的聚合物，例如醋酞纖維素或異丁烯酸銨共聚物和甲基 丙烯酸共聚物，或其混合物。如果需要的話，添加劑例如蔗糖、乳糖和藥物級表面活性劑也 可包含在控釋層中。多單元制劑的制備包括將制備好的珠轉(zhuǎn)變成藥物制劑的額外步驟，例如將預定量 的珠填充到膠囊中，或?qū)⒅閴褐瞥善瑒?。多微粒緩釋口服劑型的實例描述在例如美國專?第 6，627，223 號和第 5，229，135 號中。在其它的實施方案中，可使用口服緩釋泵(參見Langer，上文；Sefton，1987，CRC Crit Ref Biomed. Eng. 14 201 ；Saudek 等人，1989，N. Engl. J Med. 321 574)。在再其它實施方案中，可以使用聚合材料(參見〃 MedicalApplications of Controlled Release, " Langer and Wise (eds. ), CRCPress. , Boca Raton, Florida(1974) ； " Controlled DrugBioavailability, " Drug Product Design and Performance, Smolen andBall (eds. ), Wiley, New York(1984) ；Langer 等 人，1983, J Macromo 1. Sci. Rev. Macromol Chem. 23 61 ； # B Levy 等人，1985, Science228 190 ； During 等人，1989，Ann. Neurol. 25 351 ；Howard 等人，1989，J. Neurosurg. 71 105)。在一 些實施方案中，聚合材料用于口服緩釋傳遞。聚合物包括但并不限于羧甲基纖維素鈉、羥丙 基纖維素、羥丙甲基纖維素和羥乙基纖維素(尤其是羥丙甲基纖維素)。其它纖維素醚已經(jīng) 描述過了(Alderman，Int. J. Pharm. Tech. &Prod. Mfr. 1984，5 (3) 1-9)。影響藥物釋放的因素 是熟練技術人員已知的，現(xiàn)有技術已經(jīng)描述過了(Bamba等人，Int. J. Pharm. 1979，2，307)。在其它的實施方案中，腸包衣制劑可以用于口服緩釋給藥。優(yōu)選的包衣材料包括 具有PH-依賴性溶解度的聚合物(也就是pH-控釋)，具有緩慢或pH-依賴性溶脹、溶出或 溶蝕速率的聚合物(也就是時間_控釋)，通過酶降解的聚合物(也就是酶_控釋)，和形 成被壓力的增加所破壞的堅硬層的聚合物(也就是壓力-控釋)。在再其它實施方案中，藥物釋放脂質(zhì)基質(zhì)可以用于口服緩釋給藥。一個實例是當 本申請公開化合物的固體微粒被脂質(zhì)的薄控釋層(例如甘油二十二烷酸酯和/或棕櫚酰硬 脂酸甘油酯)所包衣，如Farah等人在美國專利第6，375，987號和Joachim等人在美國專 利第6，379，700號中所公開的。脂質(zhì)包衣顆粒可以任選被壓制形成片劑。另一種適于緩釋口服給藥的控釋基于脂質(zhì)的基質(zhì)材料包括聚二醇化甘油酯，如Roussin等人在美國專利第 6，171,615號中所公開的。在再其它實施方案中，蠟可以用于口服緩釋給藥。適合的持續(xù)化合物釋放的蠟的 例子被Cain等人公開在美國專利第3，402, 240號中(caranuba蠟、candedilla蠟、西班牙 草蠟和小冠椰子蠟)，和被Shtohryn等人公開在美國專利第4，820，523號中(氫化植物油、 蜂蠟、caranuba蠟、石蠟、candelillia、地蠟及其混合物)，和被Walters公開在美國專利第 4，421，736號中(石蠟和蓖麻蠟的混合物)。在再其它實施方案中，滲透傳遞系統(tǒng)用于口服緩釋給藥(Verma等人，Drug Dev. Ind. Pharm.，2000，26 :695_708)。在一些實施方案中，由 Alza 公司，Mountain View, CA 制 造的OROS 系統(tǒng)用于口服緩釋傳遞裝置(Theeuwes等人，美國專利第3，845，770號； Theeuwes等人，美國專利第3，916，899號)。在其它的實施方案中，控釋系統(tǒng)可以被放置在本申請公開化合物的靶附近(例 如放置在脊髓內(nèi))，從而只需要全身劑量的一部分(參見例如Goodson，“ Medical Applications of Controlled Release，"中，上文，第 2 卷，第 115-138 頁(1984))。也可 使用Langer，1990，Science 249 1527-1533中討論的其它控釋系統(tǒng)。在其它的實施方案中，劑型包含在聚合物底物上包衣的本申請公開的化合物。聚 合物可以是溶蝕性或非溶蝕性聚合物。包衣底物可自身包疊，提供雙層聚合物藥物劑型。例 如，本申請公開的化合物可以在聚合物例如多肽、膠原、明膠、聚乙烯醇、聚原酸酯、聚乙酰 基或聚原酸碳酸酯上包衣，包衣聚合物包疊到其自身上，提供雙層劑型。在操作中，生物溶 蝕劑型以控制速率侵蝕，在持續(xù)釋放期間分配本申請公開的化合物。代表性的生物可降解 聚合物包括選自下組的聚合物生物可降解的聚(酰胺類)、聚(氨基酸類)、聚(酯類)、 聚(乳酸)、聚(乙醇酸)、聚(碳水化合物)、聚(原酸酯)、聚(原酸碳酸酯)、聚(乙酰 基)、聚(酐類)、生物可降解的聚(二氫吡喃類)、和聚(dioxinones)，它們是現(xiàn)有技術已 知的(Rosoff, Controlled Release of Drugs 第 2 章，第 53-95 頁(1989)；和美國專利第 3，811，444,3, 962，414,4, 066，747,4, 070，347,4, 079，038 和 4，093，709 號)。在其它的實施方案中，劑型包含負載到聚合物內(nèi)的本申請公開的化合物，它通過 聚合物擴散、或通過孔流出、或通過聚合物基質(zhì)的破裂來釋放化合物。藥物傳遞聚合物劑 型包含均一地包含在聚合物內(nèi)或聚合物上的約10mg-500mg的化合物。在劑量投遞一開始 的時候，劑型包括至少一個暴露的表面。當存在非暴露的表面時，它被化合物的穿過不能 滲透的藥學上可接受的材料包衣。劑型可用現(xiàn)有技術已知的方法制造。提供劑型的一個 例子包括將藥學上可接受的載體如聚乙二醇與已知劑量的化合物在升高的溫度下(例如 370C )混和，并將它與交聯(lián)劑例如辛酸酯一起加入硅橡膠醫(yī)學級別彈性體中，接著在模具 中鑄成形。對于各個任選的連續(xù)層，重復該步驟。允許該系統(tǒng)放置約1小時，以提供劑型。 用于制造劑型的代表性的聚合物選自烯屬聚合物、乙烯基聚合物、加聚物、縮聚物、碳水化 合物聚合物和硅氧烷聚合物，例如聚乙烯、聚丙烯、聚醋酸乙烯酯、聚丙烯酸甲酯、聚甲基丙 烯酸異丁酯、聚藻酸鹽、聚酰胺和聚硅氧烷。聚合物及其制造方法現(xiàn)有技術中已經(jīng)描述過 了(Coleman 等人，Polymers 1990, 31,1187-1231 ;Roerdink 等人，Drug Carrier Systems 1989,9,57-10 ；Leong等人，Adv. Drug Delivery Rev. 1987，1，199-233 ；Roff 等人，Handbook of CommonPolymers 1971，CRC Press ；和美國專利第 3，992，518 號)。
42
在其它實施方案中，劑型包括大量的微丸。微小的時間釋放的丸提供了許多單獨 劑量，以提供不同的時間劑量，達到直至24小時的延時緩釋前藥傳遞效果?；|(zhì)包含親水 性聚合物，選自多糖、瓊脂、瓊脂糖、天然樹膠、堿藻酸鹽，包括藻酸鈉、角叉菜膠、墨角藻聚 糖、帚叉藻聚糖膠、昆布多糖、hypnea、阿拉伯膠、印度膠、卡拉牙膠、西黃蓍膠、豆角膠、果 膠、支鏈淀粉、明膠和親水膠。親水性基質(zhì)包含4-50個微丸，各個微丸包含10ng、0. 5mg、 lmg、l. 2mg、l. 4mg、l. 6mg、5. Omg的劑量群。微丸包含0. OOlmm直至IOmm厚的釋放速度控 制壁，以提供化合物的定時釋放。代表性的壁形成材料包括甘油三酯，選自三硬脂酸甘油 酯、單硬脂酸甘油酯、二棕櫚酸甘油酯、月桂酸甘油酯、glyceryl didecenoate和glyceryl tridenoate。其它壁形成材料包括聚乙烯醋酸酯、酞酸酯、甲基纖維素酞酸酯和微孔烯 烴。制造微丸的方法公開在美國專利第4，434，153,4, 721，613,4, 853，229,2, 996，431、 3，139，383 和 4，752，470 號中。在再其它實施方案中，劑型包括滲透劑型，它包含半透壁，半透壁圍繞著包含化合 物的治療組合物。在患者中使用時，包含均一組合物的滲透劑型應半透壁內(nèi)外的濃度梯度， 而將流體通過半透壁浸滲入劑型內(nèi)。劑型內(nèi)的治療組合物造成了滲透壓差，這使得治療組 合物通過出口從劑型中延時直至24小時(在某些情況下甚至直至30小時)給藥，以提供 化合物的控釋和緩釋。與立即釋放制劑的錐形曲線不同，這些傳遞平臺可以提供基本零級 的傳遞效果。在再其它實施方案中，劑型包括另一種滲透劑型，它包含圍繞隔室的壁，該壁包 含對流體的通過是可滲透的和對隔室中存在的化合物的通過是基本不滲透的半透性聚合 組合物；隔室中包含化合物的層組合物；隔室中水凝膠推擠層組合物，它包含滲透制劑以 浸滲和吸收擴張尺寸的流體，將化合物組合物層從劑型中推擠出；和釋放前藥組合物的壁 上至少一個通道。該方法通過以下步驟傳遞化合物通過半透壁以流體浸滲速率(由半 透壁的滲透性和半透壁內(nèi)外的滲透壓所決定)浸滲流體，引起推擠層膨脹，從而使化合物 通過出口通道從劑型中在長時間內(nèi)(直至24小時，或甚至30小時)傳遞給患者。水凝膠 層組合物可包含IOmg-IOOOmg水凝膠，例如選自重均分子量1，000, 000-8，000, 000的聚環(huán) 氧烷，它選自重均分子量1，000, 000的聚環(huán)氧乙烷、分子量2，000, 000的聚環(huán)氧乙烷、分子 量4，000, 000的聚環(huán)氧乙烷、分子量5，000, 000的聚環(huán)氧乙烷、分子量7，000, 000的聚環(huán) 氧乙烷和重均分子量1，000，000-8，000，000的聚環(huán)氧丙烷；或IOmg-IOOOmg重均分子量 10, 000-6, 000, 000的堿羧甲基纖維素，例如羧甲基纖維素鈉或羧甲基纖維素鉀。水凝膠 膨脹層在本制造中占0. 0mg-350mg ；在本制造中0. lmg-250mg重均分子量7，500-4，500, 00 的羥烴基纖維素(例如羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥基丁基纖維素或 羥基戊基纖維素)；lmg-50mg選自下列的物質(zhì)氯化鈉、氯化鉀、磷酸二氫鉀、酒石酸、檸檬 酸、棉子糖、硫酸鎂、氯化鎂、尿素、肌醇、蔗糖、葡萄糖和山梨糖醇；0_5mg著色劑，例如氧化 鐵；0mg-30mg，在本制造中，0. lmg_30mg重均分子量9，000-225，000的選自羥丙基乙基纖 維素、羥基丙基戊基纖維素、羥丙甲基纖維素和羥丙基丁基纖維素的羥丙基烴基纖維素； 0. 00-1. 5mg選自抗壞血酸、丁羥基茴香醚、丁基化羥基醌、丁羥基茴香醚、羥基香豆素、丁基 化羥基甲苯、c印halm、沒食子酸乙酯、沒食子酸丙酯、沒食子酸辛酯、沒食子酸月桂基酯，苯 甲酸丙基-羥基酯、三羥基丁基rophenone、二甲基苯酚、二丁基苯酚、維生素E、卵磷脂和乙 醇胺的抗氧化劑；和0. 0mg-7mg選自硬脂酸鈣，硬脂酸鎂，硬脂酸鋅，油酸鎂，棕櫚酸鈣，辛
43二酸鈉，月桂酸鉀，脂肪酸鹽，脂環(huán)酸鹽，芳香酸鹽、硬脂酸、油酸、棕櫚酸，脂肪酸、脂環(huán)酸或 芳香酸鹽和脂肪酸、脂環(huán)酸或芳香酸的混合物的潤滑劑。在滲透劑型中，半透壁包含對流體的通過是可滲透的和對前藥的通過是不滲透的 組合物。壁是無毒的，包含選自纖維素?；a(chǎn)物(cellulose acylate)、纖維素二?；a(chǎn)物、 纖維素三?；a(chǎn)物、醋酸纖維素、二醋酸纖維素和三醋酸纖維素的聚合物。壁包含75wt% (重量百分比)-IOOwt%纖維素壁形成聚合物，或者壁可以另外包含0. 0Iwt% -80wt%聚乙 二醇，或_25襯％選自羥丙基纖維素或羥丙基烴基纖維素例如羥丙甲基纖維素的纖 維素醚。包括壁的所有組分的總重量百分比等于100wt%。內(nèi)部的隔室只包含包含化合物 的組合物，或在分層的位置還包含可膨脹的水凝膠組合物。隔室中的可膨脹的水凝膠組合 物通過半透壁吸收流體，引起水凝膠膨脹而增加大小，并占據(jù)隔室中的空間，從而將藥物組 合物從劑型中推擠出去。在劑型操作過程中，治療層和膨脹層一起作用，隨時間對患者釋放 前藥。劑型壁上包含通道，它使劑型外部與內(nèi)部隔室相連接?？梢灾瞥蓾B透動力劑型以零 級釋放速率在直至約24小時的時期內(nèi)，將前藥從劑型中傳遞給患者。本申請中所用的措辭“通道”包括適于從劑型的隔室中定量釋放化合物的方式和 方法。出口指的是包含至少一個通道，包括口、孔、孔穴、孔隙、多孔單元、中空纖維、毛細管、 槽、多孔覆蓋層、或提供化合物的滲透控制釋放的多孔單元。通道包括在使用的流體環(huán)境中 侵蝕或從壁上浸出以產(chǎn)生至少一個控釋尺寸的通道的材料。適于形成通道或多個通道的代 表性材料包括壁內(nèi)可浸出的聚(乙醇)酸或聚(乳)酸聚合物、凝膠狀絲、聚(乙烯醇)、可 浸出的多糖、鹽和氧化物?？梢酝ㄟ^使可浸出的化合物例如山梨糖醇從壁上浸出來形成孔 通道或多于一個孔通道。通道具有控釋尺寸例如圓形、三角形、正方形和橢圓形，以使前藥 從劑型中計量釋放。劑型可以在壁的一個表面或多于一個表面上用間隔隔開的一個或多個 通道構(gòu)建。措辭“流體環(huán)境”表示如人類患者中包括胃腸道的含水的或生物學的流體。通 道和形成通道的裝置公開在美國專利第3，845，770,3, 916，899,4, 063，064,4, 088，864和 4，816，263號中。通過浸出而形成的通道公開在美國專利第4，200, 098和4，285，987號中。不論所用的緩釋口服劑型的特定形式，化合物從劑型中優(yōu)選釋放至少約6小時， 更優(yōu)選地，至少約8小時，最優(yōu)選地，至少約12小時。此外，在0-2小時內(nèi)，劑型優(yōu)選釋放 0-30%前藥，在2至12小時內(nèi)釋放20至50%前藥，在3至20小時內(nèi)釋放50至85%前藥， 在5至18小時內(nèi)釋放大于75%前藥。緩釋口服劑型還隨時間在患者血漿中提供巴氯芬或 巴氯芬類似物的濃度，該曲線具有與所施用的巴氯芬或巴氯芬類似物的前藥的劑量成比例 的曲線下面積(AUC)和最大濃度Cmax。Cmax小于從施用相等劑量來自即時釋放口服劑型的化 合物獲得的Cmax的75%，優(yōu)選地，小于其60%，AUC與從施用相等劑量來自即時釋放口服劑 型的前藥獲得的AUC基本相同。優(yōu)選的劑型每天給藥一次或兩次，更優(yōu)選地，每天一次。4. 6化合物、組合物和劑型的治療應用在一些實施方案中，治療有效量的一種或多種式(I )、( V)或(VI)化合物給遭 受僵硬、不隨意運動和/或與痙攣狀態(tài)有關的疼痛的患者，優(yōu)選人施用。如此治療的痙攣狀 態(tài)的潛在病因?qū)W可具有多種起因，包括例如大腦性麻痹、多發(fā)性硬化癥、卒中以及頭和脊髓 損傷。在其它的實施方案中，治療有效量的一種或多種式(I )、( V )或(VI)化合物給 遭受胃-食管反流疾病痛苦的患者，優(yōu)選人施用。在再其它實施方案中，治療有效量的一種或多種式(I )、( V )或(VI)化合物給遭受嘔吐痛苦的患者，優(yōu)選人施用。在再其它實 施方案中，治療有效量的一種或多種式(I )、( V )或(VI)化合物給遭受咳嗽痛苦的患 者，優(yōu)選人施用。在再其它實施方案中，治療有效量的一種或多種式(I )、( V )或(VI) 化合物給遭受藥物成癮痛苦的患者，優(yōu)選人施用。對興奮劑例如可卡因或苯丙胺類，或麻醉 藥例如嗎啡或海洛因的成癮可通過施用一種或多種式(I )、( V )或(VI)化合物被有效 地治療。在再其它實施方案中，治療有效量的一種或多種式(I )、( V )或(VI)化合物 給遭受酒精濫用或成癮以及尼古丁濫用或成癮痛苦的患者，優(yōu)選人施用。在以上一些實施 方案中，對患者給予緩釋口服劑型。此外，在某些實施方案中，治療有效量的一種或多種式(I )、( V )或(VI)化合 物作為抗不同的疾病或障礙的預防性措施給患者，優(yōu)選人施用。因此，治療有效量的一種或 多種式(I )、( V)或(VI)化合物可作為預防性措施給有痙攣狀態(tài)、胃-食管反流疾病、 嘔吐、咳嗽、酒精成癮或濫用、尼古丁濫用或成癮、或其它藥物成癮或濫用素因的患者施用。當用于治療或預防以上疾病或障礙時，治療有效量的一種或多種式(I )、( V ) 或(VI)化合物可單獨或與其它藥劑聯(lián)合給藥或施用。治療有效量的一種或多種式(I )、 (V )或(VI)化合物也可傳遞本申請公開的化合物聯(lián)合另一種藥物活性劑，包括本申請 公開的另一種化合物。例如，在治療患有胃-食管反流疾病的患者中，包含式(I )、(v) 或(VI)化合物的劑型可與質(zhì)子泵抑制劑例如奧美拉唑、艾美拉唑、泮托拉唑、蘭索拉唑或 雷貝拉唑鈉，或與H2拮抗劑例如雷尼替丁(rantidine)、西咪替丁或法莫替丁聯(lián)合給藥。釋放巴氯芬或巴氯芬類似物前藥后，劑型在體內(nèi)對患者給藥后，優(yōu)選提供巴氯芬 或巴氯芬類似物。盡管不希望被理論所約束，前藥的前體部分可化學裂解和/或酶裂解。存 在于哺乳動物的胃、腸腔、腸組織、血液、肝臟、腦或任何其它適當組織中的一種或多種酶可 酶裂解前藥的前體部分。如果前體部分在被胃腸道吸收后裂解，這些巴氯芬或巴氯芬類似 物前藥就有機會從大腸中吸收入全身循環(huán)。優(yōu)選前體部分在被胃腸道吸收后裂解。4. 7 劑量施用巴氯芬和巴氯芬類似物前藥以治療或預防疾病或障礙，例如痙攣狀態(tài)， 胃_食管反流疾病，嘔吐，咳嗽，酒精、尼古丁或其它藥物成癮。將有效治療本申請公開的特定障礙或病況的巴氯芬或巴氯芬類似物前藥的量將 取決于障礙或病況的性質(zhì)，可以用現(xiàn)有技術已知的標準臨床技術測定。另外，可任選使用體 外或體內(nèi)試驗以幫助確定最佳劑量范圍。所施用的化合物的量當然將取決于，在其它因素 之中，待治療的患者、患者體重、痛苦的嚴重程度、給藥的方式和開處方醫(yī)師的判斷。優(yōu)選地，劑型適于給患者施用每天不超過兩次，更優(yōu)選地，每天僅一次。給藥可單 獨提供或與其它藥物聯(lián)合提供，只要有效治療疾病狀況或障礙需要，給藥可持續(xù)?？诜o藥的合適劑量范圍取決于母體巴氯芬類似物的效力。對于巴氯芬來說，劑 量通常是約0. 15mg-約2. 5mg每千克體重。其它巴氯芬類似物可能更有效，對于母體藥物 和任何前藥來說，更低的劑量可能是適當?shù)?以等摩爾為基礎測量)。例如，等于(在摩爾 基礎上)約0. 03mg-約Img每千克體重的R-巴氯芬的劑量的R-巴氯芬前藥的劑量是適當 的。可用熟練技術人員已知的方法很容易地測定劑量范圍。
455.實施例下列實施例詳細地描述了本申請公開的化合物和組合物的制備和使用本申請公 開的化合物和組合物的試驗。可對材料和方法實施很多改變，這對本領域普通技術人員來 說將是顯而易見的。在以下實施例中，下列縮略語具有下列含義。如果一個縮略語沒有被定義，它具有 通常接受的含義。Boc=叔丁基氧羰基
Cbz=芐酯基
DCC=二環(huán)己基碳二亞胺
DMAP=4-N, N-二甲氨基吡啶
DMF=N，N-二甲基甲酰胺
DMSO=二甲亞砜
Fmoc=9_芴甲氧羰基
g=克
h=小時
HPLC=高壓液相色譜法
L=升
LC/MS=液相色譜法/質(zhì)譜法
M=體積摩爾
min=分鐘
mL=毫升
mmol=毫摩爾
THF=四氫呋喃
TFA=三氟乙酸
TLC=薄層色譜法
TMS=三甲基甲硅烴基
μ L=微升
μΜ=微體積摩爾
ν/ν=體積比體積
實施例1:4-叔丁氧羰基氨基_(3R)_ (4-氯氯芬(2.34g，9. 36mmol)和 NaOH (0. 97g，24. 34mmol) |
二噁烷和水(1 1)的混合物中攪 拌的溶液中加入二叔丁基重碳酸酯(2.65g，12. 16mmol)的二噁烷(IOmL)溶液。將得到的 溶液在室溫下攪拌40分鐘。然后將反應混合物在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮去除大部分二噁烷，剩 余物用醚萃取，去除過量的二叔丁基重碳酸酯，用飽和檸檬酸溶液將水相酸化至PH 3，沉 淀出白色固體。過濾沉淀物，用水洗滌，在干燥器中真空干燥得到標題化合物(5)的白色松 散粉末(2. 4g,82% ) ο 1H NMR(CDCl3,400MHz) δ 1. 40 (s，9H)，2. 56 (dd，1H)，2. 68 (dd，1H)， 3. 26 (m, 2H)，3. 40 (m, 1H)，7. 14 (d, 2H)，7. 27 (d, 2H)。實施例1:4- Mrmm^mM - (3R) - (4- Masg)- τ 芐酉旨(6)在室溫下向化合物(5)(1. 41g，4. 49mmol)和芐基溴(0. 769g，4. 49mmol)的 DMF的攪拌溶液中加入Cs2CO3 (1. 46g，4. 49mmol)。攪拌得到的混懸液3h，反應過程用TLC和 /或LC/MS監(jiān)測。將反應混合物倒入冰-水中，用乙酸乙酯萃取，用水和鹽水洗滌合并的 有機相，用無水Na2SO4干燥，真空濃縮得到標題化合物(6)的白色固體(1.69g，95%)。1H 匪R (CDCl3,400MHz) δ 1. 39(s，9H)，2· 61 (dd, 1H)，2· 74 (dd, 1Η)，3· 30 (m，2Η)，3· 40 (m, 1H)， 4. 46 (br s，1H)，4. 99 (s, 2H)，7. 07-7. 35 (m, 9H)。實施例3 4-氡某-(3R) - (4-氯廉某)-丁酸芐酯鹽酸鹽(7)將化合物(6) (1. 69g，4. 19mmol)溶于4N HCl的二噁烷溶液中，室溫攪拌得到的 反應混合物40分鐘。用醚稀釋反應混合物，濾出產(chǎn)生的沉淀物，用醚和己烷洗滌，真空干 燥得到標題化合物(7) (1. 39g,98% )。1H NMR (CD3OD, 400MHz) δ 2. 72 (dd, 1H)，2· 86 (dd, 1H)，3· 12 (m, 1H)，3· 27 (m, 1Η)，3· 47 (m, 1Η)，5· 01 (s，2H)，7· 06-7. 30 (m, 9Η)。MS (ESI) m/z 304. 19(Μ+Η)+。實施例4 :4-(氯甲氧,某)羰某M某_(3R)_(4-氯寵某)-T酸芐酯(8)向0°C下 攪拌的化合物⑵(500mg, 1. 47mmol)的CH2Cl2 (20mL)混懸液中加入N-甲基嗎啉(0. 404mL, 3.67mmol)。在0°C下攪拌得到的混合物直至獲得澄明溶液。然后加入氯甲酸1_氯甲酯 (199mg, 1. 544mmol)的CH2Cl2(ImL)溶液，在TLC濫測下在0°C下攪拌反應混合物。40分 鐘后，反應用CH2Cl2稀釋，用檸檬酸溶液和鹽水洗滌，用無水Na2SO4干燥。真空去除溶劑得 到標題化合物(8) (430mg,74% )。1H NMR(CDCl3,400MHz) δ 2. 64 (dd, 1H)，2· 74 (dd, 1H)，
3.49 (m, 2H)，3. 53 (m, 1H)，4. 92 (br. s，1H)，5. 01 (s，2H)，5. 66 (AB q, 2H)，7. 07-7. 30 (m, 9H)。實施例5:4_「(乙酰氧,某甲氧,某)羰某M某1_(3R)_ (4-氯某)-Tif芐酉旨(9)向 Ag2CO3(417mg，1. 514mmol)和乙酸(0. 170mL,3. 028mmol)的 CHCl3(2mL)懸 浮液中加入化合物(8) (300mg，0. 757mmol)的CHCl3(ImL)溶液。室溫攪拌得到的懸浮液 24h。然后用CH2Cl2稀釋反應混合物，通過Celite襯墊過濾，用10 % NaHCO3水溶液和鹽 水洗滌濾液，然后用無水Na2SO4干燥。真空去除溶劑以后，剩余物用急驟色譜法在硅膠上 純化，用15% -30%乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脫得到標題化合物(9) (280mg,88% )0 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 2. 05(s，3H)，2. 62 (m, 1H)，2. 70 (m, 1H)，3. 33(m，2H)，3. 47 (m, 1H)，
4.99 (m, 3H)，5. 62 (s, 2H)，7. 08-7. 28 (m, 9H)。實施例6 :4-「(乙酰氧基甲氧基)羰基氨基1-(3R)_(4-氯苯基)_ 丁酸鈉(10)在氫氣氛(氣球)下，在50mL圓底燒瓶中，用10%碳上Pd(Smg)攪拌化合物(9) (80mg，0. 190mmol)的乙醇(20mL)溶液。30分鐘內(nèi)判斷反應完全(用LC/MS監(jiān)測)。通過 Celite襯墊過濾混合物，真空去除溶劑得到粗產(chǎn)物，它用制備性LC/MS純化，得到質(zhì)子化的 酸形式的產(chǎn)物(46mg,73% ) ο 1H NMR(CD3OD, 400MHz) δ 2. 04 (s, 3H), 2. 57 (m, 1H), 2. 72 (m, 1Η) ,3. 31 (m, 3Η)，5· 61 (s，2Η)，7. 22-7. 28 (m, 4H)。MS (ESI) m/z 328. 13 (Μ-ΗΓ。通過溶于MeCN (0. 5mL)，然后加入NaHCO3水溶液(1當量)超聲處理10分鐘，將羧 酸轉(zhuǎn)化成鈉鹽。凍干去除溶劑得到標題化合物(10)。實施例1 :4-「(苯甲酉先氧某甲氧某)mgMg 1 - (3R) - (4- il^g ) - TII^BB (11)按照實施例5的操作，用苯甲酸代替乙酸，以72%產(chǎn)率得到化合物(11)。1H NMR(CDCl3, 400MHz) δ 2. 62 (dd, 1H)，2. 72 (dd, 1H) ,3. 33(m，2H)，3· 50 (m, 1H) ,4. 98 (br. s, 3H)，5. 90 (s，2H)，7. 05 (d, 2H)，7. 12-7. 28 (m, 7H)，7. 56 (t, 1H)，7. 41 (t, 2H)，8. 03 (d, 2H)。實施例8 :4_「(苯甲酰氧基甲氧基)羰基氨基1-(3R)_(4-氯苯基)_ 丁酸鈉(12)
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按照實施例6的操作，用化合物(11)代替化合物(9)，以69%產(chǎn)率得到質(zhì)子化的 酸形式的產(chǎn)物。1H NMR(CD3OD, 400MHz) δ 2. 57 (m，1H)，2. 71 (m，1H)，3. 33 (m，3H)，5. 89 (AB q，2H)，7· 20(m，4H)，7· 50(t，2H)，7· 63 (t, 1H)，8· 00(d，2H)。MS (ESI)m/z390. 15 (M-H) ^0通過溶于MeCN (0. 5mL)，然后加入NaHCO3水溶液(1當量)超聲處理10分鐘，將羧 酸轉(zhuǎn)化成鈉鹽。凍干去除溶劑得到標題化合物(12)。實施例9:4_「(環(huán)P1烷羧某甲氧某)羰某M某1-(3R)_(4-氯,苯某)-丁酸芐酯 (13)按照實施例5的操作，用環(huán)己烷羧酸代替乙酸，以38%產(chǎn)率得到化合物(13)。 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 1. 20-1. 42 (m, 5Η)，1. 62-1. 87 (m，5H)，2. 29 (m, 1H) ,2. 61 (m, 1H)，2. 71 (m, 1H)，3. 32 (m, 2H)，3. 48 (m, 1H)，4. 99 (s, 2H)，5. 12 (br. s，1H)，5. 64 (m, 2H)， 7. 06-7. 28(m，9H)。實施例10 :4_「(環(huán)P擺羧某甲氧某)羰某M某1-(3R)_(4-氯,苯某)_ 丁酸#1 (14)按照實施例6的操作，用化合物(13)代替化合物(9)，以40%產(chǎn)率得到質(zhì)子化的 酸形式的產(chǎn)物。1H NMR (CDCl3,400MHz) δ 1. 20-1. 40 (m，5H)，1. 63-1. 93 (m，5H)，2. 35 (m， 1H)，2. 70 (m, 2H)，3. 36 (m, 2H)，3. 54 (m, 1H)，5. 02 (br. m, 1H)，5. 69 (m, 2H)，7. 15 (d, 2H)， 7. 28(d，2H)。MS (ESI) m/z 396. 18 (M-H) _。通過溶于MeCN (0. 5mL)，然后加入NaHCO3水溶液(1當量)超聲處理10分鐘，將羧 酸轉(zhuǎn)化成鈉鹽。凍干去除溶劑得到標題化合物(14)。實施例11:4-「(T賄聊氧某)■■1-伽)-(4_氯,絲)4醉酉旨(15)按照實施例5的操作，用正丁酸代替乙酸，得到化合物(15)。1HNMR (⑶Cl3, 400MHz) δ 0. 93(t,3H), 1. 63 (m, 2H)，2. 30 (t, 2H)，2. 64 (m, 1H)，2. 74 (m, 1H)，3. 33 (m, 2H)， 3. 49 (m, 1H)，4. 91 (br. s，1H)，5. 00 (s, 2H)，5. 65 (m, 2H)，7. 06-7. 30 (m, 9H)。實施例12 :4_「(丁酰氧基甲氧基)羰基氨基1-(3R)_(4-氯苯基)_ 丁酸鈉(16)按照實施例6的操作，用化合物(15)代替化合物(9)，以40%產(chǎn)率得到質(zhì)子化的 酸形式的產(chǎn)物。1H NMR(CDCl3,400MHz) δ 0. 94 (t，3H)，1. 64 (m，2H)，2. 32 (t，2H)，2. 65 (m， 2H)，3. 35(m，2H)，3. 52 (m, 1H)，5. 00 (br. s, 1H)，5. 67(s，2H)，7. 11-7. 29 (m, 4H)。MS (ESI) m/z 356. 19 (M-H) ^o通過溶于MeCN (0. 5mL)，然后加入NaHCO3水溶液(1當量)超聲處理10分鐘，將羧 酸轉(zhuǎn)化成鈉鹽。凍干去除溶劑得到標題化合物(16)。實施例13 ·Α- (^ΤΜΜΜΨΜΜ) W^MMl-(SR)-U-氯苯基)-Til芐酉旨 (17)按照實施例5的操作，用異丁酸代替乙酸，以22%產(chǎn)率得到化合物(17)。1H NMR (CDCl3,400MHz) δ 1. 15(m,6H) ,2. 55 (m, 1H)，2. 62 (dd, 1H)，2. 72 (dd, J = 1H)，3. 33 (m, 2H)，3. 48 (m, 1H)，4. 83 (br. s，1H)，4. 99 (s, 2H)，5. 65 (s, 2H)，7. 06-7. 30 (m, 9H)。實施例14 :4_「(異丁酰氧,基甲氧,基)羰基氨基1-(3R)_(4-氯苯基)_ 丁酸鈉(18)按照實施例6的操作，用化合物(17)代替化合物(9)，以80%產(chǎn)率得到質(zhì)子化的 酸形式的產(chǎn)物。1H NMR(CDCl3,400MHz) δ 1. 16 (m，6H)，2. 60 (m，1H)，2. 71 (m，1H)，3. 35 (m， 2H)，3· 51 (m, 1H)，5. 03 (br. t, 1H)，5· 67(s，2H)，7· 12(d，2H)，7· 26(d，2H)。MS (ESI) m/z 356. 15 (M-H) _。
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通過溶于MeCN (0. 5mL)，然后加入NaHCO3水溶液(1當量)超聲處理10分鐘，將羧 酸轉(zhuǎn)化成鈉鹽。凍干去除溶劑得到標題化合物(18)。實施例15:4_「(新戊,酰氧,某甲氧,某)羰某M某1 - (3R) - (4-氯,苯某)-丁酸芐酉旨 (19)按照實施例5的操作，用新戊酸代替乙酸，以36%產(chǎn)率得到化合物(19)。1H 匪R (CDCl3,400MHz) δ 1. 17(s，9H)，2· 62 (dd, 1H)，2· 72 (dd, 1Η)，3· 33 (m，2Η)，3· 48 (m, 1H)，
4.84 (br. t，1H)，5. 00 (s, 2H)，5. 65 (s, 2H)，7. 06-7. 30 (m, 9H)。實施例16:4_「(新戊途氧某甲氧某)羰某M某1-(3R)_(4-氯某)-Τ_#Ι (20)按照實施例6的操作，用化合物(19)代替化合物(9)，以75%產(chǎn)率得到質(zhì)子化的 酸形式的產(chǎn)物。1H NMR(CDCl3,400MHz) δ 1. 19(s，9H)，2. 60 (dd, 1H)，2. 68 (dd, 1H)，3. 34 (m, 2H)，3· 51 (m, 1H)，5. 01 (br. t, 1H)，5· 66(s，2H)，7· 11 (m，2H)，7· 26 (m, 2Η)。MS (ESI) m/ζ 370. 22 (M-H) ^通過溶于MeCN (0. 5mL)，然后加入NaHCO3水溶液(1當量)超聲處理10分鐘，將羧 酸轉(zhuǎn)化成鈉鹽。凍干去除溶劑得到標題化合物(20)。實施例17:4-「(1_氯代異T氧某)羰某M某1-(3R)_(4-氯廉某)-T酸芐酯(21)向0°C下化合物(7) (900mg,2. 64mmol)的CH2Cl2 (50mL)的攪拌的混懸液中加入 N-甲基嗎啉(0.97mL，8.82mmol)。在0°C下攪拌得到的混合物直至獲得澄明溶液。然后 加入氯甲酸1-氯-2-甲基丙基酯(474mg,2. 77mmol)的CH2Cl2 (ImL)溶液，在0°C下攪拌 溶液3h(TLC監(jiān)測)。用CH2Cl2稀釋反應混合物，用檸檬酸溶液和鹽水洗滌，然后用無水 Na2SO4干燥。真空去除溶劑得到標題化合物(21)，為一對非對映異構(gòu)體(932mg，80%)。1H NMR (CDCl3,400MHz) δ 0. 99 (d, 3H)，1· 02 (d, 3H)，2. 10 (m, 1H)，2. 64 (dd, 1H)，2. 74 (dd, 1H)， 3. 33 (m, 2H)，3. 53 (m, 1H)，4. 80 (br. s，1H)，5. 01 (s，2H)，6. 24 (d, 1H)，7. 07-7. 30 (m, 9H)。實施例18 :4-Γ(1-乙 Ift 氧,基異丁 氧,基)mgMg 1 - (3R) - (4- M^g)- Tll 芐酉旨 (22)向化合物(21)(246mg，0. 561mmol)的 CH2Cl2(0. 5mL)溶液中加入乙酸(0. 32mL，
5.61mmol)和N-甲基嗎啉(0. 31mL，2. 8mmol)。室溫攪拌得到的混合物48h。然后用CH2Cl2 稀釋反應，用水、10% NaHCO3水溶液、稀檸檬酸溶液和鹽水連續(xù)洗滌，然后用無水Na2SO4干 燥。真空去除溶劑以后，剩余物用急驟色譜法在硅膠上純化，用10%-20%乙酸乙酯的己烷 溶液梯度洗脫得到標題化合物(22)，為一對非對映異構(gòu)體(120mg，46%)。1H NMR(⑶Cl3， 400MHz) δ 0. 92 (m, 6H)，2. 10 (m, 4H)，2. 75 (m, 2H)，3. 45 (m, 3H)，4. 68 (br. s，1H)，5. 00 (s, 2H)，6. 44 (m, 1H)，7. 02-7. 33 (m, 9H)。實施例19 :4-Γ(1-乙酰氧基異丁氧基)羰基氨基1-(3R)_(4-氯苯基)-丁酸鈉 (23)按照實施例6的操作，用化合物(22)代替化合物(9)，得到質(zhì)子化的酸形式的產(chǎn) 物，為一對非對映異構(gòu)體。1H NMR(CDCl3,400MHz) δ 0. 92(m，6H)，1. 93 (m, 1H)，2. 05(s，3H)， 2. 65 (m, 2H)，3. 33 (m, 2H)，3. 49 (m, 1H)，4. 70 (br. s.，1H)，6. 50 (m, 1H)，7. 10 (m, 2H)，7. 26 (m, 2H)。MS (ESI) m/z 370. 20 (M-H) ^0通過溶于MeCN (0. 5mL)，然后加入NaHCO3水溶液(1當量)超聲處理10分鐘，將羧 酸轉(zhuǎn)化成鈉鹽。凍干去除溶劑得到標題化合物(23)。
實施例20:4-Γ(1-異丁酰氧,某異丁氧,某)羰某M某1 - (3R) - (4-氯,苯某)-丁酸芐 酯(24)向化合物(21) (50mg,0. 114mmol)的異丁酸(0. 5mL，5. 39mmol)溶液中加入 N-甲 基嗎啉(0.57mmol)。50°C下攪拌混合物過夜后，用CH2Cl2稀釋反應混合物，用水、10 % NaHCO3水溶液和鹽水連續(xù)洗滌，然后用無水Na2SO4干燥。真空去除溶劑以后，得到標題化 合物(24)，為一對非對映異構(gòu)體(40mg, 2%) 0 1H NMR (CDCl3,400MHz) δ 0· 91 (m，6H)，
1.17 (m, 6H)，1· 96 (m, 1H)，2. 54 (m, 1H)，2. 63 (m, 1H)，2. 73 (m, 1H)，3. 31 (m, 2H)，3. 48 (m, 1H)， 4. 68 (br. s，1H)，6. 52 (m, 1H)，7. 07-7. 29 (m, 9H)。實施例21:4-Γ(1-異Tlftii某異丁氧,某)羰某氡某1 - (3R) - (4-氯,苯某)_ Tif#l
(25)按照實施例6的操作，用化合物(24)代替化合物(9)，以50%產(chǎn)率得到質(zhì)子 化酸形式產(chǎn)物，為一對非對映異構(gòu)體。1H NMR(CDCl3,400MHz) δ 0. 92 (m，6H)，1. 16 (m， 6H)，1. 97 (m, 1H)，2. 51-2. 74 (m, 3H)，3. 33 (m, 3H)，6. 50 (d, 1H)，7. 10 (d, 2H)，7. 27 (d, 2H)。 MS(ESI)m/z398. 18(M-H) ^0通過溶于MeCN (0. 5mL)，然后加入NaHCO3水溶液(1當量)超聲處理10分鐘，將羧 酸轉(zhuǎn)化成鈉鹽。凍干去除溶劑得到標題化合物(25)。實施例22:4-Γ(1-丁酰氧,某異丁氧,某)羰某M某1 _ (3R) - (4-氯,苯某)-丁酸芐酉旨
(26)按照實施例20的操作，用正丁酸代替異丁酸，得到標題化合物(26)，為一對非對 映異構(gòu)體(90mg，80% )。1H NMR(CDCl3,400MHz) δ 0. 92 (m, 9H), 1. 64 (m, 2H), 1. 96 (m, 1Η),
2.27 (m, 2Η) ,2. 61 (m, 1Η)，2. 74 (m, 1Η)，3. 32 (m, 2Η)，3. 48 (m, 1H)，4. 76 (br. s, 1H)，6. 53 (m, 1H), 7. 06-7. 28(m，9H)。 實施例23 :4-Γ(1- 丁酰氧基異丁氧基)羰基氨基1-(3R)_(4-氯苯基)-丁酸鈉 (27)按照實施例6的操作，用化合物(26)代替化合物(9)，以75%產(chǎn)率得到質(zhì)子化 酸形式產(chǎn)物，為一對非對映異構(gòu)體。1H NMR(CDCl3,400MHz) δ 0. 92 (m, 9Η), 1. 65 (m, 2Η), 1. 96 (m, 1H)，2. 29 (t,2H)，2. 66 (m, 2H)，3. 25-3. 59 (m, 3H)，4. 72 (br. d, 1H)，6. 52 (d, 1H)， 7. ll(d，2H)，7. 26(d，2H)。MS(ESI)m/z 398. 24 (M-H) ^0通過溶于MeCN (0. 5mL)，然后加入NaHCO3水溶液(1當量)超聲處理10分鐘，將羧 酸轉(zhuǎn)化成鈉鹽。凍干去除溶劑得到標題化合物(27)。實施例24 :4-「(1-氯乙氧基)羰基氨基1-(3捫-(4-氯苯基)-丁酸芐酯(28)按照實施例17的操作，用氯甲酸1-氯乙酯代替氯甲酸1-氯-2-甲基丙基酯，以 67%產(chǎn)率得到標題化合物(28)，為一對非對映異構(gòu)體。1HNMR(⑶Cl3，400MHz) δ 1. 71 (d, 3H)，2. 63 (dd, 1H)，2. 73 (dd, 1H)，3. 32 (m, 2H)，3. 49 (m, 1H)，5. 00 (m, 3H)，6. 48 (q, 1H)， 7. 07(d，2H) ,7. 14-7. 28 (m, 7H)。實施例25 =4-Γ(1-乙酰氧基乙氧基)羰基氨基1-(3R)_(4-氯苯基)-丁酸芐酯 (29)向化合物(28) (183mg, 0. 446mmol)的攪拌的CH2Cl2 (5mL)溶液中加入乙酸 (0. 26mL，4. 46mmol)和N-甲基嗎啉(0. 25mL，2. 23mmol)，室溫攪拌得到的反應混合物48h。用CH2Cl2稀釋反應混合物，用水、10% NaHCO3水溶液和鹽水連續(xù)洗滌，然后用無水Na2SO4干 燥。真空去除溶劑以后，剩余物用急驟色譜法在硅膠上純化，用10%-20%乙酸乙酯的己烷 溶液梯度洗脫得到標題化合物(29)，為一對非對映異構(gòu)體(110mg，57%)。1H NMR(⑶Cl3， 400MHz) δ 1. 41 (m, 3H)，2. 03 (m, 3H)，2. 61 (m, 1H)，2. 72 (m, 1H)，3. 33 (m, 2H)，3. 49 (m, 1H)， 4. 82 (br. s，1H)，5. 00 (s, 2H)，6. 74 (m, 1H)，7. 13 (m, 2H)，7. 17-7. 28 (m, 7H)。實施例26 :4-「(1_乙酰氧,某乙氧,某)羰某氨某1-(3R)_(4-氯苯某)_ 丁酸鈉(30)按照實施例6的操作，用化合物(29)代替化合物(9)，以57%產(chǎn)率得到質(zhì)子化 酸形式產(chǎn)物，為一對非對映異構(gòu)體。1H NMR(CDCl3,400MHz) δ 1. 42 (m，3H)，2. 02 (m，3H)， 2. 62 (m, 1H)，2· 71 (m, 1H)，3. 32(m，2H)，3· 49 (m, 1Η)，4· 80 (br. s, 1Η)，6· 74 (m, 1Η)，7· 13 (m, 2Η)，7. 27 (m，2Η)。MS (ESI) m/z 342. 24 (M-H) ^0通過溶于MeCN (0. 5mL)，然后加入NaHCO3水溶液(1當量)超聲處理10分鐘，將羧 酸轉(zhuǎn)化成鈉鹽。凍干去除溶劑得到標題化合物(30)。實施例27 :4-Γ(1- Tlftii某乙氧,某)羰某M某l-(3R)-(4-氯某)-Tif芐酉旨 (31)按照實施例25的操作，用正丁酸代替乙酸，得到標題化合物(31)，為一對非對映 異構(gòu)體(109mg，68% )。1H NMR (CDCl3,400MHz) δ 0. 94 (m，3H)，1. 42 (m，3H)，1. 64 (m，2H)， 2. 27 (m, 2H)，2. 60 (m, 1H)，2. 71 (m, 1H)，3. 31 (m, 2H)，3. 50 (m, 1H)，4. 80 (br. s, 1H)，5. 00 (s, 2H)，6. 75 (m, 1H)，7. 11 (d, 2H)，7. 15-7. 28 (m, 7H)。實施例28:4-「(1-Τ酰氧某乙氧某)羰某M某1-(3R)_(4-氯,苯某)-Tif#l (32)按照實施例6的操作，用化合物(31)代替化合物(9)，以75%產(chǎn)率得到質(zhì)子化 酸形式產(chǎn)物，為一對非對映異構(gòu)體。1H NMR(CDCl3,400MHz) δ 0. 94 (m，3H)，1. 42 (m，3H)， 1. 64 (m, 2H)，2. 27 (m, 2H)，2. 60 (m, 1H)，2. 71 (m, 1H)，3. 31 (m, 2H)，3. 50 (m, 1H)，4. 82 (br. s, 1H)，6. 75 (m, 1H)，7. 11 (d, 2H)，7. 27 (d, 2H)。MS (ESI) m/z 370. 27 (Μ—ΗΓ。通過溶于MeCN (0. 5mL)，然后加入NaHCO3水溶液(1當量)超聲處理10分鐘，將羧 酸轉(zhuǎn)化成鈉鹽。凍干去除溶劑得到標題化合物(32)。實施例29 :4-Γ(1-異丁酰氧基乙氧基)羰基氨基1-(3R)_(4-氯苯基)-丁酸鈉 (33)向0°C下R-巴氯芬鹽酸鹽(500mg，1.47mmol)的CH2Cl2混懸液中加入三乙胺 (0. 9mL，6. 4mmol)和IN三甲基氯硅烷的CH2Cl2溶液(3. 23mL，3. 23mmol)。在0°C攪拌得到的 反應混合物10分鐘，然后加入1-異丁酰氧基乙基-對硝基苯基碳酸酯(577mg，1. 94mmol, 按照Gallop等人在美國專利申請公開2003/0176398中所述制備)的CH2Cl2溶液。室溫 攪拌反應混合物3h (用LC/MS監(jiān)測)，然后用CH2Cl2稀釋，用檸檬酸溶液和鹽水洗滌，用無 水Na2SO4干燥。真空去除溶劑以后，剩余物用急驟色譜法在硅膠上純化，首先用CH2Cl2洗脫 去除對硝基酚，然后用20%乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，得到質(zhì)子化酸形式的產(chǎn)物，為一對非 對映異構(gòu)體(400mg, 73 % ) ο 1H NMR(CDCl3,400MHz) δ 1. 13 (m, 6H), 1. 40 (m, 3H), 2. 51 (m, 1Η)，2. 57 (dd, 1Η) ,2. 71 (dd, 1Η)，3. 32 (m, 2H)，3. 47 (m, 1H)，4. 89 (br. s，1H)，6. 72 (q, 1H)， 7. ll(d，2H)，7. 26(d，2H)。MS (ESI) m/z 370. 15 (M-H) _。通過溶于MeCN (0. 5mL)，然后加入NaHCO3水溶液(1當量)超聲處理10分鐘，將羧 酸轉(zhuǎn)化成鈉鹽。凍干去除溶劑得到標題化合物(33)。
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實施例30:4_ i「(IS)-異丁酰氧,某乙氧,某1 -羰某M某1 - (3R) - (4-氯,苯某)-Tif 鈉(34)的不對稱合成步驟k:4-i「(lS)-異Tlft某乙氧某1羰某氡某丨_(3R)-(4-氯寵某)-T_ (35) 的合成向0°C下(4S)-羥基-2-甲基戊-3-酮(200mg, 1. 67mmol)的 CH2Cl2(IOmL)溶液 中加入氯甲酸對硝基苯基酯(336mg，1. 67mmol)、吡啶(0. 135mL，1. 67mmol)和4- 二甲基氨 基吡啶(61mg，0.5mmol)。在0°C下攪拌得到的混合物lh，然后升至室溫過夜。然后在0°C 下將反應混合物加入包含R-巴氯芬鹽酸鹽(500mg，1. 47mmol)、三甲基氯硅烷(2. 94mmol) 和三乙胺(5. 99mmol)的CH2Cl2的混懸液中。室溫攪拌反應5h，然后用CH2Cl2稀釋，用水、 10% NaHCO3水溶液、稀檸檬酸溶液和鹽水連續(xù)洗滌，然后用無水Na2SO4干燥。過濾和真空去 除溶劑以后，用制備性LC/MS純化粗產(chǎn)物，得到化合物(35) (230mg,44% )0 1H NMR(CDCl3, 400MHz) δ 1. 06 (d, 3H)，1· 12 (d, 3H)，1. 32 (d, 3H)，2. 60 (m, 1H)，2. 75 (m, 2H)，3. 29 (m, 2H)， 3. 44 (m, 1H), 5. 13 (q, 1H)，7. 13(m，2H)，7· 26 (m, 2H)。MS (ESI) m/z 354. 10(Μ_ΗΓ。步驟B:4-i「(lS)-異Tlft氧某乙氧某1羰某氡某丨_(3R)-(4-氯寵某)-Τ_#Ι (34)的合成向 0°C下化合物(35) (179mg，0. 503mmol)的 CH2Cl2 (5mL)溶液中加入 NaHCO3 (42mg，
0.503mmol)和間氯過苯甲酸(174mg，1. OOmmol)。在0°C至室溫下攪拌得到的混懸液24h， 然后將另一份間氯過苯甲酸(174mg，1. OOmmol)加到反應中。室溫再攪拌混合物24h，然后 用CH2Cl2稀釋，通過Celite襯墊過濾，用水和鹽水洗滌濾液，然后用無水Na2SO4干燥。過濾 并真空去除溶劑以后，用制備性LC/MS純化粗產(chǎn)物，得到質(zhì)子化酸形式的產(chǎn)物，為單一非對 映異構(gòu)體(24mg, 14% ) ο 1H NMR(CDCl3,400MHz) δ 1. 15 (d, 6H), 1. 40 (d, 3H), 2. 51 (hept, 1Η)，2. 59 (dd, 1Η)，2. 70 (dd, 1H)，3. 30 (m, 2H)，3. 50 (m, 1H)，4. 94 (br. s，1H)，6. 72 (q, 1H)， 7. 12(d，2H)，7. 26(d，2H)。MS (ESI) m/z370. 15 (M-H) ^0通過溶于MeCN (0. 5mL)，然后加入NaHCO3水溶液(1當量)超聲處理10分鐘，將羧 酸轉(zhuǎn)化成鈉鹽。凍干去除溶劑得到標題化合物(34)。實施例31 :4-「(1_新戊酰乙氧基)羰基氨基1-(3R)_(4-氯苯基)_ 丁酸芐酯(35)向化合物(28) (500mg, 1. 22mmol)的攪拌的THF(5mL)溶液中加入新戊酸(1. 24g， 12. Immo 1)禾Π N-甲基嗎啉(0. 7mL，6. 05mmol)，在50°C下攪拌得到的反應混合物48小時。 用乙酸乙酯稀釋反應混合物，用水、10% NaHCO3水溶液和鹽水連續(xù)洗滌，然后用無水Na2SO4 干燥。真空去除溶劑以后，剩余物用急驟色譜法在硅膠上純化，用5% -10%乙酸乙酯的己 烷溶液梯度洗脫得到標題化合物(35)，為一對非對映異構(gòu)體(252mg，44% )。1H NMR(⑶Cl3， 400MHz) δ 1. 15(s，3H)，1. 17(s，6H)，1. 40(q，3H)，2· 62 (dd, 1Η)，2· 74 (dd, 1Η)，3· 25 (m, 2Η)，3. 46 (m, 1Η)，4. 82 (br. t，1H)，4. 99 (s, 2H)，6. 71 (m, 1H)，7. 29-7. 07 (m, 9H)。實施例32 :4-「(1_新戊酰基乙氧基)羰基氨基1 _ (3R) - (4_氯苯基)-丁酸鈉(36)按照實施例6的操作，用化合物(35)代替化合物(9)，以76%產(chǎn)率得到質(zhì)子化 酸形式產(chǎn)物，為一對非對映異構(gòu)體。1H NMR(CDCl3,400MHz) δ 1. 16 (s，3H)，1. 18 (s，6H)，
1.40 (d, 3H)，2. 59 (dd, 1H)，3. 31 (m, 2H)，3. 48 (m, 1H)，3. 70 (dd, 1H)，4. 82 (m, 1H)，6. 70 (m, 1H)，7. 12(d，2H)，7. 26(d，2H)。MS (ESI) m/z 384. 18 (M-H) _。通過溶于MeCN (0. 5mL)，然后加入NaHCO3水溶液(1當量)超聲處理10分鐘，將羧酸轉(zhuǎn)化成鈉鹽。凍干去除溶劑得到標題化合物(36)。實施例33 :4_「(1-環(huán)己某羰某氧乙氧某)羰某氨某1 - (3R) - (4-氯,苯某)-丁酸芐 酯(37)向化合物(28) (500mg, 1. 22mmol)的攪拌的THF(5mL)溶液中加入環(huán)己烷羧酸 (1. 56g，12. 14mmol)和N-甲基嗎啉(0. 7mL，6. 05mmol)，在45°C下攪拌得到的反應混合物 48小時。用乙酸乙酯稀釋反應混合物，用水、10% NaHCO3水溶液和鹽水連續(xù)洗滌，然后用 無水Na2SO4干燥。真空去除溶劑以后，剩余物用急驟色譜法在硅膠上純化，用5% -10%乙 酸乙酯的己烷溶液梯度洗脫得到標題化合物(37)，為一對非對映異構(gòu)體(348mg，57%)。 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 1. 22 (m, 3Η)，1. 39 (m, 5H)，1. 61 (m, 1H)，1. 72 (m, 2H)，1. 85 (m, 2H)，2. 24 (m, 1H)，2. 62 (dd, 1H)，2. 73 (dd, 1H)，3. 30 (m, 2H)，3. 46 (m, 1H)，4. 90 (br. m, 1H)， 4. 98 (s，2H)，6. 73 (m, 1H)，7. 07-7. 28 (m, 9H)。實施例34 :4_「(1-環(huán)己某羰某氧乙氧某)羰某氨某1 - (3R) - (4-氯,苯某)-丁酸鈉
(38)按照實施例6的操作，用化合物(37)代替化合物(9)，以38%產(chǎn)率得到質(zhì)子化 酸形式產(chǎn)物，為一對非對映異構(gòu)體。1H NMR(CDCl3,400MHz) δ 1. 24 (m，3H)，1. 40 (m，5H)，
1.63 (m, 1H)，1. 74 (m, 2H)，1. 86 (m, 2H)，2. 27 (m, 1H)，2. 59 (dd, 1H)，2. 70 (dd, 1H)，3. 31 (m, 2H) ,3. 48 (m, 1H) ,4. 79 (br. d, 1H) ,6. 72 (q, 1H)，7. 11 (d，2H)，7. 25(d，2H)。MS (ESI) m/z 410. 21(M-H) ^通過溶于MeCN (0. 5mL)，然后加入NaHCO3水溶液(1當量)超聲處理10分鐘，將羧 酸轉(zhuǎn)化成鈉鹽。凍干去除溶劑得到標題化合物(38)。實施例35 :4-Γ(1-苯甲酰氧基乙氧基)羰基氨基1 - (3R) - (4-氯苯基)-丁酸芐酯
(39)按照對化合物(37)的合成操作，用苯甲酸代替環(huán)己烷羧酸，以69%產(chǎn)率得到 標題化合物(39)的一對非對映異構(gòu)體。1H NMR(CDCl3,400MHz) δ 1. 54 (q, 3Η), 2. 62 (m, 1H)，2· 74 (dd, 1H)，3· 31 (m，2H)，3· 48 (m, 1H)，4· 92 (br. s, 1H)，4. 97(s，2H)，7· 01 (q, 1H)， 7. 27-7. 05 (m, 10H)，7. 39 (m, 2H)，7. 52 (m, 1H)，7. 98 (m, 2H)。實施例36 :4-「(1_苯甲酰氧基乙氧基)羰基氨基1-(3R)_(4-氯苯基)_ 丁酸鈉
(40)按照實施例6的操作，用化合物(39)代替化合物(9)，以74%產(chǎn)率得到質(zhì)子化 酸形式產(chǎn)物，為一對非對映異構(gòu)體。1H NMR(CDCl3,400MHz) δ 1. 56 (t，3H)，2. 59 (m，1H)，
2.71 (m, 1H)，3. 33 (m, 2H)，3. 49 (m, 1H)，7. 01 (q, 1H)，7. 10 (d, 2H)，7. 25 (dd, 2H)，7. 42 (t, 2H)，7. 55(t，1H)，8. 02(t，2H)。MS (ESI) m/z 404. 17 (M-H)“通過溶于MeCN (0. 5mL)，然后加入NaHCO3水溶液(1當量)超聲處理10分鐘，將羧 酸轉(zhuǎn)化成鈉鹽。凍干去除溶劑得到標題化合物(40)。實施例37 :4-Γ(1-苯甲酰氧基異丁氧基)羰基氨基1 - (3R) - (4-氯苯基)-丁酸芐 酯(41)向化合物(21) (0. 634g，1. 45mmol)的攪拌的THF(5mL)溶液中加入苯甲酸(1. 76g， 14. 5mmol)和N-甲基嗎啉(0. 73g，7. 23mmol)，在50°C攪拌得到的反應混合物48小時。用 乙酸乙酯稀釋反應混合物，用水、10% NaHCO3水溶液和鹽水連續(xù)洗滌，然后用無水Na2SO4干
53燥。真空去除溶劑以后，剩余物用急驟色譜法在硅膠上純化，用5% -10%乙酸乙酯的己烷 溶液梯度洗脫得到標題化合物(41)，為一對非對映異構(gòu)體(0. 59g,45% )0 1H NMR(CDC13， 400MHz) δ 1. 02 (m, 6Η)，2. 10 (m, 1Η)，2. 63 (m, 1H)，2. 74 (m, 1H)，3. 32 (m, 2H)，3. 49 (m, 1H)， 4. 79 (t, 1H)，4. 98 (d, 2H)，6. 78 (t, 1H)，7. 07 (d, 2H)，7. 18 (m, 4H)，7. 27 (m, 3H)，7. 40 (m, 2H)， 7. 56(m，lH)，8. 01(t，2H)。實施例38:4-Γ(1-苯甲酰氧,某異丁氧,某)羰某氡某1 _ (3R) - (4-氯,苯某)-丁酸#1
(42)按照實施例6的操作，用化合物(41)代替化合物(9)，以59%產(chǎn)率得到質(zhì)子化 酸形式產(chǎn)物，為一對非對映異構(gòu)體。1H NMR(CDCl3,400MHz) δ 8. 02 (d，2H)，7. 56 (t，1H)， 7. 43 (t, 3H)，7. 21 (d, 2H)，7. 11 (d, 2H)，6. 77 (d, 1H)，4. 71 (m, 1H)，3. 54 (m, 1H)，3. 31 (m. 2H)， 2. 72 (m, 1H)，2. 60 (m, 1H)，2. 11 (m, 1H)，1. 00 (m, 6H)。MS (ESI) m/z 432. 25 (Μ-ΗΓ。通過溶于MeCN (0. 5mL)，然后加入NaHCO3水溶液(1當量)超聲處理10分鐘，將羧 酸轉(zhuǎn)化成鈉鹽。凍干去除溶劑得到標題化合物(42)。實施例39:4-Γ(1-新戊,酰氧,某異丁氧,某)羰某氡某1 _ (3R) - (4-氯,苯某)_ Tif#l
(43)步驟A :0-(1_氯異丁氧基)S-乙基硫代碳酸酯(44)向0 °C下乙硫醇(1. 23mL, 16. 7匪ol)和三乙胺(2. 93mL,21. Immo 1)的攪拌的 CH2Cl2溶液中加入氯甲酸1-氯-2-甲基丙基酯(3. Og, 17. 5mmol)。在0°C下攪拌反應混合 物10分鐘。用CH2Cl2稀釋反應混合物，用稀HCl和鹽水連續(xù)洗滌，然后用無水Na2SO4干燥。 真空濃縮后得到粗的0-(1-氯異丁氧基)S-乙基硫代碳酸酯(44)，不經(jīng)進一步純化，直接用 于下步反應。1H NMR(CDCl3,400MHz) δ 1. 05(t，6H)，1. 35(t，3H)，2. 17 (m, 1H)，2. 90(q，2H)， 6. 33 (d, 1H)。步驟B乙基硫代碳Il酉旨(45)在75°C下攪拌(44) (936mg，4. 76mmol)、新戊酸(2. 43g,23. 8mmol)和 N，N-二異丙 基乙基胺(2. 40g，23. 8mmol)的混合物4天，用1H NMR判斷反應的完成。反應混合物冷卻至 室溫，在水和醚之間進行分配，用水、NaHCO3水溶液和鹽水連續(xù)洗滌醚相，然后用無水Na2SO4 干燥。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)以后，以定量產(chǎn)率得到粗的0-(1-新戊酰氧基異丁氧基)S-乙基硫代碳酸酯 (45)，不經(jīng)進一步純化，直接用于下步反應。1H NMR(CDCl3,400MHz) δ 0. 96 (d，6H)，1. 21 (d， 9H)，1. 30 (t, 3H)，2. 03 (m, 1H)，6. 65 (d, 1H)。步驟C (!-§ Mii^mg) i[甲Il酉旨(46)在隊下用磺酰氯(1. Immol)處理0°C下(45) (4. 76mmol)的012(12溶液10分鐘，然 后真空濃縮反應混合物至干燥，以定量產(chǎn)率得到粗的氯甲酸酯(46)，不經(jīng)進一步純化，直接 用于下步反應。1H NMR(CDCl3,400MHz) δ 1. 00 (d，6H)，1. 20 (d，9H)，2. 143 (m，1H)，6. 54 (d， 1H)。步驟D 「(1-新戊酰氧,基異丁氧,基)羰基氧,1璁珀酰亞胺(47)向0°C下N-羥基琥珀酰亞胺(1. 2eq.)和吡啶(2. 4eq.)的CH2Cl2溶液中加入等摩 爾的以上氯甲酸酯(46)的CH2Cl2溶液。在0°C下攪拌得到的反應混合物lh，然后用水、稀 HCl和鹽水連續(xù)洗滌，然后用無水Na2SO4干燥。真空去除溶劑后，以定量產(chǎn)率得到粗的N-羥 基琥珀酰亞胺基碳酸酯(47)，不經(jīng)進一步純化，直接用于下步反應。
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步驟E:4-「(1_新戊,酰氧,某異丁氧,某)羰某M某1-(3R)_(4-氯某)_ (43)向R-巴氯芬(lg，4. 69mmol)和NaHCO3 (394mg, 4. 69mmol)的攪拌的水溶液中加入
(47)(4. 69mmol)的乙腈溶液。室溫攪拌得到的反應混合物lh，然后用10% HCl酸化至pH 5，用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，用無水Na2SO4干燥。真空去除溶劑得到粗產(chǎn)物，用制備性 LC/MS 純化得至Ij 146mg 酸形式的產(chǎn)物。1H NMR(CDCl3,400MHz) δ 0. 88 (m, 6H)，1. 15 (d, 9H)， 1. 92 (m, 1H)，2. 54 (m, 1H)，2. 67 (m, 1H)，3. 27 (m, 2H)，3. 42 (m, 1H)，4. 83 (t, 1H)，7. 08 (d, 2H)， 7. 21(d，2H)。MS (ESI) m/z 412. 30 (M-H) ^0通過溶于MeCN (0. 5mL)，然后加入NaHCO3水溶液(1當量)超聲處理10分鐘，將羧 酸轉(zhuǎn)化成鈉鹽。凍干去除溶劑得到標題化合物(43)。實施例40:4-Γ(1-丙酰氧,某異丁氧,某)羰某M某1-(3R)_(4-氯某)_
(48)按照化合物39的操作，在步驟B中用丙酸代替新戊酸，得到標題化合物的酸的形 式。1H NMR(CDCl3,400MHz) δ 0. 90 (m，6H)，1. 14 (t，3H)，1. 96 (m，1H)，2. 33 (m，2H)，2. 64 (m， 1H)，2. 72 (m, 1H)，3. 52-3. 28 (m, 3H)，4. 69 (m, 1H)，6. 51 (d, 1H)，7. 12 (m, 2H)，7. 27 (m, 2H)。 MS (ESI) m/z 384. 10(Μ_ΗΓ。通過溶于MeCN (0. 5mL)，然后加入NaHCO3水溶液(1當量)超聲處理10分鐘，將羧 酸轉(zhuǎn)化成鈉鹽。凍干去除溶劑得到標題化合物(48)。實施例414~「(1-環(huán)戊,某羰某氧,異丁氧,某)羰某氡某1 - (3R) - (4-氯苯某)-Tif 鈉(49)按照化合物39的操作，在步驟B中用環(huán)戊烷羧酸代替新戊酸，得到標題化合物的 酸的形式。1H NMR (CDCl3,400MHz) δ 0. 91 (m，6H)，1. 53-1. 98 (m，9H)，2. 56-2. 74 (m，3H)，
3.31 (m，2H)，3· 45 (m, 1H)，4· 71 (m, 1H)，6· 49 (d, 1Η)，7· 10(q，2H)，7· 24(m，2H)。MS (ESI) m/ ζ424· 11(Μ-ΗΓ。通過溶于MeCN (0. 5mL)，然后加入NaHCO3水溶液(1當量)超聲處理10分鐘，將羧 酸轉(zhuǎn)化成鈉鹽。凍干去除溶劑得到標題化合物(49)。實施例42 :4_「(1-環(huán)己基羰基氧異丁氧基)羰基氨基1 - (3R) - (4-氯苯基)-丁酸 鈉(50)按照化合物39的操作，在步驟B中用環(huán)己烷羧酸代替新戊酸，得到標題化合物的 酸的形式。1H NMR (CDCl3,400MHz) δ 0. 89 (m，6H)，1. 22 (m，3H)，1. 40 (m，2H)，1. 61 (m，1H)， 1. 70 (m, 2H)，1. 89 (m, 3H)，2. 27 (m, 1H)，2. 58 (m, 1H)，2. 70 (m, 1H)，3. 29 (m, 2H)，3. 23 (m, 1H)，
4.73 (br. s, 1H) ,6. 48 (m, 1H)，7. 10(dd，2H)，7. 24(dd，2H)。MS (ESI) m/z 438. 14 (M-H) ^0通過溶于MeCN (0. 5mL)，然后加入NaHCO3水溶液(1當量)超聲處理10分鐘，將羧 酸轉(zhuǎn)化成鈉鹽。凍干去除溶劑得到標題化合物(50)。實施例43 :4_「(2，2-二乙氧基丙酰氧基甲氧基)羰基氨基1_(3R)-(4_氯苯 基)-丁酸鈉(51)步驟A :4_「(2，2- 二乙氧基丙酰氧基甲氧基)-羰基氨基1 - (3R) _ (4_氯苯基)丁 酸芐酯(52)在40°C下攪拌化合物(8) (230mg,0. 528mmol)和2，2_ 二乙氧基丙酸銫(233mg，
550. 792mmol)的DMF混懸液lh，然后冷卻至室溫。反應混合物在冰-水和乙酸乙酯之間分 配，用鹽水洗滌有機相，用無水Na2SO4干燥，真空濃縮得到粗產(chǎn)物，它用色譜法在硅膠上純 化，用20%乙酸乙酯的己烷混合物洗脫得到標題化合物(52)。1H NMR(⑶Cl3，400MHz) δ 1. 18-1. 27(m，6H)，2. 68 (m, 1H)，2. 80 (m, 1H)，3. 33-3. 58 (m，7H)，4. 99(m，3H)，5. 75 (s， 2H)，7. 08-7. 29 (m, 9H)。步驟B :4-「(2，2- 二乙氧某丙酰氧某甲氧某)-羰某氨某1 - (3R) - (4-氯苯某)丁 酸鈉(51)按照實施例6的操作，用化合物(52)代替化合物(9)，得到標題化合物的酸的形 式。1H NMR(CDCl3,400MHz) δ 1. 20 (t，6H)，2. 59 (dd，1H)，2. 69 (dd，1H)，3. 31-3. 61 (m，7H)， 5. 15(m，1H)，5. 76(s，2H)，7. 11 (d，2H)，7. 26 (d，2H)。MS(ESI)m/z 430. 14 (M-H) ^0通過溶于MeCN (0. 5mL)，然后加入NaHCO3水溶液(1當量)超聲處理10分鐘，將羧 酸轉(zhuǎn)化成鈉鹽。凍干去除溶劑得到標題化合物(51)。實施例44 4-「(4-甲氧某苯甲酰氧某甲氧某)羰某氨某1 - (3R) - (4-氯苯某)-丁 酸鈉(53)按照實施例39的操作，但在步驟A中用氯甲酸氯甲酯代替氯甲酸1-氯-2-甲基 丙基酯，在步驟B中用對茴香酸代替新戊酸，得到標題化合物的酸的形式。1H NMR(CDCl3, 400MHz) δ 2. 60 (dd, 1H)，2. 70 (dd, 1H)，3. 33 (m, 2H)，3. 50 (m, 1H)，3. 83 (s,3H)，5. 24 (m, 1H)，5. 87 (s，2H)，6. 88 (d, 2H)，7. 09 (d, 2H)，7. 20 (d, 2H)，7. 96 (d, 2H)。MS (ESI) m/ ζ420· 11(Μ-ΗΓ。通過溶于MeCN (0. 5mL)，然后加入NaHCO3水溶液(1當量)超聲處理10分鐘，將羧 酸轉(zhuǎn)化成鈉鹽。凍干去除溶劑得到標題化合物(53)。實施例45 :4_「(煙酰氧基甲氧基)羰基氨基1-(3R)_(4-氯苯基)_ 丁酸鈉(54)按照實施例39的操作，但在步驟A中用氯甲酸氯甲酯代替氯甲酸1-氯-2-甲 基丙基酯，在步驟B中用煙酸代替新戊酸，得到標題化合物的酸的形式。1H NMR(CD3OD, 400MHz) δ 2. 55 (dd, 1H)，2. 70 (dd, 1H)，3. 29 (m, 3H)，5. 90 (s,2H)，7. 19 (m, 5H)，7. 55 (dd, 1H)，8. 35(d，1H)，8. 74(dd，1H)，9. 09(s，1H)。MS (ESI) m/z 393. 11 (M+H)+。通過溶于MeCN (0. 5mL)，然后加入NaHCO3水溶液(1當量)超聲處理10分鐘，將羧 酸轉(zhuǎn)化成鈉鹽。凍干去除溶劑得到標題化合物(54)。實施例46 :4_「(環(huán)戊基羰基氧甲氧基)羰基氨基1 - (3R) - (4-氯苯基)-丁酸鈉 (55)按照實施例39的操作，但在步驟A中用氯甲酸氯甲酯代替氯甲酸1-氯-2-甲基 丙基酯，在步驟B中用環(huán)戊烷羧酸代替新戊酸，得到標題化合物的酸的形式。通過溶于MeCN (0. 5mL)，然后加入NaHCO3水溶液(1當量)超聲處理10分 鐘，將羧酸轉(zhuǎn)化成鈉鹽。凍干去除溶劑得到標題化合物(55)。1H NMR(⑶30D，400MHz) δ 1. 57-1. 88 (m. 8H)，2. 54 (m, 1H)，2. 72(m，2H)，3. 29(m，3H) ,5. 61 (q，2H)，7· 23(m，4H)。 MS (ESI) m/z 381. 91(M-H) ^0 實施例47 :4-「(2_糠酰氧基甲氧基)羰基氨基1 _ (3R) - (4_氯苯基)-丁酸鈉(56)
按照實施例39的操作，但在步驟A中用氯甲酸氯甲酯代替氯甲酸1-氯_2_甲基 丙基酯，在步驟B中用糠酸代替新戊酸，得到標題化合物的酸的形式。
通過溶于MeCN (0. 5mL)，然后加入NaHCO3水溶液(1當量)超聲處理10分鐘，將羧 酸轉(zhuǎn)化成鈉鹽。凍干去除溶劑得到標題化合物(56)。1H NMR(⑶30D，400MHz) δ 2. 37 (dd, 1H)，2. 52 (dd, 1H)，3. 29 (m, 3H)，5. 77 (q, 2H)，6. 61 (d, 1H)，7. 20 (m, 4H)，7. 23 (d, 1H)， 7. 76(d，lH)。MS (ESI) m/z 379. 99 (M-H) ^0實施例48 4- Γ (2-卩案吩某羰某氧,甲氧,某)羰某M某1 - (3R) - (4-氯,苯某)-丁酸#1 (57)按照實施例39的相同操作，但在步驟A中用氯甲酸氯甲酯代替氯甲酸1-氯-2-甲 基丙基酯，在步驟B中用噻吩-2-羧酸代替新戊酸，得到標題化合物的酸的形式。通過溶于MeCN (0. 5mL)，然后加入NaHCO3水溶液(1當量)超聲處理10分鐘，將羧 酸轉(zhuǎn)化成鈉鹽。凍干去除溶劑得到標題化合物(57)。1H NMR(⑶30D，400MHz) δ 2. 39 (dd, 1H)，2. 52 (dd, 1H)，3. 30 (m, 3H)，5. 80 (AB q, 2H)，7. 16 (m, 5H)，7. 80 (m, 2H)。MS (ESI) m/z 419. 77(M+Na)+。實施例49 :4-「(苯乙酰氧,某甲氧,某)羰某氨某1-(3R)_(4-氯,苯某)_ 丁酸鈉(58)按照實施例39的相同操作，但在步驟A中用氯甲酸氯甲酯代替氯甲酸1-氯-2-甲 基丙基酯，在步驟B中用苯乙酸代替新戊酸，得到標題化合物的酸的形式。通過溶于MeCN (0. 5mL)，然后加入NaHCO3水溶液(1當量)超聲處理10分鐘，將羧 酸轉(zhuǎn)化成鈉鹽。凍干去除溶劑得到標題化合物(58)。1H NMR(⑶30D，400MHz) δ 2. 38 (dd, 1H), 2. 51 (dd, 1H), 3. 29 (m, 3Η), 5. 61 (AB q，2Η)，7· 24 (m，9Η)。MS (ESI) m/z 403. 91(M-H) ^0實施例50 4- Γ (3-甲某丁酰氧某甲氧某)羰某氨某1 - (3R) - (4-氯,苯某)-丁酸鈉 (59)按照實施例39的相同操作，但在步驟A中用氯甲酸氯甲酯代替氯甲酸1-氯-2-甲 基丙基酯，在步驟B中用異戊酸代替新戊酸，得到標題化合物的酸的形式。通過溶于MeCN (0. 5mL)，然后加入NaHCO3水溶液(1當量)超聲處理10分鐘，將羧 酸轉(zhuǎn)化成鈉鹽。凍干去除溶劑得到標題化合物(59) /H NMR (⑶30D，400MHz) δ 0. 94(d，6H)， 2. 03 (m, 1H)，2. 19 (d, 2H)，2. 53 (m, 1H)，2. 70 (m, 1H)，3. 29 (m, 3H)，5. 62 (AB q, 2H)，7. 23 (m, 4H)。MS(ESI)m/z 394. 03 (M+Na)+。實施例51 :4_「(戊酰氧基甲氧基)羰基氨基1-(3R)_(4-氯苯基)_ 丁酸鈉(60)按照實施例39的相同操作，但在步驟A中用氯甲酸氯甲酯代替氯甲酸1-氯-2-甲 基丙基酯，在步驟B中用戊酸代替新戊酸，得到標題化合物的酸的形式。通過溶于MeCN(0. 5mL)，然后加入NaHCO3水溶液(1當量)超聲處理10分鐘，將 羧酸轉(zhuǎn)化成鈉鹽。凍干去除溶劑得到標題化合物(60)。1H NMR(⑶30D，400MHz) 5 0.91(t, 3H)，1· 33 (m, 2H)，1. 56 (ρ, 2Η)，2· 31 (t，2Η)，2. 42 (m, 1H)，2. 56 (m, 1H)，3. 30 (m, 3H)，5. 59 (AB q，2H)，7. 22(m，4H)。MS (ESI) m/z 394. 15 (M+Na)實施例52 :4-「(肉桂酰氧,基甲氧,基)羰基氨基1-(3R)_(4-氯苯基)_ 丁酸鈉(61)按照實施例39的相同操作，但在步驟A中用氯甲酸氯甲酯代替氯甲酸1-氯-2-甲 基丙基酯，在步驟B中用肉桂酸代替新戊酸，得到標題化合物的酸的形式。通過溶于MeCN (0. 5mL)，然后加入NaHCO3水溶液(1當量)超聲處理10分鐘，將羧 酸轉(zhuǎn)化成鈉鹽。凍干去除溶劑得到標題化合物(61)。1H NMR(⑶30D，400MHz) δ 2. 39 (dd, 1H)，2· 53 (d，1H)，3· 29 (m，3H)，5. 72 (AB q，2H)，6· 49 (d, 1H)，7· 21 (m，4H)，7· 31 (m, 3Η)，7. 61(m，2H)，7. 72(d，lH)。MS(ESI)m/z 440. 14(M+Na)+。實施例53 4- Γ (3-苯某丙酰氧某甲氧某)羰某氨某1 - (3R) - (4-氯,苯某)-丁酸鈉 (62)按照實施例39的相同操作，但在步驟A中用氯甲酸氯甲酯代替氯甲酸1-氯-2-甲 基丙基酯，在步驟B中用二氫肉桂酸代替新戊酸，得到標題化合物的酸的形式。通過溶于MeCN (0. 5mL)，然后加入NaHCO3水溶液(1當量)超聲處理10分鐘，將羧 酸轉(zhuǎn)化成鈉鹽。凍干去除溶劑得到標題化合物(62)。1H NMR(⑶30D，400MHz) δ 2. 39 (dd, 1H)，2. 52 (dd, 1H)，2. 61 (t，2H)，2. 88(t，2H)，3· 29 (m, 3H)，5. 58(s，2H)，7· 21 (m，9H)。 MS (ESI) m/z442. 14(M+Na)+。實施例54 4- Γ (2-甲某丁酰氧某甲氧某)羰某氨某1 - (3R) - (4-氯,苯某)-丁酸鈉
(63)按照實施例39的相同操作，但在步驟A中用氯甲酸氯甲酯代替氯甲酸1-氯-2-甲 基丙基酯，在步驟B中用2-甲基丁酸代替新戊酸，得到標題化合物的酸的形式。通過溶于MeCN (0. 5mL)，然后加入NaHCO3水溶液(1當量)超聲處理10分鐘，將羧 酸轉(zhuǎn)化成鈉鹽。凍干去除溶劑得到標題化合物(63)的一對非對映異構(gòu)體。1H NMR(CD3OD, 400MHz) δ 0. 87 (dt,3H)，1. 08 (dd, 3H)，1. 44 (m, 1H)，1. 60 (m, 1H)，2. 36 (m, 2H)，2. 50 (m, 1H)，3. 29 (m，3H)，5. 60 (AB q，2H)，7. 21 (m，4H)。MS (ESI) m/z 394. 04 (M+Na)+。實施例554-「(1-環(huán)戊,烷羰某氧,丁氧,某)羰某氡某1 - (3R) - (4-氯,苯某)-丁酸#1
(64)步驟A 氯甲酸1-氯丁酯(65)向0°C下三光氣(4. 94g，16. 6讓ol)和正丁醛(3. Og,41. 6讓ol)的無水醚(30mL) 溶液中逐滴加入吡啶(0. 67mL，8. 32mmol)。在0°C下攪拌得到的混懸液30分鐘。通過Celite 襯墊過濾，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮上清液，得到標題的氯甲酸酯(4. 38g，62% )，不經(jīng)進一步 純化，直接用于下步反應。1H NMR(CDCl3,400MHz) δ 0. 95 (t, 3H)，1. 51 (m, 2H)，2. 04 (m, 2H)， 6. 30 (t, 1H)。步驟B 0-(1-氯丁氧基)S-乙基硫代碳酸酯(66)向 0°C下乙硫醇(1. 8mL, 24. 3mmol)和三乙胺(4. 3mL, 30. 7mmol)的 CH2Cl2 溶液中 加入氯甲酸酯(65) (4. 38g，25. 6mmol)的CH2Cl2溶液。在0°C攪拌得到的反應混合物10分 鐘，然后用水、稀HCl和鹽水連續(xù)洗滌。用無水Na2SO4干燥有機相。真空濃縮后得到粗的 0- (1-氯丁氧基)S-乙基硫代碳酸酯(66) (3. 99g)，不經(jīng)進一步純化，直接用于下步反應。 1H NMR (CDCl3,400MHz) δ 0. 96(t，3H)，1. 34(t，3H)，1. 50 (m，2H)，2. 00 (m，2H)，2. 90 (m, 2H)， 6. 47(t，2H)。步驟 c乙基硫代碳 酉旨(67)在75°C下攪拌(66) (1. 33g，6. 76mmol)和環(huán)戊烷羧酸(1. 30g, 10. Immo 1)的混合 物5天。然后反應冷卻至室溫，在水和醚之間進行分配。用鹽水洗滌醚層，用無水Na2SO4 干燥。過濾然后用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器去除溶劑，得到標題的硫代碳酸酯(67)(1.62g，86%)。1H 匪R(CDCl3,400MHz) δ 0. 95(t，3H)，1. 20-1. 85 (m, 15H)，2· 68 (m, 1H)，2· 82 (m, 2H). 6. 84 (t, 1H)。步驟D :「(1-環(huán)戊烷羰基氧丁氧基)羰基氧1琥珀酰亞胺(68)
58
在N2 下用磺酰氯(0. 62mL,7. 61mmol)處理 0 °C 下(67) (1. 83g,6. 34mmol)的 CH2Cl2溶液10分鐘，然后真空濃縮反應混合物至干燥，以定量產(chǎn)率得到粗的(1-環(huán)戊烷羰基 氧-丁氧基)氯甲酸酯。將氯甲酸酯溶于CH2Cl2，在0°C下加到N-羥基琥珀酰亞胺(1.09g， 9. 51mmol)和吡啶(1. 28mL, 15. 8mmol)的CH2Cl2的混合物中。0°C攪拌反應混合物lh，然后 用水、稀HCl和鹽水洗滌，用無水Na2SO4干燥。真空去除溶劑后以定量產(chǎn)率得到標題的N-羥 基琥珀?；妓狨?68)，不經(jīng)進一步純化，直接用于下步反應。步驟E:4-Γ(1-環(huán)戊,烷羰某氧,丁氧,某)_羰某M某1-(3R)_(4-氯,苯某)_ Tif#l (64)室溫下向R-巴氯芬(644mg，3. 02mmol)和 NaHCO3 (323mg, 3. 848mmol)的水溶液中 加入(68) (900mg，2.749mmol)的乙腈溶液。在該溫度下攪拌得到的反應混合物lh，然后用 10% HCl酸化至pH 4，用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌合并的有機相，用無水Na2SO4干燥。過 濾然后真空去除溶劑，得到粗產(chǎn)物，用制備性LC/MS純化，得到酸形式的標題化合物，為一 對非對映異構(gòu)體(636mg,75% )。通過溶于MeCN(ImL)，然后加入NaHCO3水溶液(1當量)超聲處理10分鐘，將羧 酸轉(zhuǎn)化成鈉鹽。凍干去除溶劑得到標題化合物(64)。1H NMR(CD3OD, 400MHz) δ 0. 92 (m, 3H)，1. 36 (m, 2H)，1. 56-1. 87 (m, 10H)，2. 41 (m, 1H)，2. 52 (m, 1H)，2. 70 (m, 1H)，3. 29 (m, 3H)，
6.59(q，1H)，7. 22(m，4H)。MS (ESI) m/z 448. 7 (M+Na) +。實施例56 :4-「(1-環(huán)P1烷羰某氧,丁氧,某)羰某氡某1 - (3R) - (4-氯,苯某)-丁酸#1 (69)按照實施例55的相同操作，但用環(huán)己烷羧酸代替環(huán)戊烷羧酸，得到標題化合 物(69)，為一對非對映異構(gòu)體(596mg)。1H NMR(CD3OD, 400MHz) δ 0. 94 (m，3H)，1. 33 (m， 7H)，1. 61-1. 83 (m, 7H)，2. 26 (m, 1H)，2. 41 (m, 1H)，2. 51 (m, 1H)，3. 30 (m, 3H)，6. 59 (m, 1H)，
7.21(m，4H)。MS (ESI) m/z 462. 76 (M+Na) +。實施例57 :4-「(l-己酰氧基丁氧基)羰基氨基1-(3R)_(4-氯苯基)_ 丁酸鈉(70)按照實施例55的相同操作，但用己酸代替環(huán)戊烷羧酸，得到標題化合物(70)， 為一對非對映異構(gòu)體(894mg)。1H NMR (CD3OD, 400MHz) δ 0. 92 (m, 6H)，1. 31 (m, 6H)， 1. 55-1. 70 (m, 4H)，2. 64 (m, 2H)，2. 40 (m, 1H)，2. 53 (m, 1H)，3. 30 (m, 3H)，6. 61 (m, 1H)， 7. 22(s，4H)。MS (ESI) m/z 450. 76 (M+Na)+。 實施例58 :4-「(1-苯甲酰氧基丁氧基)羰基氨基1 - (3R) - (4-氯苯基)-丁酸鈉
(71)按照實施例55的相同操作，但用苯甲酸代替環(huán)戊烷羧酸，得到標題化合物(71)， 為一對非對映異構(gòu)體(IOOmg)。力 NMR (CDCl3,400MHz) δ 0. 71 (m，3H)，1. 14 (m，2H)，1. 48 (m， 2H)，2. 72 (m, 2H)，3. 35 (m, 2H)，3. 50 (m, 1H)，5. 32 (br. m, 1H)，6. 80 (m, 5H)，7. 22 (m, 2H)， 7. 40 (m，1H)，7. 75 (m，2H)。MS (ESI)m/z 456. 10 (M+Na)+。實施例59 :4-Γ(1-異丁酰氧基丁氧基)羰基氨基1 _(3R)-(4_氯苯基)-丁酸鈉
(72)按照實施例55的相同操作，但用異丁酸代替環(huán)戊烷羧酸，得到標題化合物(72)， 為一對非對映異構(gòu)體(IOOmg) O1H NMR (CDCl3,400MHz) δ 0. 92 (m, 3H)，1. 14(m，6H)，1. 35 (m, 2H)，1. 68 (m, 2H)，2. 48-2. 72 (m, 3H)，3. 25-3. 52 (m, 3H)，4. 73 (br. m, 1H)，6. 65 (t, 1H)，
597. ll(d，2H)，7.25(d，2H)。MS (ESI) m/z 422. 14(M+Na)+。實施例60 :4-「(l-丁酰氧,某丁氧,某)羰某氨某1-(3R)_4-氯,苯某)_ 丁酸鈉(73)按照實施例55的相同操作，但用正丁酸代替環(huán)戊烷羧酸，得到標題化合物(73)， 為一對非對映異構(gòu)體(122mg) O1H NMR (CDCl3,400MHz) δ 0. 85 (m, 6H)，1. 24(m，2H)，1. 52 (m, 4H)，2. 14 (m，2H)，2. 35 (m, 2H)，3. 03-3. 23 (2H)，3. 35 (m，1H)，5. 40 (br. s，1H)，6. 61 (m，1H)， 6. 98 (d，2H)，7. 08 (m，2H)。MS (ESI) m/z 422. 14(M+Na) +。實施例61 :4-「(l-乙酰氧,某丁氧,某)羰某氨某1-(3R)_(4-氯,苯某)_ 丁酸鈉(74)按照實施例55的相同操作，但用乙酸代替環(huán)戊烷羧酸，得到標題化合物(74)，為 一對非對映異構(gòu)體(600mg)。1H NMR (CD3OD, 400MHz) δ 0. 92 (m, 3H)，1. 35 (m, 2H)，1. 67 (m, 2H)，1. 99 (2s, 3H)，2. 55 (m, 1H)，2. 70 (m, 1H)，3. 29 (m, 3H)，6. 60 (q, 1H)，7. 25 (m, 4H)。 MS (ESI) m/z 394. 20 (M+Na) +。實施例62 :4-r(l-MM3j￡TM3j￡)羰某M某 l-(3R)-(4-氯,as某)-Τ_#Ι (75)按照實施例55的相同操作，但用丙酸代替環(huán)戊烷羧酸，得到標題化合物(75)，為 一對非對映異構(gòu)體(405mg)。1H NMR (CD3OD, 400MHz) δ 0. 93 (m, 3H)，1. 08 (m, 3H)，1. 33 (m, 2H)，1. 64 (m, 2H)，2. 22-2. 33 (m, 2H)，2. 39 (m, 1H)，2. 50 (m, 1H)，2. 30 (m, 3H)，6. 60 (m, 1H)， 7.22(s，4H)。MS(ESI)m/z 408. 11 (M+Na)+。 實施例63 :4-「(1-環(huán)P1烷羰某氧,丙氧,某)羰某氡某1 - (3R) - (4-氯,苯某)-丁酸#1
(76)按照實施例55的相同操作，但在步驟A中用丙醛代替丁醛，在步驟C中用環(huán)己烷 羧酸代替環(huán)戊烷羧酸，得到標題化合物(76)，為一對非對映異構(gòu)體(700mg)。1H NMR (CD3OD, 400MHz) δ 0. 87 (m, 3H)，1. 25-1. 39 (m, 5H)，1. 62-1. 86 (m, 7H)，2. 1-2. 54 (m, 3H)，3. 29 (m, 3H)，6.51(m，lH)，7.21(m，4H)。MS (ESI) m/z 448. 20 (M+Na)+。實施例64 :4-Γ(1-異丁酰氧基丙氧基)羰基氨基1-(3R)_(4-氯苯基)-丁酸鈉
(77)按照實施例63的相同操作，但用異丁酸代替環(huán)己烷羧酸，得到標題化合物(77)， 為一對非對映異構(gòu)體(140mg)。1H NMR (CD3OD, 400MHz) δ 0. 86-0. 92 (m, 3H)，1. 06-1. 13 (m, 6H)，1. 69 (m, 2H), 2. 36-2. 55 (m，3H)，3. 30(m，3H) ,6. 51 (m, 1H)，7. 22(s，4H)。MS (ESI) m/z 408. 11 (M+Na)+。實施例65 (78)按照實施例63的相同操作，但用正丁酸代替環(huán)己烷羧酸，得到標題化合物(78)， 為一對非對映異構(gòu)體(1. 09g) O1H NMR (CD3OD, 400MHz) δ 0. 91 (m, 6H)，1. 59 (m, 2H)，1. 69 (m, 2H), 2. 23-2. 25(m，2H) ,2. 40 (m, 1H)，2. 51 (m, 1H)，3. 29(m，3H) ,6. 56 (q, 1H)，7· 22(s，4H)。 MS(ESI)m/z408. 73(M+Na) +。實施例66 :4-「(l-丙酰氧基丙氧基)羰基氨基1 _ (3R) - (4_氯苯基)-丁酸鈉(79)按照實施例63的相同操作，但用丙酸代替環(huán)己烷羧酸，得到標題化合物(79)，為 一對非對映異構(gòu)體(IOOmg)。1H NMR (CD3OD, 400MHz) δ 0. 88 (m, 3H), 1. 08 (m, 3H), 2. 21 (m, 1H)，2. 25 (m, 2H)，2. 39 (m, 1H)，2. 50 (m, 1H)，3. 30 (m, 3H)，6. 52 (q, 1H)，7. 22 (s,4H)。MS (ESI) m/z 394. 08 (M+Na)+。實施例67 :4-Γ(1-新戊酰氧基丙氧基)羰基氨基1 _(3R)-(4_氯苯基)-丁酸鈉
60(80)按照實施例63的相同操作，但用新戊酸代替環(huán)己烷羧酸，得到標題化合物(80)， 為一對非對映異構(gòu)體(420mg)。1H NMR(CD3OD, 400MHz) δ 0. 90 (m, 3H)，1. 10 (s,4. 5H)，
1.16 (s，4. 5H)，1. 70 (m, 2H)，2. 47-2. 55 (m, 2H)，3. 30 (m, 3H)，6. 50 (dt, 1H)，7. 22 (s,4H)。 MS (ESI) m/z422. 07 (M+Na)+。實施例68 :4-「(1-苯甲酰氧,某丙氧,某)羰某氨某1 - (3R) - (4-氯,苯某)-丁酸鈉 (81)按照實施例63的相同操作，但用苯甲酸代替環(huán)己烷羧酸，得到標題化合物(81)， 為一對非對映異構(gòu)體(129mg) O1H NMR (CD3OD, 400MHz) δ 0. 98 (m, 3H)，1. 85 (m，2H)，2. 39 (m, 1H)，2. 52 (m, 1H)，3. 30 (m, 3H)，6. 78 (m, 1H)，7. 18 (m, 4H)，7. 48 (m, 2H)，7. 60 (m, 1H)，7. 95 (m, 2H)。MS (ESI) m/z 422. 07 (M+Na)+。實施例69 =4-Γ(1-乙酰氧基環(huán)己基甲氧基)羰基氨基1 _(3R)-(4_氯苯 基)-丁酸鈉(82)按照實施例55的相同操作，但在步驟A中用環(huán)己烷甲醛代替丁醛，在步驟C中用 乙酸代替環(huán)戊烷羧酸，得到標題化合物(82)，為一對非對映異構(gòu)體(759mg)。1H NMR(OT3C)D, 400MHz) δ 0. 94-1. 28 (m, 4H)，1. 60-1. 80 (m, 6H)，1. 98 (s, 1. 5H)，2. 01 (s, 1. 5H)，2. 39 (m, 1H)，2. 51 (m, 1H)，3. 30 (m, 3H)，6. 40 (Μ, 1H)，7. 22 (s,4H)。MS (ESI) m/z 434. 73 (M+Na) +。實施例70 :4-「(1_丙酰氧基-1-環(huán)己基甲氧基)羰基氨基1_(3R)-(4_氯苯 基)-丁酸鈉(83)按照實施例55的相同操作，但在步驟A中用環(huán)己烷甲醛代替丁醛，在步驟C中用 丙酸代替環(huán)戊烷羧酸，得到標題化合物(83)為一對非對映異構(gòu)體(310mg)。1H NMR(CD3OD, 400MHz) δ 0. 96-1. 30 (m, 7H)，1. 58-1. 80 (m, 6H)，2. 24-2. 42 (m, 3H)，2. 53 (m, 1H)，3. 30 (m, 3H)，6.42(q，lH)，7.21(s，4H)。MS (ESI) m/z 448. 10 (M+Na) +實施例71 =4-Γ(1-異丁酰氧基-1-環(huán)己基甲氧基)羰基氨基1-(3R)_(4-氯苯 基)-丁酸鈉(84)按照實施例55的相同操作，但在步驟A中用環(huán)己烷甲醛代替丁醛，在步驟C 中用異丁酸代替環(huán)戊烷羧酸，得到標題化合物(84)，為一對非對映異構(gòu)體(800mg)。1H NMR (CD3OD, 400MHz) δ 0. 96-1. 28 (m, 10H)，1. 58-1. 79(m，6H)，2· 36-2. 54(m，3H)，3· 30 (m, 3H)，7.21(s，4H)。MS (ESI) m/z 462. 21 (M+Na)實施例72 :4-「(l-丁酰氧基-1-環(huán)己基甲氧基)羰基氨基1 _(3R)-(4_氯苯 基)-丁酸鈉(85)按照實施例55的相同操作，但在步驟A中用環(huán)己烷甲醛代替丁醛，在步驟C 中用正丁酸代替環(huán)戊烷羧酸，得到標題化合物(85)，為一對非對映異構(gòu)體(520mg)。1H NMR (CD3OD, 400MHz) δ 0. 92(m，3H)，0· 98-1. 28(m，4H)，1. 54-1. 78(m，8H)，2· 24(m，2H)，
2.39 (m, 1H)，2. 53 (m, 1H)，3. 29 (m, 3H)，6. 41 (q, 1H)。MS (ESI) m/z 462. 06 (M+Na) +。實施例73 :4-丨「(IS)- 丁酰氧基丁氧基1羰基氨基1 -(3R)-(4-氯苯基)-丁酸鈉 (86)的不對稱合成向 O0CT (5S)-5-羥基辛-4-酮(1. IOg, 7. 63mmol)的 CH2Cl2 (50mL)溶液中加入氯甲酸對硝基苯基酯(1.90g，9. 14mmol)、吡啶(0. 98mL，12. Immo 1)和4-二甲基氨基吡啶 (186mg, 1. 52mmol)。在0°C下攪拌得到的混合物lh，然后在室溫下過夜。用CH2Cl2稀釋反應 混合物，用水、稀HCl和鹽水過度地洗滌，用無水Na2SO4干燥。過濾，真空去除溶劑，得到粗 的碳酸酯，用色譜法在硅膠上純化，用5%醚的己烷溶液洗脫得到標題化合物(87) (1.45g， 65%)。1H NMR (CD3OD, 400MHz) δ 0. 94 (t, 3H) 0. 99 (t, 3H) ,1.51 (hex, 2H), 1. 66 (hex, 2Η), 1. 85 (m, 2Η)，2. 48 (m, 2Η)，5. 03 (AB q, 1H)，7. 03 (d, 2H)，8. 26 (d, 2H)。步驟B A-Il(IS)-TmMTMMl m^MM }-(3R)-a-M^)-rm (88) ^ 合成向O0CT R-巴氯芬(1. Og,4. 69mmol)的攪拌的CH2Cl2(50mL)的混懸液中加入三 乙胺(2. 4mL, 18. 76mmol)和TMSCl (1. 19mL，9. 38mmol)。在0°C下攪拌得到的反應混合物15 分鐘。然后向混懸液中加入化合物(87) (4. 7mmol)的CH2Cl2 (5mL)溶液，室溫攪拌得到的反 應混合物5h。用CH2Cl2稀釋混合物，用冰冷的稀HCl和鹽水洗滌，用無水Na2SO4干燥。真空 去除溶劑，得到粗產(chǎn)物，用色譜法在硅膠上純化，先用純CH2Cl2洗脫去除對硝基酚，然后用 20%乙酸乙酯的CH2Cl2溶液洗脫得到氨基甲酸酯化合物(88) (1. 20g，67%)。屮NMR(OT3C)D, 400MHz) δ 0. 90 (m, 6H)，1· 33 (m, 2H)，1. 60 (m, 4H)，2. 39 (m, 2H)，2. 58 (m, 1H)，2. 71 (m, 1H)， 3. 25-3. 50 (m, 3H)，4. 90 (AB q, 1H)，5. 06 (t, 1H)，7. 13 (d, 2H)，7. 26 (d, 2H)。步驟C :4_ i「(IS) - TM氧某 T 氧某 1 ■氡某 1 - (3R) - (4-氯■絲)-Tif (89)向0°C下過氧化氫脲(1. 43g，15. 2mmol)的攪拌的CH2Cl2 (30mL)的混懸液中加 入氨基甲酸酯(88) (417mg, 1. 09mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液，接著逐滴加入三氟乙酸酐 (1. 06mL, 7. 60mmol)。在0°C下攪拌得到的反應混合物，5h后淬滅。用水和鹽水洗滌反應 混合物，然后用無水Na2SO4干燥，得到粗產(chǎn)物，用制備性LC/MS純化得到標題化合物(89) (189mg，43. 5% )，為單一非對映異構(gòu)體(用手性 LC/MS 測定)。1H NMR(CDCl3,400MHz) δ 0. 92 (m, 6H)，1. 38 (m, 2H)，1. 65 (m, 4H)，2. 28 (t, 2H)，2. 59 (dd, 1H)，2. 70 (dd, 1H)，3. 29 (m, 2H) ,3. 50 (m, 1H) ,4. 78 (br. m, 1H) ,6. 67 (t, 1H)，7. 11 (d，2H)，7. 26(d，2H)。MS (ESI) m/ ζ398· 14(M-H)^步驟D :4-丨「(15)-丁酰氧基丁氧基1羰基氨基丨-(3!0-(4-氯苯基)-丁酸鈉(86)通過溶于MeCN (0. 5mL)，然后加入NaHCO3水溶液(1當量)超聲處理10分鐘，將羧 酸轉(zhuǎn)化成鈉鹽。凍干去除溶劑得到標題化合物(86)。實施例74 :4-IT(IR)- 丁酰氧基異丁氧基1羰基氨基_ (3R) - (4-氯苯基)-丁酸鈉 (90)的不對稱合成按照實施例73的操作，但用(3R) _3_羥基_2_甲基庚_4_酮代替(5S) _5_羥 基辛-4-酮，得到游離酸形式的標題化合物，為單一的非對映異構(gòu)體(158mg，23%)。1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 0. 91 (m，9H)，1. 63(hept，2H)，1. 94(m，2H)，2· 29(t，2H)，2· 60 (dd, 1Η)，2· 71 (dd, 1Η)，3. 30(m，2H)，3· 51 (m, 1Η)，4· 70 (t，1Η)，6. 51 (d, 1Η)，7· 12 (d, 2Η)， 7. 26(d，2H)。MS(ESI)m/z 398. 14 (M-H) ^0通過溶于MeCN (0.5mL)，然后加入NaHCOyjC溶液(1當量)超聲處理10分鐘，將羧 酸轉(zhuǎn)化成鈉鹽。凍干去除溶劑得到標題化合物(90)。實施例75 :4_丨「(IS)-異丁酰氧基丁氧基1羰基氨基丨-(3R)-(4-氯苯基)-丁酸 鈉(91)的不對稱合成[4163]按照實施例73的操作，但用(4S) ~4~羥基_2_甲基庚_3_酮代替(5S) _5_羥 基辛-4-酮，得到游離酸形式的標題化合物，為單一的非對映異構(gòu)體(20mg，7% )。1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 0. 93(t，3H)，1. 16(m，6H)，1. 34(m，2H)，1. 68(m，2H)，2. 52 (m, 1H)， 2. 58 (dd, 1H)，2. 71 (dd, 1H)，3. 30 (m, 2H)，3. 52 (m, 1H)，4. 70 (t, 1H)，6. 67 (t, 1H)，7. 12 (d, 2H)，7. 26 (d，2H)。MS(ESI)m/z 398. 14(M-H)_。通過溶于MeCN (0. 5mL)，然后加入NaHCO3水溶液(1當量)超聲處理10分鐘，將羧 酸轉(zhuǎn)化成鈉鹽。凍干去除溶劑得到標題化合物(91)。實施例76:4_ i「(IS)-訂賄縣T氧某1 ■氡某1 _ (3R) - (4-氯■絲)-T 酸鈉(92)的不對稱合成按照實施例73的操作，但用(4S)-2，5-二甲基-4-羥基己-3-酮代替(5S)_5_羥 基辛-4-酮，得到游離酸形式的標題化合物，為單一的非對映異構(gòu)體(8.0mg，2%)。1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 0. 89 (m, 6H)，1. 15(m，6H)，1. 94 (m, 1H)，2· 52 (m, 1H)，2· 58 (dd, 1H)，
2.78 (dd, 1H)，3. 28 (m, 2H)，3. 49 (m, 1H)，4. 68 (t, 1H)，6. 48 (d, 1H)，7. 10 (d, 2H)，7. 24 (d, 2H)。MS (ESI) m/z 398. 14(Μ_ΗΓ。通過溶于MeCN (0. 5mL)，然后加入NaHCO3水溶液(1當量)超聲處理10分鐘，將羧 酸轉(zhuǎn)化成鈉鹽。凍干去除溶劑得到標題化合物(92)。實施例77 :0-(1_異丁酰氧,某異丁氧,某)S-甲某硫代碳酸酉旨(93)的合成步驟Λ :0-(1-氯異丁氧,某)S-甲某硫代碳酸酯(94)將裝配有機械攪拌器、溫度探頭和添加漏斗的加套IOL反應器中的氯甲酸 1-氯-2-甲基丙基酯(1026g，6. Omol)和硫酸氫四丁銨(20g，60mmol)的二氯甲烷(1500mL) 溶液冷卻至10°C。在4h內(nèi)，向反應混合物中逐漸加入甲基硫醇鈉的15%水溶液(3L， 6.4mol)。反應適度地放熱，在加入過程中，內(nèi)部溫度維持在10-20°C之間。分離水相，用鹽 水(2X2L)和水(2L)洗滌有機相。用無水Na2SO4干燥，過濾，減壓濃縮有機相得到標題化合 物(94) (1050g，5. 76mol,96% )的無色液體。1Hnmr(CdcI3JOOMHz) δ 1. 1 (dd，6Η)，2. 2 (m， 1H)，2· 4(s，3H)，6· 35 (d, 1H)。 步驟β 異丁酸四甲銨(95)向20L圓底燒瓶中加入異丁酸(1300mL，14mol)和25%氫氧化四甲銨水溶液(5L， 14mol)。減壓去除水，與甲苯(2X2L)共沸留下產(chǎn)物(95)為琥珀色液體，其不經(jīng)進一步純 化就使用。步驟C甲基硫代石炭Il酉旨(93)向裝配有機械攪拌器和特氟隆涂漬的熱電偶的3L三頸圓底燒瓶中加入(95) (1672g，9mol)、異 丁酸(264g，1. 5mol)和(94) (1050g, 5. 76mol)。反應混合物加熱至 80°C12h，用1H NMR監(jiān)測反應進程。反應混合物冷卻至20°C，用EtOAc (IL)稀釋，用水 (2X 1L)、飽和NaHCO3(IX 2L)和水(IL)洗滌。分離有機相，減壓濃縮得到產(chǎn)物(93) (905g,
3.9mol,65 % )的無色液體。1H NMR(CDCl3,400MHz) δ 1. 0 (d, 6H), 1. 2 (dd, 6H), 2. 05 (m, 1H)，2. 35 (s，3H)，2. 6 (m, 1H)，6. 7 (d, 1H)。實施例78 (IR) _1_「( (3S，4S) _2，5- 二氧_3，4_ 二苯甲酰氧基吡咯烴基)_氧羰基 氧1-2-甲基丙基2-甲基丙酸酯(96)的合成步驟A (3S, 4S) _2，5~ 二氧 _3，4_ 二苯甲酰氧基 _3，4_ 二氫呋喃(97)
63[4177]2，3-二苯甲?；?D-酒石酸(100g，279mmol)的乙酸酐(300mL)混懸液在85°C下 攪拌2h，然后反應混合物冷卻至室溫。過濾收集結(jié)晶產(chǎn)物，用醚和己烷的混合物(1 1) 洗滌，真空干燥得到標題化合物(97) (80g,84% )。1H NMR(CDCl3,400MHz) δ 5. 99(s，2H)， 7. 50 (m, 4H)，7. 66 (m, 2H)，8. 07 (m, 4H)。步驟β 1-羥基-(3S, 4S) ~2, 5~ 二氧_3,4~ 二苯甲酰氧基吡咯烷(98)向O0CT (97) (60g, 176mmol)在乙腈和水(8 1，400mL)的混懸液中加入50%羥 胺(13.0mL，211mmOl)水溶液。室溫下攪拌得到的混懸液過夜得到澄明溶液。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā) 器去除大量乙腈，剩余物在乙酸乙酯和水之間分配。用水和鹽水連續(xù)洗滌有機相，用無水 Na2SO4干燥，真空濃縮得到中間體2，3- 二苯甲酰氧基D-酒石酸單異羥肟酸鹽。該化合物 混懸在甲苯中回流加熱2h，然后冷卻至室溫形成結(jié)晶固體。過濾收集產(chǎn)物，用醚和己烷的 混合物(1 1)洗滌，真空干燥得到標題化合物(98) (58g，93% )。1H NMR(CDCl3,400MHz) δ 6. 06(s，2H)，7. 50(t，4H)，7. 65(dt，2H)，8. 06 (m, 4Η)。MS(ESI)m/z 354. 00(Μ_ΗΓ。步驟C :(1鍆-1-「((35，45)-2，5-二氧-3，4-二苯甲酰氧基吡咯烴基)-氧羰基在2h 內(nèi)向 0°C化合物(98) (35g，98. 6mmol)和硫代碳酸酯(93) (34. 6g，148mmol) 的攪拌的二氯甲烷溶液中逐滴加入32%過乙酸(300mmol)的乙酸溶液。在加入過乙酸的過 程中保持反應溫度低于35°C。加完后室溫攪拌反應混合物過夜。過濾得到的白色沉淀物， 用水，以及醚和己烷的混合物(1 2)連續(xù)洗滌，然后真空干燥得到粗的標題化合物。用乙 酸乙酯和己烷的混合物(1 1)將該產(chǎn)物結(jié)晶一次得到標題化合物(96) (13. 7g,25%)0 通過HPLC使用手性柱測定產(chǎn)物的非對映異構(gòu)純度是98. 4% d. e.。1H NMR(⑶Cl3，400MHz) δ 1. 06 (d, 6H)，1. 22 (d, 3H)，1. 22 (d, 3H)，2. 20 (m, 1H)，2. 64 (hept. 1H)，6. 01 (br. s，2H)，
6.64 (d, 1H)，7. 47 (m, 4H)，7. 63 (m, 2H)，8. 07 (m, 4H)。實施例79 4- IT(IR)-異丁酰氧基異丁氧基1羰基氨基丨_ (3R) - (4-氯苯基)-丁 酸(99)的合成向室溫下(96)(11. 7g,21. 7mmol)在 THF 和水的混合物(10 1) (220mL)中的 攪拌的混懸液中加入R-巴氯芬(4. 78g，22. 5mmol)。攪拌得到的反應混合物直至混懸液 變成澄明溶液(ca. 2h)，然后真空濃縮去除大部分溶劑。剩余物在醚和水之間分配，用水 和鹽水洗滌乙醚層，用無水Na2SO4干燥。過濾后真空濃縮，得到粗產(chǎn)物，然后用急驟色譜 法在硅膠上純化，用10-20%丙酮的己烷梯度洗脫。從丙酮/己烷混合物中結(jié)晶得到標 題化合物(99) (8. 22g，95%產(chǎn)率)。通過HPLC使用手性柱測定產(chǎn)物的非對映異構(gòu)純度是 99. 9% d. e. O1H NMR(CDCl3,400MHz) δ 0. 95(d，6H)，1. 17(d，3H)，1. 18(d，3H)，1. 99 (m, 1H)，
2.55 (hept. 1H)，2. 64 (dd, 1H)，2. 76 (dd, 1H)，3. 40 (m, 3H)，4. 73 (br. t, 1H) ,6. 51 (d, 1H)，
7.13(d，2H)，7. 27(m，2H)。MS(ESI)m/z 398. 50 (M-H) ^0實施例80 4- {Γ (IR)-異丁酰氧基異丁氧基1羰基氨基丨-(3R) - (4-氯苯基)-丁 酸鈉(100)的合成通過溶于MeCN(0. 5mL)，然后加入NaHCO3水溶液(1當量)超聲處理15分鐘，將 羧酸(99)轉(zhuǎn)化成鈉鹽。凍干去除溶劑得到標題化合物(100)。1H NMR(⑶30D，400MHz) δ 0. 93 (d, 3H)，0. 94 (d, 3H)，1. 08 (d, 3H)，1. 10 (d, 3H)，1. 94 (m, 1H)，2. 37-2. 54 (m, 3H)，
3.31(m，3H)，6. 43(d，lH)，7. 23(s，4H)。MS(ESI)m/z 398. 57 (M_Na廣。[4186]實施例81 (IS)-1-「( (3R, 4R) ~2,5~ 二氧-3,4_ 二苯甲酰氧基吡咯烴基)_氧羰基 M 1-2-甲某丙某2-甲某丙酸酯(101)的合成步驟A (3R, 4R) ~2, 5~ 二氧 _3,4~ 二苯甲酰氧基 _3,4~ 二氫呋喃(102)向裝配有機械攪拌器和特氟隆涂漬的熱電偶的5L三頸圓底燒瓶中加入(_)_2， 3-二苯甲?；?L-酒石酸(1000g，2.79mol)，接著加入乙酸酐(2L)。攪拌混懸液，加熱至 850C 2h，在這個過程中原料逐漸溶解。此后很快，產(chǎn)物開始在反應混合物中結(jié)晶，然后混懸 液冷卻至25°C。過濾收集產(chǎn)物，用10%丙酮的己烷溶液(2X1L)洗滌，在50°C的真空烘 箱中干燥過夜，得到標題化合物(102)的白色固體。1H NMR(CDCl3,400MHz) 5 6.0(s,2H), 7. 45 (app. t，4H)，7. 65 (app. t，2H)，8. 05 (d, 4H)。步驟B 1-羥基-(3R, 4R) ~2, 5~ 二氧_3,4~ 二苯甲酰氧基吡咯烷(103)向裝配有機械攪拌器和特氟隆涂漬的熱電偶的5L三頸圓底燒瓶中加入(102) (2.79mol)，接著加入乙腈(2L)。在冰浴中將混懸液冷卻至4°C，接著用Ih加入50%羥胺 水溶液(180mL，2.93mol)。在加入的過程中原料逐漸溶解，反應混合物升溫至20°C，攪拌 lh。真空濃縮反應混合物，用EtOAc(IL)稀釋，用IN HCL(2XlL)洗滌。分離有機相，真空 濃縮得到粘稠的紅色糖漿。然后在甲苯(2.5L)中，在100°C下加熱糖漿2小時，共沸去除 水。糖漿逐漸溶解，然后產(chǎn)物結(jié)晶。冷卻至室溫后，過濾收集固體，用10%丙酮的己烷溶液 (2XlL)洗滌，真空烘箱中干燥得到標題化合物(103) (862g,2. 43mol,87% )的白色固體。 1H NMR(CDCl3,400MHz) δ 5. 85 (s, 2H), 7. 45 (app. t, 4H), 7. 65 (app t，2H)，8. 05 (m，4H)。步驟((15)-1-「((314!0-2,5-二氧-3,4-二苯甲酰氧基吡咯烴基)-氧羰基 氧1-2-甲基丙基2-甲基丙酸酯(101)向裝配有機械攪拌器、特氟隆涂漬的熱電偶和添加漏斗的3L三頸圓底燒瓶中裝 Λ (93) (234g，lmol)、(103) (330g，0. 95mol)和 1，2-二氯乙烷(2200mL)。在氮氣氛下，在冰 水浴中冷卻反應混合物至15°C。向攪拌的反應混合物中用2h加入39%的過乙酸在稀乙酸 中的溶液(500mL，2. 94mol)，保持溫度在15到22°C之間。該溫度再保持12h，在這個過程中 形成了白色沉淀物。反應混合物再冷卻至3-4 °C，過濾收集產(chǎn)物，用己烷(2X1L)洗滌。真空 干燥產(chǎn)物，得到標題化合物(101) (128g，0. 24mol，25% )。通過HPLC使用手性柱測定產(chǎn)物的 非對映異構(gòu)純度為 >99% d. e.。1H NMR (CDCl3,400MHz) δ 1. 0 (d，6Η)，1. 2 (dd，6Η)，2. 1 (m, 1H)，2. 65 (m, 1H)，6. 0 (br. s, 2H)，6. 6 (d, 1H)，7. 45 (app. t，4H)，7. 65 (app. t，2H)，8. 05 (d, 4H)。實施例82:4_「(IS)-異Tlftii某異丁氧,某1羰某氡某1 _ (3R) - (4-氯,苯某)_ Tif (104)的合成向裝配有機械攪拌器、溫度探頭和氮氣進氣口的3L三頸圓底燒瓶中裝入(101) (75g, 139mmol)、R-巴氯芬(31. 2g, 146mmol)、THF(IOOOmL)和水(IOOmL)。在氮氣氛下， 在18-20°C下攪拌混懸液4h。反應在30分鐘內(nèi)變得均質(zhì)。真空去除THF，用甲基叔丁基醚 (250mL)稀釋反應混合物，用IN HCl(lX500mL)和水(2X200mL)洗滌。分離有機相，真空 濃縮留下白色固體。用急驟色譜法(800g硅膠；用20%丙酮的己烷溶液洗脫)純化固體得 到產(chǎn)物(50g，125mmol，90%收率)的白色固體。從丙酮/己烷混合物或乙酸乙酯/庚烷混 合物中結(jié)晶得到標題化合物(104)(5(^，125讓01，90%產(chǎn)率)的白色固體。通過HPLC使用 手性柱測定產(chǎn)物的非對映異構(gòu)純度為> 99% d. e.。1H NMR(CDCl3,400MHz) δ 0. 89(m，6H)，1. 15 (m，6H)，1. 94 (m, 1H)，2. 52 (m, 1H)，2. 58 (dd, 1H)，2. 78 (dd, 1H)，3. 28 (m, 2H)，3. 49 (m, 1H), 4. 68 (t, 1H) ,6. 48 (d, 1H)，7. 10(d，2H)，7. 24(d，2H)。MS (ESI) m/z 398. 14 (M-H) ^0實施例83:4- 「(IS)-訂賄縣T氧某1 ■氡某1 _ (3R) - (4-氯■絲)-T 酸鈉(92)的合成通過溶于MeCN，然后加入NaHCO3水溶液(1當量)超聲處理15分鐘，將羧酸(101) 轉(zhuǎn)化成鈉鹽。凍干去除溶劑。從丙酮/己烷、乙酸乙酯/庚烷、THF/庚烷或1，2_ 二甲氧基 乙烷/己烷的混合物中結(jié)晶得到標題化合物(92)的白色結(jié)晶固體。1H NMR(⑶30D，400MHz) δ 0. 90 (d, 6H)，1· 14 (d, 3H)，1. 15 (d，3H)，1. 91 (m, 1H)，2. 40 (m, 1H)，2. 52 (m, 2H)，3. 30 (m, 3H)，6.41(d，lH)，7.22(s，4H)。MS (ESI) m/z 398. 08 (M-Na) ^0實施例84 體外測定前藥酶裂解的標準方法使用多種組織標本，按照現(xiàn)有技術已知的方法，在一個或多個體外系統(tǒng)中評價前 藥的穩(wěn)定性。也測定前藥在PH 2. 0、7. 4和8.0的含水緩沖液中的化學穩(wěn)定性。從商業(yè)途 徑(例如 Pel-Freez Biologicals, Rogers, AR 或 GenTest Corporation, Woburn, MA)獲得 組織。用于體外研究的實驗條件在下表1中描述。每個標本與試驗化合物一起在37°C下培 育1小時。在0、30和60分鐘取出一部分(50μ1)，用0.1%三氟乙酸的乙腈溶液淬滅。然 后離心分離樣品，并用LC/MS/MS進行分析(參見以下實施例86的詳細方法)。通過與純化 的酶一起培養(yǎng)，也體外評價前藥對特定的酶(例如肽酶等)的穩(wěn)定性胰酶的穩(wěn)定性在37°C下，通過將前藥(5μΜ)與1% (w/v)胰酶(Sigma,P-1625, 來自豬胰腺)在含0. 5M NaCl (pH 7. 5)的0. 025M Tris緩沖液中培育60分鐘，進行穩(wěn)定性 研究。加入2體積的甲醇終止反應。14，OOOrpm離心分離10分鐘后，取出上清液，用LC/MS/ MS進行分析。Caco-2功漿S9的穩(wěn)定性收獲細胞前使Caco-2細胞生長21天。去除培養(yǎng)基，沖 洗細胞單層，刮下放入冰冷的PH 7. 4的IOmM磷酸鈉/0. 15M氯化鉀中。在4°C下使用探頭 聲波處理機通過聲波處理而溶解細胞。然后將溶解了的細胞轉(zhuǎn)移到1. 5mL離心管中，在4°C 下9000g離心分離20分鐘。將得到的上清液(Caco-2細胞均漿S9部分)等分裝入0. 5mL 小瓶，在_80°C下保存直至使用。為了穩(wěn)定性研究，在37°C下，前藥(5μΜ)在Caco-2均漿S9部分(0.5mg蛋白每 mL)中培育60分鐘。在0時和60分鐘時使用LC/MS/MS測定完整的前藥和釋放出的巴氯芬 的濃度。這些研究的數(shù)據(jù)總結(jié)在表2中。表1 前藥體外代謝研究的標準條件
標本底物濃度輔因子大鼠血漿2. OuM無人血漿2. OuM無大鼠肝臟S9(0. 5mg/mL)2. OuMNADPH 女人肝臟 S9 (0. 5mg/mL)2. OuMNADPH 女
66 * NADPH 生成系統(tǒng)，例如 1. 3mM NADP+, 3. 3mM 葡萄糖-6-磷酸，0. 4U/mL 葡萄 糖-6-磷酸脫氫酶，3. 3mM氯化鎂和0. 95mg/mL磷酸鉀，pH 7. 4。表2.不同組織標本中60分鐘以后的前藥剩余％ /從巴氯芬前藥中釋放的巴氯
芬％ 實施例85 體外測定前藥的Caco-2細胞滲誘件使用本領域熟知的標準方法可體外評價巴氯芬和巴氯芬類似物前藥的透上皮的 細胞滲透性(參見例如Stewart等人，Pharm. Res.，1995，12，693)。例如，通過測定前藥穿 過培養(yǎng)的極化細胞單層(例如Caco-2細胞)的通量可評價細胞滲透性。將獲得自連續(xù)培 養(yǎng)的Caco-2細胞(傳代小于28代)以高密度接種在Transwell聚碳酸酯濾器上。細胞在 37°C下用DMEM/10%胎牛血清+0. ImM非必需氨基酸+2mML_Gln，5% C02/95% O2維持，直至 實驗那天。在流出量抑制劑(250 μ M ΜΚ-571、250μΜ維拉帕米、ImM氧氟沙星)的存在下， 在頂端 PH 6. 5(在包含 ImM CaCl2UmM MgCl2、150mM NaCl、3mM KClUmM NaH2P04、5mM 葡萄 糖的50mM MES緩沖液中)和基底外側(cè)pH 7. 4 (在包含IOmM HEPES的Hanks'平衡鹽溶液 中)的條件下進行滲透性研究。插入物放在包含緩沖液的12孔或24孔板中，在37°C下培 養(yǎng)30分鐘。將前藥(200 μ Μ)加入頂端或基底外側(cè)隔室(供體)，以1小時為間隔，使用LC/ MS/MS測定相對隔室(接受體)中的前藥濃度和/或釋放的母體藥物濃度。使用以下方程 式計算表觀滲透性(Papp)的值Papp = Vr (dC/dt)//(AC0)這里的\是接受體隔室的體積，用mL表示；dC/dt是前藥和母體藥物的總流 量(μΜ/s)，是從接受體隔室中濃度對時間曲線的斜率測定的；Ctl是前藥的最初濃度，用 μ M表示；A是膜的表面積，用cm2表示。優(yōu)選地，具有顯著的跨細胞滲透性的前藥證實 彡1 X l(T6Cm/S的Papp值，更優(yōu)選地，彡1 X lO^cm/s的Papp值，還更優(yōu)選地，彡5X10"5cm/s
的Papp值。對巴氯芬前藥獲得的典型的Papp值顯示在下表中 這張表中的數(shù)據(jù)顯示，本申請中公開的數(shù)個前藥具有高度的細胞滲透性，應該很容易從腸內(nèi)吸收。除了化合物(10)以外，這些前藥的頂端比基底外側(cè)滲透性顯著地超過了 它們的基底外側(cè)比頂端滲透性，這提示著這些化合物可能是Caco細胞的頂端膜中存在的 主動轉(zhuǎn)運機制的底物(盡管該跨細胞滲透性的一些組分也可能由被動擴散所介導)。實施例86 大鼠結(jié)腸內(nèi)給予R- R氯芬或R- PM^mmfS R- R氯芬的攝取緩釋口服劑型，它在6-24小時期間內(nèi)緩慢釋放藥物，通常在結(jié)腸內(nèi)釋放劑量的絕 大部分。因此，適用于這種劑型的藥物優(yōu)選具有良好的結(jié)腸吸收。進行這項實驗，以評價巴 氯芬前藥用于口服緩釋劑型的適合性。步驟A 給藥方案商業(yè)上獲得大鼠，在升結(jié)腸和頸靜脈內(nèi)預先插管。在實驗的時候，動物是有意識 的。所有的動物都禁食過夜，直至給藥后4小時。R-巴氯芬或巴氯芬前藥(10)、(12)、(23)、 (25)、(27)、(32)、(33)、(40)、(51)、(92)、(100)和(104)以溶液的形式通過插管直接施用 到結(jié)腸中，劑量等于IOmg巴氯芬等效體每千克體重。以8小時間隔從頸靜脈插管獲取血樣 (0.5mL)，立即加入甲醇淬滅，防止前藥的進一步轉(zhuǎn)化。如下所述分析血樣。步驟B 結(jié)腸吸收的藥物的樣品制備1.在不同的時間點收集大鼠血液，將100 μ L血液加入包含300 μ L甲醇的埃彭道
夫管，立即旋渦混合。2.加入20 μ L對氯苯丙氨酸作為內(nèi)標。3.向每只管內(nèi)加入300yL甲醇，然后加入20yL對氯苯丙氨酸。將90yL空白大 鼠血液加入每只管中并混合。然后加入 ο μ L巴氯芬標準溶液(0. 04,0. 2、1、5、25、100μ g/ mL)，制備最終校準標準(0. 004、0. 02、0. 1、0. 5、2. 5、10 μ g/mL)。4.旋渦樣品并以14，OOOrpm離心分離樣品10分鐘。5.取上清液用于LC/MS/MS分析。步驟C :LC/MS/MS 分析裝備有Shidmadzu IOADVp 雙泵和 CTC HTS-PAL 自動采樣器的 API 2000LC/MS/MS 光譜儀用于這項分析。在分析過程中使用Phenomenex hydro-RP 4. 6X 50mm柱。流動相是含 0.1%甲酸的水(A)和含0. 甲酸的乙腈(B)。梯度條件是10% B 0. 5min，然后2. 5分鐘 內(nèi)至95% B，然后維持95% B 1. 5min。流動相再次返回至10%B 2min。在API 2000上使用 渦輪離子噴射(TurboIonSpray)源。在陽離子模式中進行分析，m/z 214/151的MRM躍遷用 于分析巴氯芬(對于(10)使用MRM躍遷m/z 330/240，對于(12) m/z 392/240，對于(23) m/ Z372/240，對于(25) m/z 400/240，對于(27) m/z 400/240，對于(32)m/z372/240，對于(33) m/z 372/240，對于(40) 406/240，對于(51) 454/61，對于(92) 400/240，對于(100)400/240， 和對于(104)40(V240)。注射10 μ L樣品。使用Analyst 1. 2定量軟件整合峰。結(jié)腸施用 前藥(12)、(23)、(25)、(27)、(32)、(33)、(40)、(51)、(92)、(100)和(104)以后，R-巴氯 芬的最大血漿濃度(Cmax),以及巴氯芬血漿濃度對時間曲線下面積(AUC)，顯著大于從結(jié)腸 施用R-巴氯芬本身所產(chǎn)生的這兩個參數(shù)(> 2倍)。這個數(shù)據(jù)證明了這些化合物可制成適 合于增強吸收和/或有效持續(xù)釋放巴氯芬類似物以減小由于這些巴氯芬類似物的快速全 身清除所造成的給藥頻率的組合物。實施例87 對獼猴靜脈內(nèi)給藥后R-巴氯芬的藥物動力學以1. 2mg/kg的劑量向四只雄性獼猴(Cynomolgus MonKeys)的隱靜脈內(nèi)靜脈快速推注R-巴氯芬鹽酸鹽的水溶液。以給藥后24小時為間隔從所有動物獲取血樣。在4°C下 將血液迅速處理成血漿。接著使用上述LC/MS/MS測定法分析所有血漿樣品的R-巴氯芬。 平均R-巴氯芬暴露AUCinf = 3. 6h. μ g/mL。實施例88 對猻猴結(jié)腸內(nèi)給予R- R氯篇或R- R氯篇前藥后R- R氯篇的攝取通過留置導管向四只雄性獼猴的組的結(jié)腸內(nèi)直接快速推注R-巴氯芬鹽酸鹽和 R-巴氯芬前藥(5mg巴氯芬等效體/kg)的水溶液或在0.5%甲基纖維素/0. 吐溫-80中 的混懸液。為了進行結(jié)腸給藥，使用熒光鏡透視檢查將可彎曲的French導管插入每只猴子 的直腸并延伸至接近結(jié)腸(大約16英寸)。在給藥期間，通過施用Telazol/氯胺酮使猴子 輕度鎮(zhèn)靜。在治療之間允許有至少5-7天的沖洗期。給藥后，以24小時為間隔獲取血樣， 立即淬滅它，并在4°C下處理成血漿。接著使用上述LC/MS/MS測定法分析所有血漿樣品的 R-巴氯芬和完整前藥。結(jié)腸施用前藥(12)、(22)、(25)、(40)和(51)以后，巴氯芬的最大 血漿濃度(Cmax)，以及巴氯芬血漿濃度對時間曲線下面積(AUC)，顯著大于從結(jié)腸施用R-巴 氯芬本身所產(chǎn)生的這兩個參數(shù)(> 2倍)，而結(jié)腸施用(92)、(100)和(104)產(chǎn)生的R-巴 氯芬暴露比結(jié)腸施用R-巴氯芬本身所產(chǎn)生的大10倍。這個數(shù)據(jù)證明了這些化合物可制成 適合于增強吸收和/或有效持續(xù)釋放巴氯芬類似物以最小化由于這些巴氯芬類似物的快 速全身清除所造成的給藥頻率的組合物。實施例89 對猻猴口服給予R- R氯芬前藥后R- R氯芬的攝取用口管飼法向四R 雄性獼猴的組分別給予R-巴氯芬前藥(92)和(104) (5mg巴氯芬等效體/kg)的水溶液或 在0. 5%甲基纖維素/0. 吐溫-80中的混懸液。給藥后，以24小時為間隔獲取血樣，立即 淬滅它，并在4°C下處理成血漿。接著使用上述LC/MS/MS測定法分析所有血漿樣品的R-巴 氯芬和完整前藥。測定前藥(92)和(104)作為R-巴氯芬的口服生物利用度大于80%。最后，應當注意的是，要實現(xiàn)本申請中包含的公開有很多可供選擇的方法。相應 地，現(xiàn)在的實施方案要看成是說明性的，而不是限制性的，權(quán)利要求不應受本申請給出的細 節(jié)所限制，卻可在它的范圍內(nèi)和同等情況下進行修改。本申請公開的所有出版物和專利都 被全文引入本申請作為參考。
權(quán)利要求
式(Ⅰ)的化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物，其中R1選自酰基、取代的酰基、烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、芳烴基、取代的芳烴基、環(huán)烴基、取代的環(huán)烴基、環(huán)雜烴基、取代的環(huán)雜烴基、雜烴基、取代的雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳烴基和取代的雜芳烴基；R2和R3獨立地選自氫、烴基、取代的烴基、烴氧羰基、取代的烴氧羰基、芳基、取代的芳基、芳烴基、取代的芳烴基、環(huán)烴基、取代的環(huán)烴基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳烴基和取代的雜芳烴基，或任選地，R2和R3與它們鍵合的碳原子一起形成環(huán)烴基、取代的環(huán)烴基、環(huán)雜烴基或取代的環(huán)雜烴基環(huán)；R4選自氫、烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、芳烴基、取代的芳烴基、芳基二烴基甲硅烴基、環(huán)烴基、取代的環(huán)烴基、環(huán)雜烴基、取代的環(huán)雜烴基、雜烴基、取代的雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳烴基、取代的雜芳烴基或三烴基甲硅烴基；和R5選自取代的芳基、雜芳基和取代的雜芳基。FSA00000184797400011.tif
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R5包括鹵素取代的苯基。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中R5是4-氯苯基、R-4-氯苯基、2-氯苯基、4-氟苯基、噻 吩-2-基、5-氯噻吩-2-基、5-溴噻吩-2-基、5-甲基噻吩-2-基或2-咪唑基。
4.權(quán)利要求3的化合物，其中R4是氫。
5.式(V)的化合物 或其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物，其中 R1、R2、R3和R4如權(quán)利要求1中所定義。
6.式(VI)的化合物 (VI)或其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物，其中R1、R2、R3和R4如權(quán)利要求1中所定義。
7.權(quán)利要求1的化合物，其中R1選自CV6烴基、取代的Cp6烴基、C3_6環(huán)烴基、苯基、取 代的苯基、c7_9苯基烴基和吡啶基。
8.權(quán)利要求1的化合物，其中R1是甲基、乙基、正丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、 叔丁基、正戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、1，1_ 二甲氧基乙基、1，1_ 二乙氧基乙基、苯基、 4-甲氧基苯基、芐基、苯乙基、苯乙烯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、2-吡啶基、3-吡 啶基或4-吡啶基。
9.權(quán)利要求1的化合物，其中R1是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁 基、叔丁基、正戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二乙氧基乙基、苯基、環(huán)己基或3-吡啶基。
10.權(quán)利要求1的化合物，其中R2和R3獨立地選自氫、C1^4烴基、取代的CV4烴基、CV4 烴氧羰基、C3_6環(huán)烴基、c3_6環(huán)烴氧羰基、苯基、取代的苯基、c7_9苯基烴基和吡啶基。
11.權(quán)利要求1的化合物，其中R2是氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁 基、叔丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、甲氧羰基、乙氧羰基、異丙氧羰基、環(huán)己氧羰基、苯基、芐基、苯 乙基、2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，和R3是氫。
12.權(quán)利要求1的化合物，其中R2是氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁 基、苯基或環(huán)己基，和R3是氫。
13.權(quán)利要求1的化合物，其中R2是甲基、甲氧羰基、乙氧羰基、異丙氧羰基或環(huán)己氧羰 基，和R3是甲基。
14.權(quán)利要求1的化合物，其中R4選自氫、Cp6烴基、取代的Cp6烴基、C3_6環(huán)烴基、苯基、 取代的苯基、C7_9苯基烴基、取代的C7_9苯基烴基、三烴基甲硅烴基和芳基二烴基甲硅烴基。
15.權(quán)利要求1的化合物，其中R4是氫、甲基、乙基、叔丁基、烯丙基、芐基、4-甲氧基芐 基、二苯基甲基、三苯基甲基、三甲基甲硅烴基、三乙基甲硅烴基、三異丙基甲硅烴基、叔丁 基二甲基甲硅烴基或苯基二甲基甲硅烴基。
16.權(quán)利要求1的化合物，其中R4是氫、烯丙基、芐基或三甲基甲硅烴基。
17.權(quán)利要求1的化合物，其中R4是氫。
18.權(quán)利要求1的化合物，其中R5是取代的芳基。
19.權(quán)利要求1的化合物，其中R5是取代的苯基。
20.權(quán)利要求6的化合物，其中R1是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁 基、叔丁基、正戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二乙氧基乙基、苯基、環(huán)己基、2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，R2是氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、苯基 或環(huán)己基，R3是氫，和R4是氫。
21.權(quán)利要求6的化合物，其中R1是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁 基、叔丁基、苯基、環(huán)己基或3-吡啶基，R2是氫，R3是氫，和R4是氫。
22.權(quán)利要求6的化合物，其中R1是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁 基、叔丁基、苯基或環(huán)己基，R2是甲基、正丙基或異丙基，R3是氫，和R4是氫。
23.權(quán)利要求22的化合物，其基本上是一種非對映異構(gòu)體。
24.權(quán)利要求23的化合物，其中與R2和R3連接的碳原子的立體化學是S-構(gòu)型。
25.權(quán)利要求23的化合物，其中與R2和R3連接的碳原子的立體化學是R-構(gòu)型。
26.權(quán)利要求6的化合物，其中R1是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁 基、叔丁基、苯基或環(huán)己基，R2是異丙基，R3是氫，和R4是氫。
27.權(quán)利要求6的化合物，其中R1是異丙基，R2是異丙基，R3是氫，和R4是氫。
28.權(quán)利要求27的化合物，其基本上是一種非對映異構(gòu)體。
29.權(quán)利要求28的化合物，其中與R2和R3連接的碳原子的立體化學是S-構(gòu)型。
30.權(quán)利要求28的化合物，其中與R2和R3連接的碳原子的立體化學是R-構(gòu)型。
31.式(II)的化合物 其中X是氟、氯、溴或碘；R2和R3獨立地選自氫、烴基、取代的烴基、烴氧羰基、取代的烴氧羰基、芳基、取代的芳 基、芳烴基、取代的芳烴基、環(huán)烴基、取代的環(huán)烴基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳烴基和取代 的雜芳烴基，或任選地，R2和R3與它們鍵合的碳原子一起形成環(huán)烴基、取代的環(huán)烴基、環(huán)雜 烴基或取代的環(huán)雜烴基環(huán)；R4選自氫、烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、芳烴基、取代的芳烴基、芳基二烴基 甲硅烴基、環(huán)烴基、取代的環(huán)烴基、環(huán)雜烴基、取代的環(huán)雜烴基、雜烴基、取代的雜烴基、雜芳 基、取代的雜芳基、雜芳烴基、取代的雜芳烴基或三烴基甲硅烴基；和R5選自取代的芳基、雜芳基和取代的雜芳基。
32.權(quán)利要求31的化合物，其中R5是4-氯苯基、其中與4-氯苯基連接的碳原子的立 體化學是R構(gòu)型的4-氯苯基、2-氯苯基、4-氟苯基、噻吩-2-基、5-氯噻吩-2-基、5-溴噻 吩-2-基、5-甲基噻吩-2-基或2-咪唑基。
33.權(quán)利要求32的化合物，其中R4是氫。
34.式(VDI)的化合物 或其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物；其中X是氟、氯、溴或碘；和R2> R3和R4如權(quán)利要求31中所定義。
35.權(quán)利要求34的化合物，其中X是氯。
36.權(quán)利要求34的化合物，其中R2是氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、 仲丁基、苯基或環(huán)己基，和R3是氫。
37.權(quán)利要求34的化合物，其中R4是氫、甲基、乙基、叔丁基、烯丙基、芐基、4-甲氧基 芐基、二苯基甲基、三苯基甲基、三甲基甲硅烴基、三乙基甲硅烴基、三異丙基甲硅烴基、叔 丁基二甲基甲硅烴基或苯基二甲基甲硅烴基。
38.權(quán)利要求34的化合物，其中R4是氫、烯丙基、芐基或三甲基甲硅烴基。
39.治療或預防患者中痙攣狀態(tài)或痙攣狀態(tài)的癥狀的方法，它包括給需要這種治療的 患者施用治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
40.權(quán)利要求39的方法，其中痙攣狀態(tài)的癥狀選自僵硬、不隨意運動和/或與痙攣狀態(tài) 有關的疼痛。
41.治療或預防患者中胃-食管反流疾病的方法，它包括給需要這種治療的患者施用 治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
42.治療或預防患者中藥物成癮的方法，它包括給需要這種治療的患者施用治療有效 量的權(quán)利要求1的化合物。
43.治療或預防患者中酒精成癮或濫用、或尼古丁成癮或濫用的方法，它包括給需要這 種治療的患者施用治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
44.治療或預防患者中咳嗽或嘔吐的方法，它包括給需要這種治療的患者施用治療有 效量的權(quán)利要求1的化合物。
45.包含權(quán)利要求1的化合物和藥學上可接受媒介物的藥物組合物。
46.權(quán)利要求45的組合物，它包括口服緩釋劑型。
47.權(quán)利要求46的組合物，其中所述劑型適合于被患者吞咽以便將劑型引入患者的腸 腔內(nèi)；該劑型還適合于在所述吞咽之后數(shù)小時的一般時間內(nèi)逐漸將權(quán)利要求1的化合物釋 放入患者的腸腔，在所述吞咽之后所述逐漸釋放引起巴氯芬或巴氯芬類似物從權(quán)利要求1 的化合物上裂解，在患者血漿中提供巴氯芬類似物的治療濃度。
48.權(quán)利要求47的組合物，其中所述巴氯芬類似物是R-巴氯芬。
49.權(quán)利要求47的組合物，其中所述數(shù)小時的一般時間包括至少約6小時。
50.權(quán)利要求47的組合物，其中所述數(shù)小時的一般時間包括至少約8小時。
51.權(quán)利要求47的組合物，其中所述數(shù)小時的一般時間包括至少約12小時。
52.權(quán)利要求47的組合物，其中所述劑型在0-2小時內(nèi)釋放權(quán)利要求1化合物的 0-30%，在2至12小時內(nèi)釋放權(quán)利要求1化合物的20至50%，在3至20小時內(nèi)釋放權(quán)利 要求1化合物的50至85%，在5至18小時內(nèi)釋放權(quán)利要求1化合物的大于75%。
全文摘要
本申請的公開一般涉及(±)4氨基3(4氯苯基)丁酸及其類似物的酰氧基烴基氨基甲酸酯前藥，其藥物組合物，制備(±)4氨基3(4氯苯基)丁酸及其類似物的前藥的方法，使用(±)4氨基3(4氯苯基)丁酸及其類似物的前藥及其藥物組合物治療或預防普通疾病和/或障礙例如痙攣狀態(tài)和/或酸回流疾病的方法。本申請的公開還涉及適于口服給藥以及適于其緩釋劑型口服劑型的(±)4氨基3(4氯苯基)丁酸及其類似物的酰氧基烴基氨基甲酸酯前藥。
文檔編號A61K31/195GK101914040SQ201010221620
公開日2010年12月15日 申請日期2004年8月20日 優(yōu)先權(quán)日2003年8月20日
發(fā)明者M·A·加洛普, M·J·路德維克, T·潘, 彭舸, 要芬梅 申請人:什諾波特有限公司