專利名稱：一類黃芩素衍生物及制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一類具有擴(kuò)張支氣管活性的黃芩素衍生物，及以該類化合物作為有效 藥物成分在預(yù)防和治療慢性阻塞性肺氣腫中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
個(gè)曼個(gè)生阻塞個(gè)生月市病(chronic obstructive pulmonary diseases，C0PD)，簡(jiǎn)稱個(gè)曼阻 肺，是一種氣道氣流受限為特征的疾病，包括慢性支氣管炎和肺氣腫。這種氣流受限通常 呈進(jìn)行性發(fā)展、不完全可逆，可伴有氣道的高反應(yīng)性。在美國(guó)乃至全球COPD都是第四位的 致死病因，僅次于心臟病、腦血管疾病和急性呼吸道感染。亞太呼吸病學(xué)會(huì)的調(diào)查顯示， 亞洲11國(guó)COPD的患病率為6.2%，我國(guó)部分地區(qū)抽查表明，15歲以上人群的發(fā)病率約為 3. 12%。世界衛(wèi)生組織預(yù)測(cè)，COPD將成為本世紀(jì)頭25年世界范圍的第三大致死病因，也是 主要的致殘病因。迄今沒有一個(gè)藥物被專門開發(fā)用于COPD的治療，所有治療COPD的方法 都不能阻止肺功能的持續(xù)降低。COPD造成通氣血流比例失調(diào)，引起高碳酸血癥，嚴(yán)重時(shí)導(dǎo)致 呼吸衰竭，因此，藥物治療的重點(diǎn)應(yīng)在于改善癥狀和減少并發(fā)癥。支氣管擴(kuò)張劑可擴(kuò)張支氣 管，緩解氣流受限及改善肺通氣功能，是緩解COPD癥狀的主要措施。黃芩(Scutellaria baicalensis)是一種常用的中藥，在傳統(tǒng)的中藥方劑中被廣 泛應(yīng)用于治療發(fā)炎、發(fā)熱、咳嗽、痢疾、黃疸、肝炎及高血壓等癥。黃芩素(Baicalein，B)又 名黃芩苷元，由黃芩中的有效成分——黃芩苷(baicalin，BG)水解而得，屬黃酮類化合物， 具有抗菌、抗病毒、抗炎、清除自由基、調(diào)節(jié)免疫、保護(hù)大鼠腦損傷等多種藥理活性。本公司 在篩選治療COPD的中藥處方時(shí)發(fā)現(xiàn)，黃芩素在體外實(shí)驗(yàn)中能顯著擴(kuò)張支氣管平滑肌。目前，有關(guān)通過對(duì)黃芩素進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾以增強(qiáng)其生物活性或增加其新的醫(yī)藥用途 已有諸多報(bào)道。文獻(xiàn)報(bào)道(J. Med. Chem，2004，47，555-5566)，通過對(duì)A環(huán)進(jìn)行烷基化獲得 了一系列黃芩素衍生物，增強(qiáng)了其抑制P-糖蛋白170活性，活性測(cè)試結(jié)果表明這些化合物 具有一定的細(xì)胞毒性；文獻(xiàn)(藥學(xué)學(xué)報(bào)，1997，32，140-14 報(bào)道了黃芩素衍生物具有抗HIV 活性。另外，專利CN1427003報(bào)道了 “黃芩素8-位取代的甲胺類衍生物及其制備方法”， CN101209257報(bào)道了 “黃芩甙及黃芩素衍生物的醫(yī)學(xué)用途”，CN1990481報(bào)道了 “一種黃芩素 衍生物其制備方法和用途”，CN101333205報(bào)道“周期素依賴蛋白激酶抑制劑黃芩素哌嗪衍 生物及其制法”。但尚未見以黃芩苷為來源，對(duì)其結(jié)構(gòu)改造以獲得有較強(qiáng)的抗COPD黃芩素 衍生物。研究表明，黃芩素的6位、7位羥基是其活性位點(diǎn)，本發(fā)明通過在黃芩素6位、7位 引入不同的有效基團(tuán)以增強(qiáng)其抗COPD的活性。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了以黃芩苷為來源，制備具有擴(kuò)張支氣管活性的黃芩素類衍生物的方 法；本發(fā)明同時(shí)提供了該類衍生物在制備預(yù)防或治療因支氣管收縮所致的慢性阻塞性肺氣 腫的藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明具有擴(kuò)張支氣管活性的黃芩素衍生物，結(jié)構(gòu)如式(I)所示
權(quán)利要求
1.-類黃芩素衍生物，結(jié)構(gòu)如式I所示
2.如權(quán)利要求1所述的黃芩素衍生物，其特征在于，當(dāng)R1為H時(shí)，&為芐基、正丁基、烯丙基。
3.如權(quán)利要求1所述的黃芩素衍生物，其特征在于，當(dāng)&為H時(shí)，R1為丙基羰基、苯乙 基羰基、正辛烷基、月桂基羰基、乙氧羰基乙基。
4.如權(quán)利要求1所述的黃芩素衍生物，其特征在于，當(dāng)R1和&相連時(shí) 為-CH2-、-CH2-CH2-。
5.如權(quán)利要求1所述的黃芩素衍生物的制備方法，包括以下步驟
6.如權(quán)利要求1所述的黃芩素衍生物的制備方法，包括以下步驟
7.如權(quán)利要求1所述的黃芩素衍生物的制備方法，包括以下步驟
8.如權(quán)利要求1所述的制備黃芩素衍生物母核所用起始原料為黃芩苷。
9.如權(quán)利要求1所述的黃芩素衍生物，其特征在于，在制備用于治療呼吸系統(tǒng)疾病藥 物中的用途。
10.如權(quán)利要求1所述的黃芩素衍生物，其特征在于，在制備用于治療因支氣管收縮所 致的呼吸系統(tǒng)疾病相關(guān)的慢性阻塞性肺氣腫藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明公開了一類新型的黃芩素衍生物，以及它們的制備方法和應(yīng)用；藥理實(shí)驗(yàn)證明，這類化合物具有明顯擴(kuò)張支氣管的作用，可以用于制備預(yù)防或治療因支氣管收縮所致的慢性阻塞性肺氣腫的藥物。
文檔編號(hào)A61K31/36GK102120737SQ20101002804
公開日2011年7月13日 申請(qǐng)日期2010年1月8日 優(yōu)先權(quán)日2010年1月8日
發(fā)明者余紅偉, 周寧, 官敬博, 朱緒明, 李蕾蕾, 梁勇, 陳秀權(quán), 陳逢春, 馬燕如, 龍紹疆 申請(qǐng)人:云南滇虹藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司, 四川滇虹醫(yī)藥開發(fā)有限公司, 昆明滇虹藥業(yè)有限公司