專利名稱：：一種阿替洛爾非pH依賴型緩釋微丸及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及含有阿替洛爾的非PH依賴型緩釋微丸制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
：阿替洛爾(Atenolol，簡稱AT)，屬于第二代β受體阻滯劑，口服后于24小時達(dá)峰濃度，血中半衰期為57小時，能選擇性阻滯β！受體，對心臟選擇性大于血管，無內(nèi)源擬交感活性，無膜穩(wěn)定性，也無抑制心肌收縮力的作用。1982年，美國FDA批準(zhǔn)其用于高血壓、心絞痛、早期急性心肌梗死及心律失常的治療。原料藥、片劑和注射液均已載入英國藥典和美國藥典，中國藥典2000年版起收載有阿替洛爾原料藥及片劑，目前國內(nèi)應(yīng)用臨床的只有阿替洛爾普通片劑。阿替洛爾的結(jié)構(gòu)式如下，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>屬弱堿性藥物，微溶于水，易溶于0.IMHCl溶液中，其在0.IMHCl溶液中的溶解度是水中的12倍，藥物溶解度受介質(zhì)ρΗ值影響較大。普通制劑口服后血濃波動較大，引起諸多不良反應(yīng)，如胃腸道不適、惡心腹瀉、肢端發(fā)冷等；而改制成普通緩釋制劑后因?yàn)樗幬锶芙舛仁芙橘|(zhì)PH值影響較大，藥物在胃腸道中釋放不均，進(jìn)而影響藥效，且不同個體間存有較大差異。因此，向制劑中添加一定量的固體有機(jī)酸，塑造一種藥物釋放的微酸性環(huán)境，便可減小釋放介質(zhì)對藥物釋放的影響。從而保證藥物釋放平穩(wěn)，更好的發(fā)揮藥效，減免毒副作用。中國專利CN1915224A公布了一種復(fù)方阿替洛爾緩釋片的制備方法，阿替洛爾作為速釋層。中國專利CN1452966A公布了一種復(fù)方阿替洛爾硝苯地平緩釋制劑的制備方法，阿替洛爾與緩釋材料混合壓制得緩釋片，或阿替洛爾含藥丸芯包衣得緩釋膠囊。中國專利CN101269027A公布了一種阿替洛爾緩釋滴丸的制備方法，阿替洛爾與相關(guān)基質(zhì)混合后加熱熔融，滴出冷卻制得。這三種方法均較為傳統(tǒng)，且阿替洛爾為弱堿性藥物，其溶解度具有PH依賴性，在人工胃液與人工腸液中釋放速度不同，釋藥不穩(wěn)定。中國專利CN101259111A公布了一種阿替洛爾和硝苯地平復(fù)方緩釋微丸片的的制備方法，阿替洛爾微丸經(jīng)丙烯酸樹脂包衣后壓片。此制備工藝較為復(fù)雜，且選取包衣的微丸均在30-40目間，包衣時極容易粘連。緩釋微丸是一種多單元劑量分散型劑型，即一個劑量往往由多個分散的單元組成，通常一個劑量由幾十至幾百個小丸組成，與其它單劑量劑型相比，具有如下優(yōu)點(diǎn)1、微丸劑服用后可廣泛分布在胃腸道內(nèi)，由于劑量傾出分散化，藥物在胃腸道表面分布面積增大，使藥物生物利用度增大的同時對胃腸道的刺激性減少或消除。2、微丸劑在胃腸道內(nèi)基本不受食物輸送節(jié)律影響，直徑小于2mm的微丸，即使當(dāng)幽門括約肌閉合時，仍能通過幽門，因此小丸在胃腸道的吸收一般不受胃排空影響，對于同樣工藝質(zhì)量的產(chǎn)品，增強(qiáng)了獲得重現(xiàn)性較好的臨床效果的可能性。3、微丸劑的釋藥行為是組成一個劑量的各個小丸釋藥行為的總和，個別小丸在制備上的失誤或缺陷不致于對整體制劑的釋藥行為產(chǎn)生嚴(yán)重影響，因此在釋藥規(guī)律的重現(xiàn)性、一致性方面優(yōu)于緩釋片劑。4、外形美觀，流動性好，粉塵少。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明公開了一種阿替洛爾緩釋微丸，具有非pH依賴型緩釋功能，即其釋放行為不受PH的影響，在胃腸道中保持一個持續(xù)穩(wěn)定的釋放，達(dá)到24小時緩釋功能。與其他緩釋微丸一樣，本發(fā)明的阿替洛爾緩釋微丸，微丸從內(nèi)到外依次是含藥丸芯、隔離層、緩釋包衣層，含藥丸芯由藥物和藥用輔料組成，這是本領(lǐng)域常規(guī)技術(shù)。本發(fā)明的創(chuàng)造性在于在阿替洛爾含藥丸芯中含有固體有機(jī)酸，固體有機(jī)酸選自富馬酸、山梨酸、己二酸中的一種或幾種。固體有機(jī)酸與阿替洛爾的重量比優(yōu)選1431。隔離層增重優(yōu)選含藥丸芯重量的1_10%。緩釋包衣層增重優(yōu)選含藥丸芯重量的4_20%。其中緩釋包衣層的包衣材料選自乙基纖維素、Surelease、AquaCOatKECD-30、醋酸纖維素、EudragitNE30D、EudragitRS30D、EudragitRL30D中的一種或幾種。包衣材料中還含有增塑劑、抗粘劑、致孔劑中的一種或幾種。其中增塑劑優(yōu)選自癸二酸二丁酯、檸檬酸酯、甘油、丙二醇、鄰苯二甲酸酯、聚乙二醇類、椰子油、蓖麻油中的一種或幾種；所述抗粘劑優(yōu)選自滑石粉、微粉硅膠、硬脂酸鎂、單硬脂酸甘油酯中的一種或幾種；所述致孔劑優(yōu)選自聚乙二醇、PVP-K30、乳糖、HPMC-E3、HPMC-E5中的一種或幾種。本發(fā)明的阿替洛爾非pH依賴型緩釋微丸可以用常規(guī)的制備方法制備，包括將藥物、固體有機(jī)酸及藥用輔料混合，加粘合劑制軟材后經(jīng)擠出、滾圓、干燥制得含藥丸芯，將含藥丸芯包隔離層，再包緩釋衣膜即得。研究發(fā)現(xiàn)，在制備阿替洛爾非pH依賴型緩釋微丸中有機(jī)酸的選取是關(guān)鍵，在眾多的藥用有機(jī)酸中，大部分都不適合制備阿替洛爾非PH依賴型緩釋微丸。目前可作為藥用輔料的固體有機(jī)酸很多，如酒石酸、蘋果酸、檸檬酸、琥珀酸、富馬酸等，其溶解度與酸性強(qiáng)弱(PKa值)等參數(shù)如下所示表1各有機(jī)酸的基本理化性質(zhì)參數(shù)<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>采用擠出滾圓工藝制備微丸時，軟材制備的好壞，直接影響所得微丸的質(zhì)量，當(dāng)所制軟材較松軟濕潤、握之成團(tuán)不粘手、觸之有彈性時，即可停止加入粘合劑，此時所制得的軟材質(zhì)量、塑性較好，在后續(xù)工藝中易擠出、滾圓。研究發(fā)現(xiàn)，將藥物、有機(jī)酸及其它輔料混合后，加粘合劑制軟材時，軟材質(zhì)量受有機(jī)酸種類及粘合劑加入量影響較大。本發(fā)明考察了PVP,HPMC、乙醇水溶液為粘合劑時其加入量對所制軟材質(zhì)量的影響。表2有機(jī)酸與AT混合制粘材時粘合劑加入量(以固體量IOOg計(jì))<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>表2試驗(yàn)中，在采用溶解度較大的有機(jī)酸制備軟材時，加入較少量的相同類粘合劑時所得軟材即呈濕潤感覺，但幾乎無彈性，握之軟材會有些許粘手，軟材質(zhì)量較差，粘合劑量再加大時，軟材呈糊狀，在擠出過程中易粘連在設(shè)備上。而采用溶解度較小的富馬酸、己二酸、山梨酸，其粘合劑加入量雖比溶解度大的有機(jī)酸偏多，但制備的軟材松軟濕潤、握之有彈性，質(zhì)量較好，擠出的長條其長短均勻，表面有光澤，不會與設(shè)備發(fā)生粘結(jié)。此外，研究結(jié)果表明，在擠出滾圓時，選取的固體有機(jī)酸種類直接影響制得微丸的圓整度和產(chǎn)率。本發(fā)明考察了不同粘合劑對微丸圓整度、產(chǎn)率的影響。采用篩分析法，將最終產(chǎn)品過篩，收集篩目下的丸芯，計(jì)算微丸收率。采用測定微丸的平面臨界穩(wěn)定性(one-plane-critical-stability，簡稱0PCS)來衡量圓整度，其方法為將Ig微丸置一平板上，將平板一側(cè)抬起，測量微丸開始滾動時傾斜平面與水平所夾的角(φ)。φ越小，表明圓整度越好。表3不同有機(jī)酸與AT制得微丸的收率與圓整度<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>由表3可見，溶解度較大的有機(jī)酸，將其與阿替洛爾及相關(guān)輔料混合、制軟材、擠出滾圓后所得微丸圓整度較差，橢圓形、棒狀、亞鈴型等不規(guī)則形狀的較多，20-40目間微丸產(chǎn)率較低，丸芯太小，包衣時易粘連，且在干燥過程中藥物與有機(jī)酸會隨著水分的遷移易轉(zhuǎn)移到微丸表面，從而使得微丸表面粗糙不平，給包衣帶來不便，或使所包衣膜厚度不勻，影響釋放；此外，因這些有機(jī)酸溶解度比阿替洛爾大，在包衣微丸中的釋放比阿替洛爾快，因此不能長時間的在藥物周圍塑造一種穩(wěn)定的微酸性環(huán)境。而選用富馬酸、山梨酸、己二酸與阿替洛爾及其它輔料混合后則可避免上述問題，制得微丸圓整度好，20-40目間微丸產(chǎn)率較高，丸芯大小均勻，包衣時不易粘連，干燥后微丸表面也較光滑，這三種有機(jī)酸溶解度與阿替洛爾相當(dāng)，包衣后能較長時間的在藥物周圍塑造一種穩(wěn)定的酸性環(huán)境，保證藥物穩(wěn)定釋放。因此，制備阿替洛爾非ρΗ依賴型緩釋微丸，宜選取溶解度較小且酸性較強(qiáng)(pKa值較低)的固體有機(jī)酸富馬酸、山梨酸、己二酸。本發(fā)明的阿替洛爾緩釋微丸更優(yōu)選的制備方法及流程，如下所示(1)藥物與輔料分別過100目篩后加到一起，混合均勻，加適量粘合劑制軟材。(2)將軟材經(jīng)擠出篩板擠出，擠出速度20-30rpm，然后將條狀擠出物料放入滾圓機(jī)，剪切速度10-22HZ，剪切l(wèi)-5min后提高滾圓機(jī)轉(zhuǎn)速進(jìn)行拋光滾圓，滾圓速度為18_50Hz，滾圓時間5-30min。將丸芯放入30_60°C恒溫干燥箱烘干，取20-40目間丸芯，備用。(3)取20-40目間丸芯，放入流化床內(nèi)，依次包隔離層、緩釋層。最后可以將包衣丸芯灌入膠囊。本發(fā)明所得阿替洛爾緩釋微丸制劑，其釋放不受環(huán)境ρΗ的影響，體外釋放曲線顯示，在0.5-2h釋放5-30%，2-12h釋放20-75%，12_24h釋放60-100%。藥物釋放速率平穩(wěn)，基本能達(dá)到24h緩釋效果。圖1為阿替洛爾非ρΗ依賴型24h緩釋微丸在不同ρΗ介質(zhì)中的釋放曲線圖2為阿替洛爾非pH依賴型24h緩釋微丸在不同pH介質(zhì)中的釋放曲線圖3為阿替洛爾非pH依賴型24h緩釋微丸在不同pH介質(zhì)中的釋放曲線圖4為阿替洛爾非pH依賴型24h緩釋微丸在不同pH介質(zhì)中的釋放曲線具體實(shí)施例方式實(shí)施例1每1000克阿替洛爾非pH依賴型緩釋微丸制劑中各輔料用量微晶纖維素590g己二酸150g阿替洛爾250g交聯(lián)聚維酮IOg粘合劑4%PVP_K30水溶液隔離層包衣材料5%歐巴代75%乙醇溶液(上?？房倒?緩釋包衣層材料10%Surelease水分散體(上海卡樂康公司)含藥丸芯的制備將微晶纖維素、己二酸、阿替洛爾、交聯(lián)聚維酮分別過100目篩后混合均勻，加粘合劑制軟材，擠出速度約25rpm，滾圓速度約1500rpm，滾圓約8min，置于40°C恒溫箱內(nèi)干燥即得，20-40目含藥丸芯產(chǎn)率在75%左右。包衣將20-40目含藥丸芯置流化床內(nèi)，用5%歐巴代75%乙醇溶液包隔離衣，進(jìn)液速度約0.3ml/min，進(jìn)風(fēng)溫度45°C，包至增重約5%時結(jié)束，再用10%Surelease水分散體包緩釋衣，進(jìn)液速度0.2ml/min，進(jìn)風(fēng)溫度39°C，增重至8%時結(jié)束，即得緩釋微丸。釋放度曲線見圖1。實(shí)施例2每1000克阿替洛爾非pH依賴型緩釋微丸制劑中各輔料用量微晶纖維素640g富馬酸IOOg阿替洛爾250g羧甲基淀粉鈉IOg粘合劑2%HPMC_E5水溶液隔離層包衣材料4%歐巴代50%乙醇溶液(上海卡樂康公司)緩釋包衣層材料15%Surelease水分散體(上?？房倒?含藥丸芯的制備將微晶纖維素、富馬酸、阿替洛爾、羧甲基淀粉鈉分別過100目篩后混合均勻，加粘合劑制軟材，擠出速度約25rpm，滾圓速度約1200rpm，滾圓12min，置于40°C恒溫箱內(nèi)干燥即得含藥丸芯，20-40目含藥丸芯產(chǎn)率在80%左右。包衣將20-40目含藥丸芯置流化床內(nèi)，用4%歐巴代50%乙醇溶液包隔離衣，進(jìn)液速度0.2ml/min，進(jìn)風(fēng)溫度40°C，包至增重約6%時結(jié)束，再用15%Surelease水分散體包緩釋衣，進(jìn)液速度0.15ml/min,進(jìn)風(fēng)溫度40°C，增重至7.5%時結(jié)束，即得緩釋微丸。釋放度曲線見圖2。實(shí)施例3每1000克阿替洛爾非pH依賴型緩釋微丸制劑中各輔料用量淀粉400g糊精200g己二酸150g阿替洛爾250g粘合劑25%乙醇水溶液隔離層包衣材料3%HPMC-E5的80%乙醇溶液(含15%的PEG4000，20%微粉硅膠)緩釋包衣層材料8%Surelease水分散體(上?？房倒?含藥丸芯的制備將淀粉、糊精、己二酸、阿替洛爾分別過100目篩后混合均勻，力口粘合劑制軟材，擠出速度25rpm，滾圓速度1200rpm，滾圓9min，置于40°C恒溫箱內(nèi)干燥即得含藥丸芯，20-40目含藥丸芯產(chǎn)率在75%左右。包衣將20-40目含藥丸芯置流化床內(nèi)，用3%HPMC_E5的80%乙醇溶液(含15%的PEG4000，20%微粉硅膠)包隔離衣，進(jìn)液速度0.15ml/min，進(jìn)風(fēng)溫度43°C，包至增重約5%時結(jié)束，再用8%Surelease水分散體包緩釋衣，進(jìn)液速度0.2ml/min,進(jìn)風(fēng)溫度38°C，增重至8%時結(jié)束，即得緩釋微丸。釋放度曲線見圖3。實(shí)施例4每1000克阿替洛爾非pH依賴型緩釋微丸制劑中各輔料用量淀粉400g糊精I(xiàn)OOg山梨酸250g阿替洛爾250g粘合劑3%PVP-K3040%乙醇溶液隔離層包衣材料3%HPMC-E3的60%乙醇溶液(含10%的PEG4000，10%輕質(zhì)微粉硅膠)緩釋包衣層材料4%乙基纖維素95%乙醇溶液(含10%PEG6000,20%輕質(zhì)微粉硅膠)含藥丸芯的制備將淀粉、糊精、山梨酸、阿替洛爾分別過100目篩后混合均勻，力口粘合劑制軟材，擠出速度22rpm，滾圓速度lOOOrpm，滾圓lOmin，置于40°C恒溫箱內(nèi)干燥即得含藥丸芯，20-40目含藥丸芯產(chǎn)率在80%左右。包衣將20-40目含藥丸芯置流化床內(nèi)，用3%HPMC_E3的60%乙醇溶液(含10%的PEG4000，10%輕質(zhì)微粉硅膠)包隔離衣，進(jìn)液速度0.lml/min，進(jìn)風(fēng)溫度40°C，包至增重約5%時結(jié)束，再用4%乙基纖維素95%乙醇溶液(含10%PEG6000,20%輕質(zhì)微粉硅膠)包緩釋衣，進(jìn)液速度0.11111/1^11，進(jìn)風(fēng)溫度421，增重至8.5%時結(jié)束，即得緩釋微丸。釋放度曲線見圖4。權(quán)利要求一種阿替洛爾的緩釋微丸，微丸從內(nèi)到外依次是含阿替洛爾的丸芯、隔離層、緩釋包衣層，其特征是含阿替洛爾的丸芯中含有固體有機(jī)酸，固體有機(jī)酸選自富馬酸、山梨酸、己二酸中的一種或幾種。2.權(quán)利要求1的緩釋微丸，其中固體有機(jī)酸與阿替洛爾的重量比為1431。3.權(quán)利要求1的緩釋微丸，其中丸芯中還含有微晶纖維素、淀粉、糊精、羥丙基甲基纖維素、聚維酮、交聯(lián)聚維酮、羧甲基淀粉鈉中的一種或幾種。4.權(quán)利要求1的緩釋微丸，其中緩釋包衣層的重量是含藥丸芯的4-20%。5.權(quán)利要求4的緩釋微丸，其中緩釋包衣層的包衣材料選自乙基纖維素、Surelease,AquacoatKECD-30、醋酸纖維素、EudragitNE30D、EudragitRS30D、EudragitRL30D中的一種或幾種。6.權(quán)利要求5的緩釋微丸，其中包衣材料中還含有增塑劑、抗粘劑、致孔劑中的一種或幾種。7.權(quán)利要求6的緩釋微丸，其中增塑劑選自癸二酸二丁酯、檸檬酸酯、甘油、丙二醇、鄰苯二甲酸酯、聚乙二醇類、椰子油、蓖麻油中的一種或幾種；所述抗粘劑選自滑石粉、微粉硅膠、硬脂酸鎂、單硬脂酸甘油酯中的一種或幾種；所述致孔劑選自聚乙二醇、PVP-K30、乳糖、HPMC-E3,HPMC-E5中的一種或幾種。8.權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)緩釋微丸的制備方法，包括將藥物、固體有機(jī)酸及藥用輔料混合，加粘合劑制軟材后經(jīng)擠出、滾圓、干燥制得含藥丸芯，將含藥丸芯包隔離層，再包緩釋衣膜即得。全文摘要本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及含有阿替洛爾的非pH依賴型緩釋微丸制劑及其制備方法。本發(fā)明的阿替洛爾非pH依賴型緩釋微丸制劑，主要是由阿替洛爾含藥丸芯和包衣材料組成，特征是阿替洛爾含藥丸芯中含有一定比例的固體有機(jī)酸，其中固體有機(jī)酸選自富馬酸、山梨酸、己二酸中的一種或幾種。含藥丸芯由擠出滾圓法制得。結(jié)果表明，制得的微丸圓整度良好，該緩釋制劑在不同pH釋放介質(zhì)中均能較平穩(wěn)的釋放。文檔編號A61K47/12GK101804033SQ20101015036公開日2010年8月18日申請日期2010年4月20日優(yōu)先權(quán)日2010年4月20日發(fā)明者劉建平,董晨東申請人:中國藥科大學(xué)