專利名稱：可用于治療傳染病的抗分枝桿菌的噁唑烷酮的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明提供用于合成和制備新的噁唑烷酮雜環(huán)衍生物的方法和工藝。所述化合物 具有抗致病分枝桿菌的有效活性，并且可用于治療哺乳動物的感染。
背景技術(shù)：
由于抗生素抗藥性的增加，迫切需要開發(fā)新的具有新的作用模式的抗菌化合物， 以用于治療細(xì)菌感染。已有報(bào)道稱肺結(jié)核分枝桿菌(mycobacterium tuberculosis)已成為 造成最多死亡的單一病原。世界衛(wèi)生組織(WHO)估計(jì)，目前世界人口的三分之一帶有肺結(jié) 核菌，其中約10%會在其一生中發(fā)展成急性疾病(參見Meibohm等人出版的文章，Current Medicinal Chemistry, 2008年第15卷第809-825頁)。該情況隨著多耐藥性結(jié)核在世界 范圍的不斷擴(kuò)散而進(jìn)一步惡化。在新近研發(fā)的抗菌劑中，噁唑烷酮是較為出色的，這是由于其具有獨(dú)特的作用模 式，因而不會與其他治療劑發(fā)生交叉抗性。到目前為止，這類結(jié)構(gòu)中只有新抗菌藥利奈唑酮 (ZyvoxE)被核準(zhǔn)用于治療革蘭氏陽性感染。因此，迫切需要引入和制備具這類結(jié)構(gòu)的有更 高效力和安全性的新治療劑，以便對抗危害人類和動物生命的感染病癥，包括多重耐藥性 的肺結(jié)核。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供用于合成和制備新的噁唑烷酮雜環(huán)化合物的方法和工藝，所述化合物 對于結(jié)核分枝桿菌和非結(jié)核分枝桿菌具有有用的抗菌活性。通過給需要的病人服用安全有 效劑量的抗生素，這些新的藥物可用于治療和預(yù)防上述感染。本發(fā)明的化合物對于治療和預(yù)防由具有抗藥性或高活性的結(jié)核分枝桿菌和 非結(jié)核分枝桿菌引起的感染，是特別有用的。后一種微生物(非肺結(jié)核分枝桿菌)的 例子包括鳥型分枝桿菌(Mycobacterium avium)、細(xì)胞內(nèi)分枝桿菌(Mycobacterium intracellulare)、龜分枝桿菌(Mycobacterium chelonae)、月農(nóng)月中分枝桿菌(Mycobacterium abcessus)、偶發(fā)分枝桿菌(Mycobacterium fortuitum)、地分枝桿菌(Mycobacterium terrae)、 單分枝桿菌(Mycobacterium xenopi)、猿分枝桿菌(Mycobacterium simiae)、海 分枝桿菌(Mycobacterium marinum)、肖爾介分枝桿菌(Mycobacterium szulgai)禾口莫爾門 分枝桿菌(Mycobacterium malmoense)。本發(fā)明提供了式I化合物或其各種晶形、其藥學(xué)上可接受的鹽類、前藥、水合物或 溶劑化物的合成方法、制備方法及其治療應(yīng)用
權(quán)利要求
1.具有下列式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，或藥物前體，或藥物組合物
2.如權(quán)利要求1所述的式I化合物，其中R2是H，R3和R4各自獨(dú)立地選自H或F。
3.如權(quán)利要求1所述的式I化合物，其中R1選自CH2OH,CH2NHAc, (4_R7_1，2，3-三 唑-1-基)甲基、(5-R7-異噁唑-3-基)氨基甲基或(5-R7-異噁唑-3-基)氧代甲基，其 中R7是H、鹵原子、C1^3烷基、鹵原子或CN。
4.如權(quán)利要求1所述的化合物，其具有下列結(jié)構(gòu)式II
5.如權(quán)利要求4所述的化合物，其選自以下的結(jié)構(gòu)式
6.如權(quán)利要求4所述的化合物，其選自以下的結(jié)構(gòu)式
7.如權(quán)利要求4所述的化合物，其選自以下的結(jié)構(gòu)式
8.如權(quán)利要求1所述的化合物，其具有下列結(jié)構(gòu)式III
9.如權(quán)利要求8所述的化合物，其選自以下的結(jié)構(gòu)式
10.如權(quán)利要求8所述的化合物，其選自以下的結(jié)構(gòu)式
11.如權(quán)利要求1所述的化合物，其具有下列結(jié)構(gòu)式IV
12.如權(quán)利要求11所述的化合物，其選自以下的結(jié)構(gòu)式
13.一種治療哺乳動物因細(xì)菌引起的感染的方法，所述方法包括給需要治療的哺乳動 物服用治療有效量的如權(quán)利要求1所述的化合物。
14.如權(quán)利要求1-12中任一所述的化合物或其藥學(xué)上可接受鹽的用途，其特征在于， 用于制備治療細(xì)菌感染的藥物。
15.如權(quán)利要求14所述的用途，其中所述的藥物通過以下方式施用于所述哺乳動物 口服、非腸道給藥、透皮給藥、局部給藥、直腸給藥或鼻內(nèi)給藥。
16.如權(quán)利要求14所述的用途，其中所述化合物是以下述劑量服用的一天一次，每公 斤體重每天服用約1至75mg/kg。
17.如權(quán)利要求14所述的用途，其中所述因細(xì)菌引起的感染是分枝桿菌感染。
18.如權(quán)利要求17所述的用途，其中所述分枝桿菌感染是結(jié)核感染，更佳地是結(jié)核分枝桿菌感染(包括肺結(jié)核分枝桿菌感染)。
19. 一種藥物組合物，所述組合物包含治療有效量的如權(quán)利要求1所述的化合物或其 藥學(xué)上可接受鹽和藥學(xué)上可接受的載體。
全文摘要
本發(fā)明提供了可用于治療傳染病的抗分枝桿菌的噁唑烷酮。具體地，本發(fā)明提供了具有下列式I的可作為抗分枝桿菌藥物的雜環(huán)噁唑烷酮或其藥學(xué)上可接受的鹽、藥物前體、或含有該雜環(huán)噁唑烷酮的藥物組合物，其使用方法以及制備這些化合物的方法。
文檔編號A61P31/04GK101993448SQ200910194468
公開日2011年3月30日 申請日期2009年8月24日 優(yōu)先權(quán)日2009年8月24日
發(fā)明者M.F.戈德耶夫, 劉進(jìn)前, 王強(qiáng), 袁征宇 申請人:上?？旅酸t(yī)藥技術(shù)有限公司