專利名稱：左氧氟沙星緩釋微丸、其制備方法及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及含有左氧氟沙星的緩釋微丸制劑、其制備方法及其治療用途。
背景技術(shù)：
左氧氟沙星(levofloxacin)是氧氟沙星的L型光活性異構(gòu)體，是第三代氟喹諾酮類廣譜抗菌藥，其抗菌活性是氧氟沙星的兩倍，且不良反應(yīng)發(fā)生率較低。目前廣泛用于臨床，臨床常用的是乳酸左氧氟沙星和鹽酸左氧氟沙星，不同的鹽其藥效相當(dāng)。由于左氧氟沙星生物半衰期小于6h，左氧氟沙星的普通制劑臨床治療需要每日服用2～3次。為減小服藥次數(shù)，維持平穩(wěn)的血藥治療濃度，已有報(bào)道的緩控釋劑型有CN03111151.9公開了左氧氟沙星的干粉末肺部吸入微球制劑；CN03137240.6公開了口服左氧氟沙星控釋藥物組合物，主要采用纖維素酯或酯類等制成骨架片；CN200410020412.5公開了乳酸左氧氟沙星眼用緩釋凝膠劑有報(bào)道將其制備成左氧氟沙星緩釋制劑。傳統(tǒng)的緩釋制劑存在藥物有可能會突釋，導(dǎo)致患者血藥過高，增加副作用的隱患。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明公開了左氧氟沙星的緩釋微丸制劑。緩釋微丸是一種分劑量分散型劑型，一個劑量往往由分散的多個單元組成，通常一個劑量由幾十乃至一百多個緩釋微丸組成，與單劑量由一個單元組成的劑型如普通緩釋制劑相比，具有如下優(yōu)點(diǎn)1、微丸服用后可廣泛、均勻地分布在腸道中，由于劑量傾出分散化，藥物在胃腸道分布面積增大，使生物利用度提高而減少或者消除藥物對胃腸道的刺激性；2、微丸在胃腸道內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)不受食物輸送節(jié)律的影響；3、緩釋或者控釋微丸的釋藥行為是組成一個劑量的各個微丸釋藥行為的總和，個別小丸在制備上的失誤或者缺陷不致對整體制劑的釋藥行為產(chǎn)生嚴(yán)重影響，因此，左氧氟沙星制備成緩釋微丸制劑后在釋藥規(guī)律的重現(xiàn)性、一致性方面優(yōu)于現(xiàn)有的左氧氟沙星緩釋制劑，并且通過確定劑量設(shè)計(jì)成一天給藥一次。
本發(fā)明通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的含左氧氟沙星的緩釋微丸，其特征是由0％～40％的普通(速釋)含藥顆?；蛩籴尯幬⑼韬?0％～100％的緩釋含藥微丸組成，其中緩釋含藥微丸由內(nèi)到外依次是含藥丸芯(即含左氧氟沙星的丸芯)及膜材料層也即緩釋包衣層，其中緩釋包衣層的重量是含藥丸芯的4～100％。也即俗稱的包衣時增重4～100％。包衣增重優(yōu)選5～40％。本發(fā)明中控制緩釋微丸釋放曲線的關(guān)鍵是包裹含藥丸芯的緩釋包衣層的增重，即緩釋衣膜的增重。當(dāng)包衣增重低于4％時，2小時累積釋放百分率大于90％，達(dá)不到緩釋的效果。而當(dāng)包衣增重太多，超過100％時，釋放太慢，12小時累積釋放百分率小于30％，可見由于藥物釋放太慢，不適合臨床應(yīng)用。
含藥丸芯可以直接將左氧氟沙星層噴撒在空白丸芯上，也可以由左氧氟沙星和藥用輔料混合后再噴撒在空白丸芯上，還可以由左氧氟沙星和藥用輔料混合滾圓，其中丸芯或藥用輔料可以選自淀粉、乳糖、糊精、蔗糖、微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、無機(jī)鹽類、甘露醇、山梨醇、纖維素衍生物、羥丙基甲基纖維素、聚乙二醇、聚維酮、丙烯酸樹脂、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮、硬脂酸鎂、微粉硅膠、滑石粉、十二烷基硫酸鈉中的一種或幾種。
如果是由左氧氟沙星和藥用輔料混合后再噴撒在空白丸芯上，則左氧氟沙星和藥用輔料混合物的重量優(yōu)選為空白丸芯重量的20～500％。更優(yōu)選為50～200％。
本發(fā)明的左氧氟沙星微丸在含藥丸芯和包衣層之間還可以有一隔離層，隔離層材料選自羥丙基甲基纖維素、丙烯酸樹脂(尤特奇)、歐巴代、低取代羥丙纖維素中的一種或幾種。隔離層能夠防止藥物的遷移，提高緩釋微丸的穩(wěn)定性。
隔離層優(yōu)選的重量是含藥丸芯1～50％。更優(yōu)選的重量是2～20％。
上述緩釋微丸，包衣層優(yōu)選自纖維素酯或丙烯酸樹脂(優(yōu)特奇、Eudragit)、乙基纖維素、歐巴代、AquacoatRECD-30、蘇力絲(Surelease)、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯醇、聚烯烴、聚酯、醋酸纖維素、聚氯乙烯、聚碳酸酯、乙烯醇、乙烯基乙酸酯、乙烯-丙烯聚合物、乙烯-醋酸乙烯共聚物、羥丙纖維素酞酸酯、醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯中的一種或幾種。優(yōu)選丙烯酸樹脂(優(yōu)特奇、Eudragit)、歐巴代、AquacoatRECD-30、蘇力絲(Surelease)、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素中的一種或幾種。
包衣層除了含有上述膜材料外，還含有增塑劑、抗粘劑、致孔劑、遮光劑中的一種或幾種，所述增塑劑選自癸二酸二丁酯、檸檬酸酯、醋酸甘油酯、枸櫞酸酯、甘油酯、鄰苯二甲酸酯、聚乙二醇類、精制椰子油、蓖麻油、聚山梨酯、甘油酯、琥珀酸酯、苯甲酸酯、磷酸酯、己二酸酯、酒石酸酯中的一種或幾種；所述抗粘劑選自滑石粉、硬脂酸鎂、單硬脂酸甘油酯、微粉硅膠中的一種或幾種；所述致孔劑選自聚乙二醇、聚維酮、蔗糖、乳糖、鹽類、HPMC、HPC中的一種或幾種；所述遮光劑是二氧化鈦。增塑劑的量相對于包衣材料重量的0～200％，更優(yōu)選20～100％?？拐硠┑牧績?yōu)選0～200％，更優(yōu)選20～100％。另外，在膜材料中還可以添加消泡劑以去除制備時可能產(chǎn)生的氣泡，消泡劑優(yōu)選二甲硅油、甲基硅油。甲基硅油加入量為聚合物用量的0.1～0.5％。膜材料中還可以按照常規(guī)加入色淀、氧化鐵、鈦白粉。由于左氧氟沙星為光敏性藥物，遇見光容易降解，因此，加入適量遮光劑可以提高左氧氟沙星的穩(wěn)定性。色淀和鈦白粉用量為聚合物的5～100％。
增塑劑可以提高薄膜的柔韌性，有利于噴霧液滴在微丸鋪展和相互結(jié)合，有利于完整薄膜的形成。增塑劑對水分散體更是不可缺少，它能降低聚合物的成膜溫度，使水分散體中的聚合物乳膠粒在包衣操作溫度下或在包衣后熱處理過程中融合成致密的薄膜。
在包衣過程中噴灑在微丸表面的包衣液隨溶劑揮發(fā)而變粘，包衣液中加入適量抗粘劑可減少粘性，避免微丸之間的相互粘連。滑石粉用量為聚合物的25～200％，優(yōu)選用量為25～50％。單硬脂酸甘油酯的用量是聚合物量的2～10％。
本發(fā)明的左氧氟沙星緩釋微丸，較優(yōu)選的組成為含有含藥丸芯中藥用輔料優(yōu)選淀粉、乳糖、糊精、蔗糖、微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、無機(jī)鹽類、甘露醇、山梨醇、纖維素衍生物、聚乙二醇、聚維酮、丙烯酸樹脂、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮、硬脂酸鎂、微粉硅膠、滑石粉、十二烷基硫酸鈉中的一種或幾種；隔離層優(yōu)選羥丙基甲基纖維素、歐巴代、丙烯酸樹脂、低取代羥丙纖維素中的一種或幾種，優(yōu)選含藥丸芯重量的2～20％；包衣層優(yōu)選丙烯酸樹脂、歐巴代、AquacoatRECD-30、蘇力絲、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素中的一種或幾種，優(yōu)選重量為含藥丸芯的4～100％。更優(yōu)選的重量為5～50％。
本發(fā)明的左氧氟沙星緩釋微丸的制備方法，包括將空白丸芯置于流化床，配制左氧氟沙星的水溶液，需要輔料的話將左氧氟沙星和輔料混勻后上藥，使微丸增重至目標(biāo)值，即得含藥丸芯，包緩釋衣膜，得含左氧氟沙星的緩釋微丸。如果需要包隔離衣，則在上完左氧氟沙星層后同樣方法包隔離衣，然后再包緩釋衣膜。為了提高微丸表面緩釋衣膜的穩(wěn)定性，可以將所得的緩釋微丸老化，置于40～80℃老化1～48小時。
另一種制備方法包括制備左氧氟沙星顆粒，置于滾圓機(jī)滾圓，同樣方法包緩釋衣膜，得含左氧氟沙星的緩釋微丸，將微丸直接灌裝入空膠囊中，或?qū)⑽⑼杓尤肫渌幱幂o料再壓制成緩釋片。如果需要包隔離衣，則在上完左氧氟沙星層后同樣方法包隔離衣，然后再包緩釋衣膜。如果微丸需要老化，制備得到的緩釋微丸，置于40～80℃老化1～48小時。
本發(fā)明普通(速釋)含藥顆?？梢杂贸Ｒ?guī)方法將左氧氟沙星與藥用輔料混合制粒，也可以將左氧氟沙星層噴撒在空白丸芯上，或由左氧氟沙星和藥用輔料混合后再噴撒在空白丸芯上制成含藥丸芯。在制備中為了與緩釋微丸一致，優(yōu)選制備成含藥丸芯，備用(為普通含藥丸芯)。部分含藥丸芯再包緩釋衣膜，制成緩釋微丸。
進(jìn)一步將上述微丸直接灌裝入空膠囊中，或?qū)⑽⑼杓尤肫渌幱幂o料再壓制成緩釋片。如果需要普通含藥顆粒，則可以按比例將普通含藥顆粒或含藥微丸與緩釋微丸混合后直接灌裝入空膠囊中，或?qū)⒒旌系奈⑼杓尤胨幱幂o料再壓制成緩釋片。還可以根據(jù)需要制備成其他劑型。
通過緩釋包衣可以控制藥物的釋放，另外，在緩釋微丸中再添加部分普通(速釋)顆?；蛭⑼?，可以使藥物到達(dá)人體后藥物迅速釋放，達(dá)到所需的血藥濃度，然后緩釋部分再緩慢釋放，使血藥濃度基本維持一個恒定值，發(fā)揮最好的療效。
同時，本發(fā)明也可以不添加普通(速釋)含藥顆?；蛭⑼?，可以在包緩釋衣時包上不同的厚度，具有不同緩釋衣厚度的微丸有不同的釋藥曲線，合理搭配達(dá)到較好的所需的釋放曲線。
本發(fā)明中所述的左氧氟沙星可以是其游離體，也可以是左氧氟沙星的酸加成鹽，優(yōu)選的酸加成鹽是鹽酸左氧氟沙星或乳酸左氧氟沙星，不同鹽的左氧氟沙星均適合本發(fā)明的技術(shù)方案。
本發(fā)明優(yōu)選采用速釋和緩釋微丸共同作用，速釋部分使患者服用后藥物迅速吸收，達(dá)到一定的血藥濃度，然后緩釋微丸再慢慢釋放藥物，利用本發(fā)明的技術(shù)制備的左氧氟沙星微丸制劑，其體外釋放曲線顯示，在0.5～2小時釋放度為20～50％、2～12小時為40～70％、6～24小時大于70％。藥物釋放速率平緩，基本達(dá)到了24小時緩釋效果。
體內(nèi)試驗(yàn)也證明，本發(fā)明的左氧氟沙星緩釋微丸制劑能在24小時內(nèi)平緩釋放。
下面是部分本發(fā)明制劑的藥代動力學(xué)的試驗(yàn)數(shù)據(jù)體內(nèi)方法色譜條件色譜柱Diamonsil C18柱5μm-150mm×4.6mm；檢測波長290nm；流速1.0ml/min；靈敏度0.01AUFs柱溫30℃取空白血漿0.5ml，共7份，分別加入不同濃度的藥物標(biāo)準(zhǔn)溶液50μl，使血漿濃度分別為0.20、0.50、2.0、5.0、10.0、20.00、30.00μg/ml，在各管中加入內(nèi)標(biāo)溶液50μl，按血漿處理方法操作，得到分析結(jié)果。以濃度C為橫坐標(biāo)，藥物與內(nèi)標(biāo)的峰面積比(A主藥/A內(nèi)標(biāo))為縱坐標(biāo)，進(jìn)行線性回歸。
六條beagle犬，♂♀各半，作為受試動物。隨機(jī)雙交叉口服本發(fā)明的左氧氟沙星緩釋微丸膠囊1粒(300mg/粒，受試制劑，實(shí)施例11方法制備)和市售的揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司生產(chǎn)的左氧氟沙星片3片(100mg/片，參比制劑)。服藥前禁食12h。于早晨8點(diǎn)空腹給藥，給藥前抽取空白血。普通片組于服藥后0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、10、24、36、48h；緩釋微丸膠囊組于1、2、3、4、6、8、12、16、20、24、36、48h取上肢靜脈血3ml置肝素抗凝管內(nèi)，3000rpm離心10min，取上層血漿，置-20℃冷凍保存?zhèn)溆谩?br> 血漿處理方法取含藥血漿0.5ml，加入內(nèi)標(biāo)溶液(200μg/ml)50μl，渦旋30s，混勻后加入5％的高氯酸0.5ml，渦旋1min，轉(zhuǎn)移入1.5ml離心管中，10000rpm離心10min，取上清液，同上10000rpm離心10min，取上清液20μl進(jìn)樣。
數(shù)據(jù)結(jié)果見圖1。
本發(fā)明的左氧氟沙星緩釋微丸可以用于抗菌作用。


圖1為本發(fā)明的左氧氟沙星緩釋微丸體內(nèi)釋放曲線圖2為實(shí)施例1左氧氟沙星緩釋微丸體外釋放曲線圖3為實(shí)施例2左氧氟沙星緩釋微丸釋放曲線圖4為實(shí)施例3左氧氟沙星緩釋微丸釋放曲線圖5為實(shí)施例4左氧氟沙星緩釋微丸釋放曲線圖6為實(shí)施例5左氧氟沙星緩釋微丸釋放曲線圖7為實(shí)施例6左氧氟沙星緩釋微丸釋放曲線圖8為實(shí)施例7左氧氟沙星緩釋微丸釋放曲線圖9為實(shí)施例8左氧氟沙星緩釋微丸釋放曲線圖10為實(shí)施例9左氧氟沙星緩釋微丸釋放曲線圖11為實(shí)施例10左氧氟沙星緩釋微丸釋放曲線圖12為實(shí)施例11左氧氟沙星緩釋微丸釋放曲線圖13為實(shí)施例12左氧氟沙星緩釋微丸釋放曲線圖14為實(shí)施例13左氧氟沙星緩釋微丸釋放曲線圖15為實(shí)施例14左氧氟沙星緩釋微丸釋放曲線圖16為實(shí)施例15左氧氟沙星緩釋微丸釋放曲線具體實(shí)施方式
釋放度測定方法按《中國藥典》2000版二部附錄XD第一法采用溶出度測定法(附錄XC第一法)的裝置，取左氧氟沙星緩釋微丸，以1000ml蒸餾水為溶劑，轉(zhuǎn)速為每分鐘100轉(zhuǎn)，分別于一定時間取溶液5ml，同時補(bǔ)加相同溫度、相同體積的蒸餾水，所取樣品立即濾過，取續(xù)濾液測定。
實(shí)施例1左氧氟沙星緩釋微丸的制備空白丸芯的處方組成淀粉∶糊精4 ∶1 (重量比)隔離層包衣材料2％羥丙基甲基纖維素(HPMCE5)水溶液，其中還含5％聚乙二醇，2％聚山梨酯80緩釋層包衣材料20％乙基纖維素水分散體，還含有10％聚維酮，5％鄰苯二甲酸二乙酯，10％鈦白粉制備工藝將淀粉、糊精按4∶1的重量比混勻，以適量30％乙醇為粘合劑制軟材，經(jīng)包衣鍋滾圓制成空白丸芯，取20-40目之間的空白丸芯備用。
將空白丸芯置于流化床，配制左氧氟沙星的水溶液，上藥，使微丸增重約100％，采用HPMC的水溶液包隔離衣，使含藥丸增重約2％，再采用乙基纖維素的水分散體包緩釋衣膜，使之增重6％。將緩釋微丸灌裝膠囊，即得左氧氟沙星緩釋微丸膠囊。釋放度曲線見圖2。
實(shí)施例2隔離層包衣材料5％歐巴代水溶液(上海Colorcon公司)緩釋層包衣材料10％蘇力絲水分散體(上海Colorcon公司)制備工藝將微晶纖維素、左氧氟沙星按3∶7重量比混合，用40％乙醇溶液制成濕料，將濕料經(jīng)擠出機(jī)篩板擠出制備顆粒，置于滾圓機(jī)滾圓，采用歐巴代水溶液包隔離衣，使含藥丸增重約6％，再采用蘇力絲水分散體包緩釋衣膜，使之增重5％，得緩釋微丸。制備得到的緩釋微丸，置于80℃老化1小時。釋放度曲線見圖3。
實(shí)施例3淀粉糊精左氧氟沙星隔離層包衣材料10％歐巴代50％乙醇水溶液緩釋層包衣材料15％蘇力絲水分散體制備工藝將淀粉、糊精、左氧氟沙星按重量比為3∶3∶4混合，用3％HPMC50％乙醇溶液制成濕料，將濕料經(jīng)擠出機(jī)篩板擠出制備顆粒，置于滾圓機(jī)滾圓，采用歐巴代乙醇水溶液包隔離衣，使含藥丸增重約8％，再采用蘇力絲水分散體包緩釋衣膜，使之增重7％，得緩釋微丸。釋放度曲線見圖4。
實(shí)施例4緩釋層包衣材料10％乙基纖維素水分散體(含5％聚維酮，100％鄰苯二甲酸二丁酯，50％檸檬黃色淀)制備工藝將淀粉、糊精按1∶1置糖衣鍋中，用稀乙醇作濕潤劑，起模泛丸。當(dāng)丸芯圓到一定程度，于55℃烘干，干燥后篩選24～30目大小的丸芯備用。取適量的丸芯，置糖衣鍋中，用PVP的稀乙醇液噴濕丸芯表面，灑入左氧氟沙星+滑石粉的混合粉適量，使粘附于丸芯表面，如此反復(fù)多次操作，直至制備完畢，烘干，取出后篩選出22～18目大小的微丸。采用乙基纖維素水分散體包緩釋衣膜，使之增重9％，得緩釋微丸。制備得到的緩釋微丸，置于60℃老化24小時。釋放度曲線見圖5。
實(shí)施例5淀粉蔗糖左氧氟沙星隔離層包衣材料10％尤特奇E100(德固賽中國投資有限公司)50％乙醇水溶液(含4％硬脂酸鎂、8％聚乙二醇)緩釋層包衣材料8％蘇力絲水分散體制備工藝將淀粉、蔗糖、左氧氟沙星按重量比1∶1∶3用70％乙醇溶液制成濕料，將濕料經(jīng)擠出機(jī)篩板擠出制備顆粒，置于滾圓機(jī)滾圓，采用尤特奇乙醇水溶液包隔離衣，使含藥丸增重約10％，再采用蘇力絲水分散體包緩釋衣膜，使之增重7.5％，得緩釋微丸。膠囊中加入25％未包衣含藥微丸、75％增重7.5％微丸，其釋放度結(jié)果見圖6。
實(shí)施例6預(yù)膠化淀粉羧甲基淀粉鈉左氧氟沙星緩釋層包衣材料10％蘇力絲水分散體制備工藝將預(yù)膠化淀粉、羧甲基淀粉鈉、左氧氟沙星按10∶1∶39重量比用5％PVP50％乙醇溶液制成濕料，將濕料經(jīng)擠出機(jī)篩板擠出制備顆粒，置于滾圓機(jī)滾圓，采用蘇力絲水分散體包緩釋衣膜，使之增重8.9％，得緩釋微丸。制備得到的緩釋微丸，置于50℃老化48小時。膠囊中加入25％未包衣含藥微丸、75％增重8.9％微丸，其釋放度結(jié)果見圖7。
實(shí)施例7淀粉微晶纖維素羧甲基淀粉鈉左氧氟沙星隔離層包衣材料20％歐巴代50％乙醇水溶液緩釋層包衣材料7％蘇力絲水分散體制備工藝將淀粉、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、左氧氟沙星按20∶10∶5∶65重量比混合，用5％聚維酮70％乙醇溶液制成濕顆粒，置于轉(zhuǎn)動的包衣鍋滾圓，采用歐巴代乙醇水溶液包隔離衣，使含藥丸增重約8％，再采用Surelease水分散體包緩釋衣膜，使之增重6.5％，得緩釋微丸。膠囊中加入10％未包衣含藥微丸、90％增重6.5％微丸，其釋放度結(jié)果見圖8。
實(shí)施例8隔離層包衣材料10％低取代羥丙纖維素溶液緩釋層包衣材料15％蘇力絲水分散體制備工藝丸芯制備方法同實(shí)施例1，將空白丸芯置于流化床，配制左氧氟沙星的水溶液，通過底噴法進(jìn)行上藥，使微丸增重約30％，采用歐巴代乙醇水溶液包隔離衣，使含藥丸增重約8％，再采用蘇力絲水分散體包緩釋衣膜，使之增重9.9％，得緩釋微丸。膠囊中加入20％未包衣含藥微丸、80％增重9.9％微丸，其釋放度結(jié)果見圖9。
實(shí)施例9淀粉∶糊精∶左氧氟沙星重量比為4∶1∶5緩釋層包衣材料15％乙基纖維素水溶液(含5％聚乙烯吡咯烷酮，10％鄰苯二甲酸二乙酯)制備工藝將淀粉、糊精分別過100目篩，混勻，以適量30％乙醇為粘合劑制軟材，經(jīng)包衣鍋滾圓制成空白丸芯，取20-40目之間的空白丸芯備用。
將空白丸芯置于高效包衣鍋，配制左氧氟沙星的水溶液，上藥，使微丸增重約30％，取其中一部分采用乙基纖維素的水溶液包緩釋衣膜，使之增重8％，得緩釋微丸。將20％未包衣含藥微丸、80％增重8％的緩釋微丸混合后裝入膠囊。釋放度曲線見圖10。
實(shí)施例10隔離層包衣材料20％羥丙基甲基纖維素溶液(含5％聚乙二醇，10％鄰苯二甲酸二甲酯)緩釋層包衣材料40％尤特奇NE30D水分散體(含12％超細(xì)滑石粉、少量二甲硅油)制備工藝丸芯制備方法同實(shí)施例1，將空白丸芯置于流化床，配制左氧氟沙星的水溶液，通過底噴法進(jìn)行上藥，使微丸增重約50％，采用HPMC包隔離衣，使含藥丸增重約20％，再采用尤特奇NE30D包緩釋衣膜，使之增重10％，制備得到的緩釋微丸，置于40℃老化24小時。釋放度曲線見圖11。
實(shí)施例11隔離層包衣材料15％歐巴代水溶液(含5％聚乙二醇，20％枸櫞酸三乙酯)緩釋層包衣材料40％尤特奇NE30D水分散體(含18％超細(xì)滑石粉、少量甲基硅油)制備工藝丸芯制備方法同實(shí)施例1，將空白丸芯置于流化床，配制左氧氟沙星的水溶液，通過底噴法進(jìn)行上藥，使微丸增重約100％，采用歐巴代包隔離衣，使含藥丸增重約50％，再采用尤特奇包緩釋衣膜，使之增重15％，釋放度曲線見圖12。
實(shí)施例12隔離層包衣材料8％尤特奇EPO水分散體(含5％十二烷基硫酸鈉、2％癸二酸二丁酯、8％滑石粉)
緩釋層包衣材料40％尤特奇NE30D水分散體(含5％超細(xì)滑石粉、少量二甲硅油)制備工藝丸芯制備方法同實(shí)施例1，將空白丸芯置于流化床，配制20％左氧氟沙星的5％HPMCE5水溶液，通過底噴法進(jìn)行上藥，使微丸增重約200％，采用尤特奇EPO包隔離衣，使含藥丸增重約30％，再采用尤特奇NE30D包緩釋衣膜，使之增重15％，膠囊中加入25％未包衣含藥微丸、75％增重15％微丸，其釋放度結(jié)果見圖13。
實(shí)施例13隔離層包衣材料5％羥丙基甲基纖維素溶液(含5％聚乙二醇，枸櫞酸三乙酯)緩釋層包衣材料40％尤特奇NE30D水分散體(含5％PEG、10％超細(xì)滑石粉、少量二甲硅油)制備工藝丸芯制備方法同實(shí)施例1，將空白丸芯置于流化床，配制左氧氟沙星的水溶液，通過底噴法進(jìn)行上藥，使微丸增重約20％，采用HPMC包隔離衣，使含藥丸增重約10％，再采用尤特奇NE30D包緩釋衣膜，使之增重19％，膠囊中加入30％未包衣含藥微丸、70％增重19％微丸，其釋放度結(jié)果見圖14。
實(shí)施例14隔離層包衣材料20％羥丙基甲基纖維素溶液(含5％枸櫞酸三丁酯)緩釋層包衣材料30％尤特奇NE30D水分散體(含5％HPMC溶液、30％超細(xì)滑石粉、少量二甲硅油)制備工藝丸芯制備方法同實(shí)施例1，將空白丸芯置于流化床，配制25％左氧氟沙星的5％PVP水溶液，通過底噴法進(jìn)行上藥，使微丸增重約100％，采用HPMC包隔離衣，使含藥丸增重約15％，再采用尤特奇包緩釋衣膜，使之增重13％。緩釋微丸置于40℃老化48小時。
將制得的緩釋微丸60％、微晶纖維素20％、羧甲基淀粉鈉3％、微粉硅膠0.2％、硬脂酸鎂0.5％混合均勻壓片，其釋放度曲線見圖15。
實(shí)施例15隔離層包衣材料2％尤特奇E10095％乙醇溶液(含4％滑石粉、0.5％聚乙二醇)緩釋層包衣材料尤特奇RS30D/尤特奇RL30D(10∶1)(含20％蓖麻油、20％檸檬酸三乙酯、10％硬脂酸鎂)制備工藝
丸芯制備方法同實(shí)施例1，將空白丸芯置于流化床，配制左氧氟沙星的2％HPMCE15水溶液，通過底噴法進(jìn)行上藥，使微丸增重約500％，采用尤特奇E100包隔離衣，使含藥丸增重約5％，再采用尤特奇RS30D/尤特奇RL30D包緩釋衣膜，使之增重40％。其釋放度曲線見圖16。
實(shí)施例16緩釋層包衣材料6％尤特奇RS10095％乙醇水分散體(含20％癸二酸二丁酯、5％滑石粉、5％乳糖)制備工藝丸芯制備方法同實(shí)施例1，將空白丸芯置于流化床，配制15％左氧氟沙星的2％HPMC水溶液，通過底噴法進(jìn)行上藥，使微丸增重約200％，采用尤特奇E100包隔離衣，使含藥丸增重約5％，再采用尤特奇RS100包緩釋衣膜，使之增重40％。
實(shí)施例17緩釋層包衣材料AquacoatRECD-30水分散體(含30％檸檬酸三乙酯)制備工藝丸芯制備方法同實(shí)施例1，將空白丸芯置于流化床，配制10％左氧氟沙星的1％HPMC水溶液，通過底噴法進(jìn)行上藥，使微丸增重約100％，采用AquacoatRECD-30包緩釋衣膜，使之增重12％。
實(shí)施例18緩釋層包衣材料35％醋酸纖維素丁酯水分散體(含1％聚乙烯醇、20％醋酸甘油酯)制備工藝丸芯制備方法同實(shí)施例1，將空白丸芯置于流化床，配制20％左氧氟沙星的水溶液，通過底噴法進(jìn)行上藥，使微丸增重約100％，采用醋酸纖維素丁酯包緩釋衣膜，使之增重10％。
權(quán)利要求
1.一種含左氧氟沙星的緩釋微丸制劑，其特征是由0％～40％的普通含藥顆?；蛭⑼韬?0％～100％的緩釋含藥微丸組成，其中緩釋含藥微丸由內(nèi)到外依次是含左氧氟沙星的含藥丸芯、緩釋包衣層，其中緩釋包衣層的重量是含藥丸芯重量的4～100％。
2.權(quán)利要求1的緩釋微丸制劑，其特征是含藥丸芯由左氧氟沙星和藥用輔料組成，其中藥用輔料選自淀粉、乳糖、糊精、蔗糖、微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、無機(jī)鹽類、甘露醇、山梨醇、纖維素衍生物、羥丙基甲基纖維素、聚乙二醇、聚維酮、丙烯酸樹脂、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮、硬脂酸鎂、微粉硅膠、滑石粉、十二烷基硫酸鈉中的一種或幾種。
3.權(quán)利要求1的緩釋微丸制劑，其特征是緩釋包衣層材料選自纖維素酯或丙烯酸樹脂、乙基纖維素、歐巴代、AquacoatRECD-30、蘇力絲、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯醇、聚烯烴、聚酯、醋酸纖維素、聚氯乙烯、聚碳酸酯、乙烯醇、乙烯基乙酸酯、乙烯-丙烯聚合物、乙烯-醋酸乙烯共聚物、羥丙纖維素酞酸酯、醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯中的一種或幾種。
4.權(quán)利要求3的緩釋微丸制劑，其中緩釋包衣層材料選自丙烯酸樹脂、歐巴代、AquacoatRECD-30、蘇力絲、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素中的一種或幾種。
5.權(quán)利要求3或4的緩釋微丸制劑，特征是緩釋包衣材料還含有增塑劑、抗粘劑、致孔劑、遮光劑中的一種或幾種，所述增塑劑選自癸二酸二丁酯、檸檬酸酯、醋酸甘油酯、枸櫞酸酯、甘油酯、鄰苯二甲酸酯、聚乙二醇類、精制椰子油、蓖麻油、聚山梨酯、甘油酯、琥珀酸酯、苯甲酸酯、磷酸酯、己二酸酯、酒石酸酯中的一種或幾種；所述抗粘劑選自滑石粉、硬脂酸鎂、單硬脂酸甘油酯、微粉硅膠中的一種或幾種；所述致孔劑選自聚乙二醇、聚維酮、蔗糖、乳糖、鹽類、HPMC、HPC中的一種或幾種；所述遮光劑是二氧化鈦。
6.權(quán)利要求1的緩釋微丸制劑，其中含藥丸芯和緩釋包衣層之間還有一隔離層，隔離層含羥丙基甲基纖維素、丙烯酸樹脂、歐巴代、低取代羥丙纖維素中的一種或幾種。
7.權(quán)利要求6的緩釋微丸制劑，其中隔離層的重量是含藥丸芯的1～50％。
8.權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)的緩釋微丸制劑的制備方法，包括制備含藥丸芯，包緩釋衣膜，得含左氧氟沙星的緩釋微丸，如果需要包隔離衣，則在包緩釋衣膜前先包隔離衣，再包緩釋衣膜；將緩釋微丸直接灌裝入空膠囊中，或?qū)⑽⑼杓尤胨幱幂o料再壓制成緩釋片；或?qū)⑽窗碌暮幫栊净蚝庮w粒與緩釋微丸按比例混合后灌裝入空膠囊中，或加入藥用輔料再壓制成緩釋微丸片。
9.權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)的緩釋微丸制劑用于制備治療抗菌藥物的用途。
10.權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)的緩釋微丸制劑，其中所述的左氧氟沙星是左氧氟沙星游離體或左氧氟沙星的酸加成鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及含有左氧氟沙星的緩釋微丸制劑、其制備方法及其治療用途。本發(fā)明的左氧氟沙星的緩釋微丸制劑，其特征是由0％～40％的普通含藥顆粒或微丸和60％～100％的緩釋含藥微丸組成，其中緩釋含藥微丸由內(nèi)到外依次是含左氧氟沙星的含藥丸芯、緩釋包衣層，其中緩釋包衣層的重量是含藥丸芯重量的4～100％。本發(fā)明的左氧氟沙星的緩釋微丸制劑釋藥穩(wěn)定。
文檔編號A61P31/04GK1839846SQ200610037700
公開日2006年10月4日 申請日期2006年1月10日 優(yōu)先權(quán)日2006年1月10日
發(fā)明者尹莉芳, 陳矛, 張陸勇, 趙存婕, 江振洲, 葉放, 方毓新, 趙鋼 申請人:中國藥科大學(xué), 廣州白云山制藥股份有限公司廣州白云山制藥總廠, 南京澤康科技開發(fā)有限公司