專(zhuān)利名稱(chēng)：：含有植烷酸或其衍生物的局部用制劑的制作方法含有植烷酸或其衍生物的局部用制劑本申請(qǐng)是中國(guó)發(fā)明專(zhuān)利申請(qǐng)(申請(qǐng)日2004年6月17日；申請(qǐng)?zhí)?00480017173.9(國(guó)際申請(qǐng)?zhí)朠CT/EP2004/006520)；發(fā)明名稱(chēng)含有植烷酸或其衍生物的局部用制劑)的分案申請(qǐng)。本發(fā)明涉及含有植烷酸或其衍生物的用于局部給藥的制劑。該制劑尤其適合于治療蜂窩組織(cellulite)和/或皮下脂肪墊，也適于治療皮膚老化或者擾亂性或功能異常性表皮屏障。橙子皮膚或蜂窩組織是困擾很多女性患者的廣泛分布的美容問(wèn)題。蜂窩組織，也稱(chēng)作局部脂肪營(yíng)養(yǎng)不良，最初是由于淋巴和血液循環(huán)變化而產(chǎn)生的，所述變化相應(yīng)地引發(fā)皮下脂肪組織和周?chē)z原基質(zhì)的結(jié)構(gòu)重排。由于這些病變，脂肪細(xì)胞與營(yíng)養(yǎng)和排泄途徑相分離并且腫大形成毫米范圍的被固體膠原組織包圍的小結(jié)。隨后這些小結(jié)結(jié)合形成具有大到20mm直徑的更大聚集物并強(qiáng)行進(jìn)入真皮。由于周?chē)z原纖維保持固著在皮下組織，被認(rèn)為是該美容問(wèn)題起因的縊痕就發(fā)生了。在后期，由于這些小結(jié)因壓力刺激神經(jīng)末梢，也可能有特別的疼痛感覺(jué)。蜂窩組織通常被認(rèn)為是美容問(wèn)題，然而，蜂窩組織也能夠被認(rèn)為是需要治療的疾病。這是以尤其是在淋巴管區(qū)域高脂肪皮下組織可以引起需要藥物治療的疼痛的事實(shí)為基礎(chǔ)的。蜂窩組織也可以是其患者的沉重精神負(fù)擔(dān)并要求相應(yīng)的治療。基本上，技術(shù)水平區(qū)分成兩種方法來(lái)預(yù)防和治療蜂窩組織。一方面采用機(jī)械治療比如按摩，另一方面是對(duì)皮膚應(yīng)用某些制劑。那些應(yīng)用于皮膚的制劑能夠分成三組。第一組包括具有適合于提高蛋白網(wǎng)絡(luò)重組的活性物質(zhì)的制劑。它們包括例如類(lèi)視黃醇(A.Kligman等，Topicalretinolimprovescellulite,J.Dermatol.Treat.10,119-126,1999,以及J.Invest.Dermatol.96,975,1991,Topicalall-transretinoicacidstimulatescollagensynthesis).然而，這些制劑不適合于積極地影響脂肪墊的大小，并且類(lèi)視黃醇在局部應(yīng)用時(shí)被很多病人不耐受。第二組制劑含有改善血液供給的活性物質(zhì)。此方面，尤以具有咖啡因的制劑為已知。這些制劑在血管充分穿透皮下脂肪組織的蜂窩組織早期尤為有效。然而，隨著病情的發(fā)展，腫脹的脂肪組織中的血管數(shù)量急劇下降，這樣的制劑也就失去了功效。方法的第三組是試圖積極地影響脂肪代謝。脂肪分解和脂肪生成之間的平衡決定脂肪墊的大小并且因此是在脂肪生成有利的不平衡中加速蜂窩組織發(fā)展的必要因素。例如，WO03/009826說(shuō)明了使用甾體來(lái)恢復(fù)平衡。然而使用甾體可以引起相當(dāng)大的副作用。已知有大量能夠用于抵抗皮膚老化或抵抗擾亂性表皮屏障功能(擾亂性或損傷性皮膚屏障)的制劑，例如從WO01/43704或WO98/32444中已知的。WO01/43704公開(kāi)了大量能局部地應(yīng)用于皮膚并且支持內(nèi)源性化學(xué)物質(zhì)生物合成和/或生物活性的化合物。具體地，這些化合物應(yīng)通過(guò)活化改善細(xì)胞活性的基因表達(dá)，使得在角質(zhì)形成細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和皮膚的其他類(lèi)型細(xì)胞之間產(chǎn)生聯(lián)系。WO01/43704提到了大量具有這樣活性的化合物，其中有植醇和其衍生物。此公開(kāi)沒(méi)有涉及植烷酸也沒(méi)有涉及對(duì)蜂窩組織和皮下脂肪墊的治療。WO98/32444涉及了一種對(duì)具有擾亂性表皮屏障功能的病人進(jìn)行治療表皮的方法，并且提出以某些受體的活化劑作為活性物質(zhì)。植烷酸或其衍生物在該公開(kāi)中都沒(méi)有說(shuō)明，并且對(duì)蜂窩組織和/或皮下脂肪墊的治療也不是該WO公開(kāi)的主旨。WO01/64177說(shuō)明了黃酮或異黃酮用于治療蜂窩組織的用途。DE19940415說(shuō)明了具有甲基和乙基分支的類(lèi)異戊二烯(isoprenid)和乙酰配基(acetogenin)型天然脂肪酸以及合成的支鏈脂肪酸用作保健食品產(chǎn)品和用作食品和嗜好品(semi-luxuries)中的添加劑可以提高人的脂肪分解代謝。該公開(kāi)專(zhuān)有地涉及了活性物質(zhì)的系統(tǒng)吸收，并且此處說(shuō)明的該發(fā)明是以活性物質(zhì)與遠(yuǎn)離治療靶點(diǎn)即皮膚的結(jié)合位點(diǎn)相互作用的事實(shí)為基礎(chǔ)的。在該公開(kāi)中沒(méi)有說(shuō)明局部應(yīng)用。要求系統(tǒng)吸收的藥物通常不十分適合于皮膚疾病的局部治療。一方面，系統(tǒng)吸收導(dǎo)致活性物質(zhì)與遠(yuǎn)離治療靶點(diǎn)即皮膚的結(jié)合位點(diǎn)優(yōu)選的相互作用，并且非選擇性的相互作用也引起不期望的副作用；另一方面，活性物質(zhì)在皮膚中以完全不同的方式代謝，因?yàn)樵谄つw中酶系統(tǒng)的活性不像在例如肝臟中那樣。WO01/66080公開(kāi)了植醇可以支持類(lèi)視黃醇的改善皮膚疾病作用。具體地，有植醇支持的類(lèi)視黃醇將抵抗表皮和真皮中老化進(jìn)程的影響。該公開(kāi)認(rèn)為植醇在應(yīng)用到皮膚之后轉(zhuǎn)化成植烷酸。的確，在口服服用之后在肝臟中這種轉(zhuǎn)化能夠發(fā)生到一定程度。然而，最近的研究表明當(dāng)植醇局部地應(yīng)用于皮膚時(shí)這種轉(zhuǎn)化不會(huì)發(fā)生。因此，與WO01/66080公開(kāi)的相反，當(dāng)局部地應(yīng)用于皮膚時(shí)植醇不是植烷酸的前體藥物(前藥)。植烷酸已知是一種如在WO01/66080中說(shuō)明的潛在的RXR激動(dòng)劑。然而親和力比視黃酸的弱200倍，因此由于該非常弱的RXR結(jié)合，已經(jīng)不能期望植烷酸具有視黃酸的那些已知的美容作用比如抗皺作用。當(dāng)爭(zhēng)奪RXR結(jié)合位點(diǎn)時(shí)，與天然存在的配體即視黃酸相比植烷酸將沒(méi)有機(jī)會(huì)。WO01/66080不涉及蜂窩組織的治療也沒(méi)公開(kāi)在局部應(yīng)用時(shí)類(lèi)視黃醇-依賴(lài)的植醇本身的有效性。然而，當(dāng)用類(lèi)視黃醇治療皮膚疾病時(shí)能夠出現(xiàn)不期望的副作用。因此，需要有能夠用于美容和藥學(xué)的并且在局部應(yīng)用后對(duì)治療蜂窩組織和/或皮下脂肪墊尤其有效的新的制劑。這些制劑也應(yīng)該減慢或優(yōu)選地逆轉(zhuǎn)皮膚老化，即具體地使皮膚皺紋和小皺光滑、減少老年斑以及改善皮膚的機(jī)械性質(zhì)比如光滑性、紋理、彈性，和改善皮膚緊張性(tone)和均勻色澤。根據(jù)本發(fā)明的制劑優(yōu)選也盡快修復(fù)受感染或損傷的皮膚屏障因此改善皮膚水份，即治療尤其是干性皮膚或防止干性皮膚的發(fā)生。本發(fā)明的一個(gè)目的是提供這樣的一種制劑，其此外還具有最底可能的副作用并且沒(méi)有現(xiàn)有技術(shù)已知制劑的缺點(diǎn)。該目的是基于下式的植烷酸和其衍生物當(dāng)局部應(yīng)用于皮膚時(shí)能夠防止蜂窩組織和/或皮下脂肪墊的發(fā)生并且對(duì)于治療蜂窩組織和/或皮下脂肪墊也是有效的，同時(shí)在如下所述的美容和藥物治療皮膚疾病中具有出色的性質(zhì)的驚奇發(fā)現(xiàn)而實(shí)現(xiàn)的，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中R是氫、OR1、N(OH)R1或NR2R3,R1,R2和R3獨(dú)立地是氫、C1-C22烷基、C1-C22鏈烯基、C7-C12芳烷基(尤其是芐基、苯乙基和苯丙基)、視黃基、維生素E基(tocopheryl)、抗壞血酸基(ascorbyl)或衍生于氨基酸或肽的基團(tuán)，A和B是氫原子或者A和一個(gè)基團(tuán)B形成雙鍵并且另一個(gè)基團(tuán)B是氫原子，或者基團(tuán)A是氫原子并且兩個(gè)基團(tuán)B—起形成氧原子，或者一個(gè)基團(tuán)B是羥基并且另一個(gè)基團(tuán)B和基團(tuán)A是氫原子。在一個(gè)具體實(shí)施方案中，基團(tuán)R2和R3之一是氫原子并且第二個(gè)基團(tuán)是如上所定義的。在另外一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，基團(tuán)B之一是羥基。在另外一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，兩個(gè)基團(tuán)B形成氧原子。所述芳烷基通過(guò)烷基單位連接。在一個(gè)尤其優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及使用下式化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中R是氫、OR1、NHR1或N(OH)R1,R1是氫、C1-C22烷基、C1-C22鏈烯基、芐基、苯乙基、苯丙基、視黃基、維生素E基、抗壞血酸基或衍生于氨基酸或肽的基團(tuán)，并且A和B或者都是氫原子或者一起形成雙鍵。在式I和II化合物的一個(gè)具體實(shí)施方案中，R是氫、OR1、NHR1或N(OH)R1并且R1代表氫、C1-C22烷基、C1-C22鏈烯基、芐基、苯乙基、苯丙基、視黃基、維生素E基、抗壞血酸基或衍生于氨基酸或肽的基團(tuán)，并且A和B或者都是氫原子或者一起形成雙鍵。具體地，本發(fā)明涉及以下方面1.下式化合物的局部應(yīng)用制劑，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中R是0R1，爐是^-。烷基，以及A和B是氫原子；其含有式(I)化合物和藥學(xué)上和/或美容學(xué)上可接受的載體，條件是該制劑不含有類(lèi)視黃醇。2.根據(jù)項(xiàng)1的制劑，其特征在于R是OR1基團(tuán)，R1是C1-C8烷基，并且A和B都是氫原子。3.根據(jù)項(xiàng)1的制劑，其特征在于與植烷酸有關(guān)。4.根據(jù)項(xiàng)1-3中任一項(xiàng)的制劑，其特征在于該制劑是美容制劑并且載體是美容學(xué)上可接受的載體。5.根據(jù)項(xiàng)1-3中任一項(xiàng)的制劑，其特征在于該制劑含有選自咖啡因、黃酮和異黃酮的其他活性物質(zhì)。6.根據(jù)項(xiàng)1-3中任一項(xiàng)的制劑，其特征在于與頭發(fā)護(hù)理產(chǎn)品有關(guān)。7.根據(jù)項(xiàng)6的制劑，其特征在于與香波或深度調(diào)理劑有關(guān)。8.根據(jù)項(xiàng)1-3中任一項(xiàng)的制劑，其特征在于該制劑是藥物并且載體是藥學(xué)上可接受的載體。9.根據(jù)項(xiàng)1的制劑，其中R基團(tuán)代表OR1并且R1是正丙基或C4-C22烷基。本發(fā)明的制劑既是美容制劑其中植烷酸或其衍生物與美容學(xué)可接受的添加劑形成制劑，也是藥物制劑其中植烷酸或其衍生物與藥學(xué)可接受的添加劑形成制劑。在本申請(qǐng)中除非另有說(shuō)明，所公開(kāi)的添加劑是美容學(xué)可接受的添加劑和藥學(xué)可接受的添加劑。本發(fā)明也提供將如上所定義的植烷酸和其衍生物用于制備局部用美容制劑以及制備用于防止和/或治療如下的局部用制劑蜂窩組織、皮下脂肪墊、皮膚老化，具體地使皮膚皺紋和小皺光滑、減少老年斑、改善皮膚的機(jī)械性質(zhì)比如光滑性、紋理、彈性，和改善皮膚緊張性和均勻色澤，以及用于治療或修復(fù)受損害或損傷的皮膚屏障。本發(fā)明也提供如上所定義的植烷酸或其衍生物的美容用途用來(lái)治療蜂窩組織、皮下脂肪墊、皮膚老化，具體地使皮膚皺紋和小皺光滑、減少老年斑、改善皮膚的機(jī)械性質(zhì)比如光滑性、紋理、彈性，和改善皮膚緊張性和均勻色澤，以及用來(lái)治療或修復(fù)受損害或損傷的皮膚屏障。如上所定義的植烷酸或其衍生物的用途在例如如下方面是有用的治療和積極地防止干性皮膚和加強(qiáng)皮膚的屏障功能，以及治療、護(hù)理和防止敏感皮膚，和/或治療和防止健康皮膚生理性自體調(diào)節(jié)中的癥狀或消極變化，具體地是不充分的、敏感的或活性減退的皮膚疾病或皮膚附屬物的不充分的、敏感的或活性減退的疾病，炎性皮膚疾病和特應(yīng)性濕疹，多形光照性皮膚病，牛皮癬，白癜風(fēng)，敏感性、搔癢或刺激性皮膚，正常脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)的變化，健康皮膚神經(jīng)酰胺、脂質(zhì)和能量代謝的變化，水份的生理學(xué)經(jīng)表皮損失的變化，皮膚水合的減少和皮膚含水量的降低，天然保濕因子含量的變化，細(xì)胞-到-細(xì)胞聯(lián)系的減少，細(xì)胞內(nèi)DNA合成缺乏癥狀，DNA損害和內(nèi)源性DNA修復(fù)機(jī)制的減少，金屬蛋白酶和/或其他蛋白酶的活化或者相應(yīng)的內(nèi)源性DNA修復(fù)機(jī)制的抑制和從結(jié)締組織組分的正常翻譯后修飾的偏離。植烷酸調(diào)節(jié)皮膚的皮脂產(chǎn)生并且防止皮脂的過(guò)度產(chǎn)生。在頭皮區(qū)域，頭發(fā)的復(fù)生油脂隨著清洗而減少。因此含有植烷酸的頭發(fā)護(hù)理產(chǎn)品非常適合于易生油脂頭發(fā)或簡(jiǎn)稱(chēng)為很快可見(jiàn)復(fù)生油脂的頭發(fā)類(lèi)型。皮膚脂質(zhì)的調(diào)節(jié)因?yàn)榈挚蛊ば嫉男纬啥鴮?duì)頭皮也有有利的作用。皮屑的形成尤其被干性皮膚所支持。根據(jù)本發(fā)明植烷酸因此也能夠用于治療和防止皮屑。作為結(jié)果，本發(fā)明也涉及如上所定義的植烷酸或其衍生物用作定型的或能夠被洗掉的頭發(fā)護(hù)理產(chǎn)品，比如深度調(diào)理劑(de印conditioners)或香波，尤其涉及治療和/或防止油發(fā)和/或皮屑形成。本發(fā)明的植烷酸和其衍生物不與類(lèi)視黃醇一起使用，并且植烷酸不用來(lái)增強(qiáng)其他的成分比如類(lèi)視黃醇。本發(fā)明的制劑優(yōu)選地不含有類(lèi)視黃醇。根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選使用植烷酸或其衍生物作為治療蜂窩組織和/或皮下脂肪墊的唯一活性物質(zhì)。根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選使用植烷酸和另外一種或多種選自以下的活性物質(zhì)咖啡因黃酮和異黃酮，例如染料木苷卡尼汀七葉皂苷甾體，比如在WO03/009826中提到的那些甾體羅斯考皂苷元右泛醇，泛醇，煙酸鹽，比如維生素E煙酸酯和煙酸芐酯煙酰胺維生素，抗壞血酸苷或抗壞血酸磷酸鈉薄荷醇水楊酸聲丁基二酸鈉(disodiumrutinyldisulfate)根皮苷(phloridzine)輔酶A橙皮堿甲基查耳酮(methylchalcon)甘露糖醛酸甲基硅烷醇植物提取物，比如藻提取物，比如墨角藻(fucusvesiculosus)提取物，綠茶或冬青茶提取物，積雪草提取物，常春藤(Hederahelix),綠毛山柳菊(Hieraciumpilosella),錦葵(Malvasylvestris),ΦHA^(Panaxginseng),玳玳(Citrusaurantiumamara)(苦橙)花提取物，蘋(píng)果提取物(蘋(píng)果提取物(pyrusmalus))，瓜拿納(guarana)(paulliniacupana)提取物cola提取物，馬栗(horsechestnut)提取物(七葉樹(shù)(Aesculushippocastanum)提取物)，銀杏葉。到目前說(shuō)明書(shū)中提到的沒(méi)有伴隨更詳細(xì)說(shuō)明的“制劑”是美容制劑也是藥物。為了區(qū)分美容制劑和藥物，可以參考例如R5mpp的Chemielexikon，第10版和其引用的文獻(xiàn)。將WO01/66080作為術(shù)語(yǔ)“類(lèi)視黃醇”的定義的參考文獻(xiàn)。在本發(fā)明中“類(lèi)視黃醇”的表述與WO01/66080定義的相同。本說(shuō)明書(shū)中使用的術(shù)語(yǔ)“植烷酸”是指3，7，11，15-四甲基十六酸。當(dāng)然，該酸以?xún)煞N形式存在，即3R，7R，IlR型和3S，7R，IlR型。根據(jù)本發(fā)明術(shù)語(yǔ)“植烷酸”是指單獨(dú)或混合的和其他形式的任何天然存在形的植烷酸，和一種或多種非天然存在形的植烷酸的混合物，任選與一種或兩種天然存在形的混合物。根據(jù)本發(fā)明植烷酸優(yōu)選地以天然存在形或兩種天然存在形混合物來(lái)使用。植烷酸是已知化合物并是商業(yè)可獲得的。植烷酸的所有差向異構(gòu)體都包括在內(nèi)。談到植烷酸的使用，據(jù)本發(fā)明也優(yōu)選使用如上所定義的植烷酸的衍生物，尤其是在應(yīng)用前或應(yīng)用中在皮膚上或在皮膚中全部或部分轉(zhuǎn)化成植烷酸的衍生物。本發(fā)明所用的具體優(yōu)選植烷酸衍生物是植烷酸酯，尤其是烷基酯，例如植烷酸的C1-Cltl烷基酯。C1-C6烷基酯，尤其是甲酯、乙酯、異丙酯、正丙酯、正丁酯和叔丁酯是尤其優(yōu)選的。植烷酸酯可以根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)方法以已知的方式從植烷酸來(lái)獲得。制備所述優(yōu)選植烷酸酯的適合方法在實(shí)施例中進(jìn)行了說(shuō)明。根據(jù)本發(fā)明還優(yōu)選如上所定義的式(I)化合物，其中R1基團(tuán)是C1-Cltl鏈烯基，尤其是(^-(；鏈烯基。所述鏈烯基優(yōu)選地具有少于三個(gè)雙鍵，尤其優(yōu)選一個(gè)或兩個(gè)雙鍵。還尤其優(yōu)選的是如上所定義的式(I)化合物，其中R1基團(tuán)代表抗壞血酸基基團(tuán)。R1基團(tuán)也能夠是氨基酸或肽基團(tuán)。這樣的化合物是植烷酸的典型形式，因?yàn)樗砹藢⒒衔镛D(zhuǎn)化成植烷酸的蛋白酶或酰胺酶的底物。如果R基團(tuán)是氫原子，式(I)化合物是植醛(Phytal)并且根據(jù)本發(fā)明植醛的所有差向異構(gòu)體也包括在內(nèi)。如果基團(tuán)A和B—起形成雙鍵是植烯酸(phytenicacid)衍生物，這些化合物的所有差向異構(gòu)體以及E型和Z型都包括在內(nèi)。然而，A和B優(yōu)選地代表氫原子并且，如果A和B形成雙鍵，R1基團(tuán)優(yōu)選地是羥基，那么該化合物代表植烯酸本身。所述化合物可以例如采用基于植烷酸的化學(xué)標(biāo)準(zhǔn)方法以已知的方式來(lái)制備。如上所定義的式II化合物也是新型的，其中R基團(tuán)代表OR1并且R1是正丙基或C4-C22烷基，本發(fā)明也涉及比如這樣的新化合物。植烷酸衍生物本身是蜂窩組織和/或皮下脂肪墊活性拮抗劑或者在局部應(yīng)用前或應(yīng)用中或應(yīng)用后能夠轉(zhuǎn)化成活性植烷酸。本發(fā)明制劑尤其適合蜂窩組織或皮下脂肪墊的美容或藥物治療。而且，它們對(duì)防止和治療皮膚老化顯著有效，具體地是使皮膚皺紋和小皺光滑、減少老年斑、改善皮膚的機(jī)械性質(zhì)比如光滑性、紋理、彈性，還有它們改善皮膚緊張性和均勻色澤。本發(fā)明制劑還對(duì)如在TO98/32444中提到的擾亂性或損傷性皮膚屏障(表皮屏障)以及由此誘發(fā)的疾病的美容或藥物治療具有特殊的益處，例如，具體為液體或電解質(zhì)異常、通過(guò)年齡小于33周的早產(chǎn)兒皮膚的低體溫和感染、粘膜炎癥比如唇炎、唇皸裂、鼻刺激和外陰陰道炎，濕疹性皮炎比如特應(yīng)性或脂溢性皮炎、變應(yīng)性皮炎或非變應(yīng)性接觸性皮炎，裂性濕疹，光敏性皮炎，光毒性皮炎，植物光照性皮炎，放射性皮炎和郁血性(statis)皮炎，由外傷、燒傷引起的潰瘍和表面皮膚缺損，大皰疾病或者皮膚或粘膜局部缺血，幾種形式的魚(yú)鱗病，大皰性表皮松懈，牛皮癬，肥大性瘢和瘢痕瘤，光老化的內(nèi)在老化皮膚變化，由于皮膚機(jī)械剪切產(chǎn)生的摩擦而引起的起皰和由于皮質(zhì)留類(lèi)的局部使用而引起的真皮萎縮。關(guān)于要治療的疾病以WO98/32444的全部?jī)?nèi)容作為參考。本發(fā)明制劑含有植烷酸和/或植烷酸衍生物和適合的美容和/或藥學(xué)上可接受的添加劑。尤其優(yōu)選本發(fā)明這些制劑中含有活性物質(zhì)即植烷酸或植烷酸衍生物的量是基于該組合物總重量的0.0001%重量大約50%重量。更優(yōu)選地，含有植烷酸或植烷酸衍生物的量是基于該組合物總重量的0.01%重量大約20%重量，更優(yōu)選地量是大約0.重量大約15%重量，例如1大約5%。本發(fā)明制劑包括一種或多種美容上可接受的或在藥學(xué)上可接受的載體和/或添加劑或者在這些制劑中通常使用的活性物質(zhì)。此處能夠舉例的有下列物質(zhì)脂肪、油、蠟、硅酮、乳化劑、醇、多元醇、增稠劑、濕潤(rùn)劑和/或保濕物質(zhì)、表面活性劑、增塑劑、泡沫抑制劑，陰離子的、陽(yáng)離子的、非離子的或兩性的聚合物，堿化或酸化劑、軟化劑、吸附劑、光穩(wěn)定劑、電解質(zhì)、掩蔽劑、有機(jī)溶劑、防腐劑、殺菌劑、抗氧化劑、維生素、芳香物質(zhì)、香料、增甜劑、染料和顏料。適合的組合物是例如液體或固體水包油乳劑、油包水乳劑、多層乳劑、微乳劑、PIT乳劑、Pickering乳劑、水凝膠、醇凝膠、脂凝膠(lipogels)、單相或多相溶液、泡沫體、軟膏、硬膏、混懸劑、散劑、乳膏或其他常規(guī)制劑。本發(fā)明制劑也能制備成無(wú)水形式比如油或香膏，例如用植物油或動(dòng)物油、礦物油、合成油或這些的混合物作為載體物質(zhì)。以黃酮和異黃酮作為活性物質(zhì)治療蜂窩組織的適合制劑在W001/64177中進(jìn)行了說(shuō)明。那里所說(shuō)明的治療蜂窩組織的局部用制劑在原則上也適合于植烷酸和其衍生物制齊U，以植烷酸或其衍生物代替WO01/64177制劑中的活性物質(zhì)或植物提取物。關(guān)于這點(diǎn)，以WO01/64177的說(shuō)明作為參考。本發(fā)明制劑優(yōu)選地含有一種或多種常規(guī)脂肪物質(zhì)，例如植物油、液體石蠟油、異鏈烷烴油、合成碳?xì)浠衔?、?正-烷基酯、脂肪酸、脂肪醇、酯油、羥基碳酸烷基酯、二碳酸酯、二醇酯，碳酸與脂肪醇形成的對(duì)稱(chēng)的、不對(duì)稱(chēng)的或環(huán)酯，飽和的和/或不飽和的線(xiàn)形和/或支鏈脂肪酸與甘油形成的單_、二-和三脂肪酸酯、蠟和硅酮化合物。這些脂肪物質(zhì)的適合實(shí)例在W001/64177中進(jìn)行了說(shuō)明，在這方面以該文獻(xiàn)作為參考。所述脂肪物質(zhì)通常在本發(fā)明制劑中存在的量為0.150%重量，優(yōu)選地0.120%重量，尤其是0.115%重量(每個(gè)都是基于整個(gè)制劑)。類(lèi)似于WO01/64177中的制劑，本發(fā)明制劑可以含有一種或多種表面活性物質(zhì)作為乳化劑或分散劑。這樣的乳化劑或分散劑的適合實(shí)例在W001/64177中進(jìn)行了說(shuō)明，在這方面以該文獻(xiàn)作為參考。本發(fā)明制劑中含有的乳化劑的比例可以是例如整個(gè)制劑的0.125%重量，更優(yōu)選地0.515%重量。本發(fā)明制劑也可以含有常規(guī)光穩(wěn)定劑，例如常規(guī)UV-A和/或UV-B濾光劑(filters)?？梢栽诒景l(fā)明制劑中使用的常規(guī)UV-A和UV-B濾光劑系列可以在例如EP-A-I081140中找到。根據(jù)本發(fā)明，在該公開(kāi)中首次披露的該新型暗色濾光劑當(dāng)然也能夠在本發(fā)明制劑中使用。適合的有機(jī)、無(wú)機(jī)或修飾的無(wú)機(jī)光穩(wěn)定濾光劑也在WO01/64177中提到了，在這方面以該文獻(xiàn)作為參考。如果期望，本發(fā)明制劑也能夠含有如WO01/64177中所說(shuō)明的蛋白水解物或其衍生物以及適合的單_、寡-或多糖或其衍生物。還有適合的輔助物質(zhì)和添加劑，比如維生素、維生素原和維生素前體、阿蘭品(alantopine)、紅沒(méi)藥醇，抗氧化劑、神經(jīng)酰胺和假神經(jīng)酰胺、三萜烯、單體兒茶酸、增稠劑、植物糖苷、賦予結(jié)構(gòu)物質(zhì)(structure-imparting)(結(jié)構(gòu)劑(structurants))，二甲基異山梨醇、溶劑、溶脹和滲透助劑、香料油、染色制劑用的顏料和染料、調(diào)節(jié)PH的物質(zhì)、絡(luò)合劑、遮光劑、珠光劑、發(fā)泡劑、成膜劑、乳劑穩(wěn)定劑、增稠劑或粘性聚合物，尤其是陽(yáng)離子的、陰離子的和非離子的聚合物也在W001/64177中進(jìn)行了說(shuō)明，在這方面以該文獻(xiàn)作為參考。本發(fā)明制劑按照通常的方法制備。下列實(shí)施例例證了0/W乳劑的制備。這些制劑和其他制劑的制備是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的，可以以常規(guī)制劑書(shū)作為參考。本發(fā)明制劑制備成適合于局部給藥。所述局部給藥至少一天一次，例如一天兩次或三次。治療期通常是至少兩天直到取得期望的效果。治療期也能夠是幾周或幾個(gè)月。損傷性皮膚屏障的治療在一個(gè)相對(duì)短的時(shí)期比如1天1周之后能夠成功地取得，其中對(duì)蜂窩組織和皮膚老化的治療通?；ㄙM(fèi)12個(gè)月。制劑應(yīng)用的量依賴(lài)于制劑中活性物質(zhì)的濃度和所要治療的疾病的嚴(yán)重性或所期望的美容結(jié)果。原則是，作為藥用的每次應(yīng)用的活性物質(zhì)量大于美容用的。應(yīng)用的適合量依賴(lài)于主治醫(yī)師或美容師已知的皮膚的質(zhì)量、所要治療的人和所要治療的蜂窩組織的嚴(yán)重性和其他因素。例如，所述應(yīng)用可以是將乳膏應(yīng)用到皮膚上。乳膏通常應(yīng)用的量是2mg乳膏/cm2皮膚。對(duì)于治療蜂窩組織或皮下脂肪墊，使用的活性物質(zhì)的量應(yīng)該是大約IOyglmg/cm2皮膚。治療蜂窩組織或皮下脂肪墊的乳膏因此應(yīng)該含有0.5%重量50%重量的式I活性物質(zhì)。對(duì)于修復(fù)皮膚的屏障功能，經(jīng)常是較小量的活性物質(zhì)比如2μg/cm2皮膚就足夠了，所以該局部用制劑可以具有相應(yīng)較小的活性物質(zhì)濃度。然而，所應(yīng)用的量并是不關(guān)鍵的，并且如果某應(yīng)用的活性物質(zhì)的量不產(chǎn)生成功的治療，則能夠提高該應(yīng)用量比如使用具有更高濃度的局部用制劑。本發(fā)明制劑通常含有0.0550%重量的式I化合物，更優(yōu)選地0.140%重量，例如0.540%重量?；钚晕镔|(zhì)濃度優(yōu)選地選擇以致當(dāng)通常量的該制劑應(yīng)用到皮膚時(shí)，提供1μg2mg活性物質(zhì)/cm2皮膚，更優(yōu)選地2μg活性物質(zhì)Img活性物質(zhì)/cm2皮膚，例如10μg500μg活性物質(zhì)/cm2。本發(fā)明制劑的一個(gè)特殊優(yōu)勢(shì)在于它們能特別快速的修復(fù)皮膚的健康狀態(tài)。具體地，在洗完因溶解屏障脂質(zhì)而破壞皮膚屏障的皮膚后應(yīng)用體用洗劑是有益的。該問(wèn)題也在例如WO98/32444中進(jìn)行了清楚地說(shuō)明。根據(jù)本發(fā)明，式I活性物質(zhì)能夠這樣應(yīng)用或以脂質(zhì)體形式應(yīng)用。脂質(zhì)體有利地用卵磷脂同時(shí)添加或不添加留醇或植物留醇來(lái)形成。式I活性物質(zhì)能夠就這樣封入膠囊或與其他活性物質(zhì)一起封入膠囊。本發(fā)明制劑尤其適合于治療人但也能夠用于治療動(dòng)物。下列實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行說(shuō)明。實(shí)施例1植烷酸乙酯的制備3，7，11，15-四甲基十六酸乙酯:將3，7，11，15_四甲基十六酸(28.9g,90.Ommol)溶解于無(wú)水CHCl3(100ml)中。力口入過(guò)量的乙醇(157.5mmol)和濃H2SO4(450mg)，將所得溶液在具有分子篩(4人)的索格利特提取器上回流4天。然后將反應(yīng)混合物用10%碳酸氫鈉水溶液(2x100ml)在分液漏斗中洗滌。將合并的水相用乙酸乙酯(2x100ml)再提取一次。然后將合并的有機(jī)相在硫酸鈉上干燥，并在減壓下將溶劑蒸餾除去。殘留物在HCTCd.Oxli^mbar下蒸餾。收率28.6g純物質(zhì)，93%收率。-Rf(正己烷/乙酸乙酯91)=0.78JH-WRGOOMHziCDCl3)δ=4.12(q,J=7.2,2H),2.33-2.27(m,1H)，2.15-2.06(m,1H)，2.02-1.89(m,1H)，1.59-1.46(m,1H)，1.44-1.02(m，24H)，0.98-0.80(m，14H)；MS(EI)340(12)[M+],115(100)[C8H11O2+]；IR(膜層(film)RnT1ν=2925，1737，1462，1376，1165，1033，930，847。實(shí)施例2植烷酸IH丁酯的制備3，7，11，15-四甲基十六酸正丁酯將3，7，11，15-四甲基十六酸(10.0g，32.Ommol)溶解于過(guò)量的正丁醇(160.Ommol)中。然后加入濃硫酸酸(345mg)，并將所得溶液在具有分子篩(4人)的索格利特提取器上回流4天。然后將反應(yīng)混合物用10%碳酸氫鈉水溶液(2x100ml)在分液漏斗中洗滌。將合并的水相用乙酸乙酯(2x100ml)再提取一次。然后將合并的有機(jī)相在硫酸鈉上干燥，并在減壓下將溶劑蒸餾除去。殘留物在142°C，4.Axli^mbar下蒸餾。收率9.8g純物質(zhì)，83%收率。-Rf(正己燒/乙酸乙酯491)=0.48!1H-Nmr(^omHzjCDCI3)δ=4.07(t,J=6.8Hz,2H)，2.32-2.26(m,1H)，2.18-2.06(m,1H)，1.99-1.90(m,1H)，1.66-1.57(m,2H)，1.55-1.46(m,1H)，1.43-1.01(m,22H)，0.97-0.90(m,6H)，0.88-0.82(m,12H)；MS(EI)368(20)[M+],143(100)[C8H15O2+]:IR(膜層)cm-1:y=2925，2869，1736，1462，1378，1166，1022。下列制劑實(shí)施例是以基于組合物的全部重量的％重量表示的。制劑實(shí)施例1含咖啡因的抗_蜂窩組織乳膏<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>將A部分和B部分分別加熱到80°C。在Ultraturax上以13000rpm有力攪拌下緩慢地將A部分加入到B部分中并勻化2分鐘。將乳劑冷卻到45°C并在緩慢攪拌下加入C部分的成分。然后用D部分將pH調(diào)節(jié)到6.0。制劑實(shí)施例2抗-蜂窩組織乳膏<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>制備說(shuō)明將A部分和B部分分別加熱到80°C。在Ultraturax上以13000rpm有力攪拌下緩慢地將A部分加入到B部分中并勻化2分鐘。將乳劑冷卻到45°C并在緩慢攪拌下加入C部分的添加劑。然后用D部分將pH調(diào)節(jié)到6.0。制劑實(shí)施例3抗-蜂窩組織乳膏<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>制備說(shuō)明將A部分和B部分分別加熱到80°C。在Ultraturax上以13000rpm有力攪拌下緩慢地將A部分加入到B部分中并勻化2分鐘。將乳劑冷卻到45°C并在緩慢攪拌下加入C部分的添加劑。然后用D部分將pH調(diào)節(jié)到7.5。制劑實(shí)施例4使用了植烷酸正丁酯的減肥洗劑<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>制備說(shuō)明在攪拌下將A部分加熱到85°C。當(dāng)每種物質(zhì)都溶解后，加入B部分。然后在Ultraturax上以13000rpm有力攪拌下緩慢加入加熱到80°C的C部分。也緩慢加入D部分。勻化1分鐘。將乳劑冷卻到40°C并在緩慢攪拌下加入E部分的添加劑。然后用氫氧化鉀溶液將PH調(diào)節(jié)到6.0。<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>制劑實(shí)施例Γ^Γ~6BHTθΓθ5θΓθ5苯氧基乙醇和對(duì)羥基苯甲酸甲酯和對(duì)羥基苯甲酸乙oTsooTso酯和對(duì)羥基苯甲酸丙脂和對(duì)羥基苯甲酸丁酯和對(duì)羥基苯甲酸異丙脂環(huán)聚二甲基硅氧燒ΓοοΓοο甘油I^O3Γ00醋酸維生素E0Γδ0050植烷酸oTsoΓοο三乙醇胺制劑實(shí)施例Π12成分%(w/w)~~%(w/w)加至100加至100丁二醇ΓοοΓοο丙烯酸酯/C10-30烷基丙烯酸酯交聯(lián)聚合物ΟΓθοΟΓΘΟNaOH30%Oo040環(huán)聚二甲基硅氧燒δΓοοδΓοοEDTA二鈉OoOoD-泛醇07δ0050苯氧基乙醇和對(duì)羥基苯甲酸甲酯和對(duì)羥基苯甲酸乙oTsooTso酯和對(duì)羥基苯甲酸丙脂和對(duì)羥基苯甲酸丁酯和對(duì)羥基苯甲酸異丙脂甘油3ΓοοΓοο多乙氧基醚20Oo080維生素κι(維生素κι)OoOo<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>制劑實(shí)施例5和6是具有抗皺作用的面用乳膏，制劑實(shí)施例7和8是用于敏感皮膚的乳膏，制劑實(shí)施例9和10代表皮膚保護(hù)體用洗劑，制劑實(shí)施例11和12是眼用輪廓凝膠。本發(fā)明制劑的有效性能夠通過(guò)對(duì)患有蜂窩組織和/或皮下脂肪墊的病人給予適合量的例如制劑1或制劑2來(lái)進(jìn)行檢查。可以以例如每IOcm2皮膚20mg制劑實(shí)施例2制劑的量應(yīng)用，一天三次。在適合的治療期例如2個(gè)月后，受試者顯示出清楚可見(jiàn)的蜂窩組織改善。權(quán)利要求下式化合物的局部應(yīng)用制劑，其中R是OR1，R1是C1-C22烷基，以及A和B是氫原子；其含有式(I)化合物和藥學(xué)上和/或美容學(xué)上可接受的載體，條件是該制劑不含有類(lèi)視黃醇。FSA00000060311800011.tif2.根據(jù)權(quán)利要求1的制劑，其特征在于R是OR1基團(tuán)，！^是^-仏烷基，并且A和B都是氫原子。3.根據(jù)權(quán)利要求1的制劑，其特征在于與植烷酸有關(guān)。4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的制劑，其特征在于該制劑是美容制劑并且載體是美容學(xué)上可接受的載體。5.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的制劑，其特征在于該制劑含有選自咖啡因、黃酮和異黃酮的其他活性物質(zhì)。6.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的制劑，其特征在于與頭發(fā)護(hù)理產(chǎn)品有關(guān)。7.根據(jù)權(quán)利要求6的制劑，其特征在于與香波或深度調(diào)理劑有關(guān)。8.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的制劑，其特征在于該制劑是藥物并且載體是藥學(xué)上可接受的載體。9.根據(jù)權(quán)利要求1的制劑，其中R基團(tuán)代表OR1并且R1是正丙基或C4-C22烷基。全文摘要本發(fā)明涉及式(I)化合物的局部應(yīng)用制劑，(CH3)2CH－(CH2)3-CH(CH3)－(CH2)3-CH(CH3)-(CH2)3－C(A)(CH3)－C(B)2-C(O)－R，其中R代表氫、OR1、N(OH)R1或NR2R3；R1、R2和R3獨(dú)立地代表氫、C1-C22烷基、C1－C22鏈烯基、C7－C12芳烷基(尤其是芐基、苯乙基和苯丙基)、視黃基、維生素E基(tocopheryl)、抗壞血酸基(ascorbyl)或衍生于氨基酸或肽的基團(tuán)，A和B代表氫原子或者A和一個(gè)基團(tuán)B形成雙鍵并且另一個(gè)基團(tuán)B代表氫原子，或者基團(tuán)A代表氫原子并且兩個(gè)基團(tuán)B一起形成氧原子，或者一個(gè)基團(tuán)B代表羥基并且另一個(gè)基團(tuán)B和基團(tuán)A代表氫原子。所述制劑含有式(I)化合物和藥學(xué)上和/或美容學(xué)上可接受的載體，條件是該制劑不含有任何類(lèi)視黃醇。文檔編號(hào)A61K8/36GK101829028SQ20101014454公開(kāi)日2010年9月15日申請(qǐng)日期2004年6月17日優(yōu)先權(quán)日2003年6月17日發(fā)明者于爾根·H·沃爾哈特,拉斐爾·比梅爾申請(qǐng)人:DsmIp資產(chǎn)公司