一種喹乙醇緩釋顆粒及其制備方法和應用
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明屬于動物藥品的制備技術領域。更具體地，涉及一種喹乙醇緩釋顆粒及其 制備方法和應用。
【背景技術】
[0002] 喹乙醇（Olaquindox)是德國Bayer公司上世紀70年代開發(fā)的一種化學合成喹嚼 啉類抗菌藥物。
[0003] 喹乙醇具有亞慢性毒性、急性毒性和遺傳毒性。將喹乙醇混于大鼠的標準飼料中， 按不同劑量分組連續(xù)飼喂90天（d)，結果表明喹乙醇的主要毒性靶器官為肝、腎，可造成 肝、腎的實質性病變；用小鼠進行蓄積系數(shù)法及20d蓄積試驗法試驗，結果喹乙醇蓄積系數(shù) 為3,表明其具有中等至明顯的蓄積毒性，20d蓄積試驗中1/20LD 5(I組有動物死亡，其它組也 有劑量反應關系；有研宄表明，在65kg雛鴨飼料中添加喹乙醇125g，飼喂雛鴨1300羽，結 果次日死亡300多羽，剖檢急性死亡雛鴨，見嗉囊內有黃色粘稠狀多量飼料及液體，肝臟腫 脹，質脆變硬，血液凝固不良等病變；為小鼠腹腔注射喹乙醇l〇〇mg/kg即出現(xiàn)微核試驗陽 性反應，進行喹乙醇誘發(fā)小鼠骨髓嗜多染紅細胞微核試驗和喹乙醇誘發(fā)CHL細胞染色體畸 變試驗均可證實喹乙醇的遺傳毒性。我國農(nóng)業(yè)部早在2001年168號公告中就對喹乙醇的 應用范圍和劑量作了嚴格規(guī)定：喹乙醇只能用于體重低于35kg的豬，禁用于家禽及水產(chǎn)養(yǎng) 殖。
[0004] 即使如此，由于喹乙醇具有抗菌和促生長雙重作用，具有廣譜的抑菌作用，對革蘭 氏陽性菌和革蘭氏陰性菌均有抑制作用，特別是對革蘭氏陰性菌引起的腸道感染具有優(yōu)良 的效果，對四環(huán)素、酰胺醇類等耐藥菌株仍然有效，其應用仍然得到重視。其對致病性和溶 血性大腸桿菌具有選擇性作用且不影響動物體內必須的大腸桿菌和腸內有益的革蘭氏陽 性菌，對密螺旋體引起的豬痢疾有較好的療效，為預防和治療豬痢疾的高效藥物。對金黃色 葡萄球菌、鏈球菌、肺炎雙球菌、綠膿桿菌、痢疾密螺旋體等也有抑制作用，且優(yōu)于金霉素、 四環(huán)素、氨芐青霉素。同時，喹乙醇還能影響代謝，促進合成，提高飼料能量的利用效果，提 高氮的沉積，從而使蛋白質、細胞形成和組成增多，達到增加動物體重、促進生產(chǎn)的目的，因 此喹乙醇有廣闊的市場應用前景。
[0005] 傳統(tǒng)喹乙醇預混劑內服吸收迅速，豬內服的生物利用度高達100%，因而，德國拜 耳將其開發(fā)成為促生長的飼料藥物添加劑，我國目前批準的喹乙醇預混劑也是用作35kg 前的仔豬促生長。另一方面，按照傳統(tǒng)的喹乙醇預混劑生產(chǎn)工藝生產(chǎn)的粉粒型和顆粒性均 易產(chǎn)生粉塵和靜電，極易使不同批次飼料生產(chǎn)過程產(chǎn)生交叉污染。普通喹乙醇預混劑在預 防斷奶仔豬下痢或腹瀉時劑量需要推薦劑量的2~3倍，即每噸飼料添加200~300g才能 有效，遠遠超過法定劑量50~100g/噸。
[0006] 因此研宄新的制劑，實現(xiàn)發(fā)揮喹乙醇在腸道抗菌作用、增強喹乙醇的腸道抗菌效 果，使其在腸道全過程釋放、延長喹乙醇在腸道后端的作用濃度和時間、同時減少在飼料生 產(chǎn)過程中交叉污染的目的，成為本領域亟待解決的技術問題。

【發(fā)明內容】

[0007] 本發(fā)明要解決的技術問題是克服現(xiàn)有喹乙醇制劑的缺陷和技術不足，提供一種通 過緩慢釋放、實現(xiàn)在腸道全過程釋放、延長喹乙醇在腸道后端的作用濃度和時間的喹乙醇 緩釋顆粒制劑。
[0008] 本發(fā)明要解決的另一技術問題是提供所述喹乙醇緩釋顆粒制劑的制備方法，生產(chǎn) 工藝簡單。
[0009] 本發(fā)明還有一個目的是提供所述喹乙醇緩釋顆粒制劑的應用。
[0010] 本發(fā)明上述目的通過以下技術方案實現(xiàn)：
[0011] 本發(fā)明提供一種喹乙醇緩釋顆粒，由喹乙醇原料、分散劑和釋放阻滯劑制備得到， 所述喹乙醇原料、分散劑和釋放阻滯劑的用量比例如下：按照質量百分比100%計，喹乙醇 原料占5~50%，釋放阻滯劑占1~10%，余量為分散劑；
[0012] 所述分散劑為單硬脂酸甘油酯、硬脂酸、石蠟、動物蠟、植物蠟或脂肪粉中的一種 或幾種；混合使用時，混合比例不做嚴格限定；
[0013] 所述釋放阻滯劑為乙基纖維素、纖維醋酸酯、羥丙基甲纖維素酞酸酯或醋酸羥丙 甲纖維素琥珀酸酯等中的一種或幾種；混合使用時，混合比例不做嚴格限定。
[0014] 優(yōu)選地，所述釋放阻滯劑所占質量百分比為2~8%。
[0015] 所述動物蠟為蟲蠟、蜂蠟、鯨蠟或羊毛蠟等。
[0016] 所述植物蠟為巴西棕櫚蠟、小燭樹蠟、米糠蠟、甘蔗蠟或月桂蠟等。
[0017] 本發(fā)明同時提供所述喹乙醇緩釋顆粒的一種優(yōu)化的制備方法，采用流化噴霧工藝 制備得到，包括離心噴霧流化或壓力流化噴霧工藝，包括以下步驟：
[0018] SI.按照比例稱取分散劑，加熱融化，混合均勻；
[0019] S2.將喹乙醇原料加入到Sl步驟混合均勻后的分散劑中，攪拌均勾，得到混勻物 料；
[0020] S3.將釋放阻滯劑加入到S2步驟所得混勻物料中，攪拌均勻，得到混勻物料；
[0021] S4.將S3步驟所得混勻物料保溫，經(jīng)流化床噴霧制粒球化；
[0022] S5.冷卻，過篩，收集即得。
[0023] 優(yōu)選地，Sl所述加熱融化的溫度為70~135°C，更為優(yōu)選的溫度為80~95°C。
[0024] 優(yōu)選地，S3所述保溫范圍為70~90 °C。
[0025] 優(yōu)選地，S3所述流化床噴霧制粒球化的流化空氣溫度越低越好，(TC以下更好。在 溫暖的氣候條件下，綜合考慮制備成本和制備效果，本發(fā)明選用流化空氣溫度不高于40°C， 優(yōu)選為20~30°C，進一步優(yōu)選地，所述流化空氣溫度為25°C。如果在寒冷的氣候條件下， 例如寒冷的北方，可以采用〇°C以下的溫度。
[0026] 采用本發(fā)明方法制備喹乙醇緩釋顆粒，優(yōu)選了科學適宜的線速度可保證最優(yōu)的制 備效果。優(yōu)選地，S3所述流化床噴霧液滴的線速度在15~150米/秒，優(yōu)選為50~100米 /秒。在優(yōu)選的線速度下，不僅可以保證成功制得喹乙醇緩釋顆粒，而且所得喹乙醇緩釋顆 粒制劑的粒徑為150~850 μ m，保證良好的緩釋效果，而且喹乙醇緩釋顆粒為淡黃色或黃 色球形顆?；蚍勰鲃有院头稚⑿院?，適合應用時與飼料混合使用。
[0027] 進一步優(yōu)選地，所述喹乙醇原料所占質量百分比為5%、10%、20%、30%、50%，釋 放阻滯劑所占質量百分比分別對應為1%、2%、3%、5%、8%，所述線速度采用50~100米 /秒。
[0028] 本發(fā)明提供所述喹乙醇緩釋顆粒的應用，具體是應用于制備獸用喹乙醇混飼或口 服制劑方面。尤其是在養(yǎng)殖業(yè)中制備治療豬相關疾病藥物方面獲得很好的應用。
[0029] 本發(fā)明具有以下有益效果：
[0030] 本發(fā)明在兩個方面取得了顯著的進步：
[0031] 一、針對喹乙醇提供了一種全新緩釋配方，填補了本領域技術空白。基于本發(fā)明配 方，科學確定分散劑、釋放阻滯劑和喹乙醇原料的配伍比例，成功實現(xiàn)了喹乙醇在腸道全過 程釋放，延長喹乙醇在腸道后端的作用濃度和時間，克服了現(xiàn)有喹乙醇的應用缺陷。腸道制 劑的駐留時間與腸蠕動節(jié)律有關，也因飲食而異。胃、十二指腸、小腸及大腸等部位對藥物 的吸收能力差異很大，在大腸以下的吸收程度很差。雖然可能有較長的駐留時間，但不同時 間內未必有相同有效的吸收。所以研宄開發(fā)緩釋制劑有必要充分研宄藥物在各腸段的滲透 特性、科學選擇配伍和載體材料和技術，才能實現(xiàn)乙醇在腸道全過程釋放，延長喹乙醇在腸 道后端的作用濃度和時間。
[0032] 二、提供了一種更加有利于與飼料混合使用的喹乙醇緩釋顆粒。在科學確定分散 劑、釋放阻滯劑和喹乙醇原料配伍比例關系后，本發(fā)明進一步提供了優(yōu)選的制備方法，科學 設計制備步驟，精確提供關鍵的工藝條件，成功制備得到喹乙醇緩釋顆粒，所得喹乙醇緩釋 顆粒制劑顯微鏡下觀察為半透明狀，其粒徑為150~850 μ m，可以保證良好的緩釋效果，而 且喹乙醇緩釋顆粒為淡黃色或黃色球形顆?；蚍勰?，流動性和分散性好，適合應用時與飼 料混合使用。
[0033] 在上述有益效果基礎上，本發(fā)明制備方法工藝簡單，成本較低，易于實現(xiàn)產(chǎn)業(yè)規(guī)模 生產(chǎn)，易于推廣應用。
[0034]總結來看，本發(fā)明的有益效果主要體現(xiàn)為：（1)所選載體輔料在動物體內易于分 解，對動物毒副很小，而且載體輔料價廉、易得，適合產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)使用；（2)本發(fā)明制得的 喹乙醇緩釋顆粒制劑減少了喹乙醇藥物在靶動物體內的吸收，降低喹乙醇