專利名稱：一種阿替洛爾軟膠囊及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，尤其是阿替洛爾軟膠囊及其制備方法，屬醫(yī)藥技術(shù) 領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
阿替洛爾通用名為4-[3-[(1_甲基乙基)氨基-2-羥基]丙氧基]苯乙酰胺，又 稱氨酰心安，屬于第二代β受體阻滯劑，能選擇性阻滯β工受體，對(duì)心臟選擇性大于血 管及支氣管，無(wú)內(nèi)源擬交感活性，無(wú)膜穩(wěn)定作用，也無(wú)抑制心肌收縮力的作用。阿替洛 爾口服吸收很快，但不完全，口服吸收約50%，于2 4小時(shí)達(dá)峰濃度，廣泛分布于各組 織，小量可通過(guò)血-腦脊液屏障。健康人的分布容積約50 75L。血中半衰期為5 7小時(shí)，主要以原形自尿排出，腎功能受損時(shí)半衰期延長(zhǎng)，可在體內(nèi)蓄積，血液透析時(shí)可 予清除。阿替洛爾脂質(zhì)溶解度低，對(duì)腦部組織的滲透很低，而血漿蛋白結(jié)合率極低(6 16% ), 口服生物利用度約為36%。
目前，國(guó)內(nèi)外阿替洛爾主要以普通片劑上市，一天服用兩次。其常見不良反應(yīng) 有肢端發(fā)冷、心動(dòng)過(guò)緩、疲勞感和心前區(qū)疼痛等。在治療劑量時(shí)可抑制對(duì)β工受體有依 賴性病人的左心室功能和心臟電活動(dòng)；而在大劑量時(shí)也影響對(duì)β 2受體有依賴性病人的呼 吸功能；還可增加血清極低密度脂蛋白和甘油三酯水平，發(fā)生率為12.9%;其他副作用 少見，且是溫和與暫時(shí)的，有惡心、腹瀉、腹部不適等。
與其他β阻滯劑相比，阿替洛爾有突出之處。雖然也能掩蓋某些低血糖和甲狀 腺機(jī)能亢進(jìn)的癥狀，但不增強(qiáng)胰島素誘發(fā)的低血糖現(xiàn)象，不會(huì)延遲血糖恢復(fù)到正常水平 的時(shí)間，當(dāng)然還應(yīng)慎用于糖尿病病人。由于對(duì)外周血管緊張度影響較小，因此骨骼肌疲 勞和間隙性跛行的發(fā)生率很低；而且不易惡化冠狀血管痙攣性心絞痛。皮疹、眼干和體 位性低血壓罕見。尚未發(fā)現(xiàn)眼粘膜皮膚綜合癥，因普拉洛爾(心得寧)而引起的這種損 害，改用阿替洛爾后可痊愈。
利用現(xiàn)有技術(shù)得到的阿替洛爾制劑有片劑和注射劑等，由于制備工藝等原因， 片劑往往存在溶出時(shí)間長(zhǎng)，溶出度低，吸收差，首過(guò)效應(yīng)顯著，生物利用度低等問(wèn)題， 對(duì)藥效的迅速發(fā)揮有不利的影響。而注射劑又存在過(guò)敏反應(yīng)或不良反應(yīng)，且存在操作難 度大，成本高的問(wèn)題。發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有的技術(shù)缺陷，提供一種服用方便，生物利用度高， 作用迅速，能掩蓋藥物的苦味，內(nèi)容物基質(zhì)穩(wěn)定的阿替洛爾軟膠囊。
本發(fā)明所采用的技術(shù)方案為
一 .內(nèi)容物處方
阿替洛爾 40_400mg
分散介質(zhì)300_800mg
增溶劑l-80mg
所述分散介質(zhì)為聚乙二醇、聚乙二醇醚、脂肪醇、聚氧乙烯甘油酯或植物油中 的一種或兩種以上的混合物，所述增溶劑選自吐溫、司盤、十二烷基硫酸鈉、十六烷基 硫酸鈉、十八烷基硫酸鈉、賣澤(myrj)、芐澤(brij)、泊洛沙姆中的一種或兩種以上的混 合物。
二.軟膠囊囊殼處方
明膠 400_600g
甘油100-320g
蒸餾水520_800g
尼泊金乙酯 1.2_2g
抗氧化劑 l_8g
三.制備工藝
A.按配比取軟膠囊殼各原料，在化膠缸中加熱，混勻，真空去泡，取樣測(cè)定水 分和粘度，檢驗(yàn)合格后在50-70°C下保溫備用。
B.將主藥與分散介質(zhì)、增溶劑混合，在40-60°C水浴下加熱攪拌，使之形成均一 的溶液，備用。
C.根據(jù)主藥含量確定內(nèi)容物的裝量。
D.用壓制法制備軟膠囊
E.制得的軟膠囊置于轉(zhuǎn)動(dòng)干燥器內(nèi)定型干燥，用95%酒精洗去表面的油質(zhì)，再 將軟膠囊置烘箱內(nèi)干燥。
F.將干燥的軟膠囊檢驗(yàn)、包裝。
具體實(shí)施例方式
下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)說(shuō)明，但本發(fā)明的范圍非僅限于這些實(shí) 施例的范圍。
實(shí)施例1
囊殼處方
明膠400g
甘油120g
水520g
尼泊金乙酯 1.2g
內(nèi)容物處方
阿替洛爾 40g
PEG 400 356g
吐溫80 4g
囊材配制稱取處方量的明膠、甘油、水，攪拌成均勻顆粒，加入處方量的尼 泊金乙酯，進(jìn)行溶膠，脫氣，備用。
內(nèi)容物配制將處方量的阿替洛爾、PEG 400和吐溫80在配液罐內(nèi)通過(guò)夾層蒸 汽加熱攪拌至阿替洛爾全部溶解，備用。
軟膠囊的制備用壓制法進(jìn)行壓丸、洗丸、干燥。
實(shí)施例2
囊殼處方
明膠400g
甘油120g
水520g
尼泊金乙酯 1.2g
內(nèi)容物處方
阿替洛爾 40g
PEG 400 348g
吐溫80 12g
囊材配制稱取處方量的明膠、甘油、水，攪拌成均勻顆粒，加入處方量的尼 泊金乙酯，進(jìn)行溶膠，脫氣，備用。
內(nèi)容物配制將處方量的阿替洛爾、PEG 400和吐溫80在配液罐內(nèi)通過(guò)夾層蒸 汽加熱攪拌至阿替洛爾全部溶解，備用。
軟膠囊的制備用壓制法進(jìn)行壓丸、洗丸、干燥。
實(shí)施例3
囊殼處方
明膠400g
甘油120g
水520g
尼泊金乙酯 1.2g
內(nèi)容物處方
阿替洛爾 40g
PEG 400 340g
吐溫80 20g
囊材配制稱取處方量的明膠、甘油、水，攪拌成均勻顆粒，加入處方量的尼 泊金乙酯，進(jìn)行溶膠，脫氣，備用。
內(nèi)容物配制將處方量的阿替洛爾、PEG 400和吐溫80在配液罐內(nèi)通過(guò)夾層蒸 汽加熱攪拌至阿替洛爾全部溶解，備用。
軟膠囊的制備用壓制法進(jìn)行壓丸、洗丸、干燥。
實(shí)施例4
囊殼處方
明膠400g
甘油120g
水520g
焦亞硫酸鈉 2g
尼泊金乙酯 1.2g
內(nèi)容物處方
阿替洛爾 40g
PEG 400 356g
吐溫80 4g
囊材配制稱取處方量的明膠、甘油、水，攪拌成均勻顆粒，加入處方量的尼 泊金乙酯，進(jìn)行溶膠，脫氣，備用。
內(nèi)容物配制將處方量的阿替洛爾、PEG 400和吐溫80在配液罐內(nèi)通過(guò)夾層蒸 汽加熱攪拌至阿替洛爾全部溶解，備用。
軟膠囊的制備用壓制法進(jìn)行壓丸、洗丸、干燥。
實(shí)施例5
囊殼處方
明膠400g
甘油120g
水 520g
焦亞硫酸鈉2g
尼泊金乙酯1.2g
內(nèi)容物處方
阿替洛爾 40g
PEG 400 348g
吐溫80 12g
囊材配制稱取處方量的明膠、甘油、水，攪拌成均勻顆粒，加入處方量的尼 泊金乙酯，進(jìn)行溶膠，脫氣，備用。
內(nèi)容物配制將處方量的阿替洛爾、PEG 400和吐溫80在配液罐內(nèi)通過(guò)夾層蒸 汽加熱攪拌至阿替洛爾全部溶解，備用。
軟膠囊的制備用壓制法進(jìn)行壓丸、洗丸、
實(shí)施例6
囊殼處方
明膠400g
甘油120g
水520g
焦亞硫酸鈉 2g
尼泊金乙酯 1.2g
內(nèi)容物處方
阿替洛爾40g
PEG 400340g
吐溫8020g
囊材配制稱取處方量的明膠、甘油、水:泊金乙爾旨，進(jìn)行溶膠，脫氣，備用。
內(nèi)容物配制將處方量的阿替洛爾、PEG 400和吐溫80在配液罐內(nèi)通過(guò)夾層蒸 汽加熱攪拌至阿替洛爾全部溶解，備用。
軟膠囊的制備用壓制法進(jìn)行壓丸、洗丸、干燥。
本發(fā)明的藥物制劑進(jìn)行了加速條件下(40°C，75% RH)的崩解時(shí)限考察，結(jié)果如下
權(quán)利要求
1.一種阿替洛爾軟膠囊，由內(nèi)容物和囊殼組成。其特征在于所述內(nèi)容物為主藥阿 替洛爾和輔料，所述軟膠囊殼成分按重量單位計(jì)為明膠100-150，甘油50-80，蒸餾水 130-200，尼泊金乙酯0.3-0.5，抗氧化劑1-8。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿替洛爾軟膠囊，其特征在于所述抗氧化劑選自甘 氨酸、焦亞硫酸鈉、維生素E、天然胡蘿卜素、丁羥基茴香醚(BHA)、丁羥基甲苯 (BHT)、酒石酸中的一種或其組合。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的阿替洛爾軟膠囊，其特征在于所述內(nèi)容物按重量單位計(jì) 配比如下阿替洛爾40-400，分散介質(zhì)300-800，增溶劑1_80。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的阿替洛爾軟膠囊，其特征在于所述增溶劑選自吐溫、司 盤、十二烷基硫酸鈉、十六烷基硫酸鈉、十八烷基硫酸鈉、賣澤(myrj)、芐澤(brij)、泊 洛沙姆；分散介質(zhì)選自聚乙二醇、聚乙二醇醚、脂肪醇、聚氧乙烯甘油酯或植物油。
5.根據(jù)權(quán)利要求2和4所述的阿替洛爾軟膠囊，其特征在于所述增溶劑為吐溫80; 抗氧化劑為焦亞硫酸鈉；分散介質(zhì)為聚乙二醇。
6.根據(jù)權(quán)利要求1、2、3、4或5所述阿替洛爾軟膠囊的制備方法，其特征在于，它 按如下步驟進(jìn)行a.按配比取軟膠囊殼各原料，在化膠缸中加熱，混勻，真空去泡，取樣測(cè)定水分和 粘度，檢驗(yàn)合格后在50-7(TC下保溫備用。b.將主藥與分散介質(zhì)、增容劑混合，在40-60°C水浴下加熱攪拌，使之形成均一的溶 液，備用。c.根據(jù)主藥含量確定內(nèi)容物的裝量。d.用壓制法制備軟膠囊e.制得的軟膠囊至于轉(zhuǎn)動(dòng)干燥器內(nèi)定型干燥，用95%酒精洗去表面的油質(zhì)，再將軟 膠囊置烘房?jī)?nèi)干燥。f.將干燥的軟膠囊檢驗(yàn)、包裝。
全文摘要
一種阿替洛爾軟膠囊及其制備方法，本發(fā)明是涉及治療心律失常、心絞痛及中、輕高血壓病的一種藥物制劑及其制備方法。所述軟膠囊由內(nèi)容物和軟膠囊囊殼組成，所述內(nèi)容物為阿替洛爾和輔料，囊殼成分按重量百分比計(jì)由明膠、甘油、蒸餾水、尼泊金乙酯、抗氧化劑組成。本發(fā)明有以下優(yōu)點(diǎn)1、軟膠囊劑型密閉條件好，可防止有效成分的分解、氧化和流失，有利于藥力的發(fā)揮；2、軟膠囊崩解時(shí)間短、溶出迅速、生物利用度高、劑量準(zhǔn)確、易吸收；3、能夠有效解決囊殼老化的問(wèn)題，使軟膠囊保存時(shí)間增長(zhǎng)。
文檔編號(hào)A61K9/48GK102018695SQ201010572099
公開日2011年4月20日 申請(qǐng)日期2010年12月3日 優(yōu)先權(quán)日2010年12月3日
發(fā)明者劉建平, 哈比芭, 段子卿 申請(qǐng)人:中國(guó)藥科大學(xué)