美沙拉秦緩釋微丸及其制備方法和美沙拉秦緩釋膠囊的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及美沙拉秦藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域，尤其設(shè)及一種美沙拉秦緩釋微丸及其制 備方法和美沙拉秦膠囊。
【背景技術(shù)】
[0002] 炎癥性腸病（I抓)是一種慢性且易復(fù)發(fā)的腸道炎性疾病，狹義上可分為潰瘍性結(jié) 腸炎(UC)和克羅恩病(CD)。潰瘍性結(jié)腸炎是一種常見(jiàn)非特異性慢性炎性疾病，發(fā)病于結(jié)腸 黏膜，癥狀主要為腹痛、腹瀉，并發(fā)結(jié)腸癌危險(xiǎn)性高，病程20年的癌發(fā)率達(dá)5%~10%。該病 的發(fā)病機(jī)制不明，現(xiàn)已被世界衛(wèi)生組織列為現(xiàn)代難治病之一?？肆_恩病又稱為節(jié)段性腸炎 或肉芽腫性腸炎，該病在整個(gè)胃腸道的任何部位均可發(fā)生，最常見(jiàn)于小腸和末端回腸。目前 該病尚無(wú)根本的治愈方法，且伴隨多種并發(fā)癥，需手術(shù)治療，術(shù)后復(fù)發(fā)率高。不管是潰瘍性 結(jié)腸炎還是克羅恩病，都可W發(fā)生于任何年齡階段，但多見(jiàn)于20~40歲，亦可見(jiàn)于兒童和老 年。運(yùn)兩種疾病在發(fā)達(dá)國(guó)家及城市的發(fā)病率高于農(nóng)村，且其發(fā)病率還在不斷升高。另外，運(yùn) 兩種病有可能同時(shí)發(fā)生在同一個(gè)人身上;并且患有炎癥性腸病的病人的病變部位會(huì)發(fā)生擴(kuò) 散或蔓延。因此，如何有效治療I抓已經(jīng)成為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的一個(gè)重要問(wèn)題。
[0003] 目前，主要使用美沙拉秦等藥物對(duì)im)患者進(jìn)行治療。美沙拉秦(或美沙拉嗦），又 名5-氨基水楊酸（可簡(jiǎn)寫為5-ASA)，是用于治療炎癥性腸病的傳統(tǒng)藥物柳氮橫胺化晚 (SASP)的有效成分。因美沙拉秦與SASP相比具有療效高、不良反應(yīng)少等優(yōu)點(diǎn)，其已成為臨床 上治療輕中度潰瘍性結(jié)腸炎的一線藥物和治療克羅恩病的有效藥物。美沙拉秦對(duì)腸壁的炎 癥有顯著的抑制作用，主要通過(guò)抑制前列腺素的分泌W及白Ξ締和自由基的產(chǎn)生而達(dá)到抗 炎作用;美沙拉秦是與病變部位的粘膜相互作用從而達(dá)到抑制作用，運(yùn)種是局部作用，不是 全身作用，不會(huì)進(jìn)入血液循環(huán)。臨床治療學(xué)認(rèn)為炎癥性腸病是無(wú)法根治的，需反復(fù)治療或維 持治療，美沙拉秦制劑在IBD臨床治療中已成為不可缺少的藥物品種。國(guó)外臨床研究表明， 選用美沙拉秦等氨基水楊酸類藥物進(jìn)行I抓治療維持，可使復(fù)發(fā)率減少至25%。
[0004] 根據(jù)研究現(xiàn)狀，5-氨基水楊酸制劑的種類主要包括美沙拉秦腸溶片、美沙拉秦腸 溶顆粒劑和美沙拉秦控釋膠囊劑等。目前市售的運(yùn)些制劑針對(duì)的疾病都是潰瘍性結(jié)腸炎和 克羅恩病兩種，且越來(lái)越針對(duì)于潰瘍性結(jié)腸炎，大多為結(jié)腸定位制劑。但是對(duì)于發(fā)病部位最 常見(jiàn)于小腸和末端回腸的克羅恩病，現(xiàn)有的美沙拉秦制劑的釋藥效果有待改善。

【發(fā)明內(nèi)容】

[000引有鑒于此，本申請(qǐng)?zhí)峁┮环N美沙拉秦緩釋微丸及其制備方法和美沙拉秦緩釋膠 囊，本發(fā)明提供的美沙拉秦緩釋膠囊能在胃腸道更好地緩釋藥物，利于潰瘍性結(jié)腸炎和克 羅恩病的治療。
[0006] 本發(fā)明提供一種美沙拉秦緩釋微丸，包括：
[0007] 含藥丸忍，所述含藥丸忍包括5-氨基水楊酸、微晶纖維素和粘合劑；
[0008] 包裹在所述含藥丸忍上的緩釋包衣層，所述緩釋包衣層由包括乙基纖維素的物料 制成；
[0009] 包裹在所述緩釋包衣層上的腸溶包衣層，所述腸溶包衣層包括腸溶材料和加工助 劑，所述腸溶材料為甲基丙締酸和丙締酸乙醋共聚物。
[0010] 優(yōu)選地，所述粘合劑選自徑丙甲纖維素、聚維酬和淀粉中的一種或多種。
[0011] 優(yōu)選地，W質(zhì)量分?jǐn)?shù)計(jì)，所述含藥丸忍包括55 %~85 %的5-氨基水楊酸、15%~ 45 %的微晶纖維素和3 %~10 %的粘合劑。
[0012] 優(yōu)選地，所述緩釋包衣層由乙基纖維素水分散體制成。
[0013] 優(yōu)選地，所述緩釋包衣層使含藥丸忍增重1%~10%。
[0014] 優(yōu)選地，所述加工助劑包括抗粘劑和增塑劑中的一種或多種。
[0015] 優(yōu)選地，所述抗粘劑為滑石粉;所述增塑劑為巧樣酸Ξ乙醋。
[0016] 優(yōu)選地，所述腸溶包衣層使美沙拉秦緩釋微丸增重8%~20%。
[0017] 本發(fā)明提供一種美沙拉秦緩釋微丸的制備方法，包括W下步驟：
[0018] 將5-氨基水楊酸、微晶纖維素和粘合劑混合，經(jīng)擠出滾圓工藝，得到含藥丸忍；
[0019] 采用包括乙基纖維素的物料，在所述含藥丸忍上包裹緩釋包衣層；
[0020] 采用腸溶材料和加工助劑在緩釋包衣層上包裹腸溶包衣層，得到美沙拉秦緩釋微 丸;所述腸溶材料為甲基丙締酸和丙締酸乙醋共聚物。
[0021] 本發(fā)明還提供一種美沙拉秦緩釋膠囊，所述美沙拉秦緩釋膠囊中包括上文所述的 美沙拉秦緩釋微丸。
[0022] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明提供的美沙拉秦緩釋微丸依次包括含藥丸忍、緩釋包衣 層和腸溶包衣層;其中，所述含藥丸忍包括5-氨基水楊酸、微晶纖維素和粘合劑;所述緩釋 包衣層由包括乙基纖維素的物料制成;所述腸溶包衣層包括甲基丙締酸和丙締酸乙醋共聚 物W及加工助劑。在本發(fā)明中，所述含藥丸忍處方簡(jiǎn)單，載藥量高;所述含藥丸忍包裹緩釋 包衣層，可使其在腸道部位緩慢釋藥，達(dá)到小腸化釋藥50 %左右，結(jié)腸釋藥50 %左右，有利 于潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病的治療。并且，本發(fā)明包裹腸溶包衣層，可減小5-ASA在胃部的 釋放(釋放率<2%)，降低藥物對(duì)胃部的刺激。本發(fā)明利用抑依賴型與時(shí)間依賴型兩種釋藥 機(jī)制聯(lián)合，達(dá)到理想的釋藥曲線，提高了釋藥位置的準(zhǔn)確性。
[0023] 本發(fā)明提供的美沙拉秦緩釋膠囊包括所述美沙拉秦緩釋微丸，能在胃腸道更好地 緩釋藥物，利于潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病的治療。
【附圖說(shuō)明】
[0024] 圖1為實(shí)施例2所得美沙拉秦緩釋膠囊的釋藥曲線圖；
[0025] 圖2為實(shí)施例1~3所得美沙拉秦緩釋膠囊的釋藥曲線圖；
[0026] 圖3為填充劑篩選比較過(guò)程中根據(jù)處方1所得微丸的照片；
[0027] 圖4為填充劑篩選比較過(guò)程中根據(jù)處方2所得微丸的照片；
[0028] 圖5為填充劑篩選比較過(guò)程中根據(jù)處方3所得微丸的照片；
[0029] 圖6為填充劑篩選比較過(guò)程中根據(jù)處方4所得微丸的照片；
[0030] 圖7為填充劑篩選比較過(guò)程中根據(jù)處方5所得微丸的照片；
[0031 ]圖8為采用6%HPMC E15制得的藥物骨架丸忍的照片；
[0032]圖9為本發(fā)明所得制劑與化ntasa在P冊(cè).8PBS中的釋藥曲線對(duì)比；
[0033] 圖10為本發(fā)明所得制劑與化ntasa在肥.8PBS中的釋藥曲線對(duì)比；
[0034] 圖11為不同緩釋包衣增重的釋藥曲線圖；
[003引圖12為緩釋包衣添加致孔劑的釋藥曲線圖。
【具體實(shí)施方式】
[0036] 下面對(duì)本發(fā)明實(shí)施例中的技術(shù)方案進(jìn)行清楚、完整地描述，顯然，所描述的實(shí)施例 僅僅是本發(fā)明一部分實(shí)施例，而不是全部的實(shí)施例?；诒景l(fā)明中的實(shí)施例，本領(lǐng)域普通技 術(shù)人員在沒(méi)有做出創(chuàng)造性勞動(dòng)前提下所獲得的所有其他實(shí)施例，都屬于本發(fā)明保護(hù)的范 圍。
[0037] 本發(fā)明提供了一種美沙拉秦緩釋微丸，包括：
[0038] 含藥丸忍，所述含藥丸忍包括5-氨基水楊酸、微晶纖維素和粘合劑；
[0039] 包裹在所述含藥丸忍上的緩釋包衣層，所述緩釋包衣層由包括乙基纖維素的物料 制成；
[0040] 包裹在所述緩釋包衣層上的腸溶包衣層，所述腸溶包衣層包括腸溶材料和加工助 劑，所述腸溶材料為甲基丙締酸和丙締酸乙醋共聚物。
[0041 ]本發(fā)明提供的美沙拉秦緩釋微丸包括含藥丸忍，且其上包裹緩釋衣、腸溶衣，在胃 腸道可達(dá)到理想的釋藥曲線，且釋藥位置更準(zhǔn)確。
[0042] 本發(fā)明提供的美沙拉秦緩釋微丸包括含藥丸忍，其包括5-氨基水楊酸、微晶纖維 素和粘合劑。在本發(fā)明中，所述含藥丸忍的粒徑優(yōu)選為20~30目；即粒徑優(yōu)選為0.6mm~ 0.9mm，屬于微丸制劑。與其他藥物劑型相比，微丸是一種新型的多元給藥系統(tǒng)，具有許多優(yōu) 點(diǎn)：1)不受食物輸送節(jié)律的影響，個(gè)體差異小;2)流動(dòng)性好，服用后可廣泛分布在胃腸道內(nèi)， 局部刺激性小;3)不會(huì)因個(gè)別小丸在制備上的失誤或缺陷而對(duì)整體制劑的釋藥行為產(chǎn)生較 大影響;4)可將幾種不同釋藥機(jī)制的微丸填充于一粒膠囊或者壓成片劑，W達(dá)到理想效果。
[0043] 本發(fā)明所述含藥丸忍主要包括5-氨基水楊酸、微晶纖維素和粘合劑，該藥物素丸 的處方簡(jiǎn)單，載藥量高。其中，所述5-氨基水楊酸為主要活性成分;所述微晶纖維素為填充 劑;所述粘合劑優(yōu)選自徑丙甲纖維素化PMC)、聚維酬(PVP)和淀粉中的一種或多種，更優(yōu)選 為徑丙甲纖維素或聚維酬。本發(fā)明對(duì)所述填充劑和粘合劑的來(lái)源沒(méi)有特殊限制，采用市售 產(chǎn)品即可，如填充劑可為微晶纖維素101、微晶纖維素301、微晶纖維素302,優(yōu)選采用微晶纖 維素30UMCC 301);粘合劑可為PVP k30、HPMC E15、HPMC E6。
[0044] 本發(fā)明所述含藥丸忍中的輔料還可包括稀釋劑和潤(rùn)濕劑等中的一種或多種，但優(yōu) 選輔料僅含微晶纖維素和粘合劑，較簡(jiǎn)單易行、效果好。
[004引在本發(fā)明的實(shí)施例中，W質(zhì)量分?jǐn)?shù)計(jì)，所述含藥丸忍包括55%~85 %的5-氨基水 楊酸、15 %~45 %的微晶纖維素和3 %~10 %的粘合劑。所述含藥丸忍優(yōu)選包括60 %~80 % 的5-氨基水楊酸，更優(yōu)選包括65%~75%的5-氨基水楊酸。所述含藥丸忍優(yōu)選包括20%~ 40%的微晶纖維素，更優(yōu)選包括25%~35%的微晶纖維素。在本發(fā)明的具體實(shí)施例中，美沙 拉秦、微晶纖維素和粘合劑的質(zhì)量比可為2