專利名稱：：表面接枝改性的聚氨酯醫(yī)用導管及其制備方法表面接枝改性的聚氨酯醫(yī)用導管及其制備方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及醫(yī)療器械及其生產(chǎn)工藝，具體涉及表面接枝改性的聚氨酯醫(yī)用導管及其制備方法。
背景技術：
：近年來，隨著高分子科學、醫(yī)學和生物學的迅速發(fā)展和相互滲透，使生物醫(yī)用高分子材料成為具有廣泛研究和應用前景的功能性材料。目前，生物醫(yī)用高分子材料的研究和開發(fā)已成為推動現(xiàn)代醫(yī)學進步和提高臨床水平的重要領域。作為和人體血液環(huán)境相接觸的血液相容性材料始終是研究的焦點。聚氨酯材料具有很好的耐磨性、彈性、生物相容性及抗凝血性，是被研究最廣的抗凝血醫(yī)用高分子材料之一。聚氨酯為含氨基甲酸鍵的聚合物的總稱，但醫(yī)用聚氨酯大多指具有嵌段聚氨酯(SPU)結(jié)構特征的一類(通常稱為嵌段型聚氨酯或經(jīng)典型聚氨酯)。1967年，Boretor和Pietrce等首次將嵌段聚醚聚氨酯(簡稱SPEU)植入狗體內(nèi)，四周后未發(fā)現(xiàn)凝血現(xiàn)象，并且在血液環(huán)境下，SPEU的機械強度也沒有明顯變化。從結(jié)構上看，嵌段型聚氨酯是由軟、硬段交替組成的多嵌段共聚物。硬段通常包括脲基和氨基甲酸酯，軟段通常為聚醚二元醇、聚丁二烯、聚硅氧烷等，硬段含量一般小于軟段。一般硬段通過氫鍵作用相互聚集形成微區(qū)而分散在構成連續(xù)相的軟段微區(qū)的基體中，形成微相分離結(jié)構，其理學性能可以在很大的范圍內(nèi)進行設計、調(diào)整其微相分離結(jié)構。大量的研究顯示經(jīng)典的聚氨酯抗凝血材料的抗凝血性能與材料表面的這種非均相結(jié)構密切相關。鑒于聚氨酯材料的抗凝血性能本質(zhì)上取決于材料的表面性質(zhì)，那么就可以通過表面接枝反應(是指將具有抗菌性、親水性和抗凝血的物質(zhì)或基團接枝在聚氨酯中心靜脈導管等表面，形成功能性側(cè)鏈)，這樣可在保留聚氨酯基材本體優(yōu)越性能的基礎上，對其表面進行修飾改性，用以進一步提高聚氨酯材料表面的潤滑性、牢固性、抗菌性和抗凝血性。Ikada在研究材料_血液相互作用的表面物理化學行為基礎上，指出極端親水性的表面和極端疏水性的表面都具有良好的血液相容性。極端親水性表面由于與界面的親合性較大，從而使界面自由能大大降低，減少了材料表面對血液中多種組份的作用，因而呈現(xiàn)優(yōu)良抗凝血性能。而具有極端疏水性表面的材料，由于其表面自由能低，與血液各組份的作用小，同樣可能呈現(xiàn)優(yōu)良抗凝血性能。此后，人們通過鹽引發(fā)、過氧化物引發(fā)、輻射接枝聚合、光引發(fā)接枝聚合等各種表面接枝方法將丙烯酞胺、甲基丙烯酞胺及其它一些親水性單體接枝聚合到聚氨酯及其它一些生物醫(yī)用材料表面形成了一系列親水性聚氨酯表面。血液相容性評價表明，這類表面確實具有優(yōu)良抗凝血性能。而Han等采用表面化學接枝反應在SPU表面接枝上全氟代烷基后，發(fā)現(xiàn)這種極端疏水性的聚氨酯表面也具有和極端親水性的聚乙二醇(PEG)鏈接枝聚氨醋相當?shù)目鼓阅?。在接枝型聚氨酯的一系列研究中，具有長PEG接枝鏈表面的抗凝血性能尤其引人注目，被普遍認為是一種改善材料抗凝血性能的理想表面。Nagaoka等通過研究，對PEG接枝3鏈的抗凝血機理提出了以下假設由于PEG是一種高度親水性和柔順性的分子鏈，因而一方面可與水結(jié)合形成水合PEG鏈，以通過位阻排斥作用阻礙血液組份的吸附。這種阻礙作用隨鏈的增長而增大。另一方面，水合鏈的快速運動可影響血液/材料界面的微區(qū)流體力學性質(zhì)，即與柔性鏈段結(jié)合的水微流阻止了蛋白質(zhì)在材料表面的停滯、粘附與變性。聚乙烯吡咯烷酮(PVP)作為一種醫(yī)用高分子材料，已在藥物中使用了幾十年，并且證明它是完全無毒性的，它本身帶有親水基團，很容易與水結(jié)合形成親水凝膠，具有潤滑性。通過實驗，用特殊工藝將親水的PVP有機地結(jié)合在具有疏水表面的醫(yī)用導管上，遇水時迅速在其表面形成一層潤滑薄膜且不會脫落，在臨床插管時具有超潤滑作用。用該技術生產(chǎn)的一次性超滑導尿管，經(jīng)100多例臨床驗證，效果顯著，深受醫(yī)務人員和病人的歡迎。采用特殊工藝在普通醫(yī)用導管表面結(jié)合上一層醫(yī)用高分子材料聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，使導管遇水后具有極為潤滑的表面，摩擦系數(shù)僅為普通導管的百分之一左右，而且潤滑性持久；生物實驗表明這種經(jīng)PVP表面潤滑處理的導管具有良好的生物相容性，臨床應用也取得滿意效果。另外，國內(nèi)常津等人采用不同質(zhì)量比的聚乙烯基吡咯烷酮——聚氨酯半互穿網(wǎng)絡體系修飾聚氨酯表面。對修飾后的材料表面進行接觸角、吸水速率、靜摩擦系數(shù)、滑動時間等指標測定。結(jié)果表明，修飾后的材料表面親水潤滑性得到了明顯提高，并得出了最佳的聚乙烯基吡咯烷酮與聚氨酯用量比。他們的研究表明，隨半互穿網(wǎng)絡結(jié)構中PVP含量增加，導管材料親水性和潤滑性都有所增加，但PVP含量增加到一定量后，親水性和潤滑性增加的趨勢不明顯。此外，PVP含量增多，還可能引起PVP析出，雖然PVP是極好的生物醫(yī)學材料，但還是不希望其在使用過程中脫落。然而，對于聚氨酯導管的抗菌和抗感染性能，至今還沒有人提出過切實有效且安全的技術手段。此外，由上可知，接枝率和接枝密度對聚氨酯導管的性能有明顯的影響，對于醫(yī)學領域本身的高精尖要求，有必要探索最佳的接枝率和接枝密度。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明提供一種表面接枝改性的聚氨酯醫(yī)用導管及其制備方法，目的是給予聚氨酯醫(yī)用導管一定的抗菌和抗感染性能，并且通過控制N-乙烯基吡咯烷酮單體濃度和輻照時間等因素，達到最佳的接枝率和接枝密度。上述目的由以下技術方案實現(xiàn)—種表面接枝改性的聚氨酯醫(yī)用導管，其特征在于，包括聚氨酯醫(yī)用導管基體和聚維酮碘表面改性層；其中聚維酮碘的前驅(qū)聚合物為聚乙烯基吡咯烷酮，表面改性層的接枝率為12.4%27.4%，接枝密度為8.18-15.6mg/cm2?！N制備上述表面接枝改性的聚氨酯醫(yī)用導管的方法，其特征在于，包括如下步驟(1)清潔聚氨酯導管表面；(2)將清潔后的聚氨酯導管浸泡在純N-乙烯基吡咯烷酮或30vol.%-50vol.%N-乙烯基吡咯烷酮的乙醇溶液中30-180s，之后取出放入石英玻璃管中，在室溫下紫外光輻照10_30!11111，取出除去未反應的^乙烯基吡咯烷酮單體和聚乙烯基吡咯烷酮均聚物，干燥至恒重；(3)聚氨酯導管表面形成的聚乙烯基吡咯烷酮改性層與碘進行絡合反應，在聚氨酯導管表面形成聚維酮碘改性層。本發(fā)明通過紫外光輻照接枝聚合反應在聚氨酯導管表面形成聚乙烯基吡咯烷酮改性層(即PU-g-PVP結(jié)構)，進而通過PU-g-PVP與碘(I)的絡合反應，制備PU-g-PVP-I結(jié)構。其有益效果在于PVP-I(聚維酮碘)與PU導管表面以化學鍵相接，能夠提高其親水性和潤滑性，改善材料的生物相容性和抗凝血性，而PVP-I又使聚氨酯醫(yī)用導管具有抗感染性能、殺菌能力。此外，通過控制反應中N-乙烯基吡咯烷酮單體濃度和紫外光輻照條件等因素，將接枝率控制在12.4%27.4%，接枝密度控制在8.18-15.6mg/cm2，實驗驗證上述接枝率及接枝密度范圍能體現(xiàn)本發(fā)明提供聚氨酯導管的最佳效果。具體實施方式下面通過最佳實施例對本發(fā)明作進一步的闡述。以下實施例所用基材為聚氨酯(PU)醫(yī)用導管；所用試劑如下N-乙烯基吡咯烷酮(NVP)乙醇溶液；引發(fā)劑:lrgacure907;光敏劑二苯甲酮(BP);0.01g/mL碘的95%乙醇溶液。K實施例一〗(1)聚氨酯醫(yī)用導管前處理將適當長度的聚氨酯(PU)醫(yī)用導管浸泡于體積比為1:l的乙醇與去離子水的混合溶劑中3h，除去導管表面的污垢，取出用去離子純凈水充分沖洗后，自然晾干或放入真空干燥箱干燥，稱重，直至恒重。(2)聚氨酯醫(yī)用導管的紫外光輻照接枝聚合將清潔后的聚氨酯醫(yī)用導管浸泡在NVP單體濃度是30vol.X的乙醇溶液中，180s后，取出放入石英玻璃管中，同時以Irgacure907作光引發(fā)劑，以二苯甲酮作光敏劑，在室溫下紫外光輻照30min;之后將導管取出，用大量水沖洗并在水中浸泡24h，不斷換水，以除去未反應的單體和聚乙烯基吡咯烷酮均聚物，自然晾干至恒重。上述接枝反應后，在聚氨酯導管表面形成聚乙烯基吡咯烷酮改性層(即PU-g-PVP結(jié)構)，測得其接枝率為12.4%，接枝密度為8.18mg/cm2(注接枝率=(wgi0)/wOX100X，接枝密度二(wgiO)/SX100%，wg為接枝后導管質(zhì)量，wO為接枝前導管質(zhì)量，S為導管的外表面積)。(3)聚氨酯導管表面形成的聚乙烯基吡咯烷酮改性層與碘絡合將表面形成有聚乙烯基吡咯烷酮改性層的聚氨酯導管放入0.01g/mL碘的95%乙醇溶液中，于6(TC進行聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)與碘(I)的絡合反應，反應一段時間后將導管取出，先在室溫中晾干，以除去溶劑；之后將導管放在庚烷中浸泡，以除去游離碘，然后干燥除去庚烷。經(jīng)過上述絡合反應，聚氨酯導管表面形成聚乙烯基吡咯烷酮改性層與碘發(fā)生反應，生成聚乙烯基吡咯烷酮-碘(PVP-I)，又稱聚維酮碘。至此，聚氨酯導管表面形成PU-g-PVP-I結(jié)構。K實施例二〗(1)聚氨酯醫(yī)用導管前處理將適當長度的聚氨酯(PU)醫(yī)用導管浸泡于體積比為1:l的乙醇與去離子水的混合溶劑中3h，除去導管表面的污垢，取出用去離子純凈水充分沖洗后，自然晾干或放入真空干燥箱干燥至恒重。(2)聚氨酯醫(yī)用導管的紫外光輻照接枝聚合將清潔后的聚氨酯醫(yī)用導管浸泡在純NVP中，30s后，取出放入石英玻璃管中，同時以Irgacure907作光引發(fā)劑，以二苯甲酮作光敏劑，在室溫下紫外光輻照30min;之后將導管取出，用大量水沖洗并在水中浸泡24h，不斷換水，以除去未反應的單體和聚乙烯基吡咯烷酮均聚物，自然晾干至恒重。上述接枝反應后，在聚氨酯導管表面形成聚乙烯基吡咯烷酮改性層(即PU-g-PVP結(jié)構)，測得其接枝率為27.4%，接枝密度為15.6mg/cm2。(3)聚氨酯導管表面形成的聚乙烯基吡咯烷酮改性層與碘絡合將表面形成有聚乙烯基吡咯烷酮改性層的聚氨酯導管放入0.01g/mL碘的95%乙醇溶液中，于6(TC進行聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)與碘(I)的絡合反應，反應一段時間后將導管取出，先在室溫中晾干，以除去溶劑；之后將導管放在庚烷中浸泡，以除去游離碘，然后干燥除去庚烷。經(jīng)過上述絡合反應，聚氨酯導管表面形成聚乙烯基吡咯烷酮改性層與碘發(fā)生反應，生成聚乙烯基吡咯烷酮-碘(PVP-I)，又稱聚維酮碘。至此，聚氨酯導管表面形成PU-g-PVP-I結(jié)構。K實施例三〗(1)聚氨酯醫(yī)用導管前處理將適當長度的聚氨酯(PU)醫(yī)用導管浸泡于體積比為1:l的乙醇與去離子水的混合溶劑中3h，除去導管表面的污垢，取出用去離子純凈水充分沖洗后，自然晾干或放入真空干燥箱干燥至恒重。(2)聚氨酯醫(yī)用導管的紫外光輻照接枝聚合將清潔后的聚氨酯醫(yī)用導管浸泡在NVP單體濃度是50vol.X的乙醇溶液中，180s后，取出放入石英玻璃管中，同時以Irgacure907作光引發(fā)劑，以二苯甲酮作光敏劑，在室溫下紫外光輻照10min;之后將導管取出，用大量水沖洗并在水中浸泡24h，不斷換水，以除去未反應的單體和聚乙烯基吡咯烷酮均聚物，自然晾干至恒重。上述接枝反應后，在聚氨酯導管表面形成聚乙烯基吡咯烷酮改性層(即PU-g-PVP結(jié)構)，測得其接枝率為17.4%，接枝密度為10.8mg/cm2。(3)聚氨酯導管表面形成的聚乙烯基吡咯烷酮改性層與碘絡合將表面形成有聚乙烯基吡咯烷酮改性層的聚氨酯導管放入0.01g/mL碘的95%乙醇溶液中，于6(TC進行聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)與碘(I)的絡合反應，反應一段時間后將導管取出，先在室溫中晾干，以除去溶劑；之后將導管放在庚烷中浸泡，以除去游離碘，然后干燥除去庚烷。經(jīng)過上述絡合反應，聚氨酯導管表面形成聚乙烯基吡咯烷酮改性層與碘發(fā)生反應，生成聚乙烯基吡咯烷酮-碘(PVP-I)，又稱聚維酮碘。至此，聚氨酯導管表面形成PU-g-PVP-I結(jié)構?！紝嵤├摹?1)聚氨酯醫(yī)用導管前處理將適當長度的聚氨酯(PU)醫(yī)用導管浸泡于體積比為i:l的乙醇與去離子水的混合溶劑中3h，除去導管表面的污垢，取出用去離子純凈水充分沖洗后，自然晾干或放入真空干燥箱干燥至恒重。(2)聚氨酯醫(yī)用導管的紫外光輻照接枝聚合將清潔后的聚氨酯醫(yī)用導管浸泡在NVP單體濃度是50vol.X的乙醇溶液中，180s后，取出放入石英玻璃管中，同時以Irgacure907作光引發(fā)劑，以二苯甲酮作光敏劑，在室溫下紫外光輻照20min;之后將導管取出，用大量水沖洗并在水中浸泡24h，不斷換水，以除去未反應的單體和聚乙烯基吡咯烷6酮均聚物，自然晾干至恒重。上述接枝反應后，在聚氨酯導管表面形成聚乙烯基吡咯烷酮改性層(即PU-g-PVP結(jié)構)，測得其接枝率為17.3%，接枝密度為11.lmg/cm2。(3)聚氨酯導管表面形成的聚乙烯基吡咯烷酮改性層與碘絡合將表面形成有聚乙烯基吡咯烷酮改性層的聚氨酯導管放入0.01g/mL碘的95%乙醇溶液中，于6(TC進行聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)與碘(I)的絡合反應，反應一段時間后將導管取出，先在室溫中晾干，以除去溶劑；之后將導管放在庚烷中浸泡24h，以除去游離碘，然后干燥除去庚烷。經(jīng)過上述絡合反應，聚氨酯導管表面形成聚乙烯基吡咯烷酮改性層與碘發(fā)生反應，生成聚乙烯基吡咯烷酮-碘(PVP-I)，又稱聚維酮碘。至此，聚氨酯導管表面形成PU-g-PVP-I結(jié)構。將PU-g-PVP導管放入O.01g/mL碘的95%乙醇溶液中，于6(TC進行聚乙烯基吡咯烷酮與碘的絡合反應；反應20min后將PU-g-PVP絡合碘導管取出，先在室溫中晾干，以除去溶劑，再將PU管放在庚烷中浸泡24h，以除去游離碘，然后自然晾干。K實施例五〗除紫外光輻照時間為30min與實施例四不同，其它過程及條件均與實施例四相同，經(jīng)過接枝反應后，測得其接枝率為16.0%，接枝密度為11.0mg/cm2。K實施例六〗除紫外光輻照時間為40min與實施例四不同，其它過程及條件均與實施例四相同，經(jīng)過接枝反應后，測得其接枝率為14.1%，接枝密度為8.6mg/cm2。上述各實施例的單體濃度及紫外光輻照時間下聚氨酯導管樣品的接枝密度和接枝率如表1:表l<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>本發(fā)明專利采用紫外光輻照接枝聚合，將親水性聚乙烯基吡咯烷酮接枝到聚氨酯導管表面，再與碘溶液絡合，通過對表面接枝改性聚氨酯醫(yī)用導管的紅外研究表明，PU-g-PVP成功與碘進行了絡合反應，制備聚維酮碘接枝聚氨酯(PU-g-PVP-I)。初步的抗菌實驗表明，該導管材料已經(jīng)具有一定抗菌和抗感染性能。本發(fā)明通過探索乙烯基吡咯烷酮濃度、紫外光輻照時間等方面對聚氨酯醫(yī)用導管表面改性的影響，進而認為接枝聚合反應的最佳體系是同時以Irgacure907作光引發(fā)劑，以二苯甲酮作光敏劑；NVP單體濃度是50vol.%，紫外光輻照時間是20min，在50vol.%單體溶液中浸泡約3min，可以得到接枝率和接枝密度綜合考量最佳的聚氨酯導管。權利要求一種表面接枝改性的聚氨酯醫(yī)用導管，其特征在于，包括聚氨酯醫(yī)用導管基體和聚維酮碘表面改性層；其中聚維酮碘的前驅(qū)聚合物為聚乙烯基吡咯烷酮，表面改性層的接枝率為12.4％～27.4％，接枝密度為8.18-15.6mg/cm2。2.根據(jù)權利要求1所述的表面接枝改性的聚氨酯醫(yī)用導管，其特征在于表面改性層的接枝率為12.4%，接枝密度為8.18mg/cm2。3.根據(jù)權利要求1所述的表面接枝改性的聚氨酯醫(yī)用導管，其特征在于表面改性層的接枝率為27.4%，接枝密度為15.6mg/cm2。4.根據(jù)權利要求1所述的表面接枝改性的聚氨酯醫(yī)用導管，其特征在于表面改性層的接枝率為17.4%，接枝密度為10.8mg/cm2。5.根據(jù)權利要求1所述的表面接枝改性的聚氨酯醫(yī)用導管，其特征在于表面改性層的接枝率為17.3%，接枝密度為11.lmg/cm2。6.—種制備權利要求1所述表面接枝改性的聚氨酯醫(yī)用導管的方法，其特征在于，包括如下步驟(1)清潔聚氨酯導管表面；(2)將清潔后的聚氨酯導管浸泡在純N-乙烯基吡咯烷酮或30vol.%-50vol.%N-乙烯基吡咯烷酮的乙醇溶液中30-180s，之后取出放入石英玻璃管中，在室溫下紫外光輻照10-30min，取出除去未反應的N-乙烯基吡咯烷酮單體和聚乙烯基吡咯烷酮均聚物，干燥至恒重；(3)聚氨酯導管表面形成的聚乙烯基吡咯烷酮改性層與碘進行絡合反應，在聚氨酯導管表面形成聚維酮碘改性層。7.根據(jù)權利要求6所述的制備表面接枝改性的聚氨酯醫(yī)用導管的方法，其特征在于步驟(i)具體為將聚氨酯醫(yī)用導管浸泡于體積比為i:i的乙醇與去離子水的混合溶劑中除去管表面的污垢，取出用去離子水充分沖洗后，干燥至恒重。8.根據(jù)權利要求6所述的制備表面接枝改性的聚氨酯醫(yī)用導管的方法，其特征在于步驟(2)中，紫外光輻照過程中，以Irgacure907作光引發(fā)劑，以二苯甲酮作光敏劑。9.根據(jù)權利要求6所述的制備表面接枝改性的聚氨酯醫(yī)用導管的方法，其特征在于步驟(2)具體為將清潔后的聚氨酯醫(yī)用導管浸泡在N-乙烯基吡咯烷酮濃度是50vol.%的乙醇溶液中，180s后，取出放入石英玻璃管中，同時以Irgacure907作光引發(fā)劑，以二苯甲酮作光敏劑，在室溫下紫外光輻照20min;之后將導管取出，用大量水沖洗并在水中浸泡24h，不斷換水，除去未反應的單體和聚乙烯基吡咯烷酮均聚物，自然晾干至恒重。10.根據(jù)權利要求6或9所述的制備表面接枝改性的聚氨酯醫(yī)用導管的方法，其特征在于步驟(3)具體為將表面形成的聚乙烯基吡咯烷酮改性層的聚氨酯導管放入0.01g/mL碘的95%乙醇溶液中，于6(TC進行聚乙烯基吡咯烷酮與碘的絡合反應，反應一段時間后導管取出，先在室溫中晾干，以除去溶劑，再將導管放在庚烷中浸泡，除去游離碘，然后干燥除去庚烷。全文摘要本發(fā)明涉及一種表面接枝改性的聚氨酯醫(yī)用導管及其制備方法。本發(fā)明通過紫外光輻照接枝聚合反應在聚氨酯(PU)導管表面形成聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)改性層(即PU-g-PVP結(jié)構)，進而通過PU-g-PVP與碘(I)的絡合反應，制備PU-g-PVP-I結(jié)構。PVP-I(聚維酮碘)與PU導管表面以化學鍵相接，能夠提高其親水性和潤滑性，改善材料的生物相容性和抗凝血性，而PVP-I又使聚氨酯醫(yī)用導管具有抗感染性能、殺菌能力。本發(fā)明解決了現(xiàn)有聚氨酯醫(yī)用導管不具有抗菌和抗感染性能的缺陷，并且通過控制N-乙烯基吡咯烷酮單體濃度和輻照時間等因素，達到最佳的接枝率和接枝密度。文檔編號A61L29/14GK101711894SQ200910194328公開日2010年5月26日申請日期2009年12月3日優(yōu)先權日2009年12月3日發(fā)明者丁侃賢,左傳為,李志云,瞿雪芬,祝方明,鄭雄斌申請人:珠海福尼亞醫(yī)療設備有限公司