專利名稱：阿替洛爾滴丸及其制備方法
專利說明阿替洛爾滴丸及其制備方法 本發(fā)明是涉及治療心律失常、心絞痛及中、輕度高血壓病的一種治療藥物及其制備方法。阿替洛爾——別名氨酰心安；英文名Atenolol、Tenormin阿替洛爾是一種心臟選擇性無內(nèi)源擬交感活性的β1腎上腺素能受體阻滯劑，臨床上廣泛用于治療高血壓、心絞痛、心肌梗死、心率失常等疾病，已取得良好療效。近年來，國際多中心臨床試驗證明，β受體阻滯劑可以改善擴張型心肌病心力衰竭。β受體阻滯劑治療擴張型心肌病的機制為1.降低心肌耗氧量、改善心功能；2.通過阻斷β受體，減少去甲腎上腺素的過度刺激，有利于減輕心肌增生、肥厚和減少氧自由基的產(chǎn)生，且隨著血漿內(nèi)去甲腎上腺素水平下降，心肌細胞內(nèi)Ca2+含量降低，阻止細胞內(nèi)Ca2+超負荷，減輕心肌損傷，有可能延緩心肌細胞的死亡和凋亡。3.通過阻斷兒茶酚胺的作用，使心肌自律性減弱，傳導(dǎo)時間延長，從而抑制觸發(fā)活動與折返機制而控制心律失常。
大量研究證明，阿替洛爾在治療高血壓、心絞痛、心肌梗死、心率失常等常見病、多發(fā)病的臨床中，已經(jīng)取得了非常確切的療效。例證如下1.心力衰竭 阿替洛爾對擴張型心肌病的療效，總有效率達83.3％，可明顯降低猝死率。由于阿替洛爾能夠降低心肌耗氧量、改善心功能；并通過阻斷β受體，減少去甲腎上腺素的過度刺激，有利于減輕心肌增生、肥厚和減少氧自由基的產(chǎn)生，且隨著血漿內(nèi)去甲腎上腺素水平下降，心肌細胞內(nèi)Ca2+含量降低，阻止細胞內(nèi)Ca2+超負荷，減輕心肌損傷，有可能延緩心肌細胞的死亡和凋亡；同時通過阻斷兒茶酚胺的作用，使心肌自律性減弱，傳導(dǎo)時間延長，從而抑制觸發(fā)活動與折返機制而控制心律失常，用于治療擴張型心肌病對改善心功能效果可靠[2]。
2.高血壓 采用阿替洛爾和依那普利合用治療高血壓總有效率達到了98％，而阿替洛爾和依那普利各自的劑量均小于單獨使用時的文獻提供的劑量數(shù)據(jù)，而降壓效果卻有所提高，這說明小劑量兩藥合用有協(xié)同作用。由于阿替洛爾的使用劑量為常用劑量的1/4～1/5，因而用藥后常見的心動過緩不良反應(yīng)也未見發(fā)生[4]。
3.高血壓左心室肥厚 高血壓病左心室肥厚與心血管患病率及病死率相關(guān)，逆轉(zhuǎn)左心室肥大及改善左心室舒張功能，對改善高血壓病患者預(yù)后有益。阿替洛爾是一種腎上腺素能受體阻滯藥，具有良好的降壓效果，并具有逆轉(zhuǎn)左心室肥厚的作用，能減慢心率，降低血壓及外周阻力，從而改善心舒張功能。使用該藥治療后的LVST、PWT、LVMI、LADD均有不同程度的下降(P＜0.05或P＜0.01)，提示該藥能縮減左心室壁厚度，減輕左心室重量指數(shù)，并能減小左心室舒張末期內(nèi)徑，逆轉(zhuǎn)左心室肥大[5]。
4.充血性心衰 阿替洛爾是具有相對選擇性的β腎上腺素能受體阻滯劑，小劑量可選擇性地阻滯β1腎上腺素能受體，而不阻滯調(diào)節(jié)小動脈擴張的β2受體，并且無內(nèi)在擬交感活性。其半衰期長，可每日口服一次。常用口服劑量為100～150m g/d，如果使用小劑量，最好把一日劑量分兩次給。因為阿替洛爾的作用時間長短成劑量依賴關(guān)系，而且小劑量阿替洛爾副作用發(fā)生率小。β受體阻滯劑具有負性肌力的作用，但我們觀察到小劑量阿替洛爾聯(lián)合ACEI、強心利尿等治療12周，卻并未見到心臟收縮功能下降，相反心臟收縮功能得到明顯改善。這可能與阿替洛爾的長期作用和藥物間的聯(lián)合作用有關(guān)，尤其是與ACEI類藥物的聯(lián)用有關(guān)。同時β1受體阻滯劑阿替洛爾通過減低外周阻力，減低左心室流出道阻力并使β1受體密度上調(diào)，增加心肌收縮反應(yīng)性，抑制β1受體脫敏，通過阻止或削弱兒茶酚胺對心臟的毒性作用，使心率減慢，減少心臟的能量需求，增加心肌能量貯備，間接或直接抑制RSA系統(tǒng)腎素-血管緊張素系統(tǒng)的活性，改善左心舒張及充盈功能等。并且阿替洛爾具有外周抗脂質(zhì)分解作用，可增加心肌乳酸攝取量，從而改善心肌代謝。通過以上機制，并且在常規(guī)的強心、利尿治療的基礎(chǔ)上聯(lián)用，可相輔相成，明顯改善CHF患者的臨床癥狀，并且安全有效[6]。
5.老年人心肌梗塞后心功能不全的長期治療 過去人們認為心力衰竭，尤其是老年人心力衰竭，是應(yīng)用β受體阻滯劑的禁忌證，也確有不少應(yīng)用β受體阻滯劑不當造成心力衰竭惡化的報道。這多與病例選擇不當、劑量過大，造成心肌收縮力顯著下降有關(guān)。本組僅納入輕、中度心力衰竭患者，且采用個體化、小劑量、逐漸增加至有效劑量的原則。用藥后患者心率較用藥前減慢10次/min以上，安靜狀態(tài)最慢心率不低于60次/min。50％以上的患者僅需阿替洛爾6.25mg，每天1～2次。85％以上患者晚間所需劑量小于上午。隨訪中無房室傳導(dǎo)阻滯、竇性停搏、肝腎功能損害等不良反應(yīng)發(fā)生。Rochon等報道，小劑量β受體阻滯劑如同大劑量β受體阻滯劑一樣，可改善老年心肌梗死患者1年存活率，且較大劑量組再次住院率降低。
我們比較了長期口服小劑量阿替洛爾對老年心肌梗死后心功能不全患者左室功能的影響，發(fā)現(xiàn)口服小劑量阿替洛爾可改善左室功能，提高射血分數(shù)。長期用β受體阻滯劑加常規(guī)治療或轉(zhuǎn)換酶抑制劑加常規(guī)治療都可提高左室射血分數(shù)，二者合用療效更好[7]。
6.房顫 房顫是最常見的心律失常之一，多發(fā)生于器質(zhì)性心臟病的患者。當伴有充血性心力衰竭(CHF)時，單用洋地黃治療效果往往不夠理想，特別是心室率較快的患者，癥狀不易改善。加用阿替洛爾(氨酰心安)治療后，能夠有效地控制心室率，緩解病情，取得良好療效。本組40例病例均從小劑量開始，故無1例出現(xiàn)病情惡化，用藥4～6小時后心室率開始減慢。通過我們的觀察，可以認為對伴有心衰的快速房顫，洋地黃治療心室率控制不滿意時，加用小劑量的阿替洛爾治療是安全有效的[8]。
利用現(xiàn)有技術(shù)得到的阿替洛爾制劑有片劑和注射液等。由于制備技術(shù)等原因，使片劑服用后存在著溶散時限長、溶出度低、吸收較差、肝腸首過效應(yīng)和生物利用度較低等問題，從而影響藥效的發(fā)揮，也直接影響著治療的效果。
而注射液又往往容易產(chǎn)生過敏反應(yīng)或不良反應(yīng)等，同時也還存在著操作難度大，患者痛苦也大，制造和醫(yī)療成本高，患者經(jīng)濟負擔(dān)重的缺點。本發(fā)明的目的，在于彌補現(xiàn)有技術(shù)的不足，向廣大患者和醫(yī)務(wù)工作者提供一種生物利用度高，快速釋藥，快速顯效，毒副作用更小，且使用攜帶方便的阿替洛爾滴丸及其制備方法。
可采取下述方法得到本發(fā)明所涉及的阿替洛爾滴丸。
以阿替洛爾(包括其鹽類)為主要原料，按照一定的比例，加入表面活性劑聚氧乙烯單硬脂酸酯等基質(zhì)，再經(jīng)過特定的工藝、設(shè)備加工制備而成。具體如下(1)處方阿替洛爾(包括其鹽類)+基質(zhì)；中文名阿替洛爾；別名氨酰心安；英文名Atenolol、Tenormin以下均稱為阿替洛爾(包括其鹽類)基質(zhì)聚乙二醇1500～20000、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、單硬脂酸甘油脂、蟲膠、聚氧乙烯單硬脂酸脂、聚醚、羧甲基淀粉鈉等材料中的任意一種或幾種相混合而成。
阿替洛爾與基質(zhì)的比例為1∶1～8；(2)制備工藝具體實施步驟如下第一步 按照1∶1～8的比例，即取一份阿替洛爾(包括其鹽類)原料，與1份至8份的基質(zhì)相混合；基質(zhì)可以是聚乙二醇1500～20000、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、單硬脂酸甘油脂、蟲膠、聚氧乙烯單硬脂酸脂、聚醚、羧甲基淀粉鈉等基質(zhì)中的任意一種或幾種相混合而成。
第二步 采用水浴、油浴或其它加熱方式，將混合物料加熱至熔融，攪拌均勻；第三步 置入專用的滴丸機，如江蘇泰興第二制藥機械廠生產(chǎn)的DW-35型滴丸機、天津河北工業(yè)大學(xué)機床廠生產(chǎn)的WD8-1型全自動中藥滴丸機，也可用自制的滴丸機，保持溫度為70～140℃。
第四步 選擇大小合適的滴嘴，以適當?shù)乃俣?，滴?0→-15℃的冷凝劑中；冷凝劑可以是液體石蠟、甲基硅油、植物油中的任意一種或幾種。
第五步 待收縮成型，取出，去掉表面冷凝劑，干燥，包裝，即得。心血管疾病是一類常見病、多發(fā)病，嚴重危害著人類生命和健康。20世紀后期，西方發(fā)達國家心血管疾病發(fā)病率劇增，死亡率居高不下，成為威脅健康的第一殺手。這引起了西方各國的巨大恐慌和高度重視。各國紛紛把心臟保健和降低心臟病的死亡率作為一項國策來實施。根據(jù)近年有關(guān)資料統(tǒng)計，我國每年因心腦血管病死亡者占死亡病因的半數(shù)左右。而高血壓、腦卒中和冠心病是心腦血管疾病的代表性疾病。隨著社會生活水平的提高和工作節(jié)奏的加快，心血管疾病已成為威脅中老年人健康和長壽的最主要的疾病。
因此，提高對心血管疾病如高血壓病、心絞痛、心律失常、心肌病等的認識，開發(fā)療效確實、作用迅速的藥物，以期達到及時治療目的，對保護人類健康和生命將具有極其重要的意義。
阿替洛爾屬于第二代β受體阻滯劑，能選擇性阻滯β1受體，對心臟選擇性大于血管，無內(nèi)源擬交感活性，很適合于治療高血壓、心絞痛、心律失常、心肌梗塞和某些心肌病等。
(1)高血壓尤其適于輕、中度高血壓。本品對高血壓病人能顯著降低血壓，亦可降低高血壓病人血漿腎素活性，但并不引起體位性低血壓和電解質(zhì)紊亂。
(2)心絞痛可減少心絞痛病人發(fā)作次數(shù)并提高運動耐量。主要適用于勞力性心絞痛，對于由于冠狀動脈痙攣所致的心絞痛，如變異型心絞痛及某些自發(fā)型心絞痛。長期服用可以減少心肌梗塞的發(fā)生率，用作心肌梗塞后治療時可減少再梗塞的發(fā)生率，降低心肌梗塞后的死亡率。
(3)心律失常竇性及室上性心動過速，尤其是腎上腺素能神經(jīng)過度興奮或兒茶酚胺所致的心律失常。對室性心律失常療效欠佳。本品亦能拮抗兒茶酚胺效應(yīng)，可治療甲狀腺機能亢進引起的心律失常。
(4)心肌梗塞后二級預(yù)防，目前認為，只要無β受體阻滯劑禁忌的心肌梗塞患者，在病后5～7日可長期服用β受體阻滯劑，具有預(yù)防再梗塞和猝死的作用。
(5)肥厚型心肌病，以其減弱肥厚心肌的收縮力成為最先用于該病的藥物，其減輕癥狀的效果比較肯定。
(6)擴張型心肌病，使心肌本已下調(diào)的β1受體密度上調(diào)，從而恢復(fù)心肌的正性肌力反應(yīng)，改善心肌收縮功能。
(7)心力衰竭作為正性舒張肌力藥物之一，阿替洛爾能顯著改善心衰患者的心功能、心臟重構(gòu)、心率變異性，提高左室射血分數(shù)及運動耐量，提示β受體阻滯劑能夠改善心衰患者的預(yù)后，防止心血管事件的發(fā)生，提高生活質(zhì)量，延長生存期，減少住院次數(shù)，節(jié)約醫(yī)療開支。
阿替洛爾屬于親脂化合物，口服很容易為腸道吸收，吸收率50％。腸道吸收后必需經(jīng)過肝臟，因此，藥物在到達體循環(huán)前已大部分被肝臟代謝-首過消除，所以在體循環(huán)中所能獲得的量較少。實驗證實阿替洛爾口服后生物利用度僅為50％。t1/2為6～9小時[9]。
目前，利用現(xiàn)有技術(shù)得到的阿替洛爾片，由于劑型本身的特點和制備工藝等因素的影響，在實際使用中還存在著一些缺陷，不足以完全滿足臨床治療的需要，服用后存在著溶散時限長、溶出度低、吸收較差、起效較慢、肝腸首過效應(yīng)和生物利用度較低等問題，從而影響藥效的發(fā)揮，也直接影響著治療的效果。
而注射液又往往容易產(chǎn)生過敏反應(yīng)或不良反應(yīng)等，同時也還存在著操作難度大，患者痛苦也大，制造和醫(yī)療成本高，患者經(jīng)濟負擔(dān)重的缺點。
本發(fā)明所涉及的阿替洛爾滴丸，利用表面活性劑聚乙二醇、聚氧乙烯單硬脂酸脂、聚醚等基質(zhì)與阿替洛爾原料藥制成固體分散劑，使藥物呈分子、膠體或微晶狀態(tài)分散于基質(zhì)中，藥物的總表面積增大，且基質(zhì)為親水性，對藥物具有潤濕作用，能使藥物迅速溶散成微?；蛉芤?，因而使藥物的溶解和吸收加快。從而提高了生物利用度，發(fā)揮高效、速效作用等。
與片劑的給藥方式相比，存在著本質(zhì)區(qū)別。用固體分散技術(shù)制備的滴丸，可采用口服和舌下給藥，能使藥物有效成分與粘膜表面充分接觸，通過粘膜上皮細胞吸收，直接進入循環(huán)系統(tǒng)。尤其舌下含化給藥，可不經(jīng)胃腸道和肝臟而直接進入循環(huán)系統(tǒng)，有效地避免了首過效應(yīng)，從而具有起效迅速，生物利用度高，副作用小，用藥方便等特點。
1.與口服的片劑相比，本制劑不僅可口服，尚可舌下含服，這就克服了片劑起效緩慢、肝腸首過效應(yīng)、生物利用度低、胃腸道刺激癥狀等缺點。
與注射液相比，避免了藥物及其溶劑和輔料直接進入血液循環(huán)的過程，可有效地減少急性毒副作用發(fā)生，使用安全，作用持久、應(yīng)用范圍廣；同時注射液還容易產(chǎn)生過敏反應(yīng)或不良反應(yīng)等，同時也還存在著操作難度大，患者痛苦也大，制造和醫(yī)療成本高，患者經(jīng)濟負擔(dān)重的缺點。
2.本滴丸制劑體積小、重量輕，更適用于隨身攜帶。含入口腔后，與唾液接觸即迅速溶化，并由口腔黏膜吸收，不僅起效快，而且不受進食的影響，即飯前飯后均可含化服用。
3.本制劑每個滴丸所含的藥物劑量準確，適于不同疾病、不同病情、不同年齡的患者更靈活準確地掌握用藥劑量。
4.制備本制劑-滴丸的生產(chǎn)工藝設(shè)備簡單、操作方便；工序少、生產(chǎn)周期短、自動化程度高、勞動強度低、生產(chǎn)效率高；生產(chǎn)車間無粉塵、有利于勞動保護和環(huán)保；制備滴丸需要采用高科技手段和設(shè)備，主藥在基質(zhì)中分散均勻，劑量準確，丸重差異較片劑小；生產(chǎn)成本低于同品種片劑的50％以下。
5.本制劑是由固體藥物與基質(zhì)加熱、熔融成液態(tài)后，滴入不相混溶的冷凝液中制成的。因此，藥物的穩(wěn)定性高，不易水解、氧化，且操作是在液態(tài)下進行，無粉塵污染，不易受晶型的影響，從而保證了藥品的質(zhì)量，增加了穩(wěn)定性。
綜上所述，使本制劑具有了三效(速效、高效、長效)、三小(服用劑量小、毒性小、副作用小)、五方便(生產(chǎn)方便、貯存方便、運輸方便、攜帶方便、使用方便)的優(yōu)點。
本發(fā)明所涉及的阿替洛爾滴丸的制備工藝，一個具體實施方式
的實例如下第一步 按照1∶4的比例，即取一份阿替洛爾(包括其鹽類)與4份基質(zhì)相混合。本例中的基質(zhì)選用聚氧乙烯(40)單硬脂酸酯；第二步 采用電加熱的方式將混合物料加熱至熔融并攪拌均勻；第三步 置入自制的專用滴丸機，保持滴頭溫度為90℃(誤差＜2％)；第四步 選擇大小合適的滴嘴，以適當?shù)乃俣?，滴?0→-5℃(誤差＜5％)的甲基硅油中；第五步 待收縮成型，取出，去掉表面冷凝劑，干燥，包裝，即得。實例一 選擇不同基質(zhì)進行組方的實驗實驗設(shè)計為了觀察主要原料阿替洛爾(包括其鹽類)與不同基質(zhì)進行組方對本發(fā)明所涉及產(chǎn)品的影響，分別以聚乙二醇6000、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、單硬脂酸甘油脂、蟲膠、聚氧乙烯單硬脂酸脂、聚醚、羧甲基淀粉鈉等基質(zhì)與阿替洛爾(包括其鹽類)相混合，其它均按照[具體實施方式
]中的所給出的條件，即將原料分別與所選基質(zhì)以1∶4的比例混合均勻，采用電加熱的方式將各組配制好的原輔料分別加熱至熔融狀態(tài)，采用自制的專用滴丸機，調(diào)節(jié)其滴頭溫度使保持在90℃(誤差＜2％)；以甲基硅油為冷凝劑，調(diào)節(jié)滴丸機的制冷控制系統(tǒng)使冷凝劑的溫度保持在20→-5℃(誤差＜5％)，再按照前面[具體實施方式
]所給出的工藝分別進行制備，可以得到9個阿替洛爾(包括其鹽類)與不同基質(zhì)的組方實驗，并得到9組不同的實驗結(jié)果見附表一實例二 阿替洛爾(包括其鹽類)與基質(zhì)不同配比的實驗實驗設(shè)計為了觀察主要原料與基質(zhì)的不同配比對本發(fā)明所涉及產(chǎn)品的影響，以阿替洛爾(包括其鹽類)為原料，選擇聚氧乙烯(40)單硬脂酸酯作為基質(zhì)，分別以1∶1/1∶2/1∶3/1∶4/1∶5/1∶6/1∶7/1∶8的比例將阿替洛爾(包括其鹽類)與所選基質(zhì)混合均勻，其它均按照[具體實施方式
]中所給出的條件，即采用電加熱的方式將混合好的原輔料分別加熱至熔融狀態(tài)，采用自制的專用滴丸機，調(diào)節(jié)其滴頭溫度使保持在90℃(誤差＜2％)；選擇甲基硅油作為冷凝劑，調(diào)節(jié)滴丸機的制冷控制系統(tǒng)使冷凝劑的溫度保持在20→-5℃(誤差＜5％)，再按照前面[具體實施方式
]所給出的工藝分別進行制備，可以得到8個不同配比的實驗，并得到8組不同的實驗結(jié)果見附表二實例三 制備過程中選擇不同滴頭溫度的實驗實驗設(shè)計為了觀察制備過程中選擇不同的滴頭溫度對本發(fā)明所涉及產(chǎn)品的影響，采用自制的專用滴丸機，調(diào)節(jié)其滴頭溫度使分別保持在70℃，80℃，90℃，100℃，110℃，120℃，130℃，140℃(溫度誤差＜2％)，其它均按照[最佳實施方案]中的所給出的條件，基質(zhì)選用聚氧乙烯(40)單硬脂酸酯，與阿替洛爾(包括其鹽類)以1∶4的比例相混合，采用電加熱的方式將混合好的原輔料加熱至熔融狀態(tài)，分別在前面所設(shè)計的溫度條件下，以甲基硅油為冷凝劑，調(diào)節(jié)滴丸機的制冷控制系統(tǒng)使冷凝劑的溫度保持在20→-5℃(誤差＜5％)，再按照前面[具體實施方式
]所給出的工藝分別進行制備，可以得到不同的8個實驗，并得到8組不同的實驗數(shù)據(jù)見附表三
實例四制備過程中選擇不同冷凝劑的實驗實驗設(shè)計為了觀察制備過程中選擇不同冷凝劑對本發(fā)明所涉及產(chǎn)品的影響，分別以液體石蠟、甲基硅油、植物油作為冷凝劑，其它均按照[最佳實施方案]中的所給出的條件，基質(zhì)選用聚氧乙烯(40)單硬脂酸酯，與阿替洛爾(包括其鹽類)以1∶4的比例相混合，采用電加熱的方式將混合好的原輔料加熱至熔融狀態(tài)，采用自制的專用滴丸機，調(diào)節(jié)其滴頭溫度使保持在90℃(誤差＜2％)；調(diào)節(jié)滴丸機的制冷控制系統(tǒng)使冷凝劑的溫度保持在20→-5℃(誤差＜5％)，再按照前面[具體實施方式
]所給出的工藝分別進行制備，可以得到3個不同的實驗；并得到3組不同的實驗數(shù)據(jù)見附表四實例五 制備過程中選擇不同冷凝劑溫度的實驗實驗設(shè)計為了觀察制備過程中選擇不同冷凝劑溫度對本發(fā)明所涉及產(chǎn)品的影響，調(diào)節(jié)滴丸機的制冷控制系統(tǒng)，使冷凝劑的溫度分別保持在20→-5℃，30→-10℃，40→-15℃(冷凝柱上部溫度20℃，下部溫度為-5℃；溫度誤差＜5％)，其它均按照[最佳實施方案]中的所給出的條件，基質(zhì)選用聚氧乙烯(40)單硬脂酸酯，與阿替洛爾(包括其鹽類)以1∶4的比例相混合，采用電加熱的方式將混合好的原輔料加熱至熔融狀態(tài)，采用自制的專用滴丸機，調(diào)節(jié)其滴頭溫度使保持在90℃(誤差＜2％)；以甲基硅油為冷凝劑，再按照前面[具體實施方式
]所給出的工藝分別進行制備，可以得到3個不同的實驗；并得到3組不同的實驗數(shù)據(jù)見附表五(注附表中的硬度表示方法，采用將滴丸置于玻璃板上，用手指按之，觀察其形態(tài)變化?！?”表示輕按即變形，“++”表示用力按之變形，“+++”表示按之不變形。)
表一 阿替洛爾與不同基質(zhì)相混合的實驗
由表二的結(jié)果可以看到在實施例中，當選擇不同的基質(zhì)時，對圓整率、丸重差異和硬度等指標影響較大，而溶散時限所受影響不等。
表二 阿替洛爾與基質(zhì)不同配比的實驗
由表一的結(jié)果可以看到在實施例中，當原料與基質(zhì)的混合比例為1∶4時，圓整率指標達到了較好的水平，而其它指標所受影響較小，只有硬度指標當原料與基質(zhì)的混合比例低于1∶4時出現(xiàn)明顯下降。
表三 選擇不同滴頭溫度的實驗
由表三的結(jié)果可以看到在實施例中，當選擇不同的滴頭溫度時，對圓整率、丸重差異和硬度指標影響較大，而對溶散時限無明顯影響。
表四 選擇不同冷凝劑的實驗
由表四的結(jié)果可以看到在實施例中，當選擇不同的冷凝劑時，對圓整率指標影響較大，而對溶散時限、丸重差異和硬度等指標無明顯影響。
表五 選擇不同冷凝劑溫度的實驗
由表五的結(jié)果可以看到在實施例中，當選擇不同的冷凝劑溫度時，對圓整率指標略有影響，而對溶散時限、丸重差異和硬度等指標則無明顯影響。
部分參考資料如下[1]楊敏，陳鐵鋒，余細勇，錢憶之，江桂芬，林曙光。阿替洛爾片人體相對生物利用度與生物等效性評價。中國現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué)雜志。2003，8(20)283-286[2]王樹德，劉振華，張潔。阿替洛爾治療擴張型心肌病心力衰竭60例。濱州醫(yī)學(xué)院學(xué)報。2002，25(4)275-276[3]王湘玲，馮利君，吳朝霞，賀敏，李定國，劉菊香，吳月秋，鄧雨秀，郭小蘭。老年患者和腎病患者口服阿替洛爾片的藥物動力學(xué)研究。中國醫(yī)院藥學(xué)雜志1999；19(7)387-390[4]歐陽菱。小劑量依那普利及阿替洛爾合并治療中度和重度高血壓病。新藥與臨床1996；5(15)167-168[5]邵海云，奚東珠，王靜杰。阿替洛爾逆轉(zhuǎn)高血壓左心室肥厚的臨床觀察。Chinese Journal of Coal Industry Medi[6]李國軍，向群，喻良波。小劑量阿替洛爾治療充血性心衰的療效觀察。中國現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志2003；3(13)84-87[7]趙玉生，李國英，王士雯，宋曉楓。小劑量阿替洛爾對老年人心肌梗塞后心功能不全的長期療效。中華老年醫(yī)學(xué)雜志2002；6(21)217-218[8]趙霞。阿替洛爾治療伴有心衰的快速房顫療效觀察。中國臨床醫(yī)生2003；31(1)33[9]郭均平，李煥德，張畢奎，彭文興。阿替洛爾片人體生物利用度研究。武警醫(yī)學(xué)院學(xué)報2002；4242-24權(quán)利要求
1.一種阿替洛爾滴丸，其特征在于該滴丸是由阿替洛爾(包括其鹽類)與所選定的基質(zhì)以一定的比例相混合，再經(jīng)過特定的工藝制備而成；基質(zhì)可以用聚乙二醇1500～20000、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、單硬脂酸甘油酯、蟲膠、聚氧乙烯單硬脂酸脂、聚醚、羧甲基淀粉鈉中的一種或幾種相混合。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿替洛爾滴丸，其特征在于阿替洛爾(包括其鹽類)與所述基質(zhì)的配比以重量份計為1∶1～8。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿替洛爾滴丸，其特征在于阿替洛爾(包括其鹽類)與所述基質(zhì)的配比更為優(yōu)選的范圍是1∶3～6。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿替洛爾滴丸，其特征在于在前所述及的基質(zhì)中，更為優(yōu)選的是聚氧乙烯單硬脂酸酯、聚乙二醇4000～10000。
5.用于權(quán)利要求1所述阿替洛爾滴丸的制備方法，其特征在于由以下幾個步驟構(gòu)成步驟一 按照1∶(1～8)的比例，即取一份阿替洛爾(包括其鹽類)原料，與1份至8份的基質(zhì)相混合。基質(zhì)可以是聚乙二醇1500～20000、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、單硬脂酸甘油脂、蟲膠、聚氧乙烯單硬脂酸脂、羧甲基淀粉鈉以及聚醚等基質(zhì)中的任意一種或幾種相混合而成。步驟二 采用水浴、油浴或其它加熱方式，將混合物料加熱至熔融，攪拌均勻；步驟三 置入專用的滴丸機，并調(diào)整滴頭溫度為70～140℃。步驟四 選擇大小合適的滴嘴，以適當?shù)乃俣龋稳?0→-15℃的冷凝劑中；冷凝劑可以是液體石蠟、甲基硅油、植物油中的任意一種。步驟五 待收縮成型，取出，去掉表面冷凝劑，干燥，包裝，即得。
6.按照權(quán)利要求5所述制備方法的步驟三，其特征在于滴制過程中滴丸機滴頭的溫度更優(yōu)選的范圍是80～100℃。
7.按照權(quán)利要求5所述制備方法的步驟三，其特征在于滴制過程中滴丸機滴頭的溫度最優(yōu)選的范圍是85～95℃。
8.按照權(quán)利要求5所述制備方法的步驟四，其特征在于滴制過程中冷凝液的最佳溫度范圍為20→-5℃。
全文摘要
本發(fā)明是涉及治療心律失常、心絞痛及中、輕度高血壓病的一種治療藥物及其制備方法。本發(fā)明的目的，在于彌補現(xiàn)有技術(shù)的不足，向廣大患者和醫(yī)務(wù)工作者提供一種生物利用度高，快速釋藥，快速顯效，毒副作用更小，且使用攜帶方便的阿替洛爾滴丸及其制備方法。以阿替洛爾(包括其鹽類)為原料，按照一定的比例，加入表面活性劑聚氧乙烯(40)單硬脂酸酯等基質(zhì)混合均勻，將混合物料加熱至熔融，攪拌均勻，置入專用的滴丸機，以適當?shù)乃俣?，滴入冷凝液中而成?br> 文檔編號A61K31/165GK1543938SQ20031011351
公開日2004年11月10日 申請日期2003年11月13日 優(yōu)先權(quán)日2003年11月13日
發(fā)明者曲韻智, 劉志強, 劉瑞蘭 申請人:北京正大綠洲醫(yī)藥科技有限公司