專利名稱：一種多烯紫杉醇自組裝前體脂質(zhì)體及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，涉及一種多烯紫杉醇自組裝前體脂質(zhì)體，本發(fā)明還涉及該前體脂質(zhì)體的制備方法。
背景技術(shù)：
多烯紫杉醇(Docetaxel)是新一代紫杉類抗腫瘤藥物，其作用機(jī)制獨(dú)特，作用靶點(diǎn)在胞漿的微管，抗瘤譜廣，是現(xiàn)有藥物中治療轉(zhuǎn)移乳腺癌(MBC)和非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)最有效的單劑化療藥物。(梁曉麗，多烯紫杉醇的藥理與臨床應(yīng)用，首都醫(yī)藥，1999，6(5)28～29)。
多烯紫杉醇單獨(dú)口服生物利用度僅為8％，將其制成注射劑是提高生物利用度手段之一(張學(xué)農(nóng)，國外醫(yī)學(xué)·藥學(xué)分冊(cè)，2002，29(6)321-325)。由于多烯紫杉醇的水中溶解度低而限制其在臨床上的使用。目前的市售的多烯紫杉醇注射液存在較為嚴(yán)重的溶血和過敏反應(yīng)，需要在用藥前提前服用抗過敏藥加以預(yù)防，臨床使用既不安全也不方便。
脂質(zhì)體是一種含磷脂組分的納米級(jí)微粒，可作為難溶性和水溶性藥物的載體，是一種新型藥物制劑。目前，已報(bào)到的脂質(zhì)體制備方法是將磷脂分散(或溶解)在適宜有機(jī)溶劑中，采用薄膜分散法、或逆向蒸發(fā)法、或注入法等制備方法。但以上制備方法存在兩大問題1、制備工藝復(fù)雜、易染菌、重現(xiàn)性差、難以工業(yè)化大生產(chǎn)，且制造成本高。
2、制劑質(zhì)量穩(wěn)定性差。其主要特征是藥物包封率不穩(wěn)定或降低，脂質(zhì)體平均粒徑不穩(wěn)定或平均粒徑變大。
鑒于現(xiàn)有脂質(zhì)體制劑客觀上存在包封率、平均粒徑不穩(wěn)定、不易產(chǎn)業(yè)化以及高成本、高價(jià)格等問題，導(dǎo)致含藥脂質(zhì)體的商品化過程步履艱難。
前體脂質(zhì)體(proliposomes)概念最先由Anye提出，其制備方法據(jù)現(xiàn)有文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)可歸納為薄膜載體沉積法、冷凍干燥法、噴霧干燥法、粉末床研磨法、流化床法、真空旋轉(zhuǎn)法等。其基本特征是將磷脂溶解在有機(jī)溶劑(如乙醇、乙醚等)中，以一定的方法(如蒸餾、干燥等)除去有機(jī)溶劑后，磷脂以薄膜形式分散在水溶性微粒骨架表面，臨用前加水合介質(zhì)重組成脂質(zhì)體微?；蚣{米粒。鑒于在制備固體型前體脂質(zhì)體過程中，除去有機(jī)溶劑工藝是實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化的主要技術(shù)瓶頸，且固體型前體脂質(zhì)體的水合過程也將客觀存在水合速度較慢，局部溶解不完全、分散不均勻等問題，從而導(dǎo)致藥物包封率和平均粒徑等主要質(zhì)量指標(biāo)不易有效控制，難以滿足臨床使用要求，至今尚無該類制劑上市。在制備脂質(zhì)體和前體脂質(zhì)體的已有公開專利、研究文獻(xiàn)及報(bào)道中，尚未發(fā)現(xiàn)直接采用液體型自組裝前體脂質(zhì)體的制備技術(shù)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是針對(duì)上述問題提供一種含多烯紫杉醇自組裝前體脂質(zhì)體。
本發(fā)明還有一個(gè)目的是提供上述自組裝前體脂質(zhì)體的制備方法。
本發(fā)明的目的是通過下列措施實(shí)現(xiàn)的一種多烯紫杉醇自組裝前體脂質(zhì)體，該自組裝前體脂質(zhì)體的配方包含下列重量百分比的原料0.1～8％多烯紫杉醇，1～40％磷脂，5～30％聚乙二醇修飾劑，30～70％分散介質(zhì)。
所述的自組裝前體脂質(zhì)體，其中磷脂采用天然磷脂，或者采用半合成或全合成的磷脂，或者采用天然磷脂與半合成或全合成磷脂的混合物，并且磷脂酰膽堿的含量在50％～99％之間。
所述的自組裝前體脂質(zhì)體，其中天然磷脂選自大豆、蛋黃、腦或脊髓等天然物質(zhì)中的天然磷脂。
所述的自組裝前體脂質(zhì)體，其中聚乙二醇修飾劑是聚氧乙烯型非離子表面活性劑，選自下列物質(zhì)中的一種或多種吐溫類、泊洛沙姆類、芐澤類或賣澤類聚氧乙烯型非離子表面活性劑、聚氧乙烯烷基酚醚、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氫化蓖麻油或磷脂的聚乙二醇修飾物，或上述物質(zhì)的衍生物。
所述的自組裝前體脂質(zhì)體，其中吐溫類聚氧乙烯型非離子表面活性劑為聚氧乙烯脫水山梨醇單月桂酸酯、聚氧乙烯脫水山梨醇單棕櫚酸酯、聚氧乙烯脫水山梨醇單硬脂酸酯、聚氧乙烯脫水山梨醇單油酸酯、聚氧乙烯脫水山梨醇單三油酸酯或上述物質(zhì)的混合物；泊洛沙姆類非離子表面活性劑為聚氧乙烯鏈段分子量比例在10％～80％之間的聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物或上述物質(zhì)的混合物；芐澤類聚氧乙烯型非離子表面活性劑為聚氧乙烯月桂醇醚、聚氧乙烯月桂酯醚、聚氧乙烯油酸酯醚、聚氧乙烯十六烷基醚或上述物質(zhì)的混合物；賣澤類聚氧乙烯型非離子表面活性劑為聚氧乙烯硬脂酸酯、聚氧乙烯40單硬脂酸酯或上述物質(zhì)的混合物；聚氧乙烯烷基酚醚類為聚氧乙烯壬基酚醚、聚氧乙烯辛基酚醚或上述物質(zhì)的混合物；聚氧乙烯蓖麻油為Cremophor EL、聚氧乙烯氫化蓖麻油為Cremophor RH40、Cremophor RH60或其混合物；磷脂的聚乙二醇修飾物為甲氧基聚乙二醇350磷脂酰乙醇胺、甲氧基聚乙二醇550磷脂酰乙醇胺、甲氧基聚乙二醇750磷脂酰乙醇胺、甲氧基聚乙二醇1000磷脂酰乙醇胺、甲氧基聚乙二醇2000磷脂酰乙醇胺或上述物質(zhì)的混合物。
所述的自組裝前體脂質(zhì)體，其中分散介質(zhì)選自丙二醇、乙醇、聚乙二醇、異丙醇、甘油、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亞砜或者上述物質(zhì)的混合物。
所述的自組裝前體脂質(zhì)體，其配方中還含有下列重量百分比的原料2～8％分散劑和/或0.2～6％穩(wěn)定劑。
所述的自組裝前體脂質(zhì)體，其中分散劑選自含4～7個(gè)碳原子的鏈狀、環(huán)狀或芳香類有機(jī)醇。
所述的自組裝前體脂質(zhì)體，其中含4～7個(gè)碳原子的鏈狀、環(huán)狀或芳香類有機(jī)醇是正丁醇、叔丁醇、正戊醇、苯甲醇、環(huán)戊醇或環(huán)己醇中的一種或多種。
所述的自組裝前體脂質(zhì)體，其中穩(wěn)定劑選自膽固醇、油酸、聚維酮、乳酸乙酯、苯甲酸芐酯、維生素E、叔丁基對(duì)羥基茴香醚、二丁基對(duì)甲酚、苯酚、枸櫞酸、膽酸及其鹽類、去氧膽酸及其鹽類中的一種或多種。
所述的自組裝脂質(zhì)體的制備方法，包括下列步驟按配方取各原料置于容器中，使其混合、分散，得澄明液體，0.1～0.8μm微孔濾膜壓濾(必要時(shí)可用活性炭除熱原、脫炭后壓濾)，濾液灌封于充氮容器中，得到含有多烯紫杉醇的自組裝前體脂質(zhì)體。
上述的多烯紫杉醇自組裝前體脂質(zhì)體，其配方組合中各原料也可采用分別包裝或組合包裝，臨用前混合成前體脂質(zhì)體的形式。
一種多烯紫杉醇的脂質(zhì)體，該脂質(zhì)體是將上述的自組裝前體脂質(zhì)體用適量(5倍量～250倍量(v/v))的水合介質(zhì)分散稀釋而成的脂質(zhì)體制劑，且平均粒徑＜1000nm，包封率＞80％。優(yōu)選平均粒徑為200～800nm，包封率＞95％。
所述的脂質(zhì)體，其中水合介質(zhì)選自注射用水、純水、磷酸鹽水溶液、葡萄糖水溶液、氯化鈉水溶液或葡萄糖氯化鈉水溶液。
上述多烯紫杉醇的自組裝前體脂質(zhì)體或水合后的脂質(zhì)體制劑，可用于靜脈給藥。
本發(fā)明的有益效果
本發(fā)明將難溶性抗癌藥物多烯紫杉醇直接分散或溶解在含有磷脂、聚乙二醇修飾劑的分散介質(zhì)(也可含有分散劑和/或穩(wěn)定劑)中，制成液體型含藥前體脂質(zhì)體。當(dāng)將該液體型前體脂質(zhì)體用適宜水合介質(zhì)稀釋時(shí)，水合過程中不必采用勻化技術(shù)或機(jī)械(如超聲技術(shù)、均質(zhì)機(jī)等)，即可快速(在60秒內(nèi))自組裝成高包封率(包封率可達(dá)95％以上)、粒徑均勻(平均粒徑可達(dá)200～800nm)的納米級(jí)含藥脂質(zhì)體制劑。這種制備方法采用制備液體制劑或注射劑的常規(guī)工藝設(shè)備，可規(guī)?；?、高效率生產(chǎn)，且產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，通針性好，其有效貯藏期在2年以上；水合后形成的脂質(zhì)體質(zhì)量穩(wěn)定可控，能完全滿足臨床給藥的需要。該方法是工藝簡單、成本低。
本發(fā)明中所用各種成分均為生理相容性的，安全且易于購買，使用國產(chǎn)材料均可達(dá)到要求；而且通過調(diào)整處方中各組分的比例，可在一定范圍內(nèi)調(diào)節(jié)藥物的溶解度和稀釋穩(wěn)定性，并可控制粒徑大小(能夠有效控制平均粒徑＜1000nm)，以適應(yīng)各種用藥要求。
根據(jù)本發(fā)明制得的成品(按實(shí)施例1制備)理化特征成品性狀本品為黃色澄清透明溶液。
水合分散性本品在注射用溶劑如5％葡萄糖注射液、或氯化鈉注射液中，經(jīng)振搖分散即可在60秒內(nèi)自組裝形成半透明帶藍(lán)色乳光的脂質(zhì)體溶液。
粒徑分布本品用5％葡萄糖做為稀釋溶劑，按臨床劑量稀釋后用PCS法測定粒徑(Malvern Zetasizer3000HS)，粒徑分布圖見圖2，平均粒徑為359.5±7.48nm。
形態(tài)學(xué)考察本品用5％葡萄糖注射液做為稀釋溶劑，按臨床劑量稀釋后在透射電鏡下觀察，空白未載藥時(shí)呈現(xiàn)空心囊狀或球狀，載藥后可見藥物明顯被包裹在脂質(zhì)囊(球)內(nèi)(結(jié)果見圖3)。
包封率測定脂質(zhì)體中藥物含量測定方法色譜柱Diamonsil C18(200mm×4.6mm×5μm)；流動(dòng)相∶甲醇∶水＝75∶25；檢測波長230nm；柱溫30℃；流速1ml/min；進(jìn)樣量20μl。
包封率測定方法以重蒸餾水為洗脫溶劑，取自組裝后的脂質(zhì)體溶液上樣填充好的Sephadex凝膠柱，接取其中帶藍(lán)色乳光部分，甲醇定容，HPLC法測定紫杉醇的峰面積代入標(biāo)曲方程得藥量為M1，另取相同體積的脂質(zhì)體溶液直接定容用HPLC法測定得總藥量M2。
包封率％＝M1/M2×100％試驗(yàn)結(jié)果本發(fā)明所述紫杉醇自組裝(前體)脂質(zhì)體經(jīng)自組裝形成脂質(zhì)體的包封率為99.02±0.69％(n＝3)。
急性毒性試驗(yàn)試驗(yàn)動(dòng)物昆明種小鼠，體重18～22g，雌雄各半，由南京軍區(qū)南京總醫(yī)院動(dòng)物中心提供。合格證號(hào)為SCXK(蘇)2003-2004。飼以全價(jià)顆粒飼料，自由飲水。由南京安立默科技有限公司提供。
試驗(yàn)藥物多烯紫杉醇自組裝前體脂質(zhì)體，規(guī)格40mg/2ml，由中國藥科大學(xué)藥劑教研室提供(按實(shí)施例1制備)。臨用前用5％葡萄糖注射液配制成所需濃度。多烯紫杉醇注射液，江蘇恒瑞制藥有限公司，規(guī)格20mg/0.5ml，臨用前按說明書配制后用5％葡萄糖稀釋至所需濃度。
試驗(yàn)方法按化學(xué)藥物急性毒性試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則中所述安排設(shè)計(jì)試驗(yàn)。
試驗(yàn)結(jié)論多烯紫杉醇自組裝前體脂質(zhì)體和多烯紫杉醇注射液小鼠靜脈注射的急性毒性試驗(yàn)結(jié)果表明多烯紫杉醇自組裝前體脂質(zhì)體的LD50為183.57mg/kg，95％可信限165.10～204.11mg/kg。多烯紫杉醇注射液的LD50為138.41mg/kg，95％可信限122.20～156.77mg/kg。給藥后小鼠的中毒癥狀為豎毛、后肢行動(dòng)不便，部分小鼠精神萎靡、消瘦、腹瀉、活動(dòng)減少等癥狀。多烯紫杉醇自組裝前體脂質(zhì)體各組的小鼠死亡多出現(xiàn)于給藥后第6天至第11天，而多烯紫杉醇注射液各組的小鼠死亡多出現(xiàn)在給藥后第2-3天，個(gè)別小鼠延遲至給藥第10天后死亡。解剖死亡小鼠，肉眼未見各臟器出現(xiàn)明顯異常。
對(duì)小鼠移植瘤Heps的抑制作用試驗(yàn)動(dòng)物ICR種小白鼠，18-22g，雌雄各半，由中國藥科大學(xué)動(dòng)物室提供。合格證號(hào)SCXK(蘇)2002-0011；飼料顆粒飼料，由中國藥科大學(xué)動(dòng)物室供給；飼養(yǎng)條件空調(diào)房間，溫度18-24℃，相對(duì)濕度70％。
試驗(yàn)藥物多烯紫杉醇自組裝前體脂質(zhì)體，規(guī)格40mg/2ml，由中國藥科大學(xué)藥劑教研室提供(按實(shí)施例1制備)。臨用前用5％葡萄糖注射液配制成所需濃度。多烯紫杉醇注射液，江蘇恒瑞制藥有限公司，規(guī)格20mg/0.5ml，臨用前按說明書配制后用5％葡萄糖稀釋至所需濃度。
劑量設(shè)置空白對(duì)照組(生理鹽水)，多烯紫杉醇注射液5mg/kg，多烯紫杉醇自組裝前體脂質(zhì)體5mg/kg，2.5mg/kg，1.25mg/kg共5個(gè)劑量組。
試驗(yàn)方法取上述規(guī)格小鼠50只按移植性腫瘤研究法接種Heps實(shí)體型，接種后24小時(shí)稱鼠重，并隨機(jī)分為5組，每組10只，雌雄各半。接種24小時(shí)后iv給藥，隔天一次，共給藥4次，于停藥后第2天小鼠稱重，處死荷瘤小鼠并分離瘤塊，稱瘤重，所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理(t檢驗(yàn))。
試驗(yàn)結(jié)果與空白對(duì)照組相比，多烯紫杉醇自組裝前體脂質(zhì)體高、中、低(5，2.5，1.25mg/kg)組均可顯著地抑制Heps的腫瘤生長，其中高、中劑量組的作用極顯著(P＜0.01)，低劑量組的作用顯著(P＜0.05)。與多烯紫杉醇注射液(5mg/kg)比較，多烯紫杉醇自組裝前體脂質(zhì)體對(duì)實(shí)驗(yàn)小鼠的體重影響很小。見表1。
表1 多烯紫杉醇自組裝前體脂質(zhì)體對(duì)小鼠移植瘤Heps的抑制作用

*P＜0.05**P＜0.01 與空白對(duì)照組比較


圖1為多烯紫杉醇自組裝前體脂質(zhì)體的制備工藝流程圖。
圖2為實(shí)施例1多烯紫杉醇自組裝前體脂質(zhì)體在5％葡萄糖注射液中水合后形成脂質(zhì)體的粒徑分布圖，平均粒徑為359.5±7.48nm。
圖3為實(shí)施例1多烯紫杉醇載藥后自組裝前體脂質(zhì)體在5％葡萄糖注射液中水合后自組裝形成脂質(zhì)體的透射電鏡照片(4萬倍)。
具體實(shí)施例方式
以下通過實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的闡述，這些實(shí)例并不意味著對(duì)本發(fā)明的限制。
實(shí)施例1處方多烯紫杉醇2g蛋磷脂27.5g
吐溫80 12.5g膽固醇 1g乙醇 加至 100ml制備工藝按圖1所示工藝流程(下同)將處方量的蛋磷脂溶于適量的乙醇中，隨后添加處方量的多烯紫杉醇、吐溫80、膽固醇及剩余量的乙醇，待藥物及其他組分全部溶解后，0.22μm微孔濾膜過濾除菌，無菌條件下將濾液灌封于充氮安瓿瓶或西林瓶中即得多烯紫杉醇自組裝前體脂質(zhì)體。
將制得的多烯紫杉醇自組裝前體脂質(zhì)體加入至50倍量(v/v)的5％葡萄糖注射液中，可快速形成多烯紫杉醇脂質(zhì)體溶液，平均粒徑＜800nm，包封率＞95％。
實(shí)施例2處方多烯紫杉醇 2g大豆磷脂16.7g聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor EL)16.7gPEG400 3.33g丙二醇 30ml乙醇 加至 100ml制備工藝將處方量的大豆磷脂溶于適量的乙醇中，隨后添加處方量的藥物、聚氧乙烯蓖麻油Cremophor EL、PEG400、丙二醇及剩余量的乙醇，待藥物及其他組分全部溶解后，0.22μm微孔濾膜過濾除菌，無菌條件下將濾液灌封于充氮安瓿瓶或西林瓶中，即得多烯紫杉醇自組裝前體脂質(zhì)體。
將制得的多烯紫杉醇自組裝前體脂質(zhì)體加入25倍量(v/v)的注射用水中，可快速形成多烯紫杉醇脂質(zhì)體溶液，平均粒徑＜800nm，包封率＞90％。
實(shí)施例3處方多烯紫杉醇 3g大豆磷脂 20g聚氧乙烯(23)月桂醇醚 15.7g
苯甲醇 2.2g異丙醇 20ml乙醇 加至 100ml制備工藝將處方量的大豆磷脂溶于適量的乙醇中，隨后添加處方量的藥物、聚氧乙烯(23)月桂醇醚、苯甲醇、異丙醇及剩余量的乙醇，待藥物及其他組分全部溶解后，0.22μm微孔濾膜過濾除菌，無菌條件下將濾液灌封于充氮安瓿瓶或西林瓶中，即得多烯紫杉醇自組裝前體脂質(zhì)體。
將制得的多烯紫杉醇自組裝前體脂質(zhì)體加入100倍量(v/v)的氯化鈉注射液中，可快速形成多烯紫杉醇脂質(zhì)體溶液，平均粒徑＜800nm，包封率＞90％。
實(shí)施例4處方多烯紫杉醇4g蛋磷脂20g吐溫805g聚氧乙烯(40)硬脂酸酯 10g甘油 2g維生素E 1g二甲基亞砜20ml乙醇 加至 100ml制備工藝將處方量的蛋磷脂溶于適量的乙醇中，隨后添加處方量的藥物、吐溫80、聚氧乙烯(40)硬脂酸酯、甘油、維生素E、二甲基亞砜及剩余量的乙醇，待藥物及其他組分全部溶解后，0.22μm微孔濾膜過濾除菌，無菌條件下將濾液灌封于充氮安瓿瓶或西林瓶中，即得多烯紫杉醇自組裝前體脂質(zhì)體。
將制得的多烯紫杉醇自組裝前體脂質(zhì)體加入200倍量(v/v)的5％葡萄糖氯化鈉注射液中，可快速形成多烯紫杉醇脂質(zhì)體溶液，平均粒徑＜800nm，包封率＞90％。
實(shí)施例5處方多烯紫杉醇2g
氫化磷脂 20g泊洛沙姆188(商品名F68)16.0g丙二醇 加至 100ml制備工藝將處方量的氫化磷脂溶于適量的丙二醇中，隨后添加處方量的藥物、泊洛沙姆188及剩余量的丙二醇，待藥物及其他組分全部溶解后，0.22μm微孔濾膜過濾除菌，無菌條件下將濾液灌封于充氮安瓿瓶或西林瓶中，即得多烯紫杉醇自組裝前體脂質(zhì)體。
將制得的多烯紫杉醇自組裝前體脂質(zhì)體加入50倍量(v/v)的5％葡萄糖氯化鈉溶液中，可快速形成多烯紫杉醇脂質(zhì)體溶液，平均粒徑＜800nm，包封率＞90％。
權(quán)利要求
1.一種多烯紫杉醇自組裝前體脂質(zhì)體，其特征在于該自組裝前體脂質(zhì)體的配方包含下列重量百分比的原料0.1～8％多烯紫杉醇，1～40％磷脂，5～30％聚乙二醇修飾劑，30～70％分散介質(zhì)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的自組裝前體脂質(zhì)體，其特征是磷脂采用天然磷脂，或者采用半合成或全合成的磷脂，或者采用天然磷脂與半合成或全合成磷脂的混合物，并且磷脂酰膽堿的含量在50％～99％之間。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的自組裝前體脂質(zhì)體，其特征在于所述的天然磷脂是選自大豆、蛋黃、腦或脊髓中的天然磷脂。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的自組裝前體脂質(zhì)體，其特征在于所述的聚乙二醇修飾劑是聚氧乙烯型非離子表面活性劑，選自下列物質(zhì)中的一種或多種吐溫類、泊洛沙姆類、芐澤類或賣澤類聚氧乙烯型非離子表面活性劑、聚氧乙烯烷基酚醚、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氫化蓖麻油或磷脂的聚乙二醇修飾物，或上述物質(zhì)的衍生物。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的自組裝前體脂質(zhì)體，其特征在于吐溫類聚氧乙烯型非離子表面活性劑為聚氧乙烯脫水山梨醇單月桂酸酯、聚氧乙烯脫水山梨醇單棕櫚酸酯、聚氧乙烯脫水山梨醇單硬脂酸酯、聚氧乙烯脫水山梨醇單油酸酯、聚氧乙烯脫水山梨醇單三油酸酯或上述物質(zhì)的混合物；泊洛沙姆類非離子表面活性劑為聚氧乙烯鏈段分子量比例在10％～80％之間的聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物或上述物質(zhì)的混合物；芐澤類聚氧乙烯型非離子表面活性劑為聚氧乙烯月桂醇醚、聚氧乙烯月桂酯醚、聚氧乙烯油酸酯醚、聚氧乙烯十六烷基醚或上述物質(zhì)的混合物；賣澤類聚氧乙烯型非離子表面活性劑為聚氧乙烯硬脂酸酯、聚氧乙烯40單硬脂酸酯或上述物質(zhì)的混合物；聚氧乙烯烷基酚醚類為聚氧乙烯壬基酚醚、聚氧乙烯辛基酚醚或上述物質(zhì)的混合物；聚氧乙烯蓖麻油為Cremophor EL、聚氧乙烯氫化蓖麻油為Cremophor RH40、Cremophor RH60或其混合物；磷脂的聚乙二醇修飾物為甲氧基聚乙二醇350磷脂酰乙醇胺、甲氧基聚乙二醇550磷脂酰乙醇胺、甲氧基聚乙二醇750磷脂酰乙醇胺、甲氧基聚乙二醇1000磷脂酰乙醇胺、甲氧基聚乙二醇2000磷脂酰乙醇胺或上述物質(zhì)的混合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的自組裝前體脂質(zhì)體，其特征在于所述的分散介質(zhì)選自丙二醇、乙醇、聚乙二醇、異丙醇、甘油、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亞砜或者上述物質(zhì)的混合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的自組裝前體脂質(zhì)體，其特征是該前體脂質(zhì)體的配方中還含有下列重量百分比的原料2～8％分散劑和/或0.2～6％穩(wěn)定劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的自組裝前體脂質(zhì)體，其特征在于所述的分散劑選自含4～7個(gè)碳原子的鏈狀、環(huán)狀或芳香類有機(jī)醇。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的自組裝前體脂質(zhì)體，其特征在于含4～7個(gè)碳原子的鏈狀、環(huán)狀或芳香類有機(jī)醇是正丁醇、叔丁醇、正戊醇、苯甲醇、環(huán)戊醇或環(huán)己醇中的一種或多種。
10.根據(jù)權(quán)利要求7所述的自組裝前體脂質(zhì)體，其特征在于所述的穩(wěn)定劑選自膽固醇、油酸、聚維酮、乳酸乙酯、苯甲酸芐酯、維生素E、叔丁基對(duì)羥基茴香醚、二丁基對(duì)甲酚、苯酚、枸櫞酸、膽酸及其鹽類、去氧膽酸及其鹽類中的一種或多種。
11.如權(quán)利要求1或7所述的自組裝脂質(zhì)體的制備方法，其特征在于包括下列步驟按配方取各原料置于容器中，使其混合、分散，得澄明液體，0.1～0.8μm微孔濾膜壓濾，濾液灌封于充氮容器中，得到含有多烯紫杉醇的自組裝前體脂質(zhì)體。
12.一種多烯紫杉醇的脂質(zhì)體，其特征在于該脂質(zhì)體是由權(quán)利要求1或7所述的自組裝前體脂質(zhì)體用適量的水合介質(zhì)分散稀釋而成的脂質(zhì)體制劑，且平均粒徑＜1000nm，包封率＞80％。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的多烯紫杉醇的脂質(zhì)體，其特征在于該脂質(zhì)體的優(yōu)選平均粒徑為200～800nm，包封率＞95％。
14.根據(jù)權(quán)利要求12所述的脂質(zhì)體，其特征在于所述水合介質(zhì)選自注射用水、純水、磷酸鹽水溶液、葡萄糖水溶液、氯化鈉水溶液或葡萄糖氯化鈉水溶液。
全文摘要
本發(fā)明公開一種多烯紫杉醇自組裝前體脂質(zhì)體及其制備方法。該自組裝前體脂質(zhì)體的配方包含下列重量百分比的原料0.1～8％多烯紫杉醇，1～40％磷脂，5～30％聚乙二醇修飾劑，30～70％分散介質(zhì)；制備方法是按配方取各原料置于容器中，使其混合、分散，得澄明液體，微孔濾膜壓濾后灌封于充氮容器中即可。該前體脂質(zhì)體在臨用前按臨床劑量用適當(dāng)水合介質(zhì)稀釋后可快速自組裝成粒徑均勻、包封率高的含藥脂質(zhì)體制劑，可用于靜脈給藥。本發(fā)明可采用常規(guī)工藝設(shè)備，生產(chǎn)效率高，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，通針性好，有效貯藏期在2年以上；水合后形成的脂質(zhì)體質(zhì)量穩(wěn)定，能滿足臨床給藥需要，該方法是工藝簡單、成本低，易于工業(yè)化大生產(chǎn)。
文檔編號(hào)A61K31/337GK1823732SQ20061003763
公開日2006年8月30日 申請(qǐng)日期2006年1月6日 優(yōu)先權(quán)日2006年1月6日
發(fā)明者周建平, 仝新勇, 徐向陽, 譚燕, 范博, 謝俊, 曹春陵, 陳振飛 申請(qǐng)人:中國藥科大學(xué), 金陵藥業(yè)股份有限公司