專利名稱：用于治療皰疹病毒感染的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于治療，殺死和/或抑制人類受試者中皰疹病毒的生長的方法，所 述方法包括將具有抗病毒性質(zhì)的納米乳劑組合物局部施用于有需要的人類受試者。本發(fā)明 還涉及用于治療和/或預(yù)防人類和動物受試者中與皰疹病毒感染相關(guān)的病變的方法，所述 方法包括將具有抗病毒性質(zhì)的納米乳劑組合物局部施用于有需要的人類或動物受試者。
背景技術(shù)：
A.皰疹病毒感染皰疹病毒是人類病毒性疾病的重要原因，僅次于流感及感冒病毒。其能夠?qū)е嘛@ 性疾病或能夠保持沉默多年而僅待再活化，例如帶狀皰疹。皰疹的名字來自拉丁文皰疹 (herpes)，這個拉丁文來自希臘語herpein，其意為蔓延。這反映了多種皰疹病毒引起的皮 膚病變的蔓延或者擴散的本質(zhì)。皰疹病毒科中有至少25種病毒(目前劃分為三個亞科；α、β以及γ )。已知八 種或更多的皰疹病毒感染人類，如表1所示。
權(quán)利要求
1.一種在有需要的人類受試者中治療皰疹病毒感染，預(yù)防皰疹病毒感染，預(yù)防皰疹病 毒感染復(fù)發(fā)，預(yù)防皰疹病毒再活化，使皰疹病毒的再活化最小化，或其組合的方法，所述方 法包括將納米乳劑局部或皮內(nèi)施用于所述人類受試者，其中(a)所述局部施用是施用于皰疹病變，皰疹病變周圍的皮膚或其組合；(b)所述納米乳劑包括具有平均直徑小于約IOOOnm的液滴，以及(c)所述納米乳劑包括水，至少一種油，至少一種表面活性劑以及至少一種有機溶劑， 其中，所述方法使得與使用載劑治療，未治療或使用非納米乳劑組合物治療相比，治愈時間縮短。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中(a)所述納米乳劑殺死、弱化皰疹病毒、使皰疹病毒失去能力或降低皰疹病毒的致病性；(b)所述納米乳劑預(yù)防性地對抗皰疹感染，病毒的復(fù)發(fā)感染或病毒的再活化；或者(c)其組合。
3.如權(quán)利要求1所述的方法，其中(a)所述納米乳劑對皰疹病毒是治療有效的；(b)所述納米乳劑對皰疹病毒是殺病毒的或者抑病毒的；(c)在治療后，觀察到病變部分或全部清除；(d)所述納米乳劑預(yù)防病變的出現(xiàn)或發(fā)展；(e)當(dāng)基線為前驅(qū)癥狀病變階段時，所述納米乳劑縮短治愈時間；(f)當(dāng)基線為紅斑病變階段時，所述納米乳劑縮短治愈時間；(g)當(dāng)基線為丘疹病變階段時，所述納米乳劑縮短治愈時間；(h)當(dāng)基線為水皰病變階段時，所述納米乳劑縮短治愈時間； 或(i)其任何組合
4.如權(quán)利要求1所述的方法，其中(a)所述納米乳劑液滴與病毒結(jié)合，使得病毒死亡、抑制病毒生長、使病毒的致病性損 失或其任何組合；(b)所述納米乳劑液滴治愈，預(yù)防或抑制病變發(fā)作；或者(c)其任何組合。
5.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述納米乳劑施用于口面區(qū)域，眼，泌尿生殖器區(qū)域 (外部或內(nèi)部，皮膚或粘膜)，陰道粘膜，直腸粘膜，肛門粘膜，口腔粘膜，四肢，皮膚，口咽， 淺表皮膚結(jié)構(gòu)及附屬物，唇，唇紅緣，口腔的全部區(qū)域，脖頸，會陰，大腿，手，眼角膜，尿道或 其任何組合。
6.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述皰疹感染由皰疹病毒引起，所述皰疹病毒選自 1型單純皰疹病毒(HSV-I)、2型單純皰疹病毒(HSV-2)、水痘帶狀皰疹病毒(VZV)、艾伯斯 坦_巴而病毒(EBV)、巨細胞病毒(CMV)、皰疹淋巴病毒、7型人類皰疹病毒(HHV-7)、8型人 類皰疹病毒(HHV-8)及其組合。
7.如權(quán)利要求1所述的方法，其中(a)所述方法用于治療對一種或一種以上抗病毒劑 有抗性的受試者；(b)所述受試者對核苷類似物和/或膦甲酸有抗性；(c)所述受試者對阿 昔洛韋有抗性；或(d)其任何組合。
8.如權(quán)利要求1所述的方法，其中(a)所述皰疹感染為潛在的，活動的或再活化的；(b)所述皰疹在三叉神經(jīng)節(jié)、B型淋巴細胞、腰骶神經(jīng)節(jié)、單核細胞、神經(jīng)元、T型淋巴細 胞或上皮細胞中是潛在的；或(c)其組合。
9.如權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述皰疹感染為唇皰疹、生殖器皰疹、眼部皰疹、爭 球皰疹、外傷性皰疹或皰疹瘭疽。
10.如權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述納米乳劑液滴穿過和/或擴散通過毛囊、毛 孔、粘膜、眼角膜、損傷的皮膚、表皮、真皮、皮膚、頭皮、受損的皮膚、患病的皮膚或其任何組合。
11.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述納米乳劑液滴的平均直徑選自小于約950nm， 小于約900nm，小于約850nm，小于約800nm，小于約750nm，小于約700nm，小于約650nm，小 于約600nm，小于約550nm，小于約500nm，小于約450nm，小于約400nm，小于約350nm，小于 約300nm，小于約250nm，小于約200nm，小于約150nm，小于約lOOnm，大于約50nm，大于約 70nm，大于約125nm及其任何組合。
12.如權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述納米乳劑進一步包括(a)螯合劑；(b)硅氧烷組分；(c)至少一種防腐劑；(d)pH調(diào)節(jié)劑；(e)緩沖劑(f)另一種活性劑；或(g)其任何組合。
13.如權(quán)利要求12所述的方法，其中(a)所述螯合劑的量為約0.0005%到約；或者所述螯合劑選自乙二胺、乙二胺四 乙酸及二巰丙醇；或其組合；(b)所述硅氧烷組分(i)包括至少一種揮發(fā)性的硅氧烷油，其中所述揮發(fā)性的硅氧烷油可為硅氧烷組分中 的溶膠油，或者其可與其他硅氧烷和非硅氧烷油結(jié)合，并且其中，其他油可為揮發(fā)性的或者 非揮發(fā)性的；(ii)選自甲基苯基聚硅氧烷、西甲基硅氧烷、二甲基硅氧烷苯基三甲基硅氧烷(或其 有機修飾的形式)、聚合硅氧烷的烷基化衍生物、十六烷基二甲基硅氧烷、月桂基三甲基硅 氧烷、聚合硅氧烷的羥基化衍生物，例如聚二甲基硅醇、揮發(fā)性硅氧烷油、環(huán)狀和線性硅氧 烷，環(huán)甲基硅氧烷、環(huán)甲基硅氧烷的衍生物、六甲基環(huán)三硅氧烷、八甲基環(huán)四硅氧烷、十甲基 環(huán)五硅氧烷、揮發(fā)性的線性二甲聚硅氧烷、異十六烷、異二十烷、異二十四烷、聚異丁烯、異 辛烷、異十二烷、其半合成衍生物和其組合；或(iii)其任何組合；(c)所述防腐劑選自氯化十六烷基吡啶、苯扎氯銨、苯甲醇、氯己定、咪唑基脲、苯酚、 山梨酸鉀、苯甲酸、溴硝丙二醇、氯甲酚、對羥苯甲酸酯、苯氧乙醇、山梨酸、α-生育酚、抗壞血酸、抗壞血酸棕櫚酸酯、丁基化羥茴醚、丁基化羥基甲苯、抗壞血酸鈉、焦亞硫酸鈉、檸檬 酸、依地酸、氯苯甘醚(3-(-4-氯苯氧基)-丙烷-1，2-二醇)、Kathon CG(甲基和甲基氯 異噻唑啉酮)、對羥基苯甲酸酯(甲基、乙基、丙基、丁基對羥基苯甲酸酯)、苯氧乙醇(2-苯 氧乙醇)、山梨酸(山梨酸鉀、山梨酸)、Phen0nip (苯氧乙醇、甲基、乙基、丁基、丙基對羥苯 甲酸酯)、Phenoroc (0. 73%苯氧乙醇，0. 2%對羥基苯甲酸甲酯，0. 07%對羥苯甲酸丙酯)、 Liquipar Oil (異丙基、異丁基、丁基對羥基苯甲酸酯)、Liquipar PE (70%苯氧乙醇，30% liquipar oil) ,Nipaguard MPA(苯甲醇(70% )、甲基&丙基對羥基苯甲酸酯)、Nipaguard MPS (丙二醇、甲基&丙基對羥基苯甲酸酯)、Nipas印t(甲基、乙基和丙基對羥苯甲酸酯)、 Nipastat (甲基、丁基、乙基和丙基對羥苯甲酸酯)、Elestab 388 (丙二醇中的苯氧乙醇加 氯苯甘醚和對羥基苯甲酸甲酯)和Killitol (7. 5%氯苯甘醚和7. 5%對羥基苯酸甲酯)、其 半合成衍生物和其組合；(d)所述pH調(diào)節(jié)劑選自二乙醇胺，乳酸，單乙醇胺，三乙醇胺，氫氧化鈉，磷酸鈉，其半 合成的衍生物及其組合；(e)所述緩沖劑選自2_氨基-2-甲基-1，3-丙二醇、2-氨基-2-甲基丙醇、 L-(+)_酒石酸、ACES、ADA、乙酸、乙酸銨溶液、碳酸氫銨、檸檬酸二銨、甲酸銨、草酸銨一水 合物、磷酸氫二銨、磷酸二氫銨、磷酸氫鈉銨四水合物、硫酸銨溶液、酒石酸二銨、BES緩沖鹽 水、BES、BICINE、BIS-TRIS、碳酸氫鹽緩沖溶液、硼酸、CAPS、CHES、乙酸鈣水合物、碳酸鈣、 檸檬酸三鈣四水合物、檸檬酸鹽濃縮溶液、含水的檸檬酸、二乙醇胺、EPPS、乙二胺四乙酸二 鈉鹽二水合物、甲酸溶液、Gly-Gly-Gly, Gly-Gly、甘氨酸、HEPES、咪唑、脂蛋白重折疊緩沖 液、醋酸鋰二水合物、檸檬酸三鋰四水合物、MES水合物、MES 一水合物、MES溶液、MOPS、乙 酸鎂溶液、乙酸鎂四水合物、非水合檸檬酸三鎂、甲酸鎂溶液、磷酸氫二鎂三水合物、草酸二 水合物、PIPES、磷酸鹽緩沖鹽水、哌嗪、D-酒石酸氫鉀、乙酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸鉀、氯化鉀、 檸檬酸二氫鉀、檸檬酸三鉀溶液、甲酸鉀、草酸鉀一水合物、磷酸氫二鉀、用于分子生物學(xué)的 無水的磷酸氫二鉀、磷酸二氫鉀、磷酸二氫鉀、磷酸三鉀一水合物、鄰苯二甲酸氫鉀、酒石酸 鈉鉀、酒石酸鈉鉀四水合物、四硼酸鉀四水合物、四草酸鉀二水合物、丙酸、STE緩沖液、STET 緩沖液、5，5-二乙基巴比土酸鈉、乙酸鈉、乙酸鈉三水合物、碳酸氫鈉、酒石酸氫鈉一水合 物、碳酸鈉十水合物、碳酸鈉、檸檬酸二氫鈉、檸檬酸三鈉二水合物、甲酸鈉溶液、草酸鈉、磷 酸氫二鈉二水合物、磷酸氫二鈉十水合物、磷酸氫二鈉溶液、磷酸二氫鈉二水合物、磷酸二 氫鈉一水合物、磷酸二氫鈉溶液、焦磷酸二氫二鈉、焦磷酸四鈉十水合物、酒石酸二鈉二水 合物、酒石酸二鈉溶液、四硼酸鈉十水合物、TAPS、TES、TM緩沖溶液、TNT緩沖溶液、TRIS 甘氨酸緩沖液、TRIS乙酸鹽-EDTA緩沖溶液、TRIS緩沖鹽水、TRIS甘氨酸SDS緩沖溶液、 TRIS磷酸鹽-EDTA緩沖溶液、Tricine、三乙醇胺、三乙胺、三乙基乙酸銨緩沖液、三乙基磷 酸銨溶液、三甲基醋酸銨溶液、三甲基磷酸銨溶液、TriS-EDTA緩沖溶液、Trizma 乙酸鹽、 Trizma 堿、Trizma 碳酸鹽、Trizma 鹽酸鹽、Trizma 馬來酸鹽或其任何組合；( f)所述附加的抗病毒劑選自核苷類似物(例如阿昔洛韋(Zovirax )，泛西洛 維(Famvir )，以及伐昔洛韋(Valtrex ))，金剛烷胺(Symmetrel )，奧司他韋 (Tamiflu )，金剛乙胺(Flumadine )和扎那米韋(Relenza )，西多福韋(Vistide )，膦甲酸鈉(Foscavir )，更昔洛韋(Cytovene )，利巴韋林(Virazole )，噴昔洛韋 (Denavir )，布昔洛韋，無環(huán)島苷衍生物，(E)-5-(2-溴乙烯基)-2’-脫氧尿苷及其結(jié)構(gòu)上相關(guān)的類似物[即胞嘧啶衍生物(E)-5-(2-溴乙烯基)-2’ -脫氧胞苷以及4’ -巰基衍 生物(E)-5-(2-溴乙烯基)-2’ -脫氧-4’ -巰基尿苷]，核苷/核苷酸類似物(例如，阿巴 卡韋(Ziagen，ABC)，地達諾新(Videx，ddl)，恩曲他濱(Emtriva，F(xiàn)TC)，拉米夫定(Epivir, 3TC)，司他夫定(Zerit，d4T)，泰諾福韋(Viread，TDF)，扎西他濱(Hivid, ddC)和齊多夫 定(Retrovir，AZT，ZDV))；非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(如，地拉夫定(Rescriptor，DLV)，依 法韋侖(Sustiva, Stocrin, EFV)，依曲韋林(Intelence, TMC 125)，奈韋拉平(Viramune, NVP))，蛋白酶抑制劑(安潑那韋(Agenerase, APV)，阿扎那韋(Reyataz, ATV)，地瑞拉韋 (Prezista,DRV,TMC 114)，膦沙那韋(Lexiva，Telzir，F(xiàn)PV)，茚地那韋(Crixivan，IDV)，洛 匹那韋/利托那韋(Kaletra)，奈非那韋(Virac印t，NFV)，利托那韋(Norvir，RTV)，沙奎那 韋(Invirase，SQV)和替拉那韋(Aptivus，TPV))；融合抑制劑(例如，恩夫韋地(Fuzeon， ENF, T-20))；趨化因子輔助受體拮抗劑(例如馬拉維若(Selzentry，Celsentri，MVC))和 整合酶抑制劑(如雷特格韋(Isentress，RAL))。優(yōu)選的用于摻入納米乳劑中的抗病毒劑 包括，但不限于阿昔洛韋(Zovirax )，噴昔洛韋(Denavir )，泛西洛維(Famvir )， 以及伐昔洛韋(Valtrex )；(g)所述附加的試劑選自薄荷腦，樟腦，苯酚，尿囊素，苯佐卡因，皮質(zhì)類固醇，苯酚， 氧化鋅，樟腦，普莫卡因，二甲基硅氧烷，美拉地酯，甲氧基肉桂酸辛酯，水楊酸辛酯，氧苯 酮，達克羅寧，醇類，礦物油，丙二醇，二氧化鈦，硬脂酸鎂，以及十二醇；或者(h)其任何組合。
14.如權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述納米乳劑包括(a)水相；(b)約的油到約80%的油；(c)約0.的有機溶劑到約50%的有機溶劑；(d)以約0.001%到約10%的量存在的至少一種表面活性劑；(e)以約0.0005%到約0. 的量存在的至少一種螯合劑；或者(f)其任何組合。
15.如權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述納米乳劑包括(a)水相；(b)約5%的油到約80%的油；(c)約0.的有機溶劑到約10%的有機溶劑；(d)以約0.到約10%的量存在的至少一種非離子表面活性劑；(e)以約0.01%到約2%的量存在的至少一種陽離子試劑；(f)以約0.0005%到約的量存在的至少一種螯合劑；或者(g)其任何組合。
16.如權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述納米乳劑是穩(wěn)定的(a)在約40°C及約75%的相對濕度下穩(wěn)定一段時間，所述一段時間選自約1個月，約 3個月，約6個月，約12個月，約18個月，約2年，約2. 5年，以及約3年；(b)在約25°C及約60%的相對濕度下穩(wěn)定一段時間，所述一段時間選自約1個月，約 3個月，約6個月，約12個月，約18個月，約2年，約2. 5年，約3年，約3. 5年，約4年，約 4. 5年，以及約5年；或者(C)在約4°C下穩(wěn)定一段時間，所述一段時間選自約1個月，約3個月，約6個月，約 12個月，約18個月，約2年，約2. 5年，約3年，約3. 5年，約4年，約4. 5年，約5年，約5. 5 年，約6年，約6. 5年，以及約7年。
17.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述有機溶劑(a)選自=C1-C12醇，二醇，三醇，二烷基磷酸酯，三烷基磷酸酯及其組合；(b)選自非極性溶劑，極性溶劑，質(zhì)子溶劑，非質(zhì)子溶劑，其半合成的衍生物及其組合；(c)選自三-η-丁基磷酸酯、乙醇、甲醇、異丙醇、甘油、中等鏈的甘油三酯、乙醚、乙酸 乙酯、丙酮、二甲基亞砜(DMSO)、乙酸、正丁醇、丁二醇、香料醇、異丙醇、正丙醇、甲酸、丙二 醇、甘油、山梨醇、工業(yè)甲基化的酒精、三醋精、己烷、苯、甲苯、乙醚、氯仿、1，4_ 二氧雜環(huán)、四 氫呋喃、二氯甲烷、丙酮、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、甲酸，其半合成的衍生物及其任 何組合；和(d)其任何組合。
18.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述油為(a)任意化妝品或藥學(xué)上可接受的油；(b)非揮發(fā)性的；(c)選自動物油、植物油、天然油、合成油、烴油、硅氧烷油，其半合成的衍生物及其組合；(d)選自礦物油、角鯊烯油、香味油、硅油、精油、水不溶的維生素、異丙基硬脂酸酯、 硬脂酸丁酯、辛基棕櫚酸酯、鯨蠟醇十六酸酯、十三烷酸山崳酯、二異丙基己二酸酯、癸二酸 二辛酯、薄荷基氨基苯甲酸酯、十六烷基辛酸酯、辛基水楊酸酯、十四烷酸異丙酯、新戊二醇 二癸酸酯鯨蠟醇、Ceraphyls 、癸基油酸酯、二異丙基己二酸酯、c12_15烷基乳酸酯、十六烷 基乳酸酯、月桂基乳酸酯、異硬脂醇新戊酸酯、十四烷基乳酸酯、異鯨蠟醇硬脂酰硬脂酸酯、 辛基十二醇硬脂酰硬脂酸酯、烴類油、異鏈烷烴、流體石蠟、異十二烷、礦脂、摩洛哥堅果油、 油菜油、辣椒油、椰子油、玉米油、棉花子油、亞麻籽油、葡萄籽油、芥子油、橄欖油、棕櫚油、 棕櫚堅果油、花生油、松籽油、罌粟籽油、南瓜子油、米糠油、紅花油、茶油、塊菌油、植物油、 杏(仁)油、希蒙德木油(加州希蒙得木種子油)、葡萄籽油、夏成夷果油、麥芽油、杏仁油、 菜籽油、葫蘆油、大豆油、芝麻油、榛子油、玉米油、向日葵油、大麻籽油、白檀香油、kuki堅 果仁油、鱷梨油、核桃油、魚油、刺柏子油、多香果油、檜油、籽油、杏仁籽油、茴香子油、芹菜 子油、枯茗籽油、肉豆蔻籽油、葉油、羅勒葉油、月桂葉油、肉桂葉油、荔枝草葉油、桉樹葉油、 檸檬草葉油、白千層葉油、奧杜那干酪葉油、廣藿香葉油、薄荷葉油、松葉油、迷迭香葉油、綠 薄荷葉油、茶樹葉油、百里香葉油、鹿蹄草葉油、花油、春黃菊油、鼠尾草油、丁香油、天竺葵 花油、牛膝草花油、茉莉花油、熏衣草花油、松紅梅花油、Marhoram花油、橙花油、玫瑰花油、 依蘭樹花油、栲皮油、肉桂皮油、桂皮油、黃樟樹皮油、桐油、樟木油、柏木油、玫瑰木油、檀香 油、地下莖(姜)桐油、松香油、蘭丹油、沒藥油、果皮油、香檸檬果皮油、葡萄柚果皮油、檸檬 皮油、石灰果皮油、橙皮油、柑桔皮油、根油、纈草油、油酸、亞油酸、油醇、異硬脂醇、其半合 成衍生物和其組合；或者(d)其任何組合。
19.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述納米乳劑包括揮發(fā)性油，以及其中(a)所述揮發(fā)性油為有機溶劑；(b)除了有機溶劑之外存在所述揮發(fā)油；(c)用于硅氧烷組分中的揮發(fā)油與油相中的油不同；(d)所述揮發(fā)性油為萜烯，單萜，倍半萜，驅(qū)風(fēng)劑，甘菊環(huán)烴，其半合成的衍生物或其組合；(e)所述揮發(fā)性油選自萜烯、單萜、倍半萜、排氣劑、甘菊環(huán)烴、薄荷醇、樟腦、側(cè)柏酮、 麝香草酚、橙花醇、芳樟醇、苧烯、香葉醇、紫蘇子醇、橙花叔醇、法呢醇、依蘭烯、沒藥醇、法 呢烯、驅(qū)蛔萜、土荊芥油、香茅醛、檸檬醛、香茅醇、母菊奧、蓍草、愈創(chuàng)烯、甘菊、其半合成衍 生物和其組合；或(f)其任何組合。
20.如權(quán)利要求1所述的方法，其中(a)所述表面活性劑是藥學(xué)上可接受的離子型表面活性劑、藥學(xué)上可接受的離子型聚 合物表面活性劑、藥學(xué)上可接受的非離子型表面活性劑、藥學(xué)上可接受的非離子型聚合物 表面活性劑、藥學(xué)上可接受的陽離子表面活性劑、藥學(xué)上可接受的陽離子聚合物表面活性 齊U、藥學(xué)上可接受的陰離子表面活性劑、藥學(xué)上可接受的陰離子聚合物表面活性劑、藥學(xué)上 可接受的兩性離子表面活性劑或者藥學(xué)上可接受的兩性離子聚合物表面活性劑；(b)所述表面活性劑為聚合物表面活性劑，選自帶有至少一個聚環(huán)氧乙烷(PEO)側(cè)鏈 的聚(甲基丙烯酸甲酯)骨架的接枝共聚物，聚羥基硬脂酸、烷氧基化的烷基苯酚甲醛縮合 物、具有脂肪酸疏水端的聚烷基乙二醇修飾的聚酯、聚酯、其半合成的衍生物和其組合；或 者(c)其組合。
21.如權(quán)利要求1所述的方法，其中(a)所述表面活性劑選自包含9到10個乙二醇單元的乙氧基化的壬基酚、包含8個乙 二醇單元的乙氧基化的十一醇、聚氧乙烯(20)失水山梨糖醇單月桂酸酯、聚氧乙烯(20)失 水山梨糖醇單棕櫚酸酯、聚氧乙烯(20)失水山梨糖醇單硬脂酸酯、聚氧乙烯(20)失水山梨 糖醇單油酸酯、失水山梨糖醇單月桂酸酯、失水山梨糖醇單棕櫚酸酯、失水山梨糖醇單硬脂 酸酯、失水山梨糖醇單油酸酯、乙氧基化的氫化蓖麻油、月桂基硫酸鈉、環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙 烷的二嵌段共聚物、環(huán)氧乙烷烯-環(huán)氧丙烷嵌段共聚物、基于環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷的四功 能嵌段共聚物、甘油基單酯、甘油基癸酸酯、甘油基辛酸酯、甘油基椰油酸酯、甘油芥酸酯、 甘油基羥基硬脂酸酯、甘油基異硬脂酸酯、甘油基羊毛脂酸酯、甘油基月桂酸酯、甘油基亞 油酸酯、甘油基肉豆蔻酸酯、甘油基油酸酯、甘油基PABA、甘油基棕櫚酸酯、甘油基蓖麻醇酸 酯、甘油基硬脂酸酯、甘油基巰基乙酸酯、甘油基二月桂酸酯、甘油基二油酸脂、甘油基二肉 豆蔻酸酯、甘油基二硬脂酸酯、甘油基倍半油酸酯、甘油基硬脂酸酯乳酸酯、聚氧乙烯十六 烷基/硬脂酰基醚、聚氧乙烯膽固醇醚、聚氧乙烯月桂酸酯或二月桂酸酯、聚氧乙烯硬脂 酸酯或二硬脂酸酯、聚氧乙烯脂肪醚、聚氧乙烯月桂基醚、聚氧乙烯硬脂?；?、聚氧乙烯 十四烷基醚、類固醇、膽固醇、β谷固醇、沒藥醇、醇的脂肪酸酯、十四烷酸異丙酯、脂肪-異 丙基η- 丁酸酯、異丙基η-己酸酯、異丙基η-癸酸酯、異丙基棕櫚酸酯、辛基十二基肉豆蔻 酸酯、烷氧基化的醇類、烷氧基化的酸、烷氧基化的酰胺、烷氧基化的糖類衍生物、天然油和 蠟的烷氧基化的衍生物、聚氧乙烯聚氧化丙烯嵌段共聚物、壬苯醇醚-14、PEG-8月桂酸酯、PEG-6可可酰胺、PEG-20甲基葡萄糖倍半硬脂酸酯、PEG40羊毛脂、PEG-40蓖麻油、PEG-40 氫化蓖麻油、聚氧乙烯脂肪醚、甘油基二酯、聚氧乙烯硬脂?；选⒕垩跻蚁┦耐榛押?聚氧乙烯月桂基醚、甘油基二月桂酸酯、甘油基二肉豆蔻酸酯、甘油基二硬脂酸酯、其半合 成衍生物和其混合物；(b)所述表面活性劑為非離子脂質(zhì)，選自甘油基月桂酸酯、甘油基肉豆蔻酸酯、甘油 基二月桂酸酯、甘油基二肉豆蔻酸酯、其半合成衍生物和其混合物；(c)所述表面活性劑是聚氧乙烯脂肪醚，所述聚氧乙烯脂肪醚具有約2個到約100個基 團的聚氧乙烯頭部基團；(d)所述表面活性劑為烷氧基化的醇，其如下通式I所示的結(jié)構(gòu)R5- (OCH2CH2) y—OH 式 I其中R5為分支的或不分支的具有約6個到約22個碳原子且y為約4到約100的烷基 以及優(yōu)選地，y為約10到約100 ；(e)所述表面活性劑為根據(jù)(d)的烷氧基的醇，其中R5為月桂基，y具有23的平均值；(f)所述表面活性劑為烷氧基化的醇，所述烷氧基化的醇為羊毛醇的乙氧基化衍生物；(g)所述表面活性劑為烷氧基化的醇，所述烷氧基化的醇為羊毛醇的乙氧基化衍生物，其中，所述羊毛醇的乙氧基化衍生物為laneth-10，laneth-10為乙氧基化平均值為10的羊毛醇的聚乙二醇醚；(h)所述表面活性劑是非離子型，選自壬苯醇醚-9、乙氧基化的表面活 性齊U、乙氧基化的醇類、乙氧基化的烷基酚、乙氧基化的脂肪酸、乙氧基化的單 烷醇酰胺、乙氧基山梨糖醇酐酯、乙氧基化脂肪氨基、環(huán)氧乙烷-環(huán)氧丙烷共 聚物、二(聚乙 二醇二 [咪唑羰基])、Brif 35、Brij 56、Brij 72、Brij 76、Brij 92V、Brij 97、Brij 58P、Cremophor EL、十乙二醇單十二烷基醚、N-癸 酰基-N-甲基葡糖胺、η-癸基α -D-吡喃葡萄糖苷、癸基β -D-吡喃麥芽糖苷、η-十二烷 酰-N-甲基葡糖酰胺、η-十二烷基α-D-麥芽糖苷、η-十二烷基β-D-麥芽糖苷、七乙二醇 單癸基醚、七乙二醇單十四烷基醚、七乙二醇單十二烷基醚、正十六烷基β-D-麥芽糖苷、 六乙二醇單十二烷基醚、六乙二醇單十六烷基醚、六乙二醇單十八烷基醚、六乙二醇單十四 烷基醚、Igepal CA-630、甲基-6-0-(N-庚基氨基甲?；?-a-D-吡喃葡萄糖苷、九乙二 醇單十二烷基醚、N-壬?；?N-甲基葡糖胺、八乙二醇單癸基醚、八乙二醇單十二烷基醚、 八乙二醇單十六烷基醚、八乙二醇單十八烷基醚、八乙二醇單十四烷基醚、辛基-β -D-吡 喃葡萄糖苷、五乙二醇單癸基醚、五乙二醇單十二烷基醚、五乙二醇單十六烷基醚、五乙二 醇單己基醚、五乙二醇單十八烷基醚、五乙二醇單辛基醚、聚乙二醇二縮水甘油醚、聚乙二 醇醚W-1、聚氧乙烯10十三烷基醚、聚氧乙烯100硬脂酸酯、聚氧乙烯20異十六烷基醚、 聚氧乙烯20油烯基醚、聚氧乙烯40硬脂酸酯、聚氧乙烯50硬脂酸酯、聚氧乙烯8硬脂 酸酯、聚氧乙烯二(咪唑基羰基)、聚氧乙烯25丙二醇硬脂酸酯、來自皂樹皮的皂角苷、 Span 20、Span 40、Span 60、Span 65、Span 80、Span 85、Tergitol, 15-S-12 型 Tergitol，15-S-30 型 Tergitol、15-S-5 型 Tergito、15-S-7 型 Tergitol、15-S-9 型 Tergitol、NP-10 型 Tergitol、NP-4 型 Tergitol、NP-40 型 Tergitol、NP-7 型 Tergitol、NP-9 型 Tergitol、TMN-IO 型 Tergitol、TMN-6 型 Tergitol、四癸基-β -D-麥芽糖苷、四乙 二醇單癸基醚、四乙二醇單十二烷基醚、四乙二醇單十四烷基醚、四乙二醇單癸基醚、三乙 二醇單十二烷基醚、三乙二醇單十六烷基醚、三乙二醇單辛基醚、三乙二醇單十四烷基醚、 Triton CF_21、Triton CF-32,Triton DF-12,Triton DF-16,Triton GR-5M,Triton QS-15、 Triton QS-44、Triton X-100、Triton X-102、TritonX-·15、Triton X-151、Triton X-200、 Triton X-207、Triton X_114、Triton X-165、Triton X-305、Triton X-405、Triton X-45、 Triton X-705-70.TWEEN 20、TWEEN 21、TWEEN 40、TWEEN 60、TWEEN 61、TWEEN 65、TWEEN ·80、TWEEN 81、TWEEN 85、Tyloxapol、正i^一烷基-β-D-吡喃葡萄糖苷、 泊洛沙姆101、泊洛沙姆105、泊洛沙姆108、泊洛沙姆122、泊洛沙姆123、泊洛沙姆124、泊 洛沙姆181、泊洛沙姆182、泊洛沙姆183、泊洛沙姆184、泊洛沙姆185、泊洛沙姆188、泊洛 沙姆212、泊洛沙姆215、泊洛沙姆217、泊洛沙姆231、泊洛沙姆234、泊洛沙姆235、泊洛沙 姆237、泊洛沙姆238、泊洛沙姆282、泊洛沙姆284、泊洛沙姆288、泊洛沙姆331、泊洛沙 姆333、泊洛沙姆334、泊洛沙姆335、泊洛沙姆338、泊洛沙姆401、泊洛沙姆402、泊洛沙姆 403、泊洛沙姆407、泊洛沙姆105安息香酸酯、泊洛沙姆182、二安息香酸酯、其半合成的衍 生物及其組合；(i)所述表面活性劑為陽離子的，選自季銨化合物、烷基三甲基氯化銨化合物、二烷 基二甲基氯化銨化合物、苯扎氯銨、芐基二甲基十六烷基氯化銨、芐基二甲基十四烷基氯 化銨、芐基十二烷基二甲基溴化銨、芐基三甲基四氯碘酸銨、氯化十六烷基吡啶、二甲基 二十八烷基溴化銨、十二烷基乙基二甲基溴化銨、十二烷基三甲基溴化銨、乙基十六烷基二 甲基溴化銨、Girard' s試劑T、十六烷基三甲基溴化銨、N，N'，N-聚氧乙烯(10)-N-牛羊 脂-1，3-二氨基丙烷、溴芐嘧棕胺、三甲基(十四烷基)溴化銨、1，3，5_三嗪-1，3，5(2H，4H， 6H)_三乙醇、1-癸基銨、N-癸基-隊^二甲基-氯化物、二癸基二甲基氯化銨、2-(2-( -(二 異丁基)甲酚)乙氧基)乙基二甲基苯甲基氯化銨、2-(2-(p-(二異丁基)苯氧基)乙 氧基) 乙基二甲基苯甲基氯化銨、烷基1或3苯甲基-l-(2-羥乙基)-2_咪唑啉氯化物、烷基二 (2-羥乙基)苯甲基氯化銨、烷基二甲基苯甲基氯化銨、烷基二甲基3，4_ 二氯芐基氯化銨 (100% C12)、烷基二甲基3，4-二氯芐基氯化銨(50% C14,40% C12U0% C16)、烷基二甲基 3，4-二氯芐基氯化銨(55% C14,23% C12,20% C16)、烷基二甲基苯甲基氯化銨、烷基二甲 基苯甲基氯化銨(100% C14)、烷基二甲基苯甲基氯化銨(100% C16)、烷基二甲基苯甲基氯 化銨(41% C14，28% C12)、烷基二甲基苯甲基氯化銨(47% C12，18% C14)、烷基二甲基苯 甲基氯化銨(55% C16，20% C14)、烷基二甲基苯甲基氯化銨(58% C14，28% C16)、烷基二 甲基苯甲基氯化銨(60% C14，25% C12)、烷基二甲基苯甲基氯化銨(61 % C11，23% C14)、 烷基二甲基苯甲基氯化銨(61% C12、23% C14)、烷基二甲基苯甲基氯化銨(65%C12，25% C14)、烷基二甲基苯甲基氯化銨(67% C12，24% C14)、烷基二甲基苯甲基氯化銨(67% C12、 25% C14)、烷基二甲基苯甲基氯化銨(90% C14,5% C12)、烷基二甲基苯甲基氯化銨(93% CUA0A C12)、烷基二甲基苯甲基氯化銨(95% C16,5% C18)、烷基二癸基二甲基氯化銨、 烷基二甲基苯甲基氯化銨(C12-16)、烷基二甲基苯甲基氯化銨(C12-18)、二烷基二甲基苯 甲基氯化銨、烷基二甲基二甲基苯甲基氯化銨、烷基二甲基乙基溴化銨(90% C14,5% C16、 5% C12)、烷基二甲基乙基溴化銨(混合的烷基和烯基基團，如在大豆油的脂肪酸中一樣)、烷基二甲基乙基芐基氯化銨、烷基二甲基乙基芐基氯化銨(60% C14)、烷基二甲基異丙基芐基氯化銨(50% C12,30% C14U7% C16,3% C18)、烷基三甲基氯化銨(58% C18,40% C16U% C14U% C12)、烷基三甲基氯化銨(90% C18U0% C16)、烷基二甲基(乙基芐基) 氯化銨(C12-18)、二 -(C8-10)-烷基二甲基氯化銨、二烷基二甲基氯化銨、二烷基甲基苯甲 基氯化銨、二癸基二甲基氯化銨、二異癸基二甲基氯化銨、二辛基二甲基氯化銨、十二烷基 二(2-羥乙基)辛基氯化氫銨、十二烷基二甲基苯甲基氯化銨、十二烷基氨基甲?；谆?二甲基苯甲基氯化銨、十七基羥基乙基咪唑啉氯化物、六氫-1，3，5-三(2-羥乙基)-s-三 嗪、Myristalkonium氯化物(和)Quat RNIUM 14、N，N-二甲基-2-羥基丙基銨氯化物聚合 物、η-十四烷基二甲基苯甲基氯化銨一水合物、辛基癸基二甲基氯化銨、辛基十二烷基二甲 基氯化銨、辛基苯氧基乙氧基乙基二甲基苯甲基氯化銨、氧基二乙烯基二(烷基二甲基氯 化銨)、三甲氧基甲硅烷基丙基二甲基十八烷基氯化銨、三甲氧基甲硅烷基季銨鹽、三甲基 十二烷基芐基氯化銨、其半合成衍生物和其組合；(j)所述表面活性劑為陰離子的，選自羧酸酯、硫酸酯、磺酸酯、磷酸酯、鵝去氧膽酸、 鵝去氧膽酸鈉鹽、膽酸、?；蚓d羊膽汁、去氫膽酸、去氧膽酸、去氧膽酸甲酯、毛地黃皂苷、毛 地黃毒苷配基、N，N- 二甲基十二烷基胺N-氧化物、多庫酯鈉鹽、甘氨鵝去氧膽酸鈉鹽、甘氨 膽酸水合物，合成的甘氨膽酸鈉鹽水合物、合成的甘氨去氧膽酸一水合物、甘氨去氧膽酸鈉 鹽、甘氨石膽酸酸3-硫酸二鈉鹽、甘氨石膽酸酸乙酯、N-十二烷基肌氨酸鈉鹽、N-十二烷基 肌氨酸溶液、十二烷基硫酸鋰、Lugol溶液、4型Niaproof 4、1_辛烷磺酸鈉鹽、1_ 丁烷磺酸 鈉、1-癸烷磺酸鈉、1-十二烷基磺酸鈉、無水ι-庚烷磺酸鈉、ι-壬烷磺酸鈉、1-丙烷磺酸鈉 一水合物、2-溴乙烷磺酸鈉、膽酸鈉水合物、絡(luò)膽酸鈉、去氧膽酸鈉、去氧膽酸鈉一水合物、 十二烷基硫酸鈉、無水己烷磺酸鈉、辛基硫酸鈉、無水戊烷磺酸鈉、?；悄懰徕c、?；蛆Z去氧 膽酸鈉鹽、?；侨パ跄懰徕c鹽一水合物、?；秦i去氧膽酸鈉鹽水合物、?；鞘懰?-硫酸 二鈉鹽、?；切苋パ跄懰徕c鹽、Trizma 十二烷基硫酸鹽、熊去氧膽酸、其半合成衍生物和 其組合；(k)所述表面活性劑為兩性的，選自N-烷基甜菜堿、月桂基氨基丙基二甲基甜菜堿、 烷基二甲基氨基乙酸、N-烷基氨基丙酸酯、CHAPS (最小值98% )、CHAPS (最小98% )、3_(癸 基二甲基銨)丙烷磺酸內(nèi)鹽、3_(十二烷基二甲基銨)丙烷磺酸內(nèi)鹽、3-(N，N-二甲基肉豆 蔻基銨)丙烷磺酸鹽、3-(N，N-二甲基十八烷基銨)丙烷磺酸鹽、3-(N，N-二甲基辛基銨) 丙烷磺酸內(nèi)鹽、3_(N，N- 二甲基棕櫚基銨)丙烷磺酸鹽、其半合成衍生物和其組合；或者(1)其任何組合。
22.如權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述納米乳劑(a)包括至少一種陽離子表面活性劑；(b)包括陽離子表面活性劑氯化十六烷基吡啶；(c)包括陽離子表面活性劑，并且其中所述陽離子表面活性劑的濃度為小于約5.0% 及大于約0. 001% ；(d)包括陽離子表面活性劑，并且其中所述陽離子表面活性劑的濃度選自小于約 5 %，小于約4. 5 %，小于約4. O %，小于約3. 5 %，小于約3. O %，小于約2. 5 %，小于約 2. 0%,小于約1.5%，小于約1.0%,小于約0. 90%,小于約0. 80%,小于約0. 70%,小于 約0. 60%，小于約0. 50%，小于約0. 40%，小于約0. 30%，小于約0. 20%，小于約0. 10%,大于約0. 001%，大于約0. 002%，大于約0. 001%，大于約0. 003%，大于約0. 004%，大于 約0. 005 %，大于約0. 006 %，大于約0. 007 %，大于約0. 008 %，大于約0. 009 %，大于約 0. 010% ；或者(e)其任何組合。
23.如權(quán)利要求1所述的方法，其中(a)所述納米乳劑包括至少一種陽離子表面活性劑及至少一種非陽離子表面活性劑；(b)所述納米乳劑包括至少一種陽離子表面活性劑及至少一種非陽離子表面活性劑， 其中所述非陽離子表面活性劑為非離子型表面活性劑；(c)所述納米乳劑包括至少一種陽離子表面活性劑及至少一種非陽離子表面活性劑， 其中所述非陽離子表面活性劑為聚山梨酸酯非離子表面活性劑；(d)所述納米乳劑包括至少一種陽離子表面活性劑及至少一種非離子型表面活性劑， 所述非離子型表面活性劑為聚山梨酸酯20或聚山梨酸酯80 ；(e)所述納米乳劑包括至少一種陽離子表面活性劑及至少一種非陽離子表面活性劑， 其中所述非陽離子表面活性劑為非離子型表面活性劑，并且所述非離子型表面活性劑的濃 度為約0. 05%到約10%或約0. 到約7% ；(f)所述納米乳劑包括至少一種陽離子表面活性劑及至少一種非離子型表面活性劑， 其中所述陽離子表面活性劑的濃度為約0. 05%到約2% ；或(g)其任何組合。
24.如權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述水存在于磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)中。
25.如權(quán)利要求1所述的方法，其中(a)所述納米乳劑局部或皮內(nèi)單次施用；(b)所述納米乳劑被局部施用，隨后洗滌施用區(qū)域以除去任何殘留的納米乳劑；(c)所述納米乳劑局部或皮內(nèi)施用每周至少一次，每周至少兩次，每天至少一次，每 天至少兩次，每天三次，每天四次，每天多次，每周多次，雙周地，每月至少一次或其任何組 合；(d)其中所述納米乳劑局部或皮內(nèi)施用一段時間，所述一段時間選自約一天，兩天， 三天，四天，約一周，一個月，約兩個月，約三個月，約四個月，約五個月，月六個月，約七個 月，約八個月，約九個月，約十個月，約十一個月，約一年，約1. 5年，約2年，約2. 5年，約3 年，約3. 5年，約4年，約4. 5年，及約5年；或(e)其任何組合。
26.如權(quán)利要求1所述的方法，其中(a)所述納米乳劑顯示出在人類受試者中極少的全身性吸收，這意味著在測量到受試 者的血漿中的表面活性劑小于約lOng/ml ；(b)所述納米乳劑局部或皮內(nèi)施用對人類受試者不是全身毒性的；(c)施用后，測量到受試者的血漿中的表面活性劑小于5ng/ml；(d)施用后，測量到受試者的血漿中的表面活性劑小于3ng/ml；(e)施用后，測量到受試者的血漿中的表面活性劑小于lng/ml；(f)局部施用所述納米乳劑后，所述納米乳劑被封閉或半封閉；(g)局部施用所述納米乳劑后，所述納米乳劑被封閉或半封閉并且所述封閉或半封閉是通過將將繃帶、聚乙烯膜、衣物、不可滲透的隔擋物或者半不可滲透的隔擋物覆蓋于局部 制劑來進行；(h)所述納米乳劑以物品或者載體的形式局部施用，所述物品或者載體例如繃帶、插 入物、注射器樣敷涂器、陰道栓劑、粉劑、滑石粉或其他固體、溶液、液體、噴霧劑、氣霧劑、香 波、清潔劑(駐留和洗去產(chǎn)品)、軟膏劑、泡沫、乳膏劑、凝膠、膏劑、洗液、微膠囊、生物粘附 凝膠或其組合；(i)所述納米乳劑使用電泳設(shè)備來局部施用；(j)所述納米乳劑為控制釋放劑型，持續(xù)釋放劑型、立即釋放劑型或其任何組合；或(k)其任何組合。
27.如權(quán)利要求1所述的方法，其中(a)與對照相比，治療后病變的平均治愈時間縮短；(b)與對照相比，治療后病變的平均治愈時間縮短至少1天(24小時時間)；(c)與對照相比，治療后中止的病變的發(fā)生率增加；(d)開始治療后3天，受試者已完全治愈病變；(e)治療后，受試者未顯示出病毒擴散或具有降低的病毒擴散；或者(f)其任何組合。
28.如權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述效力為(a)等于或優(yōu)于口服施用的藥物，所述藥物用于治療與皰疹病毒感染相關(guān)的病變；(b)等于或優(yōu)于口服施用的藥物，所述藥物在產(chǎn)品標(biāo)簽中聲稱用作治療與皰疹病毒感 染相關(guān)的病變；(c)優(yōu)于任何商業(yè)上可獲得的局部施用的藥物，所述藥物用于治療與皰疹病毒感染相 關(guān)的病變；(d)優(yōu)于任何商業(yè)上可獲得的局部施用的藥物，所述藥物在產(chǎn)品標(biāo)簽中聲稱用于治療 與皰疹病毒感染相關(guān)的病變；或(e)其任何組合。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于治療，殺死和/或抑制人類受試者中皰疹病毒生長的方法，所述方法包括將納米乳劑組合物局部施用于有需要的人類受試者，所述納米乳劑具有抗病毒性質(zhì)。
文檔編號A61K9/107GK102083415SQ200980122725
公開日2011年6月1日 申請日期2009年4月17日 優(yōu)先權(quán)日2008年4月18日
發(fā)明者喬伊絲·A·薩克利夫, 塔里克·哈穆達, 瑪麗·R·弗拉克, 瑪麗·喬蒂, 詹姆斯·R·貝克 申請人:納米生物公司