專利名稱：阿替洛爾和氨氯地平的雙層片劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種包含阿替洛爾和氨氯地平的雙層片劑，該片 劑有更好的穩(wěn)定性，可以用于治療高血壓。
背景技術(shù)：
心血管疾病是嚴(yán)重影響人類健康的最重要疾病之一。高血壓是最常見的心血管 病，是全球范圍內(nèi)的重大公共衛(wèi)生問題。治療高血壓聯(lián)合用藥比單一藥物治療具有如下優(yōu) 點(diǎn)(1)通過使用兩種作用機(jī)制不同的藥物能更容易控制血壓，減少并發(fā)癥；(2)兩種低劑 量的藥物聯(lián)合應(yīng)用可以避免發(fā)生副作用；C3)固定小劑量復(fù)合制劑可以改善依從性。中國專利申請公開CN1785185A(申請?zhí)?00410096834. 3，
公開日2006年6月 14日)披露含有阿替洛爾和氨氯地平的新型的復(fù)方降高血壓制劑，該降壓制劑含有氨氯地 平、阿替洛爾，所述的氨氯地平包含苯磺酸鹽、馬來酸鹽以及藥學(xué)上可以接受的其它鹽類， 或者混合物。每制劑單位含苯磺酸氨氯地平(以氨氯地平計)0. 5 5mg，阿替洛爾在5 25mg范圍內(nèi)，兩者的最佳含量(以氨氯地平計)比例為氨氯地平阿替洛爾=1 10。該新 型復(fù)方降壓制劑利用了藥物之間的協(xié)同作用，在最佳劑量范圍內(nèi)，通過多靶點(diǎn)協(xié)同降壓作 用，不僅具有單獨(dú)使用氨氯地平的同等降壓效果，而且降低了氨氯地平的服用劑量2. 5 5 倍，減少了副作用，改善了患者的順應(yīng)性。另據(jù)報道，阿替洛爾和氨氯地平聯(lián)合治療其它心 血管疾病例如冠心病、心絞痛等也是有效的，例如，參見陳敏，等.氨氯地平與阿替洛爾聯(lián) 合治療冠心病心絞痛50例臨床觀察.衡陽醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2000年第觀卷第4期。在阿替洛爾和氨氯地平合用于復(fù)方制劑中時，單位劑型中二者的劑量通常為阿替 洛爾5 25mg、氨氯地平(以堿基計，下同)0. 5 5mg，特別是例如為阿替洛爾10mg、氨氯 地平Img。中國專利申請公開CN1785185A中在實(shí)施實(shí)例部分提及將阿替洛爾和氨氯地平制 備成包含此二種活性成分的片劑或膠囊劑。然而，本發(fā)明人現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，上述片劑或膠囊劑經(jīng) 常會出現(xiàn)穩(wěn)定性不能滿足常規(guī)藥品貯藏要求的問題?？朔搯栴}的一種有效方法是采用雙 層片設(shè)計，將不同的活性成分分別壓制在雙層片的不同層。然而本發(fā)明人進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，將阿 替洛爾和氨氯地平設(shè)計成雙層片的形式又會出現(xiàn)新的問題，即出現(xiàn)一種甚至兩種活性成分 溶出度不均和/或溶出度不合格的問題。因此，目前仍然需要有能克服上述穩(wěn)定性和溶出度等問題的包含阿替洛爾和氨氯 地平的復(fù)方藥物制劑特別是雙層片劑。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的是提供一種在穩(wěn)定性和溶出性能等方面滿足藥用要求的包含阿替洛 爾和氨氯地平的復(fù)方藥物制劑。本發(fā)明人令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，將阿替洛爾和氨氯地平制備成 復(fù)方雙層片劑，使兩種活性成分分布于不同的層中，同時在其中之一或兩個片層中加入一 定量的賦形劑或輔料，可以完全克服上述穩(wěn)定性和溶出度等問題。本發(fā)明基于上述發(fā)現(xiàn)而得以完成。為此，本發(fā)明第一方面提供了一種雙層片劑，其包括第一片層，其中包含作為活性成分的阿替洛爾，以及藥學(xué)可接受的賦形劑或輔料， 和第二片層，其中包含作為活性成分的氨氯地平或其藥學(xué)可接受的鹽，以及藥學(xué)可 接受的賦形劑或輔料。根據(jù)本發(fā)明第一方面任一項(xiàng)所述的雙層片劑，其中每片中包含的所述阿替洛爾的 含量為5 25mg，優(yōu)選5 20mg，優(yōu)選5 15mg，例如約5mg、約8mg、約10mg、約12mg、約 15mg、約 20mg。根據(jù)本發(fā)明第一方面任一項(xiàng)所述的雙層片劑，其中每片中包含的所述氨氯地平或 其藥學(xué)可接受的鹽的含量為0. 2 5mg(以堿基氨氯地平計，下同)，優(yōu)選0. 5 5mg，優(yōu)選 0. 5 4mg，優(yōu)選 0. 5 3mg，優(yōu)選 0. 5 2. 5mg，例如約 0. 5mg、約 0. 8mg、約 1. Omg、約 1. 2mg, 約 1. 5mg、約 2mg、約 2. 5mg、約 3mg。根據(jù)本發(fā)明第一方面任一項(xiàng)所述的雙層片劑，其中每片中包含的所述阿替洛爾與 氨氯地平或其藥學(xué)可接受的鹽的含量比為10 0.5至10 2.5。在一個實(shí)施方案中二 者的含量比為約10 0.5，在另一個實(shí)施方案中二者的含量比為約10 0.8，在另一個實(shí) 施方案中二者的含量比為約10 1，在另一個實(shí)施方案中二者的含量比為約10 1.5， 在另一個實(shí)施方案中二者的含量比為約10 2，在另一個實(shí)施方案中二者的含量比為約 10 2.5。在一個優(yōu)選實(shí)施方案中二者的含量比為約10 1。根據(jù)本發(fā)明第一方面任一項(xiàng)所述的雙層片劑，其中每片中包含的所述阿替洛爾與 氨氯地平或其藥學(xué)可接受的鹽的含量分別為IOmg和lmg。在一個實(shí)施方案中二者的含量分 別為15mg和1. 5mg，在另一個實(shí)施方案中二者的含量分別為20mg和ang。一個特別優(yōu)選的 實(shí)施方案是，兩種活性成分的含量分別為IOmg和lmg。根據(jù)本發(fā)明第一方面任一項(xiàng)所述的雙層片劑，所述第一片層和第二片層各自獨(dú)立 地是通過選自以下的方式獲得的粉末直接壓片、和濕法制粒壓片。在一個優(yōu)選的實(shí)施方案 中，所述第一片層和第二片層是通過濕法制粒壓片的方式獲得的。根據(jù)本發(fā)明第一方面任一項(xiàng)所述的雙層片劑，其中，所述第一片層和/或第二片 層中的藥學(xué)可接受的賦形劑或輔料是各自獨(dú)立地選自以下的一類或多類(意即，賦形劑類 型)中的一種或多種(意即，一類賦形劑中的一種具體品種，包括其不同的級別)稀釋劑、 崩解劑、潤滑劑和/或助流劑、任選的粘合劑。根據(jù)本發(fā)明第一方面任一項(xiàng)所述的雙層片劑，其中所述的稀釋劑為選自以下的一 種或多種磷酸氫鈣、微晶纖維素、硅酸化微晶纖維素、各種形式的微晶纖維素例如微晶纖 維素PH 101和微晶纖維素PH 102、無水乳糖、水合乳糖、磷酸鈣、磷酸二鈣、磷酸三鈣、甘 露醇、山梨糖醇、蔗糖、肌醇、海藻糖、木糖醇、玉米淀粉、高嶺土、膨潤土等等，和它們的混合 物。在一個實(shí)施方案中，所述稀釋劑在第一片層或第二片層中所占的重量百分?jǐn)?shù)各自獨(dú)立 地為5%和95%之間，優(yōu)選為10%和95%之間，優(yōu)選為15%和85%之間，例如為20%和 80%之間。在一個優(yōu)選的實(shí)施方案中，在第一片層和/或第二片層中各自獨(dú)立地包含磷酸 氫鈣、微晶纖維素。在一個優(yōu)選的實(shí)施方案中，在第一片層和/或第二片層中各自獨(dú)立地包 含磷酸氫鈣，其量占所在層重量的35 95% (w/w)，優(yōu)選40 90%，優(yōu)選45 85%。在一個優(yōu)選的實(shí)施方案中，在第一片層和/或第二片層中各自獨(dú)立地包含微晶纖維素，其量 占所在層重量的3 40 % (w/w)，優(yōu)選3 30 %，優(yōu)選4 25 %，優(yōu)選5 25 %。在一個優(yōu) 選的實(shí)施方案中，在第一片層和/或第二片層中各自獨(dú)立地包含磷酸氫鈣和微晶纖維素， 其中磷酸氫鈣占所在層重量的35 95% (w/w)、優(yōu)選40 90%、優(yōu)選45 85%，微晶纖 維素占所在層重量的3 40% (w/w)、優(yōu)選3 30%、優(yōu)選4 25%、優(yōu)選5 25%。根據(jù)本發(fā)明第一方面任一項(xiàng)所述的雙層片劑，其中所述的崩解劑為選自以下的一 種或多種羧甲基淀粉鈉、交聚維酮、交聯(lián)羧甲纖維素鈉、淀粉羥基乙酸鈉、十二烷基硫酸鈉 等等，和它們的混合物。在一個實(shí)施方案中，所述崩解劑在第一片層或第二片層中所占的重 量百分?jǐn)?shù)各自獨(dú)立地為0. 2%和10%之間，優(yōu)選為0. 5%和8%之間，優(yōu)選為0. 6%和8%之 間，優(yōu)選為0.6%和5%之間，例如約0.5%、約0.6%、約0.8%、約1%、約1.2%、約1.5%、 約1. 8%、約2%、約3%、約4%、約5%。在一個優(yōu)選的實(shí)施方案中，在第一片層和/或第 二片層中各自獨(dú)立地包含羧甲基淀粉鈉。在一個優(yōu)選的實(shí)施方案中，在第一片層和/或第 二片層中各自獨(dú)立地包含羧甲基淀粉鈉，并且該羧甲基淀粉鈉占其所在片層重量的0.2% 和10%之間，優(yōu)選為0. 5%和8%之間，優(yōu)選為0. 6%和8%之間，優(yōu)選為0. 6%和5%之間， 例如約 0.5%、約 0.6%、約 0.8%、約 1%、約 1.2%、約 1.5%、約 1. 8%、約 2%、約 3%、約 4%、約5%。在一個優(yōu)選的實(shí)施方案中，在第一片層包含羧甲基淀粉鈉，并且該羧甲基淀粉 鈉占其所在片層重量的 10%，優(yōu)選2% 8%，優(yōu)選2% 5%。在一個特別優(yōu)選的實(shí) 施方案中，在第一片層包含羧甲基淀粉鈉，并且該羧甲基淀粉鈉占其所在片層重量的2 % 5 %。在一個優(yōu)選的實(shí)施方案中，在第二片層包含羧甲基淀粉鈉，并且該羧甲基淀粉鈉占其 所在片層重量的0. 2% 10%，優(yōu)選0. 2% 8%，優(yōu)選0. 5% 5%，優(yōu)選0.6% 3%，優(yōu) 選0.6% 2%。在一個特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，在第二片層包含羧甲基淀粉鈉，并且該羧 甲基淀粉鈉占其所在片層重量的0. 6% 2%。根據(jù)本發(fā)明第一方面任一項(xiàng)所述的雙層片劑，其中所述的潤滑劑和/或助流劑為 選自以下的一種或多種硬脂酸鎂、硬脂酰富馬酸鈉、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、硬脂酸、分子量 ^ 6000的聚乙二醇、滑石粉、苯甲酸鈉、泊洛沙姆、二氧化硅、玉米淀粉、滑石粉、三硅酸鎂 等等，和它們的混合物。在一個實(shí)施方案中，所述潤滑劑和/或助流劑在第一片層或第二片 層中所占的重量百分?jǐn)?shù)各自獨(dú)立地為0. 10%，優(yōu)選為0. 1 8%，優(yōu)選為0. 1 5%， 優(yōu)選為0. 2 2 %，優(yōu)選為0. 3 1 %，優(yōu)選為0. 3 0. 8 %。在一個優(yōu)選的實(shí)施方案中， 在第一片層和/或第二片層中各自獨(dú)立地包含硬脂酸鎂。在一個優(yōu)選的實(shí)施方案中，在第 一片層和/或第二片層中各自獨(dú)立地包含硬脂酸鎂，并且該硬脂酸鎂占其所在片層重量的 0. 10%，優(yōu)選為0. 1 8%，優(yōu)選為0. 1 5%，優(yōu)選為0. 2 2%，優(yōu)選為0.3 1%， 優(yōu)選為0. 3 0. 8 %，例如約0. 2 %、約0. 3 %、約0. 4 %、約0. 5 %、約0. 6 %、約0. 7 %、約 0. 8%、約1%、約1.2%、約1.5%、約1.8%、約2%、約3%。在一個特別優(yōu)選的實(shí)施方案中， 在第一片層和/或第二片層中各自獨(dú)立地包含硬脂酸鎂，并且該硬脂酸鎂占其所在片層重 量的 0. 3 0. 8%，例如約 0. 3%、約 0. 4%、約 0. 5%、約 0. 6%、約 0. 7%、約 0. 8%。根據(jù)本發(fā)明第一方面任一項(xiàng)所述的雙層片劑，其中包含任選的粘合劑，所述粘合 劑為選自以下的一種或多種聚維酮k-30、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素、預(yù)膠化淀 粉、玉米淀粉糊等等，和它們的混合物。在一個實(shí)施方案中，所述粘合劑在第一片層或第 二片層中所占的重量百分?jǐn)?shù)各自獨(dú)立地為0. 05 % 10 %，優(yōu)選為0. 05 % 8 %，優(yōu)選為0. 05% 5%，優(yōu)選為0. 1% 2%，優(yōu)選為0. 1%，例如約0. 1 %、約0. 2%、約0. 3%、 約0. 5%、約0. 8%、約1%。在一個優(yōu)選的實(shí)施方案中，在第一片層和/或第二片層中的粘 合劑各自獨(dú)立地為聚維酮k-30(亦可表示為PVPkJ，優(yōu)選其為水溶液或醇水溶液(例如以 20 90% ν/ν乙醇水溶液配制，優(yōu)選以30 80% ν/ν乙醇水溶液配制)，溶液濃度可以為 20 90% ν/ν (優(yōu)選為30 80% ν/ν，優(yōu)選為40 70% ν/ν，例如約40% ν/ν、約50% ν/ ν、約60% ν/ν、約70% ν/ν)，其量可以根據(jù)上述范圍確定。本領(lǐng)域技術(shù)人員清楚，作為在濕 法制粒方法中用于制軟材而使用的粘合劑，其量優(yōu)選根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)普通人員的經(jīng)驗(yàn)和實(shí) 際生產(chǎn)情況確定，因此在一個優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述的粘合劑是以適量的量加入的。根據(jù)本發(fā)明第一方面任一項(xiàng)所述的雙層片劑，其可進(jìn)一步包含保護(hù)包衣，保護(hù)該 雙層片劑免受光和水分影響。所述包衣是通過涂覆-成型聚合物來形成的，所述聚合物選 自纖維素衍生物和丙烯酸類聚合物。當(dāng)使用纖維素衍生物時，選自羥丙基甲基纖維素、羥丙 基纖維素、甲基纖維素、羥乙基纖維素和它們的混合物。當(dāng)使用丙烯酸類聚合物時，非限制 性的實(shí)例是堿性丁基化異丁烯酸共聚物。使用羥丙基甲基纖維素作為包衣材料是特別優(yōu)選 的。在包衣材料中，還可以任選地包含一種或多種潤滑劑例如滑石粉、一種或多種增塑劑例 如吐溫80、和一種或多種遮光劑例如二氧化鈦。所述衣層占雙層片素片重量的百分?jǐn)?shù)是本 領(lǐng)域技術(shù)人員公知的，在一個實(shí)施方案中，衣膜增重量為素片重量的1 5% (w/w)，優(yōu)選 2 — 4% (w/w)或 2 3% (w/w) ο根據(jù)本發(fā)明第一方面任一項(xiàng)所述的雙層片劑，其中氨氯地平的藥學(xué)可接受的鹽包 括苯磺酸氨氯地平、馬來酸氨氯地平、藥學(xué)上可接受的其他鹽類或其混合物，優(yōu)選為苯磺酸 氨氯地平。根據(jù)本發(fā)明第一方面任一項(xiàng)所述的雙層片劑，其包括(i)包含活性成分阿替洛爾的第一片層，其中包含
權(quán)利要求
1.一種雙層片劑，其包括第一片層，其中包含作為活性成分的阿替洛爾，以及藥學(xué)可接受的賦形劑或輔料，和第二片層，其中包含作為活性成分的氨氯地平或其藥學(xué)可接受的鹽，以及藥學(xué)可接受 的賦形劑或輔料。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的雙層片劑，其中每片中包含的所述阿替洛爾的含量為5 25mg， 優(yōu)選5 20mg，優(yōu)選5 15mg，例如約5mg、約8mg、約10mg、約12mg、約15mg、約20mg。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的雙層片劑，其中每片中包含的所述氨氯地平或其藥學(xué)可接受的鹽 的含量為0. 2 5mg(以堿基氨氯地平計)，優(yōu)選0. 5 5mg，優(yōu)選0. 5 ％ig，優(yōu)選0. 5 3mg,優(yōu)選 0. 5 2. 5mg,例如約 0. 5mg、約 0. 8mg、約 1. Omg,約 1. 2mg、約 1. 5mg、約 2mg、約 2. 5mg、約 3mg。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的雙層片劑，其中每片中包含的所述阿替洛爾與氨氯地平或其藥學(xué) 可接受的鹽的含量比為10 0.5至10 2. 5，例如為約10 0.5、約10 0. 8、約10 1、 約 10 1.5、約 10 2、或約 10 2.5。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4任一項(xiàng)的雙層片劑，其中，所述第一片層和/或第二片層中的藥 學(xué)可接受的賦形劑或輔料是各自獨(dú)立地選自以下的一類或多類中的一種或多種稀釋劑、 崩解劑、潤滑劑和/或助流劑、任選的粘合劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的雙層片劑，其特征在于以下一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的稀釋劑為選自以下的一種或多種磷酸氫鈣、微晶纖維素、硅酸化微晶纖維素、 各種形式的微晶纖維素例如微晶纖維素PHlOl和微晶纖維素PH 102、無水乳糖、水合乳糖、 磷酸鈣、磷酸二鈣、磷酸三鈣、甘露醇、山梨糖醇、蔗糖、肌醇、海藻糖、木糖醇、玉米淀粉、高 嶺土、膨潤土等等，和它們的混合物；所述的崩解劑為選自以下的一種或多種羧甲基淀粉鈉、交聚維酮、交聯(lián)羧甲纖維素 鈉、淀粉羥基乙酸鈉、十二烷基硫酸鈉等等，和它們的混合物；所述的潤滑劑和/或助流劑為選自以下的一種或多種硬脂酸鎂、硬脂酰富馬酸鈉、硬 脂酸鈣、硬脂酸鋅、硬脂酸、分子量> 6000的聚乙二醇、滑石粉、苯甲酸鈉、泊洛沙姆、二氧 化硅、玉米淀粉、滑石粉、三硅酸鎂等等，和它們的混合物；所述粘合劑為選自以下的一種或多種聚維酮k-30、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維 素、預(yù)膠化淀粉、玉米淀粉糊等等，和它們的混合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至6任一項(xiàng)的雙層片劑，其中氨氯地平的藥學(xué)可接受的鹽包括苯磺 酸氨氯地平、馬來酸氨氯地平以及藥學(xué)上可以接受的其它鹽類，或者混合物，優(yōu)選為苯磺酸 氨氯地平。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至7任一項(xiàng)的雙層片劑，其包括(i)包含活性成分阿替洛爾的第一片層，其中包含
9.根據(jù)權(quán)利要求1至8任一項(xiàng)的雙層片劑，其是通過雙層壓片機(jī)壓制而成，并且包含活 性成分阿替洛爾的所述第一片層是在壓片過程中先行壓制，包含活性成分氨氯地平或其藥 學(xué)可接受的鹽的所述第二片層隨后壓制，從而該雙層片片在壓片機(jī)沖模中時，第一片層處 于下層，第二片層處于上層。
10.制備權(quán)利要求1至9任一項(xiàng)所述雙層片劑的方法，其為濕法制粒壓片法，并且包括 以下步驟(i)將所述第一片層的活性成分、稀釋劑、處方部分量或處方全量的崩解劑、處方部分 量或處方全量的潤滑劑和/或助流劑混合均勻；( )將粘合劑配成溶液，對步驟(i)的混合物濕法制粒，干燥，整粒，加入處方余量的 崩解劑，加入處方余量的的潤滑劑和/或助流劑，混合均勻；(i-a)將所述第二片層的活性成分、稀釋劑、處方部分量或處方全量的崩解劑、處方部 分量或處方全量的潤滑劑和/或助流劑混合均勻；(ii-a)將粘合劑配成溶液，對步驟(i-a)的混合物濕法制粒，干燥，整粒，加入處方余 量的崩解劑，加入處方余量的的潤滑劑和/或助流劑，混合均勻；(iii)將步驟(ii)所得第一片層混合顆粒置于雙層壓片機(jī)的第一層加料斗中，將步驟 (ii-a)所得第二片層混合顆粒置于雙層壓片機(jī)的第二層加料斗中，壓制雙層片；和任選的(iv)對步驟(iii)所得雙層片進(jìn)行包衣，衣膜增重量為素片總重量的1 5%(w/w), 優(yōu)選 2 4% (w/w)或 2 3% (w/w)。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種阿替洛爾和氨氯地平的雙層片劑。具體地，本發(fā)明涉及一種雙層片劑，其包括第一片層，其中包含作為活性成分的阿替洛爾，以及藥學(xué)可接受的賦形劑或輔料，和第二片層，其中包含作為活性成分的氨氯地平或其藥學(xué)可接受的鹽，以及藥學(xué)可接受的賦形劑或輔料。本發(fā)明還提供了所述雙層片劑的制備方法。本發(fā)明的雙層片劑不但具有良好的穩(wěn)定性，而且具有良好的溶出度。
文檔編號A61K9/20GK102085201SQ20091025022
公開日2011年6月8日 申請日期2009年12月8日 優(yōu)先權(quán)日2009年12月8日
發(fā)明者吳曼林, 吳濤, 吳翠栓, 營亞萍, 邱彤, 黃晶晶 申請人:北京雙鶴藥業(yè)股份有限公司