專利名稱：吡啶酮化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及作為醫(yī)藥、特別是外周動(dòng)脈閉塞癥治療劑有用的吡啶酮化合物。
背景技術(shù)：
外周動(dòng)脈閉塞癥是由于動(dòng)脈硬化、血栓形成導(dǎo)致動(dòng)脈狹窄、閉塞，從而使外周、 特別是下肢處于缺血狀態(tài)而呈現(xiàn)冷感、間歇性跛行、疼痛、下肢的潰瘍、壞死等癥狀的 疾病。關(guān)于外周動(dòng)脈閉塞癥的診斷和治療，在“下肢閉塞性動(dòng)脈硬化癥O診斷·治療 指針 II (Trans AtlanticInter-Society Consensus for Management of Peripheral ArterialDisease (TASC) II) "(Eur. J. Vase. Endovasc. Surg, 2007，33 (1)，Si)中給出 了指導(dǎo) 方針。缺血部的血流改善對于下肢癥狀的改善很重要，通過藥劑或者物理方法進(jìn)行恢復(fù)血 運(yùn)的治療。作為藥物療法，使用具有血管擴(kuò)張作用或血小板聚集抑制作用的藥劑。已知PGE2是花生四烯酸級聯(lián)反應(yīng)的代謝產(chǎn)物之一。PGE2具有疼痛增強(qiáng)作用、炎 癥促進(jìn)作用、炎癥抑制作用、子宮收縮作用、消化道蠕動(dòng)促進(jìn)作用、覺醒作用、胃酸分泌抑制 作用、降血壓作用、血小板聚集抑制作用、血管形成作用等各種生理活性。已經(jīng)明確PGE2的 受體存在EP1、EP2、EP3和EP4四種亞型，這些亞型廣泛分布在各種組織中。認(rèn)為EPl受體 的活化會引起細(xì)胞內(nèi)Ca2+的增加。EP3受體存在具有不同第二信使通路的受體。認(rèn)為EP2 和EP4受體的活化會引起腺苷酸環(huán)化酶的活化，使細(xì)胞內(nèi)的cAMP水平增加(Phsiol. Rev.， 1999，79，1193)。EP4受體通過使cAMP增加而參與血管平滑肌的松弛(Br. J. Pharmaco 1. ,2001, 134，313)。另外，在血小板中也確認(rèn)到EP4受體的表達(dá)(Circulation，2001，104，1176)及 PGE2產(chǎn)生的cAMP增加作用(Prostaglandins，1996，52，175)，由此說明通過EP4顯示血 小板聚集抑制作用。由此，可以期待EP4激動(dòng)劑作為具有血流改善作用的外周動(dòng)脈閉塞 癥的治療劑。此外，認(rèn)為EP4受體與腎血流增加(Am. J. Physiol. 279, F755，2000)、系膜細(xì) 胞增殖抑制(Kid. Int.，1999，56，589)、炎癥性細(xì)胞因子產(chǎn)生抑制(Biochem. Pharmacol.， 2001，61，1153)、骨形成(Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. Α.，2002，99，4580)、胃腸粘液的分泌 (Gastroenterology, 1999，117，1352)、眼壓調(diào)節(jié)(專利文獻(xiàn)1-5)等相關(guān)，因此認(rèn)為其作為 腎疾病、炎癥性疾病、骨疾病、胃粘膜保護(hù)、青光眼等的治療劑也有用。作為具有EP4受體激動(dòng)作用的化合物，報(bào)道了以下專利文獻(xiàn)1至7。在專利文獻(xiàn)1中，報(bào)道了下式(A)表示的化合物具有EP4受體激動(dòng)作用，對青光
眼、骨質(zhì)疏松癥等的治療有用。
權(quán)利要求
(XIV)R0 相同或相互不同，-H或低級烷基，R8 低級烷基、鹵代低級烷基、-(低級亞烷基)-0R°或-(低級亞烷基)-OC (0) R0, J 單鍵或低級亞烷基，R7 相同或相互不同，低級烷基、低級烯基、鹵素、鹵代低級烷基、-OR0, -0-(鹵代低 級烷基)、-0-(環(huán)烷基)、-0-(低級亞烷基)-0R°、-0-(低級亞烷基)-芳基、-OC(O) R0> -N (R0)2,-(低級亞烷基)-OH、-(低級亞烷基)-OR0,-(低級亞烷基)-N (R0)2,-(低級亞 燒基)-環(huán)烷基、-(低級亞烷基)-芳基、-CO-R0, -S (0) 2-R°、-CO2R0, -C (0) N(R°) 2、芳基或雜
1.式(I)的化合物或其制藥學(xué)上容許的鹽，式中的符號表示以下含義L1 低級亞烷基、低級亞烯基、_(低級亞烷基)-0-(低級亞烷基)-、或-(低級亞燒 基)-S-(低級亞烷基)_，其中，L1中的低級亞烷基和低級亞烯基各自可以被取代，L2:低級亞烷基、低級亞烯基、-C(0)-、-(低級亞烷基)-C(O)-或-(低級亞烯 基)-C (0)-，其中，L2中的低級亞烷基和低級亞烯基各自可以被取代， R1:! 6、或下式(II)表示的基團(tuán)，A J 7 (II) 、(R)nA環(huán)芳基或雜芳基，R6 -CO2R0, -C (0) N (R0)2, -C (0) N (H) S (0) 2-R8, -C (0) N (H) S (0) 2N (R0) -R8、-N (R0) C (0) N (H)S(0)2-R8、或者由下式(III)NM/HN \N'N(III)i JN〉(IV)OH(XIV)中的任一個(gè)表示的基團(tuán)， HON、S(VII)H (VIII)2環(huán)基，其中，R7中的芳基和雜環(huán)基可以被取代， η :0至3的整數(shù)，R2:-N(R°)-低級烷基、或者由下式(XV) (XVII)中的任一個(gè)表示的基團(tuán)，
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中，R4為-H。
3.如權(quán)利要求2所述的化合物，其中，R5為-H、鹵素或低級烷基。
4.如權(quán)利要求3所述的化合物，其中，R3為鹵素、低級烷基或環(huán)烷基。
5.如權(quán)利要求4所述的化合物，其中，L1為低級亞烷基。
6.如權(quán)利要求5所述的化合物，其中，L2為低級亞烷基。
7.如權(quán)利要求6所述的化合物，其中，R1為-CO2Rtl;或者由選自由-CO2Rtl、下式(III)、 下式(IX)、下式(X)和下式(XIV)表示的基團(tuán)組成的組中的基團(tuán)取代、并且可以進(jìn)一步由1 至3個(gè)低級烷基或鹵素取代的苯基，
8.如權(quán)利要求7所述的化合物，其中，R2為_N(低級烷基)2 ；-N(R0)-環(huán)烷 基；-N (R0) _(可以由1至3個(gè)選自由鹵素、低級烷基、鹵代低級烷基、_0R°和-0-鹵代低級烷 基組成的組中的基團(tuán)取代的芳基)；或者-N (R0)-(低級亞烷基)_(可以由1至3個(gè)選自由鹵素、低級烷基、鹵代低級烷基、_0R°和-0-鹵代低級烷基組成的組中的基團(tuán)取代的芳基)。
9.如權(quán)利要求7所述的化合物，其中，R2為下式(XVI)所示的基團(tuán)，
10.如權(quán)利要求7所述的化合物，其中，R2為4至7位可以由1至3個(gè)選自由鹵素、低級 烷基、低級烯基、鹵代低級烷基、-ORtl和-0-鹵代低級烷基組成的組中的基團(tuán)取代的2，3-二 氫-IH-叼丨哚-1-基。
11.如權(quán)利要求1所述的化合物或其制藥學(xué)上容許的鹽，其中，所述化合物選自由.4- {2- [6- {[ (2S) -2- 丁基吡咯烷-1-基]甲基} _3，5- 二氯-2-氧代吡啶-I (2H)-基] 乙基}苯甲酸、.4- {2- [3，5- 二氯-6- {[ (2R) _2_異丁基吡咯烷基]甲基} _2_氧代吡啶-1 (2H)-基]乙基}苯甲酸、.4-{2-[3，5_ 二氯-2-氧代-6-{[(2S)-2-丙基吡咯烷-1-基]甲基}吡啶_1 QH)-基]乙基}苯甲酸、.3，5_ 二氯-6-{[(2S)-2-丙基吡咯烷-1-基]甲基}-1-{2-[4-(1Η-四唑_5_基)苯 基]乙基}吡啶-2 (IH)-酮、.3,5- 二 氯-1-{2<4-(5-氧代-4，5- 二 氫 _1，3，4_ 聰二唑-2-基)苯基]乙 基}-6-{[ QS)-2-丙基吡咯烷-1-基]甲基}吡啶-2 (IH)-酮、.4- {2- [3，5- 二氯-6- {[環(huán)戊基(甲基)氨基]甲基} -2-氧代吡啶-1 (2H)-基]乙基} 苯甲酸、.3,5- 二 氯-l-{244-(5-氧代-4，5- 二 氫 _1，3，4_ 聰二唑-2-基)苯基]乙 基}-6-{[ QR)-2-異丁基吡咯烷-1-基]甲基}吡啶-2 (IH)-酮、.4- {2-[5-環(huán)丙基-6- {[ (2R) -2-異丁基吡咯烷-1-基]甲基} _3_甲基-2-氧代吡 啶-1 OH)-基]乙基}苯甲酸、.4-{2-[6-{[(2R)-2-異丁基吡咯烷-1-基]甲基}-3，5_二甲基_2_氧代吡 啶-1 OH)-基]乙基}苯甲酸、.1-{2-W-(5-氧代-4，5-二氫-1，3，4-聴二唑-2-基)苯基]乙基} _6_ {[ QR)-2-異 丁基吡咯烷-1-基]甲基} -3，5- 二甲基吡啶-2 (IH)-酮、.5-環(huán)丙基-l-{244-(5-氧代-4，5-二氫-1，3，4-聰二唑-2-基)苯基]乙 基} -6- {[ (2R) -2-異丁基吡咯烷-1-基]甲基} -3-甲基吡啶-2 (IH)-酮、.4-{2-[3,5- 二氯-2-氧代-6-({[3-(三氟甲氧基)苯基]氨基}甲基)吡 啶-1 OH)-基]乙基}苯甲酸、.4-{2-[3-氯-5-環(huán)丙基-2-氧代-6-{[(2S)-2-丙基吡咯烷基]甲基}吡 啶-K2H)-基]乙基}苯甲酸、.4- {2- [3-氯-5-環(huán)丙基-6- {[ (2R) _2_異丁基吡咯烷基]甲基} _2_氧代吡啶-1 OH)-基]乙基}苯甲酸、4-{2-[3-氯-5-乙基-6-{[(2R)-2-異丁基吡咯烷基]甲基}_2_氧代吡 啶-1 OH)-基]乙基}苯甲酸、4-{2-[3，5_ 二氯-6-{[甲基(3-甲基苯基)氨基]甲基}-2_氧代吡啶-K2H)-基] 乙基}苯甲酸、4-{2-[3，5_ 二氯-6-({甲基[3-(三氟甲基)苯基]氨基}甲基)-2-氧代吡 啶-1 OH)-基]乙基}苯甲酸、4- {2-[3，5- 二氯-6- {[ (3-氯苯基)(甲基)氨基]甲基} -2-氧代吡啶-I (2H)-基] 乙基}苯甲酸、4-{2-[3-氯-5-環(huán)丙基-6-{[甲基(3-甲基苯基)氨基]甲基}-2_氧代吡 啶-K2H)-基]乙基}苯甲酸、4- (2- {3，5- 二氯-6- [ (6-乙基-2，3- 二氫-IH-吲哚+基)甲基]_2_氧代吡 啶_1^1)-基}乙基)苯甲酸、4- {2- [3，5- 二氯-2-氧代-6- {[6-(三氟甲氧基)-2,3- 二氫-IH-吲哚-I-基]甲基} 吡啶-1 OH)-基]乙基}苯甲酸、4- (2- {3，5- 二氯-6- [ (6-乙氧基-2，3- 二氫-IH-吲哚-1-基)甲基]-2-氧代吡 啶_1^1)-基}乙基)苯甲酸、4-(2-(3,5- 二 氯-6-[(6-氟-2,3- 二 氫-IH-吲哚 + 基)甲基]_2_ 氧代吡 啶_1^1)-基}乙基)苯甲酸、4- (2- {3，5- 二氯-6- [ (6-氟-7-甲基-2，3- 二氫-IH-吲哚-1-基)甲基]_2_氧代吡 啶_1^1)-基}乙基)苯甲酸、4- (2- {3，5- 二氯-6- [ (7-乙基-2，3- 二氫-IH-吲哚+基)甲基]_2_氧代吡 啶_1011)-基}乙基)苯甲酸、和4- (2- {3，5- 二氯-6- [ (7-甲基-2，3- 二氫-IH-吲哚-1-基)甲基]_2_氧代吡 啶_1011)-基}乙基)苯甲酸 組成的組。
12.一種醫(yī)藥組合物，其包含權(quán)利要求1所述的化合物或其制藥學(xué)上容許的鹽以及制 藥學(xué)上容許的載體。
13.如權(quán)利要求12所述的醫(yī)藥組合物，其為EP4激動(dòng)劑。
14.如權(quán)利要求12所述的醫(yī)藥組合物，其為外周動(dòng)脈閉塞癥預(yù)防或治療劑。
15.權(quán)利要求1所述的化合物或其制藥學(xué)上容許的鹽在制造外周動(dòng)脈閉塞癥的預(yù)防或 治療劑中的應(yīng)用。
16.一種外周動(dòng)脈閉塞癥的預(yù)防或治療方法，其中，包括對患者給用有效量的權(quán)利要求 1所述的化合物或其制藥學(xué)上容許的鹽。
全文摘要
本發(fā)明提供可以用作醫(yī)藥、特別是外周動(dòng)脈閉塞癥治療劑的有用的化合物。本發(fā)明人對EP4受體激動(dòng)劑進(jìn)行了廣泛深入的研究，結(jié)果確認(rèn)，以吡啶酮環(huán)的1位由具有酸性基的基團(tuán)取代、6位通過鍵合部與芳環(huán)基鍵合、并且該鍵合部具有氮原子為特征的新型吡啶酮化合物具有良好的EP4受體激動(dòng)作用，從而完成了本發(fā)明。本發(fā)明化合物具有良好的EP4受體激動(dòng)作用，因此作為醫(yī)藥、特別是外周動(dòng)脈閉塞癥的治療劑有用。
文檔編號A61P9/10GK102066326SQ200980122728
公開日2011年5月18日 申請日期2009年6月16日 優(yōu)先權(quán)日2008年6月17日
發(fā)明者三浦理憲, 上久保隆, 井深遼太郎, 奧田崇男, 小宮百合子, 平山復(fù)志, 松浦圭介, 森友紋子, 槙圭介 申請人:安斯泰來制藥株式會社