專利名稱：：新型四氫咪唑衍生物及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及在3位上具有取代了的環(huán)式基的四氬咪唑(imidazolidine)衍生物以及含有上述四氫咪唑衍生物作為有效成分的藥物。
背景技術(shù)：
：迄今為止，已經(jīng)查明，前列腺癌、前列腺肥大癥、男性脫毛癥、性早熟、尋常性痤瘡、皮脂溢出和多毛癥等均是由于屬于男性荷爾蒙的雄性激素起著重要作用的緣故。例如已知，睪丸切除的人和性腺不全癥的人幾乎不會(huì)得前列腺癌、以及前列腺肥大癥。從前，作為抗雄性激素劑，即雄性激素受體的拮抗劑，一般使用例如，醋酸環(huán)丙氟地孕酮、乙酸氯地孕酮、氟他胺、比卡魯胺等。這些抗雄性激素劑在主要是前列腺癌的藥物治療的許多例子中奏效，成為主要治療劑之一。另外，已知醋酸環(huán)丙氯地孕酮用于抑制十多歲的青少年的痤瘡的惡化和禿頭的發(fā)生。進(jìn)而，醋酸環(huán)丙氯地孕酮還用于治療女性的男性化和脫毛癥。氟他胺、比卡魯胺被用作為前列腺癌的治療藥。但是，已知存在的問(wèn)題是對(duì)于這些抗雄性激素劑，即使抗雄性激素劑能夠奏效，在2年至5年后的大部分還會(huì)再次發(fā)病，而且此時(shí)會(huì)發(fā)現(xiàn)對(duì)雄性激素已具有抵抗性。進(jìn)而，據(jù)報(bào)導(dǎo)，作為氟他胺的活性本體的羥基氟他胺以lOpmol/L的濃度，便能使雄性激素受體的復(fù)制活性上升。另外，還有報(bào)導(dǎo)，用氟他胺進(jìn)行治療的前列腺癌患者的羥基氟他胺在血中的濃度，為數(shù)jamol/L，該濃度是使羥基氟他胺顯示出激動(dòng)劑作用的濃度(參照非專利文獻(xiàn)l)。另外，曾有報(bào)導(dǎo)，如果向睪丸切除的大鼠連續(xù)2周投喂醋酸環(huán)丙氯地孕酮和乙酸氯地孕酮，則前列腺重量增加(參照非專利文獻(xiàn)2)。另外，對(duì)于氟他胺和比卡魯胺，還有肝毒性等副作用的報(bào)告例。因此，希望開(kāi)發(fā)一種具有充分的拮抗劑作用、且能夠解決這些問(wèn)題的抗雄性激素劑。另一方面，作為具有抗男性荷爾蒙活性的苯基四氫咪唑類，已知有記載于特開(kāi)平4-308579號(hào)公報(bào)(專利文獻(xiàn)1)、與其對(duì)應(yīng)的歐洲專利公開(kāi)第494819號(hào)公報(bào)(專利文獻(xiàn)2)中的、由下述式表示的化合物等。作為具有抗雄性激素活性的取代苯基四氫咪唑，已知有記載于特表平10-510845號(hào)公報(bào)(專利文獻(xiàn)3)、與其對(duì)應(yīng)的國(guó)際公開(kāi)W097/00071號(hào)公報(bào)(專利文獻(xiàn)4)中的、由下述式表示的化合物等?；?9\Me但是，這些化合物也未能成為用于解決現(xiàn)有的抗雄性激素劑所具有的問(wèn)題的手段。因此，在3位上具有含有環(huán)式基團(tuán)的取代基的公知的四氫咪唑衍生物中，已知有在國(guó)際公開(kāi)W02004/031160號(hào)公報(bào)(專利文獻(xiàn)5)、國(guó)際公開(kāi)W02004/070050號(hào)公報(bào)(專利文獻(xiàn)6)中記載的化合物，但任何文獻(xiàn)都沒(méi)有關(guān)于抗雄性激素作用的記栽。專利文獻(xiàn)1特開(kāi)平4-308579號(hào)公報(bào)化120專利文獻(xiàn)2歐州專利申請(qǐng)公開(kāi)第494819號(hào)說(shuō)明書專利文獻(xiàn)3特表平10-510845號(hào)公報(bào)專利文獻(xiàn)4國(guó)際公開(kāi)第97/00071號(hào)小冊(cè)子專利文獻(xiàn)5國(guó)際公開(kāi)WO2004/031160號(hào)小冊(cè)子專利文獻(xiàn)6國(guó)際公開(kāi)WO2004/070050號(hào)小冊(cè)子非專利文獻(xiàn)1J.Biol.Chem.、第270巻、第19998-20003頁(yè)、1995年非專利文獻(xiàn)2日內(nèi)分泌會(huì)志、第66巻、第597-606頁(yè)、1990年
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的一個(gè)目的在于，提供一種具有作為藥物有用的活性、特別是具有抗雄性激素活性的、在3位上具有取代的烷基的四氬咪唑衍生物、其可藥用的鹽、前體藥物或者溶劑合物。本發(fā)明的其他目的在于，提供一種含有上述四氫咪唑衍生物的藥物。本發(fā)明人等為了解決上述課題，進(jìn)行了精心的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，由式(I)表示的、在3位上具有環(huán)式基的四氯咪唑衍生物顯示出抗雄性激素活性，而且完全不顯示或者幾乎不顯示激動(dòng)劑活性，從而完成本發(fā)明。即，根據(jù)本發(fā)明的l個(gè)方面，提供一種由式(I)表示的化合物、其鹽、其前體藥物或其溶劑合物化3[式中，Q為:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>A為氫原子、g素原子、-ORa、或者可以被1個(gè)以上的鹵素原子取代的d一烷基；E獨(dú)立地選自d"烷基；m選自0~3的整數(shù)；R2和R3獨(dú)立地選自C卜6烷基；Xi和X2獨(dú)立地選自0和S;Y選自亞芳基、以及2價(jià)的5或6元單環(huán)式或者8~10元稠環(huán)式雜環(huán)基；該亞芳基和雜環(huán)基可以被獨(dú)立地選自Ei的1~3個(gè)取代基取代；Ei獨(dú)立地選自羥基、卣素原子、d-4烷基、氰基、d-4烷氧基、氨基甲酰基、d—4烷基氨基甲?；⒍?d-4烷基)氨基甲?；被?、d一烷基氨基、二(d"烷基)氨基、氨磺?；?、C卜4垸基氨磺?；?、以及二(CH烷基)氨磺?；籞為-C0N(-Ra)-、-C0-、-C00-、-NRa-C(=NH)N(-Rb)-、-NRa-C(=N-CN)動(dòng)-、-N(-Ra)C00-、-C(=NH)-、-S02-、一S02N(-Ra)-、一S02N(-R1)-、-N(-Ra)C0-、-N(-Ra)C0N(-Rb)-、-N(-C0R1)C0-、-N(-Ra)S02-、-N(S02R')S02-、-N(-Ra)-、或者-N(-Ra)S02N(-Rb)一，r獨(dú)立地為氫原子、羥基、可以被選自B中的l個(gè)以上的取代基取代的C卜6烷基、可以被選自B中的1個(gè)以上的取代基取代的雜環(huán)基、可以被選自B中的1個(gè)以上的取代基取代的芳基、可以被選自B中的1個(gè)以上的取代基取代的CH環(huán)烷基、或者可以被選自B中的1個(gè)以上的取代基取代的(:3-8環(huán)烯基；B獨(dú)立地選自d一烷基(但是，W為d-6烷基、d-6烷氧基時(shí)除外)、卣素原子、鞋基、氰基、氧代基、-CONRa'Rb)、-N(-Ra)C0Rb、-NRa'Rb1、-N(-Ra)S02Rb、-SO^Ralb^-S02Ra、-COORa、-ORa、芳基、雜環(huán)基、C卜s環(huán)烷基、以及C卜s環(huán)烯基(此處，芳基、雜環(huán)基、雜芳基、環(huán)烷基、以及CH環(huán)烯基也可以被選自d-4烷基或者C卜4烷氧基、鹵素原子、羥基、-COORa中的1個(gè)以上的取代基所取代)；Ra和Rb各自獨(dú)立地選自氫原子、-P(=0)(-0M)2、C卜6烷基以及C卜6烷基羰基，此處，該烷基和烷基羰基可以被選自羥基、d—6烷氧基、卣素原子、-NRalb1,-COORa1、芳基和雜環(huán)基中的1個(gè)以上的取代基取代，M為氫原子或者金屬離子；1^和R^各自獨(dú)立選自氫原子和C卜6烷基，此處，該烷基可以被選自羥基、d"烷氧基、卣素原子、芳基和雜環(huán)基中的1個(gè)以上的取代基取代，或者Ra1和Rb1可以與它們所鍵合的氮原子一起形成含氮雜環(huán)基，此處，該雜環(huán)基可以被選自C卜6烷基和羧基中的l個(gè)以上的取代基取代；但是，當(dāng)Y為雜環(huán)基、Xi和f為0時(shí)，m不能為0;Y為亞芳基時(shí)，Z不能為-C0N(-Ra)—或者-C0一;-Z-W不能為芳基磺?；?、氨基、d-6烷基氨基或者二(C卜6烷基)氨基〗。根據(jù)本發(fā)明的其他方面，提供一種上述式(I)的化合物、其鹽、其前體藥物、或者其溶劑合物，其中，上述式(I)中，-Y-Z-選自下述的YZ1YZ7:化5[式中，n選自0~3的整數(shù)；^獨(dú)立地選自羥基、卣素原子、d—4烷基、氰基、CH烷氧基、氨基曱?；一烷基氨基甲?；?、二(d—4烷基)氨基甲?；?、氨基、d-4烷基氨基、二(CH烷基)氨基、氨磺?；?、d一烷基氨磺?；?、以及二(d-4烷基)氨磺?；?；X3、X5、X6、X'和X8獨(dú)立地選自CH和N，但是，X6、X'和X8不能同時(shí)為CH;X4為-CH2-、-S-、-0-、或者-N(—W)-，但是，在X3和X5皆為CH的場(chǎng)合，r不能為-CH2-;W為氫原子、C卜6烷基、C卜6烷氧基、-S02Ra、-S02NRaW、或者-CORa;Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6和Z'為-CON(-Ra)-、-CO-、-COO-、-NRa-C(=NH)勵(lì)-、-NRa-C(=N-CN)NRb-、-N(-Ra)C00-、-C(-NH)-、-S02-、一S02N(-Ra)-、—SOAR1-、-N(-Ra)CO-、-N(-Ra)CON(-Rb)-、-N(-COR1)CO-、-N(-Ra)S02-、-N(S(U1)S0廣、-N(-Ra)-、或者-N(-Ra)S02N(-Rb)-；但是，在上述Xi和X2皆為0、-Y-Z-為YZ^YZ6中的任一個(gè)的場(chǎng)合，m不能為0]。此處，優(yōu)選地，A包括例如，氫原子、三氟曱基、曱基、乙基、氯原子以及甲氧基等。而且，在本發(fā)明的1個(gè)實(shí)施方案中，X'為0,且X2為0或者S。在本發(fā)明的其他實(shí)施方案中，Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z、Z'選自-CONH-、-C00-、-匿O-、-NHCONH-、-NH-COO-、-N(COR1)CO-、-NHC(=NH)NH-、-匿(=N-CN)NH-、-S02-、-S02NH-、以及-NHS02-。在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，Z1、22和23選自-CON(-Ra)-、-CO-、-C00-、-S02-、-S02N(-Ra)-、以及-S02N(-R1)-；Z"和Z;選自-N(-Ra)CO-、-N(-Ra)CO-0-、-N(-Ra)CON(-Rb)-、-N(COR1)CO-、-N(-Ra)-S02-以及-S0廣；Z'選自-N(-Ra)CON(-Rb)-、-N(-Ra)CO-、一S02N(-Ra)-、—S02N(-R1)-、-N(-Ra)S02-、-N(SOW)S02-、以及-NRa-;Z'選自-NRa-C(=NH)NRb-、-NRa-(C=N-CN)-NRb-、-N(-Ra)CO-、-N(-Ra)CON(-Rb)-、-N(COR1)CO-、-S02-、—S02N(-Ra)-、一S02N(-R1)—、-N(-Ra)S02-、-N(-Ra)S02N(-Rb)-、-N(-SOW)S02-、以及-N(-Ra)-。在本發(fā)明中，作為由M定義的金屬離子的例子，可列舉出Li、Na、K等堿金屬離子。另外，在上述式(I)中，Y為與四氫咪唑上的氮原子通過(guò)單鍵而鍵合在一起，進(jìn)而與Z通過(guò)單鍵鍵合的2價(jià)基團(tuán)，作為優(yōu)選的-Y-Z-，包括例如(i)由以下式表示的YZ1、YZ2和YZ3:2化6<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>YZa2YZa3(ii)由以下式表示的YZ^和YZ5:化7YZa5Y45YZC!<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>(iv)由以下式表示的YZ6:化8(v)由以下式表示的YZ7:化9-Y-Z-優(yōu)選為YZa3、YZa4、YZb4、YZ入YZ厶YZa5、YZb6、YZa7、或者YZb7。上述YZ1、YZ2和YZ3中的Z1、Z2和Z3,優(yōu)選選自-CON(-Ra)-、-S02-、-S02N(-Ra)-、以及-S02N(-R1)-，上述YZ4和YZ5中的Z4和Z5，優(yōu)選選自-N(-Ra)CO-、一N(-Ra)CON(-Rb)-、-S02-、-S02N(-Ra)—、以及-S02N(—R1)-。進(jìn)而，上述YZ6中的Z6*Z7，優(yōu)選選自-N(-Ra)CO-、一N(-Ra)CON(-Rb)-、-S02-、一S02N(-Ra)-、-S02N(-R1)-、以及-N(-Ra)S02-。另外，上述YZ^YZ'中的E2，優(yōu)選選自羥基、鹵素原子、C卜4烷基、d—4烷氧基、以及氨基甲?；?，更優(yōu)選選自羥基、氯原子、氟原子、甲基、乙基、曱氧基、乙氧基、以及氨基甲酰基。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，82優(yōu)選為C卜4烷基或者卣素原子，更優(yōu)選為曱基、氯原子或者氟原子。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，n優(yōu)選為0或者l。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，R'為氫原子、氨基、C,-,烷基氨基、二(d—4烷基)氨基、d一烷基、羥基d」烷基、CH烷氧基d一烷基、哌*基、哌嗪基d-4烷基、CH烷基哌嗪基、(d」烷基哌嗪基)d—4烷基、(d-4烷基哌溱基)Ch烷氧基、哌啶基、d-4烷基哌啶基、(d一烷基哌啶基)C卜4烷基、氨基C卜4烷基、d-4烷基氨基d-,烷基、二(d一烷基)氨基C卜4烷基、d—烷氧基、羥基d-4烷氧基、d-,烷氧基d-4烷氧基、氨基烷氧基、C卜4烷基氨基d-,烷氧基、二(d一烷基)氨基d-4烷氧基、可以被CH烷基取代的吡啶基、可以被CH烷基取代的蓬吩基、可以被CH烷基取代的咪唑基、可以被d一烷基取代的嗎啉基、嗎啉基d一烷基、噻吩基d-4烷基、苯基、苯基CH烷基、鹵代苯基、d一烷氧基苯基、羥基苯基、C3—7環(huán)烷基、羥基C;-7環(huán)烷基、羥基CH環(huán)烷基C卜4烷基、或者C卜7環(huán)烷基CH烷基。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，^為氫原子、氨基、d-,烷基氨基、二(C卜4烷基)氨基、d-,烷基、羥基C,—4烷基、二羥基d一烷基、三羥基d-4烷基、C卜4烷氧基C卜4烷基、哌嚷基、哌溱基CH烷基、d」烷基哌溱基、(d一烷基哌溱基)d」烷基、哌啶基、C卜4烷基哌啶基、(C卜4烷基哌啶基)d」烷基、氨基d—4烷基、d一烷基氨基Ch烷基、二(d」烷基)氨基Ch坑基、哌溱基、哌啶基、吡咯烷基、吡啶基、噻吩基、咪唑基、嗎啉基、哌"秦基d-4烷基、哌啶基C卜4垸基、吡咯烷基C,一烷基、嗎啉基Cw烷基、瘞汾基C卜4烷基、苯基、苯基C卜4烷基、C3—7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烯基、CH環(huán)烷基d」烷基、或者C3-7環(huán)烯基d」烷基(該哌溱基、哌啶基、吡咯烷基、吡啶基、噻吩基、咪唑基、嗎啉基、苯基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烯基均可以被選自C卜4烷基、d—4烷氧基、鹵素原子、羥基、或者-C00Ra中的1個(gè)以上的取代基取代，此處，Ra與上述定義相同)。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，^為氫原子、氨基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、哌嗪-l-基、(p底漆一1一基)曱基、4-曱基哌-秦一1一基、(4一甲基p底"秦-1-基)曱基、(2，5-二曱基哌嗪-l-基)甲基、(4-異丙基哌嗪-l-基)甲基、哌咬一1一基、4一甲基哌咬一1一基、。底p定一1-基)甲基、(4-曱基哌咬-1-基)曱基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、(3-羥基)丙氧基、(2-二曱基氨基)乙氧基、(3-二曱基氨基)丙氧基、(4-羥基)丁氧基、2-氨基乙氧基、2-(4-曱基哌*-1-基)乙氧基、2-p比咬基、3-p比咬基、4-p比咬基、2-蓉吩基、2-咪哇基、l-甲基-2-咪哇基、2-p比噪基、4-嗎啉基、(4-嗎啉基)甲基、苯基、千基、環(huán)丙基、環(huán)丙基-曱基、環(huán)戊基-曱基、或者環(huán)己基曱基。優(yōu)選地，作為R1，包括例如氫原子、氨基、曱基、乙基、(哌嗪-l-基)曱基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、(3-羥基)丙氧基、2-(4-曱基p底，秦-1-基)乙氧基等。作為R'的任意取代基的B可以獨(dú)立地選自例如卣素原子、氧代基、氨基甲?；?、C卜4烷基氨基甲?；?、二(C卜4烷基)氨基甲酰基、C卜4烷基羰基氨基、氨基、d一烷基氨基、二(C卜4烷基)氨基、d一烷基磺?；被被酋；?、C卜4烷基氨磺酰基、二(d"烷基)氨磺酰基、d-4烷基磺?；?、羧基、d-4烷氧基羰基、羥基、d—4烷氧基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、吡啶基、咪唑基、嗎啉基、噻吩基、以及瘞唑基(該艱漆基、哌啶基、吡咯烷基、吡啶基、咪唑基、嗎啉基、噻吩基、噻唑基可以被選自CH烷基、CH烷氧基、卣素原子、羥基、以及-C00Ra中1個(gè)以上的取代基取代，此處，Ra與上述定義相同)。優(yōu)選地，B可以選自羥基、曱基、乙基、正丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、氨基、曱基氨基、二曱基氨基、乙基氨基、二乙基氨基、氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、氨基甲酰基、曱基氨基曱?；?、二曱基氨基甲?；?、羧基、甲酰胺基、乙酰胺基、甲基磺?；被?、氨磺?；?、甲基氨磺酰基、二甲基氨磺?；?、甲基磺?；?、甲氧基羰基、乙氧基羰基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、吡啶基、咪唑基、嗎啉基、噻吩基或者噻唑基(該哌溱基、哌啶基、吡咯烷基、吡啶基、咪唑基、嗎啉基、噻吩基、噻唑基可以被選自羥基、甲基、乙基、羧基中l(wèi)個(gè)以上的取代基所取代)。進(jìn)而，在本發(fā)明的1個(gè)實(shí)施方案中，112和113皆為曱基。按照本發(fā)明，Ra和Rb中，包括例如甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基等d"烷氧基d"烷基；千氧基曱基等C卜n芳烷氧基Ch29烷基；芐基、4-甲氧基芐基等C7-c"芳烷基、芐氧基羰基等c,—14芳烷氧基羰基、曱磺?；菴H烷基磺?；约皩?duì)甲苯磺?；确蓟酋；?。另外，按照本發(fā)明，-SOW,-S02Ra、-80210)中的111、Ra和Rb希望不是氫原子。按照本發(fā)明，Q優(yōu)選為由下述的式表示的基團(tuán)此處，上述式中，A優(yōu)選為三氟甲基、鹵素原子、_0Ra、或者d一烷基，更優(yōu)選為三氟曱基、鹵素原子、或者-0ir。m優(yōu)選為0或者1，更優(yōu)選為0。另外，E優(yōu)選為甲基。根據(jù)本發(fā)明的其他方面，提供選自下述化合物的化合物、其可藥用的鹽、其前體藥物、或者其溶劑合物4-[3-(1-乙氧基羰基哌咬一4-基)一4，4-二甲基一5-氧代-2-硫代四氫咪唑-l-基]-2-三氟甲基芐腈；4-〖3-(1-乙氧基羰基哌咬一4-基)一4，4-二甲基一5-氧代-2-硫代四氫咪唑-1-基]-2-氯芐腈；4-[3-(1-乙氧基羰基派咬一4一基)_4，4-二甲基-5-氧代一2-石;M戈四氬咪哇-l-基]-2-氯-3-甲基節(jié)腈；4一[3-(l-乙?；鵳底咬一4-基)一4，4一二甲基_5-氧代一2-疏代四氫咪唑-l-基]-2-三氟甲基芐腈；4-[3-(1-乙磺酰基哌咬-4一基)一4，4一二甲基一5-氧代-2-硫代四氫咪唑-1-基]-2-三氟甲基芐腈；4一[3-(1-乙?；遬定-4-基)-4,4一二曱基-5-氧代一2-硫代四氫咪唑-l-基]-2-氯芐腈；4一[3-(l-丙?；咭б?-基)-4，4一二甲基一5—氧代一化102-硫代四氫咪唑-l-基]-2-氯芐腈；4一[3-(l-丙磺?；咭б?-基)一4，4-二甲基-5-IU戈-2一硫代四氫咪唑-1-基]-2-氯節(jié)腈；4一[3-(1-乙磺?；鵳底嚏-4-基)一4,4一二曱基-5-氧代-2-硫代四氫咪唑-1-基]-2-氯千腈；4一[3-(1-乙磺酰基p底咬-4一基)-4,4一二甲基-2，5-二氧代四氫咪唑-l-基]-2-三氟甲基-3-甲基芐腈；4一[3-(l-丙磺?；鵳底p定一4一基)-4，4-二甲基一2，5-二氧代四氫咪唑-l-基]-2-氯-3-甲基芐腈；4-[3-(l-丙?；鵳底咬-4一基)-4,4-二曱基-2，5-二氧代四氫咪唑-1-基]-2-氯-3-曱基芐腈；{2-氯-5-[3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-5,5-二甲基-2,4-二氧代四氫咪唑-l-基]苯基}氨基曱酸乙酯；4一{4，4一二甲基-3-[l一(3-曱基丁酰基)一哌咬一4-基]-5-氧代-2-硫代四氫咪唑-1-基}-2-三氟甲基芐腈；4一[3-(2-乙酰基氨基苯并瘞哇-5-基)一4，4一二甲基一5-氧代-2-硫代四氫咪唑-1-基]-2-三氟甲基芐腈；4-[3-(2-乙?；被讲幵?5-基)一4，4-二甲基一5-氧代-2-硫代四氫咪唑-1-基]-2-氯芐腈；4一[3-(2-乙?；被讲⑴钔垡?-基)一4，4—二甲基一5-氧代-2-硫代四氫咪唑-1-基]-2-曱氧基芐腈；{5-[3-(4-氰基-3-三氟曱基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氫咪唑-1-基]-苯并噻唑-2-基}脲；{5-[3-(4一氰基-3-甲氧基苯基)-5,5-二甲基一4_氧代-2-硫代四氫咪唑-1-基]-苯并噻唑-2-基}脲；{5-[3-(4-氰基-3-氯苯基)-5,5-二甲基+氧代-2-疏代四氫咪唑-l-基]-苯并噻唑-2-基}脲；N-{2-氯-4_[3-(4-氰基一3-三氟甲基苯基)一5,5-二曱基-2，4一二氧^1四氫口米喳-1-基]—苯基}-2—p底-秦-l一基乙酰胺；4一[3-(3-乙?；被?4-氯苯基)-4，4一二甲基-5-氧代-2-硫代四氫咪唑-l-基]-2-三氟曱基芐腈；4-[3-(3-異丙氧基羰基氨基-4-氯苯基)-4，4-二甲基-2，5-二氧代四氫咪唑-l-基]-2-三氟甲基芐腈；4-[3-(3—乙氧基羰基氨基一4-氯苯基)一4，4-二曱基-2，5-二氧代四氫咪唑-l-基]-2-曱氧基芐腈；4-[3-(3-異丙氧基羰基氨基-4-氯苯基)-4，4-二甲基-2,5-二氧代四氫咪唑-1-基]-2-曱氧基芐腈；4-[3-(3-正丙氧基羰基氨基-4-氯苯基)-4，4-二曱基-2,5-二氧代四氫咪唑-l-基]-2-曱氧基芐腈；{2-氯-5-[3-(4-氰基一3-三氟甲基苯基)一5，5-二甲基-2，4-二氧代四氫咪唑-1-基]苯基}-氨基甲酸3-羥基丙酯；{2-氯一5-[3-(4-氰基一3-三氟甲基苯基)一5，5-二甲基-2，4-二氧代四氫咪唑-1-基]苯基}-氨基甲酸2-二甲基氨基乙酯；{2-氯一5-[3-(4一氰基-3-三氟曱基苯基)-5，5-二甲基-2，4-二氧代四氫咪唑-l-基]苯基}-氨基曱酸2-(4-曱基哌嗪-l-基)乙酯；{2-氯-5-[3—(4-氰基—3-甲氧基苯基)-5，5-二甲基-2，4-二氧代四氫咪唑-l-基]苯基}-氨基甲酸甲酯；{2-氯-5-[3-(4-氰基-3-氯苯基)-5,5-二曱基-2，4—二氧代四氫咪唑-1-基]苯基}-氨基甲酸2-二曱基氨基乙酯；{2-氯-5-[3-(4一氰基一3-三氟甲基苯基)一5，5-二甲基-2，4-二氧代四氫咪唑-l-基]苯基}-氨基甲酸3-二甲基氨基丙酯；{2-氯-5-[3—(4-氰基-3-三氟曱基苯基)一5，5-二甲基-2，4-二氧代四氫咪唑-1-基]苯基}-氨基曱酸4-羥基丁酯；{2-氯一5-[3-(4一氰基一3-三氟甲基苯基)一5，5-二甲32基-2，4-二氧代四氫咪唑-l-基]苯基}氨基曱酸2-叔丁氧基羰基氨基乙酯；4-[3-(4_氰基一3-三氟甲基苯基)-5，5-二曱基一4一氧代-2-硫代四氬咪唑-1-基]哌啶-1-氨基甲酸(2-二曱基氨基乙基)酰胺；4-[3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氫咪唑-1-基]p底咬-1-氨基甲酸2-二甲基氨基乙酯；{2-氯-5-[3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-5，5-二曱基-2，4-二氧代四氫咪唑-l-基]苯基}氨基曱酸2-氨基乙酯；4-[3-(1-乙基氨基羰基哌啶-4-基)-4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代四氫咪唑-1-基]-2-三氟甲基芐腈；4-[3-(l-正丙基氨基羰基p底咬-4—基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-硫代四氫咪唑-1-基]-2-三氟甲基芐腈；4-[3—(1-乙基氨基羰基p底p定-4-基)-4,4-二曱基-5-氧代-2-硫代四氫咪唑-1-基]-2-氯芐腈；4—[3-(l-正丙基氨基羰基p底咬一4-基)-4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代四氫咪唑-1-基]-2-氯千腈；4-[3-(1-乙基氨基磺酰基p底咬-4-基)-4，4-二甲基一5-氧代-2-硫代四氫咪唑-l-基]-2-三氟曱基芐腈；4-{3-[1-(2-二曱基氨基乙基)氨基磺酰基哌啶-4-基]一4，4—二曱基-5-氧代，2-硫代四氬咪峻-1—基}—2—三氟甲基芐腈；4一[3-(4一氰基一3-三氟曱基苯基)—5,5-二甲基-4一氧代-2-硫代四氫咪唑-1-基]哌啶-l-羧酸2，3-二羥基丙酯；{2-氯—5-[3-(4—氰基-3-三氟甲基苯基)一5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氫咪唑-1-基]苯基}氨基甲酸2-羥基乙酯；{2-氯-5-[3-(4-氰基-3-氯苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氫咪哇-l-基]苯基}氨基曱酸2-羥基乙酯；{2-氯-5-[3-(4-氰基-3-甲氧基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氫咪唑-1-基]苯基}氨基甲酸2_羥基乙酯；{2-氯-5-[3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-5,5-二曱基-4-氧代-2-硫代四氫咪唑-l-基]苯基}氨基甲酸2，3-二鞋基丙酯；{2-氯-5-[3-(4-氰基-3-氯苯基)-5，5-二曱基-4-氧代-2-硫代四氫咪唑-l-基]苯基}氨基甲酸2，3-二羥基丙酯；{2-氯一5-[3-(4-氰基-3-甲氧基苯基)一5,5-二曱基-4-氧代-2-硫代四氬咪哇-l-基]苯基}氨基甲酸2，3-二羥基丙酯；{2-氯-5-[3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-5，5-二曱基-4-氧代-2-硫代四氫咪唑-1-基]苯基}氨基甲酸2-二甲基氨基乙酯；"-氯-5-[3-(4-氰基-3-氯苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氫咪唑-l-基]苯基}氨基曱酸2-二甲基氨基乙酯；{2-氯-5-[3-(4-氰基一3-甲氧基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氫咪唑~1-基]苯基}氨基甲酸2-二甲基氨基乙酯；N-{2-1氯-5-[3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-5，5-二曱基-4-氧代-2-硫代四氫咪唑-l-基]苯基}胍；4-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-5,5-二曱基-4-氧代-2-硫代四氫咪唑-1-基]苯磺酰胺；1-{5-[3-(4-氰基一3-三氟甲基苯基)-5，5-二甲基一4-氧代-2-硫代四氫咪哇-1-基〗p比咬-2-基)-3-(2-二甲基氨基乙基)脲；{5-[3-(4-氰基-3—三氟曱基苯基)-5，5-二曱基-4-氧代-2-硫代四氫咪喳-l-基]p比咬-2-基)氨基曱酸2-二曱基氨基乙酯；1-{5-[3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氫咪喳-1-基]p比咬-2-基)-3-(2-羥基乙基)脲；{5-〖3-(4-氰基一3-三氟曱基苯基)一5，5-二甲基一4-氧代-2-硫代四氫咪唑-1-基]p比咬-2-基}氨基曱酸2-羥基乙酯；1-{5-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-5,5-二曱基-4-氧代-2-硫代四氫咪唑-1-基]苯并噻唑-2-基}-3-(2-二甲基氨基乙基)脲；l-{5-[3-(3-氯+氰基苯基)_5,5-二曱基-4-氧代-2-硫代四氫咪唑-l-基]苯并噻唑-2-基}-3-(2，3-二羥丙基)脲；l-{5-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-5,5-二甲基-4-氧^R-2-石i/f戈四氬n米w主一l一基]苯并瘞w主一2-基)-3-(2-羥基乙基)脲；{5-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-5,5-二甲基+氧代-2-疏代四氫咪唑-l-基]苯并噻唑-2-基}氨基甲酸2-二甲基氨基乙酯；{5-[3_(3-氯-4-氰基苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-疏代四氫咪唑-l-基]苯并噻唑-2-基}氨基甲酸2，3-二羥基丙酯；{5-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-5，5-二曱基-4-氧代-2-疏代四氫咪唑-1-基]苯并噻唑-2-基}氨基曱酸2-羥基乙酯；N-{2-氯-5-[3_(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氫咪唑-l-基]苯基}琥珀酰胺；3-[3-(3-氯-4-氰基苯基)_5，5-二曱基-4-氧代-2-硫代四氫咪唑-1-基]苯磺酰胺；{5-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-5，5-二曱基-4-氧代-2—硫代四氫咪唑-1-基]他咬-2-基}氨基曱酸2-二甲基氨基乙酯；以及{5-[3_(3-氯-4-氰基苯基)-5，5-二曱基-4-氧代-2-疏代四氫咪唑-l-基]處咬-2-基}氨基甲酸2，3-二羥基丙酯；{5-[3-(4-氰基-3-三氟曱基苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氫咪唑-l-基]他咬-2-基}氨基曱酸2,3-二羥基丙酯；"-氯-5-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氫咪唑-1-基]苯基}氨基甲酸2-吡咯烷-1-基乙酯；{2-氯-5_[3-(3-氯-4-氰基苯基)_5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氫咪唑-l-基]苯基}氨基曱酸2-二乙基氨基乙酯；U-氯-5-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氫咪唑-1-基]苯基}氨基曱酸2-嗎啉-4-基乙酯；N-{5-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氫咪唑-l-基]苯并噻唑-2-基}胍；3_〖3-(4-氰基一3-三氟甲基苯基)一5,5-二甲基-4一氧代-2-硫代四氫咪唑-1-基]苯磺酰胺；N-乙?；?3-[3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-5，5-二曱基-4-氧代-2-硫代四氫咪唑-1-基]苯磺酰胺；{2-氯-5-[3_(3_氯-4-氰基苯基)_5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氫咪唑-l-基]苯基}氨基甲酸(2R，3R)-2，3，4-三羥基丁酯；{2-氯-5-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-疏代四氫咪唑-1-基]苯基}-氨基曱酸(2S，3S)-2,363，4-三羥基丁酯；U-氯-5-[3-(3-氯+氰基苯基)-5，5-二曱基-4-氧代-2-硫代四氫咪唑-1-基]苯基}氨基甲酸3-羥基-2，2-二輕基曱基丙酯；{2-氯-5-[3-(4-氰基-3-三氟曱基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氫咪唑-1-基]苯基}氨基曱酸3-羥基丙酯；1-{2-氯-5-[3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氫咪唑-1-基]苯基}-2-氰基胍；N-{2-氯-5-[3-(3-氯+氰基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氫咪唑-1-基]苯基}-C，C,C-三氟甲磺酰胺-,2-氨基-N4-(2-氯-5-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氫咪唑-l-基]苯基}琥珀酰胺；2-氨基-N1-{2-氯-5-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氬咪哇-l-基]苯基}琥珀酰胺；N-{5-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氬咪唑-1-基]苯并參唑-2-基}琥珀酰胺；4-(2-氯-5-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-5,5-二曱基-4-氧代-2-硫代四氫咪哇-1-基]苯基氨基甲?；?丁酸；4-{2_氯-5_[3-(3-氯-4-氰基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氬咪哇-l-基]苯基氨基甲?；?丁酰胺；3-(2-氯-5-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氫咪唑-1-基]苯基氨基曱?；鶀丙酸；3-{2-氯-5-[3-(3-氯+氰基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氫咪唑-l-基]苯基氨基甲酰基}丙酰胺；琥珀酸單-(2-{2-氯-5-[3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-疏代四氫咪唑-1-基]苯基氨基曱酰氧基}乙基)酯；37二曱基氨基乙酸2-{2-氯-5-[3-(4-氰基-3-三氟曱基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氫咪唑-1-基]苯基氨基甲酰氧基}乙酯；{2-氯-5-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氫咪唑-l-基]苯基}氨基曱酸3-二乙基氨基丙酯；L-賴氨酸2-{2-氯-5-[3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氫咪唑-1-基]苯基氨基甲酰氧基}乙酯；2-氯-5-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氫咪唑-1-基]苯磺酰胺；N-乙?；?2-氯-5-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-5，5-二曱基-4-氧代-2-疏代四氬咪哇-l-基]苯磺酰胺；以及N-{5-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氫咪唑-1-基]苯并噻唑-2-基}-C，C，C-三氟曱磺酰胺。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供一種含有上述式(I)的化合物、其可藥用的鹽、其前體藥物、或者其溶劑合物作為有效成分的藥物。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供一種含有上述式(I)的化合物、其可藥用的鹽、其前體藥物、或者其溶劑合物作為有效成分的藥物組合物、抗雄性激素劑，或者對(duì)選自前列腺癌、前列腺肥大癥、男性脫毛癥、性早熟、尋常性痤癡、皮脂溢出以及多毛癥中的疾病的預(yù)防或治療劑。進(jìn)而，根據(jù)本發(fā)明的另一方面，還提供一種上述式U)的化合物、其可藥用的鹽、其前體藥物、或者其溶劑合物在作為雄性激素受體拮抗劑起作用的藥物的制造中的應(yīng)用。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供由式(I)表示的化合物的制造方法:化1138[式中，Q、X1、X2、Y、Z、R1、112和113與權(quán)利要求1~17的任一項(xiàng)中的定義相同]其中包括使式(III)表示的化合物與下述式(IX)表示的化合物進(jìn)行反應(yīng)的工序,進(jìn)而還可以包括除去保護(hù)基的工序式(III):化12RcOOC^3Hf(j、(川)Y-Z-R1'QK=X2(IX)。此處，保護(hù)基的除去可以由該
技術(shù)領(lǐng)域：
的從業(yè)人員采用周知方法來(lái)進(jìn)行，例如，酰胺類或者酯類保護(hù)基，可以通過(guò)酸或堿的加溶劑分解(例如，水解等)、或者節(jié)基等的芳烷基類保護(hù)基可以通過(guò)在催化劑(例如鈀催化劑等)存在下的加氫或者使用二氯二氰基醌等的脫氬化來(lái)除去。另外，根據(jù)本發(fā)明的l個(gè)方面，提供一種由式(III)表示的化合物化13<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>。此處，作為R"中所含有的"保護(hù)基"，一般來(lái)說(shuō)，只要是可作為羥基、氨基、烷基氨基的保護(hù)基使用的基團(tuán)，就可以沒(méi)有特殊限定地使用。例如，作為羥基的保護(hù)基的例子，可列舉出曱?；⒁阴；⒓籽趸驶?、三氯乙?；?、丙?；?、新戊酰基、苯甲?；?、烯丙氧基羰基、三甲基曱硅烷基、三乙基甲硅烷基、三異丙基曱硅烷基、叔丁基二曱基曱硅烷基、叔丁基二苯基曱硅烷基、異丙基二曱基甲硅烷基、曱基、曱氧基甲基、甲硫基曱基、曱氧基乙氧基曱基、二(2-氯乙氧基)甲基、四氫吡喃基、四氫硫代吡喃基、4-甲氧基四氫吡喃基、4-甲氧基四氫硫代吡喃基、四氫呋喃基、四氫硫代呋喃基、1-乙氧基乙基、甲氧基異丙基、叔丁基、烯丙基、乙氧基乙基、1-(2-氯乙氧基)乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基、2-(苯基亞硒?；?selenenyl))乙基、節(jié)基、對(duì)甲氧基節(jié)基、鄰硝基節(jié)基、叔丁氧基羰基、爺氧基羰基、對(duì)曱苯磺?；?、叔丁基硫代曱基、(苯基二曱基曱硅烷基)甲氧基曱基、節(jié)氧基甲基、對(duì)甲氧基節(jié)氧基甲基、對(duì)氯千氧基甲基、(4-甲氧基苯氧基)甲基、愈瘡木酚甲基、叔丁氧基甲基、4-戊烯氧基甲基、甲硅烷氧基曱基、2-甲氧基乙氧基甲基、2，2,2-三氯乙氧基甲基、2-(三曱基甲硅烷基)乙氧基甲基、苯硫基甲基、環(huán)丙基甲基、3-渙四氫吡喃基、1-甲氧基環(huán)己基、4-甲氧基四氫硫代吡喃基S，S-二氧化物基(s，s-dioxidegroup)、1-[(2-氯一4-甲基)苯基]-4-甲氧基p底-定一4-基、1，4一二嚙烷-2-基、苯甲酰甲基、對(duì)溴苯甲酰甲基、9-蒽基曱基、1-甲基-爺氧基乙基、l-甲基-l-芐氧基-2-氟乙基、2，2，2-三氯乙基、2-三曱基甲硅烷基乙基、2，2-二氯-1,l-二氟乙基、異丙基、環(huán)己基、對(duì)氯苯基、對(duì)甲氧基苯基、2，4-二硝基苯基、七氟-對(duì)曱苯酰基、四氟-4-吡啶基、3，4-二甲氧基節(jié)基、對(duì)硝基千基、對(duì)氯芐基、對(duì)溴節(jié)基、2，6-二氯節(jié)基、2，6-二甲基芐基、對(duì)氰基芐基、對(duì)苯基千基、4-(二曱基氨基羰基)芐基、2-皮考基、4-皮考基、3-曱基-2-皮考基N-氧化物基(N-oxidegroup)、二苯基甲基、p，p，-二硝基二苯曱基、5-二苯并環(huán)庚基、三苯基曱基、oc-萘基二苯基甲基、對(duì)曱氧基苯基二苯基曱基、二(對(duì)甲氧基苯基)苯基甲基、三(對(duì)甲氧基苯基)甲基、4-(4，-溴苯甲酰甲氧基)苯基二苯基曱基、4,4，，4"-三(4,5-二氯鄰苯二曱酰亞胺苯基)甲基、4，4，，4"-三(乙酰丙酰levulinoyl氧基苯基)甲基、4，4，，4"-三(苯曱酰氧基苯基)甲基、3-(咪唑-l-基甲基)二(4，，4"-二曱氧基苯基)曱基、1，l-二(4-甲氧基苯基)-l，-芘基曱基、9-蒽基、9-(9-苯基)咭噸基、9-(9-苯基-10-氧代)蒽基、1，3-苯并二疏戊環(huán)-2-基、苯并異噻唑基S，S-二氧化物基、二乙基異丙基曱硅烷基、二曱基(2，3-二甲基丁烷-2-基(thexyl))甲硅烷基、三節(jié)基曱硅烷基、三-對(duì)二甲苯基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、二苯基甲基曱硅烷基、叔丁基曱氧基苯基曱硅烷基、丁?；?、戊?；?、乙酰丙?；?、苯曱?；鶗貂；?、氯乙?；?、二氯乙?；?、三氟乙?；⒓籽趸阴；⑷交鶗跹趸阴；?、苯氧基乙?；?、對(duì)氯苯氧基乙?；?、苯基乙?；?、4-曱氧基苯基乙?；?、2，6-二氣-4-甲基苯氧基乙?；?，4-二(1，1-二曱基丙基)苯氧基乙?；⒙榷交阴；⒈；?、3-苯基丙?；?、丁?；惗□；?、4-卜'7'f!//"基、4一(甲硫基甲氧基)丁?；?、(E)-2-甲基-2-丁?；?/歹乂寸》基、戊?；?、單琥珀?；?、乙酰丙酰基(4-氧代戊酰)基、4，4—(亞乙基二硫代)戊?；?-硝基-甲基戊?；?、新戊?；?、金剛烷基、巴豆?；?-甲氧基巴豆?；?、環(huán)己烷羰基、4-硝基苯甲?；?、4-氯苯甲?；?-硪苯甲?；?、4-曱氧基苯甲?；?、對(duì)苯基苯甲?；?、2，4，6-三苯基苯甲酰基、鄰(二溴甲基)苯甲?；?、2-(甲硫基甲氧基甲基)苯甲酰基、鄰(甲氧基羰基)苯曱酰基、萘甲?；醣锦；?、9-芴羰基、9-芴基曱氧基羰基、乙氧基羰基、2，412，2-三氯乙氧基羰基、2-(三曱基甲硅烷基)乙氧基羰基、2-(苯基磺?；?乙氧基羰基、2-(三苯基磷錯(cuò)基)乙氧基羰基、2-(甲硫基甲氧基)乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、異丁氧基羰基、乙烯氧基羰基、烯丙氧基羰基、對(duì)硝基苯氧基羰基、叔丁氧基羰基、爺氧基羰基、4-甲氧基爺氧基羰基、3,4-二甲氧基芐氧基羰基、鄰硝基芐氧基羰基、對(duì)硝基爺氧基羰基、芐硫基羰基、4-乙氧基-l-萘氧基羰基、(甲疏基)硫羰基、異丁基氨基羰基、苯基氨基羰基、甲磺酰氧基、苯磺酰氧基、2-甲?；交酋Ｑ趸?、千基磺酰氧基、甲苯磺?；?、2，4-二硝基苯基亞磺酰氧基(2,4-dinitrophenylsulfenyloxygroup)、二甲基氧膦基、二甲硫基氧膦基、等。作為其中優(yōu)選的保護(hù)基，可列舉出曱酰基、乙?；?、曱氧基羰基、三氯乙?；?、丙?；?、新戊酰基、苯甲?；⑾┍趸驶?、三曱基曱硅烷基、三乙基甲硅烷基、三異丙基甲硅烷基、叔丁基二曱基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、異丙基二甲基曱硅烷基、甲基、甲氧基甲基、甲硫基甲基、甲氧基乙氧基甲基、二(2-氯乙氧基)甲基、四氫吡喃基、四氫硫代吡喃基、4-甲氧基四氫吡喃基、4-曱氧基四氫硫代吡喃基、四氫呋喃基、四氫硫代呋喃基、1-乙氧基乙基、甲氧基異丙基、叔丁基、烯丙基、乙氧基乙基、1-(2-氯乙氧基)乙基、l-曱基-1-甲氧基乙基、2-(苯基亞硒?；?乙基、芐基、對(duì)甲氧基爺基、鄰硝基節(jié)基等。另外，作為羧基的適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基的例子，可列舉出用于形成d-6烷基酯的d—6烷基；用于形成C卜14芳烷基酯的07-14芳烷基；用于形成d-6烷氧基d-6烷基酯的d-6烷氧基d-6烷基等。具體地，可列舉出曱基、乙基、異丙基、新戊?；?、叔丁基、芐基、甲氧基甲基等。另外，作為氨基、垸基氨基的適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基的例子，可列舉出曱氧基羰基、乙氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、2-三甲基甲硅烷基乙氧基羰基、2-氯乙氧基羰基、2，2-二氯乙氧基羰基、1-曱基-l-(4-聯(lián)苯基)乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、芐硫基羰基、曱酰基、乙?；?、氯乙酰基、三氯乙?；?、苯曱?；⑧徬趸交阴；⒈；?、新戊酰基、三曱基曱硅烷基、三乙基甲硅烷基、三異丙基曱硅烷基、叔丁基二甲基曱硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、異丙基二甲基甲硅烷基、9-芴基甲氧基羰基、9-(2-磺基(snlfo))芴基曱氧基羰基、9-(2、7-二溴)芴基甲氧基羰基、4-甲氧基苯甲酰甲氧基羰基、苯乙基氧羰基、1-(1-金剛烷基)-l-甲基乙氧基羰基、2-溴乙氧基羰基、2-碘乙氧基羰基、2,2-二溴乙氧基羰基、2,2，2-三氯乙氧基羰基、2，2，2-三溴乙氧基羰基、1,1-二曱基-2-氯乙氧基羰基、1,1-二曱基-2-溴乙氧基羰基、1，1-二甲基-2，2-二溴乙氧基羰基、1,1-二甲基-2，2，2-三氯乙氧基羰基、l-(3，5-二叔丁基苯基)-l-曱基乙氧基羰基、2-(2，-吡啶基)乙氧基羰基、2-(4，-吡啶基)乙氧基羰基、2-(N,N-二環(huán)己基酰胺基)乙氧基羰基、1-(金剛烷氧基)羰基、乙烯基氧羰基、烯丙氧基羰基、1-異丙基烯丙氧基羰基、肉桂基氧羰基、4-硝基肉桂基氧羰基、8-喹啉基氧羰基、哌咬基氧羰基、芐氧基羰基、對(duì)甲氧基節(jié)氧基羰基、對(duì)硝基千氧基羰基、對(duì)氯千氧基羰基、對(duì)溴芐氧基羰基、對(duì)氰基節(jié)氧基羰基、鄰硝基節(jié)氧基羰基、2，4-二氯芐氧基羰基、4-甲基亞硫?；?jié)氧基羰基、9-蒽基甲氧基羰基、二苯基甲氧基羰基、2-甲疏基乙氧基羰基、2-甲基磺?；已趸驶?-(對(duì)曱苯磺?；?乙氧基羰基、[2-(1，3-二噻烷基)]甲氧基羰基、4-甲硫基苯氧基羰基、2，4-二甲硫基苯氧基羰基、2-膦基(phosphino)乙氧基羰基、2-三苯基磷錯(cuò)基異丙氧基羰基、1，l-二曱基-2-氰基乙氧基羰基、間氯對(duì)乙?；?jié)氧基羰基、對(duì)(二羥基硼烷基)千氧基羰基、5-苯并異噍唑基曱氧基羰基、2-(三氟甲基)-6-色酮基夕口乇->曱氧基羰基、間硝基苯氧基羰基、3，5-二曱氧基卡氧基羰基、3，4-二甲氧基-6-硝基爺氧基羰基、苯基(鄰硝基苯基)甲氧基羰基、哌啶基羰基、對(duì)甲苯磺酰基氨基羰基、苯基氨基硫代羰基、叔戊氧基羰基、環(huán)丁氧基羰基、環(huán)戊氧基羰基、環(huán)己氧基羰基、環(huán)丙基甲氧基羰基、對(duì)癸氧基千氧基羰基、二異丙基甲氧基羰基、2，鄰-(N，N-二甲基酰胺基)芐氧基羰基、1，1-二甲基-3-(N，N-二甲基酰胺基)丙氧基羰基、1，1-二甲基丙炔基氧羰基、二(2-吡啶基)甲氧基羰基、2-呋喃基甲氧基羰基、異冰片基氧羰基、異丁氧基羰基、異煙酰氧基羰基、對(duì)(p，-曱氧基苯基偶氮基)芐氧基羰基、1-曱基環(huán)丁氧基羰基、1-甲基環(huán)己氧基羰基、1-甲基-l-環(huán)丙基甲氧基羰基、l-甲基-l-(3，5-二曱氧基苯基)乙氧基羰基、1-甲基-l-(對(duì)苯基偶氮苯基)乙氧基羰基、1-甲基-l-苯基乙氧基羰基、1-曱基-l-(4-處咬基)乙氧基羰基、對(duì)(苯基偶氮基)芐氧基羰基、2，4，6-三叔丁基苯氧基羰基、4-(三甲基銨)節(jié)氧基羰基、2,4，6-三曱基節(jié)氧基羰基、三氟乙?；?、苯基乙酰基、3-苯基丙酰基、皮考啉酰基(picolinoyl)、對(duì)苯基苯甲?；⑧徬趸窖趸阴；⒁阴Ｒ阴；?、(N-二硫代千氧基羰基氨基)乙?；?、3-(對(duì)羥基苯基)丙?；?-(鄰硝基苯基)丙?；?、2-曱基-2-(鄰硝基苯氧基)丙酰基、2-曱基-2-(鄰苯偶氮基苯氧基)丙酰基、4-氯丁?；?-曱基-3-硝基丁?；?、鄰硝基肉桂?；⑧徬趸郊柞；⑧?(苯甲酰氧基甲基)苯甲?；?、鄰苯二曱酰亞氨基、二疏雜琥珀酰亞氨基、2，3-二苯基馬來(lái)酰亞氨基、2，5-二甲基吡咯酰亞氨基、甲基、烯丙基、[2-(三曱基甲硅烷基)乙氧基]甲基、3-乙酰氧基丙基、節(jié)基、二(4-甲氧基苯基)甲基、5-二苯并環(huán)庚基、三苯基甲基、(4-甲氧基苯基)二苯基甲基、9-苯基芴基、二茂鐵基甲基、1,1-二甲硫基亞曱基、亞芐基、對(duì)曱氧基亞芐基、二苯基亞甲基、[(2-吡淀基)(菜)基]亞曱基、N，N-二甲基氨基亞甲基、異亞丙基、對(duì)硝基亞節(jié)基、亞水楊基、5-氯亞水楊基、(5-氯-2-羥基苯基)苯基亞甲基、亞環(huán)己基等。作為優(yōu)選例，可列舉出甲氧基羰基、乙氧基羰基、2，2,2-三氯乙氧基羰基、2-三曱基曱硅烷基乙氧基羰基、2-氯乙氧基羰基、2，2-二氯乙氧基羰基、l-甲基-l-(4-聯(lián)苯基)乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、芐硫基羰基、甲?；?、乙?；⒙纫阴；?、三氯乙?；?、苯甲?；⑧徬趸交阴；?、丙酰基、新戊酰基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三異丙基曱硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、異丙基二甲基甲硅烷基等。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供一種由式(VII)表示的化合物化14<formula>formulaseeoriginaldocumentpage45</formula>[式中，Ya選自下式:化15<formula>formulaseeoriginaldocumentpage45</formula>X1、X2、R2、R3、Q、E2、和n與上述定義相同]。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供一種由式(VII)表示的化合物:化16X、Yb(VI")。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供一種由式(1，)表示的化合物化18<formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula>[式中，Q、X1、X2、Y、Z、112和R3與上述定義相同，R"為上述定義的R1，此處，在R"含有羥基、氨基或者d-4烷基氨基的場(chǎng)合，這些基團(tuán)可以被保護(hù)基保護(hù)起來(lái)]。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供由式(I)表示的化合物的制造方法化19<formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula>[式中，Q、X2、Y、Z、R1、1(2和113與權(quán)利要求1~17的任一項(xiàng)的定義相同，Xi為0]其中包括使式(IV)表示的化合物與羰基化試劑或者硫代羰基化試劑進(jìn)行反應(yīng)的工序，進(jìn)而還可以包括除去保護(hù)基的工序化20<formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula>。此處，對(duì)于R"可以含有的保護(hù)基，與上述式(III)中R"的定義相同?？梢栽诒局圃旆椒ㄖ惺褂玫聂驶瘎┑睦?，包括氯曱酸苯酯、光氣、二光氣、三光氣、羰基二咪唑等；作為可以使用的硫代羰基化劑的例子，包括phenylchlorothionoforraate、硫代光氣、硫代羰基二咪唑等。另外，在本制造方法中，可以使用適當(dāng)?shù)亩栊匀軇┖蛪A，具體地可以使用與后述的制造方法0的第03工序相同的溶劑、堿以及反應(yīng)條件。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供一種由式(IV)表示的化合物化21<formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula>。在本發(fā)明的實(shí)施方案中，式(I)、(1，)和(III)中的-Y-Z-為上述定義的YZ1、YZ2或者YZ3的場(chǎng)合，Z1、t和Z3為例如-C00-、一CO-、-S02-、-S02NH-、或者一CONH-，優(yōu)選為-COO-、-S02-、-S02NH-、或者-CONH-;W可以為例如，氨基、d-4烷基氨基、二(d」烷基)氨基、氨基烷基、d」烷基氨基d—4烷基、二(d—4烷基)氨基C卜4烷基、C卜4烷基、羥基d—4烷基、羥基或者d"烷氧基。在本發(fā)明的實(shí)施方案中，在式(I)、(r)和(III)中的-Y-Z-為上述定義的YZ4、YZ5、YZ6或者YZ7的場(chǎng)合，Z^和Z5為例如，-NHCO一、一NHCONH-、-NH-C00-、-N(COR1)CO-、—薦02一或者-S02-，更優(yōu)選為—NHCONH-、-NH-COO-、一NHS02一或者一S0226和Z為例如，-NHCO-、-NHCONH-、-NHC(=NH)NH-、NHC(-N-CN)NH-、-NHCOO-、-S02-、-S02NH-、或者-NHS02一，更優(yōu)選為—NHCONH-、-NHC(=NH)NH-、NHC(=N-CN)NH—、一匿00—或者-S02NH一;R'可以為例如，氫原子、雜環(huán)烷基、d—4烷基雜環(huán)烷基、羥基C卜4烷基、氨基、C卜4烷基氨基、二(d一烷基)氨基、氨基d—4烷基、CH烷基氨基C,—4烷基、二(CH婉基)氨基CH烷基、羥基d-4烷基、苯基、羥基、或者Cn烷基。本說(shuō)明書中的"d—4烷基"是指碳數(shù)14的直鏈狀、支鏈狀的烷基，包括例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基等。作為優(yōu)選的d-4烷基，可列舉出例如，直鏈狀或者支鏈狀的碳數(shù)1~3的烷基，特別優(yōu)選甲基和乙基。本說(shuō)明書中的"d-6烷基"是指碳數(shù)16的直鏈狀、支鏈狀的烷基，包括例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、3-甲基丁基、2-甲基丁基、l-甲基丁基、1-乙基丙基、正己基、4-甲基戊基、3-曱基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3-乙基丁基、以及2-乙基丁基等。作為優(yōu)選的CH烷基，可列舉出C卜，烷基，例如，直鏈狀或者支鏈狀的碳數(shù)1~3的烷基，特別優(yōu)選甲基和乙基。本說(shuō)明書中的"C3—8環(huán)烷基"是指碳數(shù)3~8的環(huán)狀烷基。作為G-8環(huán)烷基，包括例如，環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基等，優(yōu)選為環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基。本說(shuō)明書中的"d—6烷氧基"是指具有碳數(shù)16的直鏈或者支鏈狀的烷基作為烷基部分的烷氧基。作為d-6烷氧基，包括例如，曱氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、3-曱基丁氧基、2-甲基丁氧基、1-甲基丁氧基、1-乙基丙氧基、正己氧基、4-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、1-甲基戊氧基、3-乙基丁氧基等，優(yōu)選為甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基。本說(shuō)明書中的"C3—8環(huán)烷氧基"是指具有碳數(shù)3~8的環(huán)狀烷基的環(huán)烷氧基，包括例如，環(huán)丙氧基、環(huán)丁氧基、環(huán)戊氧基、環(huán)己氧基、環(huán)庚氧基、環(huán)辛氧基等。本說(shuō)明書中的"C,。4芳烷基"是指含有芳基的碳數(shù)為7~14的芳烷基。作為C"n芳烷基，包括例如，爺基、l-苯乙基、2-苯乙基、l-萘基曱基、2-萘基曱基等，優(yōu)選為千基。本說(shuō)明書中的"C卜"芳烷氧基"是指含有上述定義的芳烷基的、碳數(shù)為7~14的芳基烷氧基，是指例如，卡氧基、1-(苯乙氧基(phenethyloxy))、2-(苯乙氧基)、1-萘基甲氧基、2-萘基甲氧基等。本說(shuō)明書中的"芳基"是指具有碳數(shù)6~10的芳香族烴環(huán)的芳基。作為芳基，包括例如，苯基、1-萘基和2-萘基等，優(yōu)選為苯基。本說(shuō)明書中的"芳氧基"是指具有上述定義的碳數(shù)610的芳香族烴基作為芳基部分的芳氧基，例如包括，苯氧基、l-萘氧基和2-萘氧基等。本說(shuō)明書中的"雜芳氧基"是指具有含有選自上述定義的氧原子、氮原子和硫原子中l(wèi)個(gè)以上雜原子的5~10元芳香族雜環(huán)基作為雜芳基部分的雜芳氧基，例如，呋喃基氧基、噻吩^&氧基、吡咯基氧基、咪唑基氧基、吡唑基氧基、嗜,唑基氧基、異嚙唑基氧基、噻唑基氧基、異噻唑基氧基、嚙二唑基氧基、噻二唑基氧基、三唑基氧基、四唑基氧基、吡啶基氧基、嘧啶基氧基、吡噪基氧基、噠溱基氧基、巧l哚基氧基、喹啉基氧基、異喹啉基氧基等。優(yōu)選的雜芳氧基為5~6元雜芳氧基。本說(shuō)明書中的"Ch坑基氛基"是指具有碳數(shù)1~6的直鏈或者支鏈狀的烷基作為烷基部分的烷基氨基。d-4烷基氨基包括例如，甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、異丙基氨基、正丁基氨基、仲丁基氨基、異丁基氨基、以及叔丁基氨基等，優(yōu)選為甲基氨基或者乙基氨基。本說(shuō)明書沖的"二(d-4烷基)氨基"是指具有碳數(shù)16的直鏈或者支鏈狀的烷基作為2個(gè)烷基部分的二烷基氨基，該2個(gè)烷基部分可以相同也可以不同。該"二(CH烷基)氨基，，包括例如，二甲基氨基、二乙基氨基、二正丙基氨基、二異丙基氨基、二正丁基氨基、曱基-正丁基氨基、甲基-仲丁基氨基、甲基-異丁基氨基、曱基-叔丁基氨基、乙基-正丁基氨基、乙基-仲丁基氨基、乙基-異丁基氨基、乙基-叔丁基氨基等，優(yōu)選為二曱基氨基或者二乙基氨基。作為d」烷氧基羰基，可列舉出曱氧基羰基、乙氧基羰基等，優(yōu)選曱氧基羰基。作為C"n芳烷氧基羰基，可列舉出芐氧基羰基、萘基甲氣基羰基等，優(yōu)選節(jié)氧基羰基。作為本說(shuō)明書中的囟素原子，可刮舉出例如氟原子、氯原子、溴原子和碘原子等。本說(shuō)明書中的含氮雜環(huán)基是指可以完全飽和也可以部分飽和或者完全不飽和的、含有l(wèi)個(gè)氮原子、進(jìn)而可以含有獨(dú)立地選自氧原子、氮原子和硫原子中1個(gè)以上雜原子的雜環(huán)基，包括例如，氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、哌啶、哌溱、嗎啉等，特別優(yōu)選咪咬、哌,和吡咯烷。本說(shuō)明書中的"亞芳基"是指610元的亞芳基。亞芳基包括例如亞苯基和亞萘基等，特別優(yōu)選亞苯基。本說(shuō)明書中的"2價(jià)的5或6元單環(huán)式雜環(huán)基"是指不飽和、部分不飽和或者飽和的、完全飽和的、或者可以是芳香族也可以是非芳香族的、含有獨(dú)立地選自氧原子、氮原子和硫黃原子中l(wèi)個(gè)以上雜原子的具有5~6元單環(huán)雜環(huán)構(gòu)成的2價(jià)基團(tuán)或者2價(jià)以上價(jià)態(tài)的基團(tuán)，作為用于形成該2價(jià)基團(tuán)的單環(huán)雜環(huán)，包括例如吡咯環(huán)、噻吩環(huán)、呋喃環(huán)、吡咬環(huán)、瘞唑環(huán)、吡唑環(huán)、丐1唑環(huán)、P惡唑環(huán)、異喵唑環(huán)、咪唑環(huán)、三唑環(huán)、嘧啶環(huán)、尿苷環(huán)、吡溱環(huán)、噠溱環(huán)等的不飽和單環(huán)雜環(huán)；該不飽和單環(huán)雜環(huán)的二氫體(例如，二氫吡啶環(huán)、二氫吡嗪環(huán)、二氫呋喃環(huán)等)；該不飽和單環(huán)雜環(huán)的四氫體(例如，四氫吡啶環(huán)、四氫吡溱環(huán)、四氫呋喃環(huán)等)；以及哌啶環(huán)、吡咯烷環(huán)、哌溱環(huán)、嗎啉環(huán)、硫代嗎啉環(huán)等的飽和單環(huán)雜環(huán)等，特別優(yōu)選哌啶環(huán)和吡啶環(huán)。本說(shuō)明書中的"2價(jià)的8-10元稠環(huán)雜環(huán)基"是指不飽和、部分不飽和或者飽和、完全飽和、或者可以是芳香族也可以是非芳香族的、含有獨(dú)立地選自氧原子、氮原子和硫原子中1個(gè)以上的雜原子的8~IO元的稠環(huán)雜環(huán)構(gòu)成的2價(jià)基團(tuán)，作為用于形成該2價(jià)基團(tuán)的稠環(huán)雜環(huán)，包括例如吲哚環(huán)、苯并噻吩環(huán)、苯并呋喃環(huán)、喹啉環(huán)、異喹啉環(huán)、苯并噻唑環(huán)、異噻唑環(huán)、苯并異噻唑環(huán)、苯并p惡唑環(huán)、苯并異噁唑環(huán)、苯并咪唑環(huán)、苯并三唑環(huán)、吡咯并吡啶環(huán)等的不飽和稠環(huán)雜環(huán)；該不飽和稠環(huán)雜環(huán)的二氫體(例如，二氫吲哚環(huán)、二氫苯并噻吩環(huán)、二氫苯并呋喃環(huán)等)以及該不飽和稠環(huán)雜環(huán)的四氫體(例如，四氫喹啉環(huán)等)，特別地，優(yōu)選苯并噻唑環(huán)、吲哚環(huán)、二氫吲哚環(huán)，更優(yōu)選苯并噢峻環(huán)。本說(shuō)明書中的"含氮雜環(huán)基"是措可以完全飽和、也可以部分飽和或者完全不飽和的、或者可以是芳香族也可以是非芳香族的、含有1個(gè)以上氮原子、進(jìn)而也可以含有獨(dú)立地選自氧原子、氮原子和石克原子中l(wèi)個(gè)以上雜原子的、不飽和、部分不飽和或者飽和的8~10元雜環(huán)，優(yōu)選為4~7元的雜環(huán)。作為含氮雜環(huán)的例子，包括吡咯烷環(huán)、哌咬環(huán)、哌溱環(huán)、高哌^(guò)環(huán)、嗎啉環(huán)、硫代嗎啉環(huán)、吡咯環(huán)、咪唑環(huán)和吡唑環(huán)等，特別優(yōu)選吡咯烷環(huán)、哌啶環(huán)、哌溱環(huán)和嗎啉環(huán)。本說(shuō)明書中的"雜環(huán)基"是指可以完全飽和也可以部分不飽和或者完全不飽和的、或者可以是芳香族也可以是非芳香族的、含有獨(dú)立地選自氧原子、氮原子和硫原子中1個(gè)以上雜原子的47元的雜環(huán)基，包括例如，氮雜環(huán)丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌,基、吡咯基、咪唑基、咪唑啉基、吡唑基、吡唑啉基、嚙唑啉基、嗎啉基、疏代嗎啉基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、六亞甲基亞氨基、呋喃基、四氫呋喃基、噻吩基、四氫噻吩基、二氧戊環(huán)基、氧硫雜環(huán)戊基才扦廿f才，-yk、二喵烷基等，特別優(yōu)選哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、吡啶基、吡溱基、噻吩基。該雜環(huán)基的連接位置，只要是能夠在碳原子上或者氮原子上取代的位置，就沒(méi)有特殊限定。由式(I)表示的化合物的可藥用的鹽，是指使該化合物與可在藥物制造中使用的酸或者堿接觸來(lái)制造的、能夠作為藥物使用的鹽。作為該鹽，包括例如，鹽酸鹽、溴化氫鹽、碘化氫鹽、疏酸鹽、磺酸鹽、磷酸鹽、膦酸鹽；乙酸鹽、檸檬酸鹽、蘋果酸鹽、水楊酸鹽等的羧酸鹽、或者、鈉鹽、鉀鹽等的堿金屬鹽；鎂鹽、鉀鹽等的堿土類金屬鹽；銨鹽、烷基銨鹽、二烷基銨鹽、三烷基銨鹽、四烷基銨鹽等的銨鹽等。本發(fā)明的"前體藥物"是指在生理?xiàng)l件下、通過(guò)酶分解或者非酶分解而轉(zhuǎn)變成式(I)的化合物或者制藥上允許的它們的鹽的、式(I)的化合物的衍生物。在將前體藥物給予患者時(shí)，可以是惰性的，但在生物體內(nèi)轉(zhuǎn)變成式(I)的化合物的形態(tài)存在。本發(fā)明的式(I)的化合物包括其本身作為前體藥物起作用的化合物，作為本發(fā)明中的"前體藥物"，為了賦予作為藥物的更優(yōu)良特性，還包括使該化合物進(jìn)一步衍生而成的化合物。本發(fā)明的"前體藥物"包括例如1)當(dāng)式(I)的化合物在分子內(nèi)具有羥基時(shí)，該羥基被保護(hù)基保護(hù)起來(lái)的化合物；2)當(dāng)式(I)的化合物在分子內(nèi)具有-NH-基、或者氨基時(shí)，這些基團(tuán)被保護(hù)基保護(hù)起來(lái)的化合物；以及3)當(dāng)式(I)的化合物在分子內(nèi)具有羧基時(shí)，該羧基被轉(zhuǎn)變成酯基或者轉(zhuǎn)變成可以被取代的酰胺基的化合物、等。作為本發(fā)明的前體藥物中的羥基的保護(hù)基的例子，包括-PO(0R")0R"、d-6烷基羰基、C3-8環(huán)烷基羰基(該d-6烷基羰基和C卜8環(huán)烷基羰基可以被選自羥基、-NR"R38、芳基、羧基、CH烷氧基羰基、Ch烷基氨基羰基、以及二(d—6烷基)氨基羰基(該d-6烷基氨基羰基和二(d—6烷基)氨基羰基可以被選自氨基、CH烷基氨基、以及二(d"烷基)氨基中1個(gè)以上的取代基所取代)中1個(gè)以上的取代基所取代)、芳基羰基以及4~7元雜環(huán)羰基(該芳基羰基和雜環(huán)羰基可以被選自羧基、d—6烷氧基羰基、d—6烷基羰基(該C卜6烷氧基羰基和C卜6烷基羰基可以被選自羥基、-NR"R38、羧基、以及羥基中l(wèi)個(gè)以上的取代基所取代)中1個(gè)以上的取代基所取代)。此處，R"和R"各自獨(dú)立地選自氫原子、C卜8烷基(該烷基可以被選自鹵素原子、羥基、Ch烷氧基、芳基、氨基、d-6烷基氨基以及二(CH烷基)氨基中1個(gè)以上的取代基所取代)、-S(0)nR39(此處，n為1~2的整數(shù))、d—6烷基羰基(該C卜6烷基羰基可以被選自氨基、Ch坑基氛基、二(C卜6烷基)氨基、芳基中l(wèi)個(gè)以上的取代基所取代)、d-6烷基氨基羰基、d-6烷氧基羰基、芳基以及雜芳基；或者R"和R38可以與其鍵合的氮原子一起，形成至少含有1個(gè)氮原子的4~7元雜環(huán)基(該雜環(huán)基可以被羥基、d—8烷基(該烷基可以被羥基、d-s烷氧基、芳基所取代)、d—8烷氧基(該烷氧基可以被羥基、d-s烷氧基、芳基所取代)或者芳基和雜芳基所取代)；R"選自氫原子、d-8烷基(該烷基可以被選自羥基、d-6烷氧基、芳基d-6烷氧基、芳基和雜芳基中1個(gè)以上的取代基所取代)、C2-8鏈烯基、CH環(huán)烷基、芳基和雜芳基；R"和R"各自獨(dú)立地選自氫原子、芳基d—6烷基、d—8烷基或者金屬離子(例如，Li+、Na+、K+等的堿金屬離子等)。另外，被保護(hù)的幾基可以是天然型氨基酸(即，天冬酰胺、天冬氨酸、丙氨酸、精氨酸、異亮氨酸、甘氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、半光氨酸、絲氨酸、酪氨酸、色氨酸、蘇氨酸、纈氨酸、組氨酸、苯基丙氨酸、脯氨酸、蛋氨酸、賴氨酸以及亮氨酸)的酯或者非天然型氨基酸的酯、二肽的酯、三肽的酯以及四肽的酯。作為-NH-基或者氨基的保護(hù)基的例子，包括d-"烷基羰基、芳基羰基、雜芳基羰基、d-Ce烷氧基羰基、d-C6烷基氨基羰基、二(d-C6烷基)氨基羰基、芳基d-Ce烷基、雜芳基d-"烷基、(芳基d-Cs烷基)氨基羰基、-P(-0)(0H)2、-C讚(-O),2、d-06烷基、d-C6烷基磺酰基等。另外，被保護(hù)的-NH-基或者氨基，可以是天然型或非天然型氨基酸的酰胺、二肽的酰胺、三肽的酯和四肽的酰胺。另外，氨基通過(guò)被保護(hù)，可以形成鄰苯二曱酰亞胺基、琥珀酰亞胺基、戊二酰亞胺基、1-吡咯基等的飽和或者不飽和雜環(huán)基。當(dāng)羧基被轉(zhuǎn)變成酯基或者可以被取代的酰胺基時(shí)，作為該酯基的例子，包括d-Cs烷基酯、芳基酯、雜芳基酯、芳基d-C6烷基酯、雜芳基C,一C6烷基酯、C,—Ce烷氧基C！-C6烷基酯、芳氧基C,-。烷基酯、芳基d-C6烷氧基d-C6烷基酯、羥基d-C6烷基酯、氨基d-Cs烷基酯、d-C6烷基氨基d-C6烷基酯、二(C,-C6烷基)氨基C,-C6烷基酯等。作為優(yōu)選的酯基，包括甲酯基、乙酯基、2-羥基乙酯或者2-(二甲基氨基)乙酯基等。該酰氨基為例如由-C(=0)NR"R"表示的酰氨基，R"和R"獨(dú)立地選自例如，氫原子、d-C6烷基、芳基、雜芳基、芳基d-C6烷基、雜芳基C!-G烷基、d-C6烷氧基d-C6烷基、芳氧基d-"烷基、芳基d-C6烷氧基d-Cs烷基、羥基d-C6烷基、氨基d-G烷基、d-C6烷基氨基d-C6烷基、二(d-C6烷基)氨基d-G烷基、羥基、烷氧基。R"和R"優(yōu)選為甲基、乙基、2-羥基乙基、或者2-(二甲基氨基)乙基。由式(I)表示的化合物的溶劑合物，包括可在藥物制造時(shí)使用的溶劑的分子與該化合物配位的化合物。作為該溶劑合物，包括例如，水合物。希望本發(fā)明的由通式(I)表示的化合物有希望成為一種不會(huì)由于長(zhǎng)期給藥而導(dǎo)致產(chǎn)生雄性激素抵抗性、和/或不會(huì)顯示出肝毒性等副作用的抗雄性激素劑，可以認(rèn)為，該藥物組合物作為例如前列腺癌、前列腺肥大癥、男性脫毛癥、性早熟、尋常性痤瘡、皮脂溢出、以及多毛癥等疾病的治療劑有用。另外，如果將本發(fā)明的由通式(I)表示的化合物預(yù)先給藥，則有希望能夠防止或延緩前列腺癌、前列腺肥大癥、男性脫毛癥、性早熟、尋常性痤瘡、皮脂溢出、以及多毛癥等疾病的發(fā)病，因此，可以認(rèn)為，該化合物可以作為這些疾病的預(yù)防劑。本發(fā)明的藥物組合物含有處置上有效量的由式(I)表示的化合物、其鹽、前體藥物或者溶劑合物、以及可藥用的載體，如果需要，還可以含有其他的化學(xué)治療劑。作為化學(xué)治療劑，可以是例如，從細(xì)胞分裂抑制劑、烷基化劑、代謝抑制劑、插入式(intercalating)的抗生物質(zhì)、生長(zhǎng)因子抑制劑、細(xì)胞周期抑制劑、酶、酶抑制劑、芳香酶7口7夕一七'抑制劑、拓樸異構(gòu)酶抑制劑、生物學(xué)的應(yīng)答調(diào)節(jié)劑(biologicalresponsemodifier)、抗荷爾蒙劑、抗雌性激素劑和抗雄性激素劑中選出的l種或者l種以上的任一種。本發(fā)明的由通式(I)表示的化合物，有希望成為一種不會(huì)由于長(zhǎng)期給藥而導(dǎo)致產(chǎn)生雄性激素抵抗性、和/或不會(huì)顯示出肝毒性等副作用的抗雄性激素劑，有希望用作為藥物組合物、例如，前列腺癌、前列腺肥大癥、男性脫毛癥、性早熟、尋常性痤瘡、皮脂溢出、以及多毛癥等疾病的治療劑。另外，如果將本發(fā)明的由通式(I)表示的化合物預(yù)先給藥，則可以期待可以防止或延緩前列腺癌、前列腺肥大癥、男性脫毛癥、性早熟、尋常性痤瘡、皮脂溢出、以及多毛癥等疾病的發(fā)病，因此，該化合物還有希望成為這些疾病的預(yù)防劑。本發(fā)明的由式(I)表示的化合物、其鹽、前體藥物以及溶劑合物，可以作為同時(shí)含有可藥用的載體、賦形劑、粘合劑、稀釋劑、穩(wěn)定化劑、潤(rùn)滑劑、矯味劑、崩解劑、包衣劑、著色劑、抗氧化劑、緩沖劑、水性溶劑、油性溶劑、等滲劑、分散劑、保存劑、溶解輔助劑、流動(dòng)化劑、無(wú)痛化劑、pH調(diào)節(jié)劑、防腐劑、基劑等添加成分的藥物組合物，經(jīng)口或者非經(jīng)口給藥。作為上述藥物組合物，作為經(jīng)口劑，可列舉出例如，顆粒劑、散劑、片劑、硬膠嚢劑、軟膠嚢劑、糖漿劑、乳劑、懸浮劑等；作為非經(jīng)口劑，可列舉出例如，皮下注射劑、靜脈內(nèi)注射劑、肌肉內(nèi)注射劑、腹腔內(nèi)注射劑等注射劑；軟青劑、霜?jiǎng)?、洗劑等?jīng)皮給藥劑；直腸栓劑、陰道栓劑等栓劑；經(jīng)鼻給藥制劑等。這些制劑可以釆用在制劑工序中通常使用的公知方法來(lái)制造。作為本發(fā)明的藥物組合物中使用的賦形劑，可列舉出例如，乳糖、白糖、葡萄糖、D-甘露糖醇、雙脫水山梨糖醇等糖類；結(jié)晶纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、曱基纖維素等纖維素及其衍生物；玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、ct-淀粉、糊精、p-環(huán)糊精、羧甲基淀粉鈉、羥丙基淀粉等淀粉及其衍生物；合成硅酸鋁、硅酸鋁酸鎂、硅酸鈣、硅酸鎂等硅酸鹽類；磷酸鈣等磷酸鹽類；碳酸鈣等碳酸鹽類；硫酸鈣等硫酸鹽類；酒石酸、酒石酸氫鉀、氫氧化鎂等。作為粘合劑，可列舉出例如，瓊脂、硬脂醇、明膠、西黃蓍膠、聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮；結(jié)晶纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、曱基纖維素等纖維素及其衍生物；玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、ct-淀粉、糊精、P-環(huán)糊精、羧甲基淀粉鈉、羥丙基淀粉等淀粉及其衍生物；乳糖、白糖、葡萄糖、D-甘露糖醇、雙脫水山梨糖醇等糖類等。作為穩(wěn)定化劑，可列舉出例如，固化油、芝麻油、軟骨素硫酸鈉、二丁基羥基曱苯、己二酸、抗壞血酸、L-抗壞血酸硬脂酸酯、L-抗壞血酸鈉、L-天冬氨酸、L-天冬氨酸鈉、乙?；彼徕c、乙酰苯胺、抑肽酶液、氨基乙基磺酸、氨基乙酸、DL-丙氨酸、L-丙氨酸；對(duì)幾基苯甲酸甲酯、對(duì)羥基苯甲酸丙酯等的對(duì)羥基苯曱酸酯類；氯丁醇、節(jié)醇、苯基乙醇等醇類；氯化苯甲烴銨；苯酚、曱酚等酚類；山梨酸；亞硫酸氪鈉、亞石克酸鈉等亞硫酸鹽類；依地酸鈉、依地酸四鈉等依地酸鹽類等。作為潤(rùn)滑劑，可列舉出例如，阿拉伯樹膠粉末、可可脂、羧甲基纖維素鈣、羧曱基纖維素鈉、海狗肽、含水二氧化硅、含水無(wú)晶形氧化硅、干燥氫氧化鋁凝膠、甘油、輕質(zhì)液體石蠟、結(jié)晶纖維素、固化油、合成硅酸鋁、芝麻油、小麥淀粉、滑石、聚乙二醇類、磷酸；硬脂酸、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂等硬脂酸類；白蠟廿5;$少口々bleachedbeeswax、巴西棕櫚蠟等蠟類；硫酸鈉等硫酸鹽；硅酸鎂、輕質(zhì)無(wú)水硅酸等硅酸類；月桂基硫酸鈉等月桂基硫酸鹽等。作為矯味劑，可列舉出例如，抗壞血酸、L-天冬氨酸、L-天冬56氨酸鈉、L-天冬氨酸鎂、阿司帕坦、用土常山葉泡的茶、用土常山葉泡的茶的提取物、用土常山葉泡的茶末、氨基乙基磺酸、氨基乙酸、DL-丙氨酸、糖精鈉、dl-薄荷醇、l-薄荷醇類；乳糖、白糖、葡萄糖、D-甘露糖醇等糖類等。作為崩解劑，可列舉出例如，瓊脂、明膠、西黃蓍膠、己二酸、海藻酸、海藻酸鈉；結(jié)晶纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素等奸維素及其衍生物；碳酸鈣、碳酸氫鈉、碳酸鎂等碳酸鹽類；玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、ct-淀粉、糊精、p-環(huán)糊精、羧曱基淀粉鈉、羥丙基淀粉等淀粉及其衍生物等。作為包衣劑，可列舉出例如，紫膠、聚乙烯基吡咯烷酮類、聚乙二醇、聚乙二醇類、甲基丙烯酸共聚物類、液體石蠟、優(yōu)拉劑(Eudragit);乙酸纖維素、羥丙基纖維素、乙酸鄰苯二甲酸纖維素、羥丙基甲基纖維素類等纖維素衍生物等。作為著色劑，可列舉出例如，溶解靛、焦糖、核黃素等。作為緩沖劑，可列舉出例如，氨基乙酸、L-精氨酸、苯甲酸、苯曱酸鈉、氯化銨、氯化鉀、氯化鈉、干燥亞硫酸鈉、干燥碳酸鈉、稀鹽酸、檸檬酸、檸檬酸鈣、檸檬酸鈉、檸檬酸二鈉、葡糖酸鈣、L-谷氨酸、L-谷氨酸鈉、肌酸酐、氯丁醇、結(jié)晶砩酸二氫鈉、琥珀酸二鈉、乙酸、乙酸鉀、乙酸鈉、酒石酸、碳酸氬鈉、碳酸鈉、三乙醇胺、乳酸、乳酸鈉液、冰醋酸、硼酸、馬來(lái)酸、檸檬酸酐、無(wú)水檸檬酸鈉、無(wú)水乙酸鈉、無(wú)水碳酸鈉、無(wú)水磷酸一氫鈉、無(wú)水磷酸三鈉、無(wú)水磷酸二氫鈉、dl-蘋果酸、磷酸、磷酸三鈉、磷酸氫鈉、磷酸二鉀、磷酸二氫鉀、磷酸二氫鈉、磷酸二氫鈉一水合物等。作為水性溶劑，可列舉出例如，蒸餾水、生理鹽水、林格氏溶液等。作為油性溶劑，可列舉出例如，丙二醇；橄欖油、芝麻油、棉籽油、玉米油等植物油等。作為等滲劑，可列舉出例如，氯化鉀、氯化鈉、甘油、溴化鈉、D-山梨糖醇、煙酰胺、葡萄糖、硼酸等。作為分散劑，可列舉出例如，阿拉伯樹膠、海藻酸丙二醇酯、倍半油酸山梨糖醇酐、D-山梨糖醇、西黃蓍膠、曱基纖維素、單硬脂酸鋁、曱基丙烯酸氨基烷基酯共聚物RS、乳糖、濃甘油、丙二醇、聚乙二醇類、月桂基硫酸鈉；硬脂酸鋅、硬脂酸鎂等硬脂酸及其鹽類等。作為保存劑，可列舉出例如，氯化苯甲烴銨、氯化節(jié)乙氧銨、干燥亞硫酸鈉、干燥硫酸鈉、甲酚、氯甲酚、二丁基羥基甲苯、山梨酸鉀、去氬乙酸鈉、苯酚、福爾馬林、磷酸、安息香樹膠、硫柳散、百里酚；氯丁醇、苯乙醇、丙二醇、爺醇等醇類；對(duì)羥基苯甲酸異丁酯、對(duì)羥基苯甲酸乙酯、對(duì)羥基苯甲酸曱酯等對(duì)羥基苯甲酸酯類等。作為溶解輔助劑，可列舉出例如，苯甲酸鈉、乙二胺、檸檬酸、杼檬酸鈉、甘油、乙酸鈉、水楊酸鈉、倍半油酸山梨糖醇酐、煙酰胺、葡萄糖、千醇、聚乙烯基吡咯烷酮類、丙酮、乙醇、異丙醇、D，山梨糖醇、碳酸氫鈉、碳酸鈉、乳糖、尿素、白糖等。作為流動(dòng)化劑，可列舉出例如，含水二氧化硅、滑石、無(wú)水乙醇、結(jié)晶纖維素、合成硅酸鋁、磷酸氨鈣；硬脂酸鈣、硬脂酸鎂等硬脂酸及其鹽類等。作為無(wú)痛化劑，可列舉出例如，氯化苯甲烴銨、鹽酸普魯卡因、鹽酸美普卡因、鹽酸利多卡因、利多卡周等。作為pH調(diào)節(jié)劑，可列舉出例如，鹽酸、檸檬酸、琥珀酸、乙酸、硼酸、馬來(lái)酸、氫氧化鈉等。作為防腐劑，可列舉出例如，苯甲酸、苯甲酸鈉、氯化鯨蠟基吡啶銀、水楊酸、水楊酸鈉、山梨酸、山梨酸鉀、百里酚、對(duì)羥基苯甲酸甲酯、對(duì)羥基苯甲酸丁酯等。作為基劑，可列舉出例如，甘油、硬脂基醇、聚乙二醇類、丙二醇、鯨蠟醇、豬油、白色凡士林、石蠟、膨潤(rùn)土、羊毛脂脂肪酸異丙酯、凡士林、聚山梨酸酯類、聚乙二醇類、月桂醇、月桂基硫酸鈉、亞油酸乙酯、磷酸氫鈉、松香；橄欖油、芝麻油、小麥胚芽油等植物油等。本發(fā)明的藥物組合物中所含有的由通式(I)表示的化合物的量，根據(jù)其劑型不同而異，以藥物組合物總量為基準(zhǔn)，優(yōu)選為約O.1~100重量％。另外，本發(fā)明的藥物組合物的給藥量，根據(jù)給藥對(duì)象(以人為主的溫血?jiǎng)游锏?的種類、癥狀的輕重、年齡、性別、給藥方法、醫(yī)師的診斷等，可以在寬范圍內(nèi)變化，例如作為由式(I)表示的化合物對(duì)成人的給藥量，在經(jīng)口給藥或者非經(jīng)口給藥的任一種場(chǎng)合，均優(yōu)選為每天約0.l~500mg/kg。應(yīng)予說(shuō)明，上述的給藥量為每給藥對(duì)象的單位重量的值。另外，在本發(fā)明中，根據(jù)癥狀的輕重、醫(yī)師的判斷等，可以在1天~1個(gè)月之內(nèi)將上述給藥量1次性給藥，也可以分?jǐn)?shù)次以上給藥。<一般制法>作為用于合成本發(fā)明化合物的中間體化合物54，可以按照以下所示的A法來(lái)制備化22<formula>formulaseeoriginaldocumentpage59</formula>[式中，Q的定義與上述相同]?；衔?4可以按照例如，TheJournalofSteroidBiochemistryandMolecularBiology、第48巻、第1號(hào)、第111-119頁(yè)、1994年的方法來(lái)制備。第Al工序是在惰性溶劑中，通過(guò)使化合物53與硫代光氣反應(yīng)來(lái)達(dá)到?？晒┦褂玫亩栊匀軇灰c反應(yīng)無(wú)關(guān)，就沒(méi)有特殊限定，為例如，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等鹵素系溶劑；乙醚、四氫呋喃、二喵烷、二甲氧基乙烷等醚類溶劑；苯、曱苯、二甲苯、喹啉、氯苯等芳香族系溶劑；環(huán)己烷、二甲亞砜、二甲基乙酰胺、二甲基咪唑啉酮、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈等，優(yōu)選為二氯甲烷、乙醚、四氫呋喃、二喵烷等，更優(yōu)選為四氫呋喃等。反應(yīng)溫度根據(jù)溶劑的種類等的不同而異，通常為—30'C~100°C，優(yōu)選為0°C~50°C。另外，反應(yīng)時(shí)間根據(jù)反應(yīng)溫度等的不同而異，通常為10分鐘48小時(shí)，優(yōu)選為30分鐘24小時(shí)。作為用于合成本發(fā)明化合物的中間體化合物55，可以按照以下所示的B法來(lái)制備化23B法B1Q—NH2-Q-NCO5355?；衔?5可以按照例如，TheJournalofSteroidBiochemistryandMolecularBiology、第48巻、第1號(hào)、第55-60頁(yè)、1994年的方法來(lái)制備。第Bl工序是在惰性溶劑中，通過(guò)使化合物53與光氣、二光氣、三光氣、或者羰基二咪唑等試劑(優(yōu)選為光氣)反應(yīng)來(lái)達(dá)到?？晒┦褂玫亩栊匀軇灰c反應(yīng)無(wú)關(guān)，就沒(méi)有特殊限定，為例如，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等g素系溶劑;乙醚、四氫呋喃、二鳴烷、二甲氧基乙烷等醚類溶劑；苯、甲苯、二甲苯、喹啉、氯苯等芳香族系溶劑；環(huán)己烷、二甲亞砜、二甲基乙酰胺、二甲基咪唑啉酮、二曱基曱酰胺、N-曱基吡咯烷酮、乙腈、乙酸乙酯等，優(yōu)選為二氯甲烷、乙醚、四氫呋喃、二鳴烷、曱苯、乙酸乙酯等，更優(yōu)選為四氫呋喃、甲苯、乙酸乙酯等。反應(yīng)溫度根據(jù)溶劑的種類等的不同而異，通常為-30*C~1501C，優(yōu)選為0X:12()C。反應(yīng)時(shí)間根據(jù)反應(yīng)溫度等的不同而異，通常為10分鐘~48小時(shí)，優(yōu)選為30分鐘~24小時(shí)。作為用于合成本發(fā)明化合物的中間體化合物57，可以按照以下所示的C法來(lái)制備化24<formula>formulaseeoriginaldocumentpage61</formula>[式中，Q的定義與上述相同，Ar表示芳香族烴基，優(yōu)選為苯基和對(duì)硝基苯基等]。化合物57可以按照例如，Synthesis、第1189-1194頁(yè)、1997年的方法來(lái)制備。第Cl工序是在惰性溶劑中，在堿的存在下，通過(guò)使化合物53與化合物56反應(yīng)來(lái)達(dá)到?？晒┦褂玫亩栊匀軇灰c反應(yīng)無(wú)關(guān)，就沒(méi)有特殊限定，為例如，乙醚、四氫呋喃、二噍烷、二甲氧基乙烷等醚類溶劑；二氯甲烷、四氯化碳等卣素系溶劑；苯、曱苯、二甲苯、喹啉、氯苯等芳香族系溶劑；環(huán)己烷、二甲基亞砜、二甲基乙酰胺、二甲基咪唑啉酮、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、乙酸乙酯等，優(yōu)選為二氯曱烷、乙醚、四氫呋喃、二嚙烷、甲苯、乙酸乙酯等，更優(yōu)選為四氬呋喃等。可供使用的堿為例如，三乙胺、二異丙基乙胺、1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]-7-十一碳烯、吡啶、二甲基氨基吡啶、吡溱等胺類；碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等碳酸鹽；醇鈉、叔丁醇鉀等金屬醇鹽類；氫化鈉、氫化鉀、氫化鈣等金屬氫化物；甲基鋰、乙基鋰、正丁基鋰、叔丁基鋰等烷基鋰類；氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化鋇、氫氧化銫等金屬氫氧化物；酰胺鈉、二(三甲基甲硅烷基)酰胺鉀、二(三甲基甲硅烷基)酰胺鈉、二異丙基酰胺鋰等金屬酰胺類等，優(yōu)選為三乙胺、二異丙基乙胺、1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]-7-十一碳烯、吡啶、二甲基氨基吡啶、吡溱等胺類等，更優(yōu)選為三乙胺、二異丙基乙胺、吡咬、二甲基氨基吡啶等。反應(yīng)溫度根據(jù)溶劑的種類等的不同而異，通常為-3or:iooic，優(yōu)選為o'c50'c。反應(yīng)時(shí)間根據(jù)反應(yīng)溫度等的不同而異，通常為10分鐘~48小時(shí)，優(yōu)選為30分鐘~24小時(shí)。D法是一種制備由通式(I)表示的化合物中r為0、f為S的化合物61，以及X'和X"為0的化合物62的方法化25D法X,COORc.<D1—R2XR302幼59RcOOCN-Y-Z-R1-MAQ-NCS60、)tN、SY-Z-R16162。第Dl工序是在制備化合物60的工序中，在惰性溶劑中，在堿的存在下，通過(guò)使化合物58與化合物59反應(yīng)來(lái)達(dá)到?？晒┦褂玫亩栊匀軇灰c反應(yīng)無(wú)關(guān)，就沒(méi)有特殊限定，為例如，乙醚、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷等醚類溶劑；甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、仲丁醇、叔丁醇、戊醇、己醇、環(huán)丙醇、環(huán)丁醇、環(huán)戊醇、環(huán)己醇、乙二醇、1，3-丙二醇、1，4-丁二醇、1，5-戊二醇等醇類溶劑；二甲亞砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮等，優(yōu)選為甲醇、乙醇、正丁醇、二曱基乙酰胺、N-曱基吡咯烷酮等，更優(yōu)選為甲醇、乙醇、二甲基乙酰胺等?？晒┦褂玫膲A為例如，碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等碳酸鹽；三乙胺、二異丙基乙胺、1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]-7-十一碳烯、吡啶、二甲基氨基吡啶、吡溱等胺類；醇鈉、叔丁醇鉀等金屬醇鹽類；氫化鈉、氫化鉀、氫化鈣等金屬氫化物；甲基鋰、乙基鋰、正丁基鋰、叔丁基鋰等烷基鋰類；氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化鋇、氫氧化銫等金屬氫氧化物；酰胺鈉、二(三甲基曱硅烷基)酰胺鉀、二(三甲基甲硅烷基)酰胺鈉、二異丙基酰胺鋰等金屬酰胺類等，優(yōu)選為碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸氬鈉、碳酸氬鉀等碳酸鹽；三乙胺、二異丙基乙胺、1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]-7-十一碳烯、吡啶、二甲基氨基吡啶、吡噪等胺類等，更優(yōu)選為碳酸鈉、碳酸氫鈉等。反應(yīng)溫度根據(jù)溶劑的種類等的不同而異，通常為0C~200°C，優(yōu)選為IOC~150°C。反應(yīng)時(shí)間根據(jù)反應(yīng)溫度等的不同而異，通常為10分鐘~96小時(shí)，優(yōu)選為30分鐘~48小時(shí)。第D2工序是在制備化合物61的工序中，在惰性溶劑中，在堿的存在下，通過(guò)使化合物60與化合物54反應(yīng)來(lái)達(dá)到?？晒┦褂玫亩栊匀軇?，只要與反應(yīng)無(wú)關(guān)，就沒(méi)有特殊限定，為例如，二氯曱烷、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等卣素系溶劑；乙醚、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷等醚類溶劑；苯、甲苯、二甲苯、會(huì)啉、氯苯等芳香族系溶劑；環(huán)己烷、二甲亞砜、二甲基乙酰胺、二曱基咪唑啉酮、二曱基甲酰胺、N-曱基吡咯烷酮、乙腈等，優(yōu)選為二氯甲烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等鹵素系溶劑；乙醚、四氫呋喃、二喵烷、二甲氧基乙烷等醚類溶劑;苯、甲苯、二甲苯、喹啉、氯苯等芳香族系溶劑；二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、N-曱基吡咯烷酮等，更優(yōu)選為1，2-二氯乙烷、四氫呋喃、甲苯等?？晒┦褂玫膲A為例如，三乙胺、二異丙基乙胺、1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]-7-十一碳烯、吡啶、二甲基氨基吡啶、吡噪等胺類，優(yōu)選為三乙胺、二曱基氨基吡啶等。反應(yīng)溫度根據(jù)溶劑的種類等的不同而異，通常為-301C~200X:，優(yōu)選為20匸~120n。反應(yīng)時(shí)間才艮據(jù)反應(yīng)溫度等的不同而異，通常10分鐘~48小時(shí)，優(yōu)選為30分鐘~24小時(shí)。第D3工序是在制備化合物62的工序中，在惰性溶劑中，在堿的存在下，通過(guò)使化合物60與化合物55反應(yīng)來(lái)達(dá)到，本工序與D法第D2工序同樣地進(jìn)行。第D4工序是在制備化合物62的其他工序中，在惰性溶劑中，在堿的存在下，通過(guò)使化合物60與化合物57反應(yīng)來(lái)達(dá)到?？晒┦褂玫亩栊匀軇?，只要與反應(yīng)無(wú)關(guān)，就沒(méi)有特殊限定，為例如，二氯甲烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等卣素系溶劑；乙醚、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷等醚類溶劑；苯、甲苯、二曱苯、喹啉、氯苯等芳香族系溶劑；環(huán)己烷、二甲亞砜、二曱基乙酰胺、二甲基咪唑啉酮、二甲基曱酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈等，優(yōu)選為二氯甲烷、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等鹵素系溶劑；乙醚、四氫呋喃、二噁烷、二曱氧基乙烷等醚類溶劑；苯、甲苯、二曱苯、喹啉、氯苯等芳香族系溶劑；二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮等，更優(yōu)選為1,2-二氯乙烷、四氫呋喃、曱苯等。可供使用的堿為例如，三乙胺、二異丙基乙胺、1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]-7-十一碳烯、吡啶、二甲基氨基吡啶、吡溱等胺類；碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸氳鈉、碳酸氬鉀等碳酸鹽；醇鈉、叔丁醇鉀等金屬醇鹽類；氫化鈉、氫化鉀、氫化鉤等金屬氬化物；甲基鋰、乙基鋰、正丁基鋰、叔丁基鋰等烷基鋰類；氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化鋇、氫氧化銫等金屬氫氧化物；酰胺鈉、二(三甲基甲硅烷基)酰胺鉀、二(三甲基甲硅烷基)酰胺鈉、二異丙基酰胺鋰等金屬酰胺類等，優(yōu)選為三乙胺、二甲基氨基吡啶、二(三曱基甲硅烷基)酰胺鈉等。反應(yīng)溫度根據(jù)溶劑的種類等的不同而異，通常為-301C~200。C,優(yōu)選為-10。C~30"C。反應(yīng)時(shí)間根據(jù)反應(yīng)溫度等的不同而異，通常為10分鐘~48小時(shí)，優(yōu)選為30分鐘24小時(shí)。E法是一種制備在由通式(I)表示的化合物中、下述式中的化合物67、或者化合物68的方法化26<formula>formulaseeoriginaldocumentpage65</formula>;Z，為基團(tuán)一C0-、-COO-、-CONH-或者一SO廣；R1、R2、R3、Ra、Q、X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X、n和￡2的定義與上述相同，但是，R'不能為氫原子]。第El工序是在制造化合物67或者化合物68的工序中，在惰性溶劑中，在堿的存在下，通過(guò)使化合物63或者化合物64與化合物66反應(yīng)來(lái)達(dá)到?？晒┦褂玫亩栊匀軇?，只要與反應(yīng)無(wú)關(guān)，就沒(méi)有特殊限定，為例如，二氯曱烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等卣素系溶劑；乙醚、四氫呋喃、二喁烷、二甲氧基乙烷等醚類溶劑；苯、曱苯、二曱苯、喹啉、氯苯等芳香族系溶劑；環(huán)己烷、二甲亞砜、二甲基乙酰胺、二甲基咪唑啉酮、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈等，優(yōu)選為二氯曱烷、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等卣素系溶劑；乙醚、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷等醚類溶劑；二甲基乙酰胺、二甲基曱酰胺、N-曱基吡咯烷酮等，更優(yōu)選為二氯甲烷、四氫呋喃等?？晒┦褂玫膲A為例如，三乙胺、二異丙基乙胺、1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]-7-十一碳烯、吡啶、二甲基氨基吡啶、吡溱等胺類，優(yōu)選為三乙胺、吡啶、二甲基氨基吡啶等。反應(yīng)溫度根據(jù)溶劑的種類等的不同而異，通常為-30"~200x:，優(yōu)選為-ior~80°C。反應(yīng)時(shí)間根據(jù)反應(yīng)溫度等的不同而異，通常為10分鐘~48小時(shí)，優(yōu)選為30分鐘~24小時(shí)。F法是一種制備由通式(I)表示的化合物中、下述式中的化合物71或者化合物72的方法化29<formula>formulaseeoriginaldocumentpage67</formula>[式中，Ya，、Yb，、R1、R2、R3、Ra、Q、X、X'和乂2與上述定義相同]。Fl工序是在制備化合物71或者化合物72的工序中，在惰性溶劑中，通過(guò)使化合物70或其反應(yīng)性衍生物(酰卣類(例如，化合物69等)、混合酸酐或活性酯類)與化合物63或化合物64或其酸加成鹽反應(yīng)來(lái)達(dá)到。本反應(yīng)按照例如，酰卣法、混合酸酐法、活性酯法或者縮合法來(lái)進(jìn)行。酰卣法是在惰性溶劑中，使化合物70與鹵素化劑(例如，亞硫酰氯、草酰氯、五氯化磷等)反應(yīng)，制備酰卣(例如化合物69等酰氯)，使該酰卣與化合物63或者化合物64或其酸加成鹽在惰性溶劑中，在堿的存在下或非存在下(優(yōu)選在存在下)反應(yīng)來(lái)達(dá)到?？晒┦褂玫膲A可以為例如，三乙胺、N-甲基嗎啉、吡啶、4-二甲基氨基吡啶等有機(jī)胺類；碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等堿金屬碳酸氫鹽；碳酸鈉、碳酸鉀等堿金屬碳酸鹽，優(yōu)選為有機(jī)胺類(特別優(yōu)選三乙胺)?？晒┦褂玫娜軇?，只要與反應(yīng)無(wú)關(guān)，就沒(méi)有特殊限定，可以為例如，己烷、環(huán)己烷、苯、甲苯、二甲苯等烴類溶劑；二氯曱烷、1，2-二氯乙垸、四氯化碳等g素化系溶劑；乙醚、四氫呋喃、二噁烷等醚類溶劑；丙酮等酮類溶劑；N，N-二曱基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮等酰胺類溶劑；二甲亞砜等亞砜類溶劑，優(yōu)選為烴類溶劑、卣素化系溶劑或者醚類溶劑，更優(yōu)選為醚類溶劑(特別優(yōu)選為、四氫呋喃)。反應(yīng)溫度根據(jù)溶劑的種類等的不同而異，鹵素化劑與化合物70的反應(yīng)以及酰卣與化合物63或者化合物64或其酸加成鹽的反應(yīng)，通常均為-20'C~15(TC，優(yōu)選的是，鹵素化劑與化合物70的反應(yīng)為-10°C~50'C;酰卣與化合物63或者化合物64或其酸加成鹽的反應(yīng)為0。C100。C。反應(yīng)時(shí)間根據(jù)反應(yīng)溫度等的不同而異，通常為15分鐘~24小時(shí)(優(yōu)選為30分鐘~15小時(shí))。混合酸酐法通過(guò)使卣代曱酸C卜6烷基酯(此處，C卜6烷基是指碳數(shù)1~6的直鏈或支鏈狀的烷基)、二(d-6烷基)氰基磷酸或者二芳基磷?；B氮化物與化合物70反應(yīng)，制備混合酸酐，再使該混合酸酐與化合物63或者化合物64或其酸加成鹽反應(yīng)來(lái)達(dá)到。制備混合酸酐的反應(yīng)，通過(guò)使氯甲酸曱酯、氯甲酸乙酯、氯曱酸異丁酯、氯曱酸己酯等鹵代甲酸C卜6烷基酯(優(yōu)選氯甲酸乙酯或氯甲酸異丁酯)、二甲基氰基磷酸、二乙基氰基磷酸、二己基氰基磷酸等二(C卜6烷基)氰基磷酸或二苯基磷酸疊氮化物、二(對(duì)硝基苯基)磷酸疊氮化物、二萘基磷酸疊氮化物等二芳基磷酸疊氮化物(優(yōu)選二苯基磷酸疊氮化物)與化合物70反應(yīng)來(lái)進(jìn)行，優(yōu)選在惰性溶劑中，在堿的存在下進(jìn)行?？晒┦褂玫膲A和惰性溶劑，與在本工序的酰鹵法中使用的那些相同。反應(yīng)溫度根據(jù)溶劑的種類等的不同而異，通常為-20'C~50匸(優(yōu)選為ox:30x:)。反應(yīng)時(shí)間根據(jù)反應(yīng)溫度等的不同而異，通常為15分鐘~24小時(shí)(優(yōu)選為30分鐘~15小時(shí))?；旌纤狒c化合物63或者化合物64或其酸加成鹽的反應(yīng)，是在惰性溶劑中，在堿的存在下或非存在下(優(yōu)選在存在下)進(jìn)行，可供使用的堿和惰性溶劑，與在上述的酰卣法中使用的那些相同。反應(yīng)溫度根據(jù)溶劑的種類等的不同而異，通常為50x:(優(yōu)選為or~30°C)。反應(yīng)時(shí)間根據(jù)反應(yīng)溫度等的不同而異，通常為15分鐘~24小時(shí)(優(yōu)選為30分鐘~15小時(shí))。另外，在本方法中，在使用二(d-6烷基)氰基磷酸或者二芳基磷酸疊氮化物的場(chǎng)合，也可以在堿的存在下，使化合物70與化合物63或者化合物64或其酸加成鹽直接反應(yīng)?；钚怎セㄊ窃诳s合劑(例如，二環(huán)己基碳化二亞胺、羰基二咪唑等)的存在下，通過(guò)使化合物70與活性酯化劑(例如，N-羥基琥珀酰亞胺、N-羥基苯并三唑等N-羥基化合物等)反應(yīng)，制備活性酯，使該活性酯與化合物63或者化合物64或其酸加成鹽反應(yīng)來(lái)達(dá)到。制備活性酯的反應(yīng)，優(yōu)選在惰性溶劑中進(jìn)行，可供使用的惰性溶劑，為例如，醚、四氫呋喃、二嚙烷、二曱氧基乙烷等醚類溶劑；二氯甲烷、四氯化碳等卣素系溶劑；二曱基曱酰胺、乙酸乙酯、乙腈等，優(yōu)選為二氯甲烷、乙腈、乙酸乙酯等。反應(yīng)溫度根據(jù)溶劑的種類等的不同而異，在活性酯化反應(yīng)中，通常為-20"C50'C(優(yōu)選為-10°C~30'C)，在活性酯化合物與化合物63或者化合物64或其酸加成鹽的反應(yīng)中，為-20'C~50X:(優(yōu)選為-IO'C~30。C)。反應(yīng)時(shí)間根據(jù)反應(yīng)溫度等的不同而異，兩個(gè)反應(yīng)均通常為15分鐘~24小時(shí)(優(yōu)選為30分鐘~15小時(shí))?？s合法是在縮合劑[例如，二環(huán)己基碳化二亞胺、羰基二咪唑、1一(N，N-二曱基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽等]的存在下，使化合物70與化合物63或者化合物64或其酸加成鹽直接反應(yīng)來(lái)進(jìn)行。本反應(yīng)與制備上述的活性酯的反應(yīng)同樣地進(jìn)行。G法是一種制備在由通式(I)表示的化合物中、下述式中的化合物74或者化合物75的方法化3069G法Xir2一或Xlr284Ra、G1《乂X1r25Ya'74或NRa1Rb1o，o75Ra。第Gl工序是在制備化合物74或者化合物75的工序中，在惰性溶劑中，在酸的存在下或者非存在下，通過(guò)使化合物63或者化合物64與氨基甲?；瘎┓磻?yīng)來(lái)達(dá)到。作為氨基曱?；瘎闪信e出例如d-6烷基異氰酸酯、芳基異氰酸酯、N，N-二(d—6烷基)氨基曱酰氯等?？晒┦褂玫亩栊匀軇灰c反應(yīng)無(wú)關(guān)，就沒(méi)有特殊限定，為例如，乙醚、四氫呋喃、二嗜、烷、二甲氧基乙烷等醚類溶劑；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等鹵素系溶劑；苯、曱苯、二曱苯、喹啉、氯苯等芳香族系溶劑；環(huán)己烷、二甲亞砜、二甲基乙酰胺、二甲基咪唑啉酮、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈等，優(yōu)選為乙醚、四氫呋喃、二喁烷、二甲氧基乙烷等醚類溶劑；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等囟素系溶劑；二甲基乙酰胺、二甲基曱酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈等，更優(yōu)選為四氫呋喃、二氯曱烷、乙腈等。反應(yīng)溫度根據(jù)溶劑的種類等的不同而異，為0。C150X:，優(yōu)選為io。cioot;。反應(yīng)時(shí)間根據(jù)反應(yīng)溫度等的不同而異，通常為10分鐘~48小時(shí)，優(yōu)選為20分鐘~24小時(shí)。另外，使化合物63或者化合物64與羰基化試劑反應(yīng)、在氮原子上引入了氯羰基的化合物或者轉(zhuǎn)變成異氰酸酯后，通過(guò)使其與胺(腦Ra^V)反應(yīng)，可以制備化合物74或者化合物75。此處，可供使用的羰基化試劑，為例如，光氣、二光氣、三光氣、羰基二咪唑等，優(yōu)選為三光氣?？晒┦褂玫膲A為例如，三乙胺、二異丙基乙胺、1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]"—碳烯、吡啶、二甲基氨基吡咬、吡嗪等胺類，優(yōu)選為三乙胺、吡啶、二甲基氨基吡啶等。可供使用的惰性溶劑，只要與反應(yīng)無(wú)關(guān)，就沒(méi)有特殊限定，例如，乙醚、四氫吹喃、二噁烷、二甲氧基乙烷等醚類溶劑；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等卣素系溶劑；苯、曱苯、二甲苯、.喹啉、氯苯等芳香族系溶劑；環(huán)己烷、二甲亞砜、二甲基乙酰胺、二甲基咪唑啉酮、二曱基曱酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈等，優(yōu)選為乙醚、四氬呋喃、二嚙烷、二曱氧基乙烷等醚類溶劑；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等卣素系溶劑；二甲基乙酰胺、二甲基曱酰胺、N-曱基吡咯烷酮等，更優(yōu)選為二嚙烷、四氫呋喃、二氯甲烷等。反應(yīng)溫度根據(jù)溶劑的種類等的不同而異，為-30匸8(TC，優(yōu)選為-10。C~30X:。反應(yīng)時(shí)間根據(jù)反應(yīng)溫度等的不同而異，通常為10分鐘~24小時(shí)，優(yōu)選為20分鐘~15小時(shí)。特別地，在合成1^和RW為氫原子的化合物74或者化合物75的場(chǎng)合，可供使用的氨基甲?；瘎槔?，氰酸鈉、氰酸鉀、氰酸、硝基脲、N-甲基-N-亞硝基脲、尿素、磷酸氨基曱酰酯等，優(yōu)選為氰酸鈉、氰酸鉀、硝基脲等。此時(shí)，可供使用的惰性溶劑，只要與反應(yīng)無(wú)關(guān)，就沒(méi)有特殊限定，為例如，甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、仲丁醇、叔丁醇、戊醇、己醇、環(huán)丙醇等醇類；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等卣素系溶劑；二甲亞砜、二甲基乙酰胺、二甲基咪唑啉酮、二曱基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙酸乙酯、水、乙腈等，優(yōu)選為水、乙醇、氯仿等?？晒┦褂玫乃釣槔?，鹽酸、硫酸、乙酸、三氟乙酸等，優(yōu)選為鹽酸、乙酸等。酸可以使用也可以不使用，在所使用的氨基曱酰基化劑為例如氰酸鈉、氰酸鉀等的場(chǎng)合，優(yōu)選使用。反應(yīng)溫度根據(jù)溶劑的種類等的不同而異，通常為ox:20ox:,優(yōu)選為10°C~80'C。反應(yīng)時(shí)間根據(jù)反應(yīng)溫度等的不同而異，通常為10分鐘~48小時(shí),優(yōu)選為30分鐘~24小時(shí)。另外，第Gl工序是在惰性溶劑中，通過(guò)使化合物63或者化合物64與三氯乙?；惽杷狨シ磻?yīng)，然后使得到的生成物與中性活性氧化鋁等反應(yīng)，也可以合成Ra1和Rb1為氫原子的化合物74或者化合物75。在化合物63或者化合物64與三氯乙?；惽杷狨サ姆磻?yīng)中，可供使用的惰性溶劑，只要與反應(yīng)無(wú)關(guān)，就沒(méi)有特殊限定，為例如，苯、甲苯、二甲苯、喹啉、氯苯等芳香族系溶劑；二氯曱烷、氯仿、四氯化碳等卣素系溶劑；乙醚、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷等醚類溶劑；環(huán)己烷、二甲亞砜、二甲基乙酰胺、二甲基咪唑啉酮、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈等，優(yōu)選為乙腈、甲苯、二氯甲烷等。反應(yīng)溫度根據(jù)溶劑的種類等的不同而異，通常為o。c~20or:，優(yōu)選為101C~801C。反應(yīng)時(shí)間根據(jù)反應(yīng)溫度等的不同而異，通常為10分鐘~48小時(shí)，優(yōu)選為30分鐘~24小時(shí)。在與中性活性氧化鋁等的反應(yīng)中可供使用的惰性溶劑，只要與反應(yīng)無(wú)關(guān)，就沒(méi)有特殊限定，為例如，甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、仲丁醇、叔丁醇、戊醇、己醇、環(huán)丙醇等醇類；苯、曱苯、二曱苯、喹啉、氯苯等芳香族系溶劑；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等鹵素系溶劑；乙醚、四氫呋喃、二嚙烷、二甲氧基乙烷等醚類溶劑；環(huán)己烷、二曱亞砜、二甲基乙酰胺、二甲基咪唑啉酮、二甲基曱酰胺、N-曱基吡咯烷酮、乙腈、乙酸乙酯等，優(yōu)選為甲醇、氯仿、乙酸乙酯等。反應(yīng)溫度根據(jù)溶劑的種類等的不同而異，通常為0t!2()0iC，優(yōu)選為10'C80X:。反應(yīng)時(shí)間根據(jù)反應(yīng)溫度等的不同而異，通常為10分鐘48小時(shí)，優(yōu)選為30分鐘~24小時(shí)。H法是一種制備由通式(I)表示的化合物仲、下述式中的化合物78或者化合物79的方法化3172<formula>formulaseeoriginaldocumentpage73</formula>。在Hl工序中，化合物78或者化合物79可以通過(guò)在惰性;容劑中，在堿的存在下，使化合物63或者化合物64與羰基化試劑反應(yīng)后，再使其與化合物77反應(yīng)來(lái)合成?？晒┦褂玫亩栊匀軇?，只要與反應(yīng)無(wú)關(guān)，就沒(méi)有特殊限定，為例如，乙醚、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷等醚類溶劑；二氯曱烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等囟素系溶劑；苯、甲苯、二甲苯、喹啉、氯苯等芳香族系溶劑；環(huán)己烷、二甲亞諷、二甲基乙酰胺、二甲基咪唑啉酮、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈等，優(yōu)選為乙醚、四氫呋喃、二嚙烷、二甲氧基乙烷等醚類溶劑；二氯甲烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等卣素系溶劑；二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、N-曱基吡咯烷酮等，更優(yōu)選為二噁烷、四氫呋喃、二氯甲烷等?？晒┦褂玫膲A為例如，三乙胺、二異丙基乙胺、1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]-7-十一碳烯、吡啶、二甲基氨基吡啶、吡噪等胺類，優(yōu)選為三乙胺、吡啶、二曱基氨基吡啶等。可供使用的羰基化試劑為例如，光氣、二光氣、三光氣、羰基二咪唑、氯曱酸苯酯或者氯甲酸對(duì)硝基苯酯等，優(yōu)選為三光氣、氯曱酸苯酯或者氯曱酸對(duì)硝基苯酯。反應(yīng)溫度根據(jù)溶劑的種類等的不同而異，兩個(gè)反應(yīng)均為-30°C~80'C，優(yōu)選為-10°C~30'C。反應(yīng)時(shí)間根據(jù)反應(yīng)溫度等的不同而異，兩個(gè)反應(yīng)均通常為10分鐘24小時(shí)，優(yōu)選為20分鐘~15小時(shí)。J法是一種制備在由通式(I)表示的化合物中X〗和X2為O的化合物62的方法?；?2J法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage74</formula>[式中，Q、Y、Z、R1、112和113與上述定義相同]。第Jl工序是在制備化合物62的工序中，在惰性溶劑中(可以是單一溶劑也可以是多種的混合溶劑)，通過(guò)使化合物61與氧化劑反應(yīng)來(lái)達(dá)到?？晒┦褂玫亩栊匀軇灰c反應(yīng)無(wú)關(guān)，就沒(méi)有特殊限定，為例如，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等卣素系溶劑；乙醚、四氫呋喃、二喁烷、二甲氧基乙烷等醚類溶劑；苯、甲苯、二甲苯、喹啉、氯苯等芳香族系溶劑；環(huán)己烷、二曱亞砜、二甲基乙酰胺、二甲基咪唑啉酮、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、水等，優(yōu)選為四氯化碳、乙腈以及水的混合溶劑等，可供使用的氧化劑沒(méi)有特殊限定，可以為例如，氯、溴、捵、次氯酸、次氯酸鈉、次溴酸鉀、次碘酸鉀、氯酸鈉、氯酸鉀、溴酸鈉、溴酸鉀、碘酸鈉、碘酸鉀、氟化全氯酸基《》夕口y^、原高碘酸、偏高碘酸鈉、偏高碘酸鉀、N-溴乙酰胺、N-溴琥珀酰亞胺、N-溴鄰苯二曱酰亞胺、異氰尿酰氯、異氰尿酰溴、N-溴己內(nèi)酰胺、1-氯苯并三唑、1，3-二溴-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲、N-氯-對(duì)甲苯磺酰胺鈉(氯胺T)、N-氯苯磺酰胺鈉(氯胺B)、次氯酸叔丁酯、次溴酸叔丁酯、次碘酸叔丁酯、乙酸碘氧基苯、碘氧基苯等卣素類；高錳酸鉀、二氧化錳、乙酸錳(ni)、三(乙酸丙酮酯)錳(in)(MTA)、硫酸錳(III)、焦磷酸錳(III)等錳化合物；氧化鉻(IV)、Jones試劑、Sarett試劑、Collins試劑、鉻酸叔丁酯、重鉻酸鉀、Beckmann混液、重鉻酸鈉、Kiliani試劑、鉻酰氯、乙酸氧鉻、氯鉻酸吡啶錯(cuò)鹽(PCC)二鉻酸吡啶錯(cuò)鹽(PDC)等鉻酸；四乙酸鉛、四苯曱酸鉛、鉛丹、氧化鉛(iV)、二氧化鉛等鉛化合物；乙酸水銀(II)、三氟乙酸水銀(II)、無(wú)水硝酸水銀(II)、氧化水銀(II)等水銀化合物；過(guò)苯曱酸叔丁酯、過(guò)乙酸叔丁酯、叔丁基氬過(guò)氧化物、叔戊基氫過(guò)氧化物、二苯甲?；^(guò)氧化物、二-對(duì)硝基苯曱?；^(guò)氧化物、二-對(duì)氯苯甲?；^(guò)氧化物等有機(jī)化氧化物、過(guò)苯曱酸、間氯過(guò)苯甲酸、對(duì)硝基過(guò)苯甲酸、單過(guò)氧化鄰苯二曱酸、過(guò)曱酸、過(guò)乙酸、三氟過(guò)乙酸、過(guò)氧化月桂酸、氮氧化物硝酸、亞硝酸、亞硝酰氯、一氧化二氮、三氧化二氮、四氧化二氮、亞硝基二磺酸鉀(Fremy鹽)等有機(jī)過(guò)酸；2，3-二氯5，6-二氰基-1，4-苯醌(DDQ)、四氯-l，2-苯醌(鄰四氯苯醌)、四氯-1,4-苯醌(四氯苯醌)等醌類；亞硝酸乙酯、亞硝酸正丁酯、亞硝酸異戊酯等亞硝酸烷基酯；氧化銀(I)、硝酸銀、碳酸銀(Fetizon試劑)等銀化合物；氯化銅(I)、氯化銅(II)、乙酸銅、氧化銅(II)、硫酸銅-吡啶等銅化合物；氯化鐵(III)、氰鐵酸化鉀、硫酸鐵(III)等鐵化合物；氯化釕(III)-偏高碘酸鈉、過(guò)氧化氫、二甲亞砜、氧等，優(yōu)選為氯、溴、碘、次氯酸、次氯酸鈉、次溴酸鉀、次碘酸鉀、氯酸鈉、氯酸鉀、溴酸鈉、溴酸鉀、碘酸鈉、碘酸鉀、氟化全氯酸基、原高碘酸、偏高碘酸鈉、偏高碘酸鉀、N-溴乙酰胺、N-溴琥珀酰亞胺、N-溴鄰苯二甲酰亞胺、異氰尿酰氯、異氰尿酰溴、N-溴己內(nèi)酰胺、1-氯苯并三唑、1，3-二溴-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲、N-氯-對(duì)甲苯磺酰胺鈉(氯胺T)、N-氯苯磺酰胺鈉(氯胺B)、次氯酸叔丁酯、次溴酸叔丁酯、次碘酸叔丁酯、乙酸碘氧基苯、碘氧基苯等離素類；高錳酸鉀、二氧化錳、乙酸錳(III)、三(乙酸丙酮酯)錳(III)(MTA)、硫酸錳(III)、焦磷酸錳(III)等錳化合物；氯化釕(in)-偏高碘酸鈉、過(guò)氧化氫、二甲亞砜、氧等，更優(yōu)選為高錳酸鉀、氯化釕(m)-偏高碘酸鈉、過(guò)氧化氫、二曱亞砜、氧等。反應(yīng)溫度根據(jù)溶劑的種類等的不同而異，通常為-30°C~ioo°c，優(yōu)選為(TC50。C。反應(yīng)時(shí)間根據(jù)反應(yīng)溫度等的不同而異，通常為10分鐘~48小時(shí)，優(yōu)選為30分鐘~24小時(shí)。K法是一種制備在由通式(I)表示的化合物中、下述式中的化合物90或者化合物91的方法?；?3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage76</formula>在Kl工序中，化合物86或者化合物87可通過(guò)在在惰性溶劑中，在堿的存在下，使化合物63或者化合物64與化合物85反應(yīng)來(lái)制備。可供使用的惰性溶劑，只要與反應(yīng)無(wú)關(guān)，就沒(méi)有特殊限定，為例如，二氯甲烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等卣素系溶劑；乙醚、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷等醚類溶劑；苯、曱苯、二甲苯、喹啉、氯苯等芳香族系溶劑；環(huán)己烷；二曱亞砜；二曱基乙酰胺；二曱基咪唑啉酮；二曱基甲酰胺；N-曱基吡咯烷酮；乙腈等，優(yōu)選為二氯甲烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等卣素系溶劑；乙醚、四氫呋喃、二嚙烷、二甲氧基乙烷等醚類溶劑；二曱基乙酰胺、二甲基甲酰胺、N-曱基吡咯烷酮等，更優(yōu)選為二氯甲烷、四氬呋喃等?？晒┦褂玫膲A為例如，三乙胺、二異丙基乙胺、1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]-7-十一碳烯、吡啶、二曱基氨基吡啶、吡,等胺類，優(yōu)選為三乙胺、吡啶、二甲基氨基吡啶等。反應(yīng)溫度根據(jù)溶劑的種類等的不同而異，通常為—3or:~ioo匸，優(yōu)選為-ior:~50"c。反應(yīng)時(shí)間根據(jù)反應(yīng)溫度等的不同而異，通常為10分鐘~48小時(shí)，優(yōu)選為30分鐘~24小時(shí)。K2工序是在制備化合物90和化合物91的工序中，在惰性溶劑中，在堿的存在下或者非存在下，通過(guò)使化合物86、化合物87和化合物88與化合物89反應(yīng)來(lái)達(dá)到?？晒┦褂玫亩栊匀軇?，只要與反應(yīng)無(wú)關(guān)，就沒(méi)有特殊限定，為例如，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等鹵素系溶劑；乙醚、四氫呋喃、二喵烷、二甲氧基乙烷等醚類溶劑；苯、曱苯、二甲苯、喹啉、氯苯等芳香族系溶劑；環(huán)己烷；二曱亞砜；二甲基乙酰胺；二曱基咪唑啉酮；二曱基曱酰胺；N-甲基吡咯烷酮；乙腈等，優(yōu)選為二氯曱烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等卣素系溶劑；乙醚、四氫呋喃、二噁烷、二曱氧基乙烷等醚類溶劑；二曱基乙酰胺；二甲基甲酰胺；N-甲基吡咯烷酮等，更優(yōu)選為二氯曱烷、四氫呋喃等?？晒┦褂玫膲A為例如，三乙胺、二異丙基乙胺、1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]-7-十一碳烯、吡啶、二曱基氨基吡啶、吡溱等胺類，優(yōu)選為三乙胺、吡啶、二曱基氨基吡啶等。反應(yīng)溫度根據(jù)溶劑的種類等的不同而異，通常為_(kāi)~IOO匸，優(yōu)選為-l(TC~50'C。反應(yīng)時(shí)間根據(jù)反應(yīng)溫度等的不同而異，通常為10分鐘~48小時(shí)，優(yōu)選為30分鐘~24小時(shí)。L法是一種制備在由通式(I)表示的化合物中、下述式中的化合物97的方法化35<formula>formulaseeoriginaldocumentpage78</formula>[式中，114為可被取代的烷基、可被取代的芳烷基、可被取代的環(huán)烷基、可被取代的環(huán)烷基烷基，Ya，、R2、R3、Q、X'和X2與上述定義相同]。在L1工序中，化合物93是通過(guò)在惰性溶劑中，在堿的存在下，使由氯磺?；惽杷狨ヅc叔丁醇反應(yīng)來(lái)制備的化合物98與化合物63反應(yīng)來(lái)制備。在制備化合物98的反應(yīng)中可供使用的惰性溶劑，只要與反應(yīng)無(wú)關(guān)，就沒(méi)有特殊限定，為例如，二氯曱烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等卣素系溶劑；乙醚、四氫呋喃、二嚙烷、二甲氧基乙烷等醚類溶劑；苯、甲苯、二曱苯、喹啉、氯苯等芳香族系溶劑；環(huán)己烷；二甲亞砜；二甲基乙酰胺；二甲基咪唑啉酮；二甲基甲酰胺；N-甲基吡咯烷酮；乙腈等，優(yōu)選為二氯曱烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等鹵素系溶劑；乙醚、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷等醚類溶劑；二曱基乙酰胺；二曱基曱酰胺；N-曱基吡咯烷酮等，更優(yōu)選為二氯曱烷、四氫吹喃等?？晒┦褂玫膲A為例如，三乙胺、二異丙基乙胺、1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]-7-十一碳烯、吡啶、二甲基氨基吡啶、吡，秦等胺類，優(yōu)選為三乙胺、吡啶、二曱基氨基吡啶等。在化合物98與化合物63的反應(yīng)中可供使用的惰性溶劑和堿，與制備化合物98的反應(yīng)相同。反應(yīng)溫度根據(jù)溶劑的種類等的不同而異，兩個(gè)反應(yīng)均通常為-30*c~roor:，優(yōu)選為-ioic~50x:。反應(yīng)時(shí)間根據(jù)反應(yīng)溫度等的不同而異，兩個(gè)反應(yīng)均通常為5分鐘~24小時(shí)，優(yōu)選為10分鐘~12小時(shí)。L2工序可以在制備化合物96的工序中，利用例如使用烷基鹵等的烷基化、或者使用烷基醇等的光延反應(yīng)來(lái)進(jìn)行。烷基化法是在惰性溶劑中，在堿的存在下，通過(guò)使化合物93與化合物94反應(yīng)來(lái)達(dá)到?？晒┦褂玫亩栊匀軇灰c反應(yīng)無(wú)關(guān)，就沒(méi)有特殊限定，為例如，乙醚、四氫呋喃、二噍烷、二甲氧基乙烷等醚類溶劑；二氯曱烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等鹵素系溶劑；苯、甲苯、二曱苯、喹啉、氯苯等芳香族系溶劑；環(huán)己烷；二甲亞砜；二甲基乙酰胺；二甲基咪唑啉酮；二曱基甲酰胺；N-甲基吡咯烷酮；乙腈等，優(yōu)選為乙醚、四氫呋喃、二鳴烷、二甲氧基乙烷等醚類溶劑；二曱基乙酰胺、二曱基甲酰胺、N-曱基吡咯烷酮等，更優(yōu)選為四氫呋喃、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺等?？晒┦褂玫膲A為例如，碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉等碳酸鹽；醇鈉、叔丁醇鉀等金屬醇鹽；氫化鈉、氫化鉀、氫化鈣等金屬氫化物；曱基鋰、乙基鋰、正丁基鋰、叔丁基鋰等烷基鋰；氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化鋇、氫氧化銫等金屬氫氧化物；酰胺鈉、二(三曱基曱硅烷基)酰胺鉀、二(三曱基曱硅烷基)酰胺鈉、二異丙基酰胺鋰等金屬酰胺；三乙胺、二異丙基乙胺、1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]-7-十一碳烯、吡啶、二甲基氨基吡啶等胺類等，優(yōu)選為碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉等碳酸鹽;氫化鈉、氫化鉀、氫化鈣等金屬氫化物等，更優(yōu)選為碳酸鉀、氫化鈉等。反應(yīng)溫度根據(jù)溶劑的種類等的不同而異，通常為-3(TC100。C,優(yōu)選為0'C50。C。反應(yīng)時(shí)間根據(jù)反應(yīng)溫度等的不同而異，通常為10分鐘~48小時(shí)，優(yōu)選為30分鐘~24小時(shí)?？梢岳霉庋臃磻?yīng)，在惰性溶劑中，在光延試劑的存在下，使化合物93與化合物95反應(yīng)來(lái)進(jìn)行烷基化。可供使用的惰性溶劑，只要與反應(yīng)無(wú)關(guān)，就沒(méi)有特殊限定，為例如，乙醚、四氫呋喃、二喵烷、二曱氧基乙烷等醚類溶劑；苯、甲苯、二甲苯、喹啉、氯苯等芳香族系溶劑;二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等鹵素系溶劑；環(huán)己烷、二甲亞砜、二甲基乙酰胺、二甲基咪唑啉酮、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈等，優(yōu)選為乙醚、四氫呋喃、二喵烷、二甲氧基乙烷等醚類溶劑；苯、甲苯、二曱苯、喹啉、氯苯等芳香族系溶劑等，更優(yōu)選為四氫呋喃、二甲氧基乙烷、苯、甲苯等。可供使用的光延試劑為例如，偶氮二羧酸二乙酯、偶氮二羧酸二節(jié)酯、偶氮二羧酸二異丙酯、偶氮二羧酸二甲酯、N,N，N，，N，-四異丙基偶氮二羧酰胺力^水軒廿、；卜'、i，i，-(偶氮二羰基)二哌啶、N，N，N，，N，-四甲基偶氮二羧酰胺、1，6-二曱基-1,5，7-六氫-1，4，6,7-四吖辛因-2,5-二酮等偶氮二羧酸類與三苯基膦、三正辛基膦、三正己基膦、三環(huán)己基膦、三正丁基膦、二環(huán)己基苯基膦、二乙基苯基膦、4-(二甲基氨基)苯基二苯基膦、二苯基-2-吡啶基膦等的膦類的組合，或者、(氰基亞曱基)三丁基正膦、(氰基亞曱基)三曱基正膦等的正膦類等，優(yōu)選為偶氮二羧酸二乙酯與三苯基膦的組合、1，6-二甲基-l，5，7-六氫-1,4，6，7-四吖辛因-2，5-二酮與三正丁基膦的組合、(氰基亞甲基)三丁基正膦、(氰基亞曱基)三曱基正膦等。反應(yīng)溫度根據(jù)溶劑的種類等的不同而異，通常為-30。C~150。C,優(yōu)選為O'C~IOO'C。反應(yīng)時(shí)間根據(jù)反應(yīng)溫度等的不同而異，通常為10分鐘~48小時(shí)，優(yōu)選為30分鐘24小時(shí)。L3工序?yàn)閷⒆鳛楸Ｗo(hù)基的叔丁氧基羰基脫保護(hù)、制備化合物97的工序，例如，可參照"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis2ndedition",TheodoraW.Green,JohnWiley&Sons,Inc.,1991等，采用本領(lǐng)域技術(shù)人員周知的方法來(lái)進(jìn)行。M法是一種制備在由通式(I)表示的化合物中、下述式中的化合物74或者化合物75的方法化36M法《3Q護(hù)63或X，RYb'-NH64RaM1義羰基化劑HNRaW89l^3xNRa1Rb174或,2X1R:3Q-"R3《、Yb'-N丄NRaW75^[式中，Ya，、Yb，、R2、R3、Ra、Ra1、Rb1、Q、X'和X2與上述定義相同]。在Ml工序中，化合物74或者化合物75可通過(guò)在惰性溶劑中，在堿的存在下，使化合物63或者化合物64與羰基化試劑反應(yīng)后，再與化合物89反應(yīng)來(lái)合成。可供使用的惰性溶劑，只要與反應(yīng)無(wú)關(guān)，就沒(méi)有特殊限定，為例如，乙醚、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷等醚類溶劑；二氯甲烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等卣素系溶劑；苯、曱苯、二甲苯、喹啉、氯苯等芳香族系溶劑；環(huán)己烷、二甲亞砜、二曱基乙酰胺、二曱基咪唑啉酮、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈等，優(yōu)選為乙醚、四氫呋喃、二嚙烷、二曱氧基乙烷等醚類溶劑；二氯曱烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等鹵素系溶劑;二曱基乙酰胺、二甲基甲酰胺、N-曱基吡咯烷酮等，更優(yōu)選為二噃烷、四氫呋喃、二氯甲烷等。可供使用的堿為例如，三乙胺、二異丙基乙胺、1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]-7-十一碳烯、吡啶、二甲基氨基吡啶、吡嗪等胺類，優(yōu)選為三乙胺、吡啶、二甲基氨基p比咬等?？晒┦褂玫聂驶噭槔纾鈿?、二光氣、三光氣、羰基二咪唑、氯甲酸苯酯、氯甲酸對(duì)硝基苯酯等，優(yōu)選為三光氣、氯曱酸苯酯、氯甲酸對(duì)硝基苯酯等。反應(yīng)溫度根據(jù)溶劑的種類等的不同而異，兩個(gè)反應(yīng)均為-30*C~80"C，優(yōu)選為-IO'C~30'C。反應(yīng)時(shí)間根據(jù)反應(yīng)溫度等的不同而異，兩個(gè)反應(yīng)均通常為10分鐘~24小時(shí)，優(yōu)選為20分鐘~15小時(shí)。作為用于合成本發(fā)明化合物的中間體的化合物60，也可以按照以下所示的N法來(lái)制備?；?7<formula>formulaseeoriginaldocumentpage82</formula>[式中，X、Y、Z、R1、R2、W和Rc與上述定義相同]。第Nl工序是在制備化合物153的工序中，在惰性溶劑中，在堿的存在下，通過(guò)使化合物152與化合物59反應(yīng)來(lái)達(dá)到?？晒┦褂玫亩栊匀軇灰c反應(yīng)無(wú)關(guān)，就沒(méi)有特殊限定，為例如，乙醚、四氫呋喃、二嚙烷、二甲氧基乙烷等醚類溶劑；二氯甲烷、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等卣素系溶劑；苯、曱苯、二甲苯、喹啉、氯苯等芳香族系溶劑；環(huán)己烷、二甲亞砜、二甲基乙酰胺、二曱基咪唑啉酮、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈等，優(yōu)選為乙醚、四氫呋喃、二嚙烷、二甲氧基乙烷等醚類溶劑；二曱基乙酰胺、二曱基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮等，更優(yōu)選為二喵烷、四氫呋喃等。可供使用的堿為例如，三乙胺、二異丙基乙胺、1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.Q]-7-H~—碳烯、吡啶、二曱基氨基吡啶、吡溱等胺類，優(yōu)選為三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶、二曱基氨基吡啶等。反應(yīng)溫度根據(jù)溶劑的種類等的不同而異，為(TC100'C，優(yōu)選為IO'C~70'C。反應(yīng)時(shí)間根據(jù)反應(yīng)溫度等的不同而異，通常為10分鐘~24小時(shí)，優(yōu)選為20分鐘~15小時(shí)。第N2工序是在制備化合物60的工序中，在惰性溶劑中，通過(guò)使化合物153或其反應(yīng)性衍生物(酰卣類、混合酸酐或活性酯類)與化合物154反應(yīng)來(lái)達(dá)到，或者是通過(guò)使化合物153與二偶氮鏈烷烴化合物反應(yīng)來(lái)達(dá)到。本反應(yīng)按照例如，酰卣法、混合酸酐法、活性酯法或者縮合法來(lái)進(jìn)行。酰卣法是在惰性溶劑中，使化合物153與面素化劑(例如，亞硫酰氯、草酰氯、五氯化磷等)反應(yīng)，制備酰卣，使該酰卣與化合物154在惰性溶劑中(或者使用化合物154本身作為溶劑)進(jìn)行反應(yīng)來(lái)達(dá)到?？晒┦褂玫娜軇灰c反應(yīng)無(wú)關(guān)，就沒(méi)有特殊限定，可以為例如，己烷、環(huán)己烷、苯、曱苯、二甲苯等烴類溶劑；二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氯化碳等卣素化系溶劑；醚、四氫呋喃、二喁烷醚酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮等酰胺類溶劑；二甲亞砜等亞砜類溶劑，優(yōu)選為烴類溶劑、囟素化系溶劑或者醚類溶劑，更優(yōu)選為醚類溶劑(特別優(yōu)選為四氫呋喃)。反應(yīng)溫度根據(jù)溶劑的種類等的不同而異，鹵素化劑與化合物153的反應(yīng)以及酰鹵與化合物154的反應(yīng)，通常為-20°C~150°C，優(yōu)選為0°C~IOOX:。反應(yīng)時(shí)間根據(jù)反應(yīng)溫度等的不同而異，通常為15分鐘~100小時(shí)(優(yōu)選為30分鐘80小時(shí))?；旌纤狒ㄍㄟ^(guò)使卣代曱酸C卜6烷基酯(此處，d"烷基是指碳數(shù)1~6的直鏈或支鏈狀的烷基)、二(C卜6烷基)氰基磷酸或者二芳基磷?；B氮化物與化合物153反應(yīng)，制備混合酸酐，再使該混合酸酐與化合物154反應(yīng)來(lái)達(dá)到。制備混合酸酐的反應(yīng)，通過(guò)使氯曱酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸異丁酯、氯甲酸己酯等鹵代曱酸C卜6烷基酯(優(yōu)選為氯甲酸乙酯或氯甲酸異丁酯)與化合物153反應(yīng)來(lái)進(jìn)行，優(yōu)選在惰性溶劑中、在堿的存在下進(jìn)行?？晒┦褂玫膲A和惰性溶劑，與在本工序的酰卣法中使用的那些相同。反應(yīng)溫度根據(jù)溶劑的種類等的不同而異，通常為-2ox:50x:(優(yōu)選為01C30'C)。反應(yīng)對(duì)間根據(jù)反應(yīng)溫度等的不同而異，通常為15分鐘~24小時(shí)(優(yōu)選為30分鐘~15小時(shí))?；旌纤狒c化合物154的反應(yīng)，是在惰性溶劑中，在堿的存在下或非存在下(優(yōu)選在存在下)進(jìn)行，可供使用的堿和惰性溶劑，與在上述的酰卣法中使用的那些相同。反應(yīng)溫度根據(jù)溶劑的種類等的不同而異，通常為~50匸(優(yōu)選為0'C30'C)。反應(yīng)時(shí)間根據(jù)反應(yīng)溫度等的不同而異，通常為15分鐘~24小時(shí)(優(yōu)選為30分鐘~15小時(shí))。活性酯化法是在縮合劑(例如，二環(huán)己基碳化二亞胺、羰基二咪唑等)的存在下，通過(guò)使化合物153與活性酯化劑(例如，N-羥基琥珀酰亞胺、N-羥基苯并三唑等N-羥基化合物等)反應(yīng)，制備活性酯，使該活性酯與化合物154反應(yīng)來(lái)達(dá)到。制備活性酯的反應(yīng)，優(yōu)選在惰性溶劑中進(jìn)行，可供使用的惰性溶劑，可以為例如，醚、四氫呋喃、二嚙烷、二甲氧基乙烷等醚類溶劑；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等鹵素系溶劑；二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、乙腈等，優(yōu)選為二氯甲烷、乙腈、乙酸乙酯等。反應(yīng)溫度根據(jù)溶劑的種類等的不同而異，在活性酯化反應(yīng)中，通常為-20°C~50。C(優(yōu)選為-10。C~30。C);在活性酯化合物與化合物154的反應(yīng)中，為-20'C5(TC(優(yōu)選為-10'C30。C)。反應(yīng)時(shí)間根據(jù)反應(yīng)溫度等的不同而異，兩個(gè)反應(yīng)均通常為15分鐘~24小時(shí)(優(yōu)選為30分鐘~15小時(shí))?？s合法是在縮合劑[例如，二環(huán)己基碳化二亞胺、羰基二咪唑、1-(N，N-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽等]的存在下，使化合物153與化合物154直接反應(yīng)來(lái)進(jìn)行。本反應(yīng)與制備上述的活性酯的反應(yīng)同樣地進(jìn)行。在化合物153與二偶氮鏈烷烴化合物的反應(yīng)中可供使用的惰性溶劑，只要與反應(yīng)無(wú)關(guān)，就沒(méi)有特殊限定，為例如，乙醚、四氫呋喃、二嚙烷、二曱氧基乙烷等醚類溶劑；二氯曱烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等卣素系溶劑；苯、甲苯、二曱苯、喹啉、氯苯等芳香族系溶劑；環(huán)己烷、二甲亞砜、二甲基乙酰胺、二曱基咪唑啉酮、二甲基甲酰胺、N-曱基吡咯烷酮、乙腈等，優(yōu)選為乙醚、四氫呋喃、二-惡烷、二甲氧基乙烷等醚類溶劑；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等卣素系溶劑等，更優(yōu)選為乙醚、二氯曱烷等。反應(yīng)溫度根據(jù)溶劑的種類等的不同而異，為0'C10(TC，優(yōu)選為10X:70"C。反應(yīng)時(shí)間根據(jù)反應(yīng)溫度等的不同而異，通常為5分鐘~24小時(shí)，優(yōu)選為10分鐘~15小時(shí)。O法是一種制備在由通式(I)表示的化合物中、下述式中的化合物73的方法化3885<formula>formulaseeoriginaldocumentpage86</formula>10。C70X:。反應(yīng)時(shí)間根據(jù)反應(yīng)溫度等的不同而異，通常為5分鐘24小時(shí)，優(yōu)選為10分鐘~18小時(shí)。第02工序是在制備化合物157的工序中，在惰性溶劑中，在堿的存在下，通過(guò)使化合物156與化合物59反應(yīng)來(lái)達(dá)到?？晒┦褂玫亩栊匀軇灰c反應(yīng)無(wú)關(guān)，就沒(méi)有特殊限定，為例如，乙醚、四氬呋喃、二喵烷、二甲氧基乙烷等醚類溶劑；二氯甲烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等鹵素系溶劑；苯、曱苯、二甲苯、喹啉、氯苯等芳香族系溶劑；環(huán)己烷、二甲亞砜、二曱基乙酰胺、二曱基咪唑啉酮、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈等，優(yōu)選為乙醚、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷等醚類溶劑；二氯甲烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等卣素系溶劑等，更優(yōu)選為四氫呋喃等?？晒┦褂玫膲A為例如，醇鈉、叔丁醇鉀等金屬醇鹽；氫化鈉、氫化鉀、氫化鈣等金屬氫化物；氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化鋇、氫氧化銫等金屬氫氧化物；酰胺鈉、二(三曱基曱硅烷基)酰胺鉀、二(三曱基曱硅烷基)酰胺鈉、二異丙基酰胺鋰等金屬酰胺；碳酸卸、碳酸鈉等碳酸鹽；三乙胺、二異丙基乙胺、1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]-7-十一碳烯、吡啶、二曱基氨基吡咬、吡溱等胺類等，優(yōu)選為醇鈉、叔丁醇鉀等金屬醇鹽；氫化鈉、氫化鉀、氫化鈣等金屬氫化物等，更優(yōu)選為氫化鈉等。反應(yīng)溫度根據(jù)溶劑的種類等的不同而異，為ox:iooic，優(yōu)選為10。C~70。C。反應(yīng)時(shí)間根據(jù)反應(yīng)溫度等的不同而異，通常為5分鐘24小時(shí)，優(yōu)選為10分鐘~10小時(shí)。第03工序是在制備化合物73的工序中，在惰性溶劑中，在堿的存在下，通過(guò)使化合物157與硫代羰基化劑反應(yīng)來(lái)達(dá)到。可供使用的惰性溶劑，只要與反應(yīng)無(wú)關(guān)，就沒(méi)有特殊限定，為例如，乙醚、四氫呋喃、二喵烷、二甲氧基乙烷等醚類溶劑；二氯甲烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等鹵素系溶劑；苯、甲苯、二甲苯、喹啉、氯苯等芳香族系溶劑；環(huán)己烷、二甲亞砜、二甲基乙酰胺、二曱基咪哇啉酮、二甲基甲酰胺、N-曱基吡咯烷酮、乙腈等，優(yōu)選為乙醚、四氫呋喃、二嚙烷、二甲氧基乙烷等醚類溶劑；二氯曱烷、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等卣素系溶劑等，更優(yōu)選為四氫呋喃等?？晒┦褂玫膲A為例如，醇鈉、叔丁醇鉀等金屬醇鹽；氫化鈉、氫化鉀、氫化鉤等金屬氫化物；氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化鋇、氫氧化銫等金屬氫氧化物；酰胺鈉、二(三甲基甲硅烷基)酰胺鉀、二(三甲基曱硅烷基)酰胺鈉、二異丙基酰胺鋰等金屬酰胺；碳酸鉀、碳酸鈉等碳酸鹽；三乙胺、二異丙基乙胺、1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]-7-十一碳烯、吡啶、二曱基氨基吡啶、吡溱等胺類等，優(yōu)選為醇鈉、叔丁醇鉀等金屬醇鹽；氫化鈉、氫化鉀、氫化鈣等金屬氫化物等，更優(yōu)選為氫化鈉等?？晒┦褂玫聂驶瘎槔?，氯曱酸苯酯、光氣、二光氣、三光氣、羰基二咪唑等?？晒┦褂玫氖舜驶瘎槔纾琾henylchlorothionoforfflate、硫代光氣、硫代羰基二咪唑等，優(yōu)選為phenylchlorothionoformate等。反應(yīng)溫度根據(jù)溶劑的種類等的不同而異，為0。C10(TC,優(yōu)選為10X:70。C。反應(yīng)時(shí)間根據(jù)反應(yīng)溫度等的不同而異，通常為5分鐘24小時(shí)，優(yōu)選為10分鐘~10小時(shí)。P法是一種制備在由通式(I)表示的化合物中、下迷式中的化合物161或者化合物162的方法化39<table>tableseeoriginaldocumentpage89</column></row><table>喹啉、氯苯等芳香族系溶劑；環(huán)己烷、二甲亞砜、二曱基乙酰胺、二曱基咪唑啉酮、二曱基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈等，優(yōu)選為乙醚、四氫呋喃、二噁烷、二曱氧基乙烷等醚類溶劑；二氯曱烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等卣素系溶劑；二曱基乙酰胺等，更優(yōu)選為二甲基乙酰胺等?？晒┦褂玫乃釣槔纾}酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、磷酸等無(wú)機(jī)酸；曱酸、乙酸、草酸、馬來(lái)酸、富馬酸、曱磺酸、三氟曱磺酸、苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸、琥珀酸、丙二酸、檸檬酸、葡糖酸、苦杏仁酸、苯甲酸、水楊酸、三氟乙酸、酒石酸、丙酸、戊二酸等有機(jī)酸等，優(yōu)選為乙酸、三氟乙酸等。反應(yīng)溫度根據(jù)溶劑的種類等的不同而異，為0'C10(TC，優(yōu)選為10r7()'C。反應(yīng)時(shí)間根據(jù)反應(yīng)溫度等的不同而異，通常為5分鐘24小時(shí)，優(yōu)選為10分鐘~10小時(shí)。第P2工序?yàn)橥ㄟ^(guò)將作為保護(hù)基的叔丁氧基羰基脫保護(hù)來(lái)制備化合物161或者化合物162的工序，例如，可參照"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis2ndedition",TheodoraW.Green,JohnWiley&Sons,Inc.，1991等，采用本領(lǐng)域技術(shù)人員周知的方法來(lái)進(jìn)行。Q法是一種制備在由通式(I)表示的化合物中、下述式中的化合物164或者化合物165的方法化40<formula>formulaseeoriginaldocumentpage91</formula>。第Ql工序是在制備化合物164或者化合物165的工序中，在惰性溶劑中，在堿的存在下，通過(guò)使化合物63或者化合物64與化合物163反應(yīng)來(lái)達(dá)到?？晒┦褂玫亩栊匀軇灰c反應(yīng)無(wú)關(guān)，就沒(méi)有特殊限定，為例如，二氯曱烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等鹵素系溶劑；乙醚、四氫呋喃、二嗝烷、二甲氧基乙烷等醚類溶劑；苯、甲苯、二曱苯、會(huì)啉、氯苯等芳香族系溶劑；環(huán)己烷；二甲亞砜；二甲基乙酰胺；二甲基咪唑啉酮；二甲基甲酰胺；N-甲基吡咯烷酮；乙腈等，優(yōu)選為二氯甲烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等鹵素系溶劑；乙醚、四氫呋喃、二喵烷、二曱氧基乙烷等醚類溶劑；二甲基乙酰胺、二曱基甲酰胺、N-曱基吡咯烷酮等，更優(yōu)選為二氯甲烷、四氫呋喃等。可供使用的堿為例如，三乙胺、二異丙基乙胺、1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]-7-十一碳烯、吡啶、二甲基氨基吡啶、吡嗪等胺類，優(yōu)選為三乙胺、吡啶、二甲基氨基吡啶等。反應(yīng)溫度根據(jù)溶劑的種類等的不同而異，通常為-30匸~100°C，優(yōu)選為-10'C50X:。反應(yīng)時(shí)間根據(jù)反應(yīng)溫度等的不同而異，通常為10分鐘~48小時(shí)，優(yōu)選為30分鐘24小時(shí)。在上述A法Q法的各工序中，在存在保護(hù)和脫保護(hù)所必須的基團(tuán)的場(chǎng)合，對(duì)于各基團(tuán)，可以采用本領(lǐng)域技術(shù)人員周知的方法，來(lái)進(jìn)行保護(hù)和脫保護(hù)。當(dāng)進(jìn)行保護(hù)和脫保護(hù)時(shí)，可以參照例如，"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis2ndedition"，TheodoraW.Green,JohnWiley&Sons,Inc.,1991等。本發(fā)明化合物的制備方法，不限于上述的方法。本發(fā)明的化合物也可以通過(guò)將例如A法~Q法中所包含的工序適宜組合來(lái)合成。實(shí)施例下面，更詳細(xì)地說(shuō)明本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施例，但本發(fā)明不受這些實(shí)施例的限定。NMR使用核f茲共振裝置Mercury300(varUn制)、ECP-400(JEOL制)或者EX270(JE0L制)進(jìn)行測(cè)定。另外，質(zhì)量分析使用質(zhì)量分析裝置LCQClassic(ThermoElectron制)、ZQ2000(Waters制)或者QP5050A(島津制作所制)進(jìn)行測(cè)定。進(jìn)而，薄層色譜法中的Rf值使用珪膠板Silicagel60F254(Merck制)或者匪板(富士'》卩、；r化學(xué)制)進(jìn)行測(cè)定。另外，LC/MS按照以下的裝置和分析條件進(jìn)行保留時(shí)間(下文也稱為RT)的測(cè)定和質(zhì)量分析。應(yīng)予說(shuō)明，在實(shí)施例1~82，84~95中，按照條件A進(jìn)行測(cè)定，在實(shí)施例83中，按照條件B進(jìn)行測(cè)定。條件A系統(tǒng)LC/PDA/MS[HPllOO(AgilentTechnologies制)/TSPUV6000(ThermoElectron制)/IXQClassic]柱子CadenzaCD-C183.0x30mm(Imtakt制)柱溫35€流速lmL/分流動(dòng)相A:H20(0.05%TFA)流動(dòng)相B:MeCN(0.05°/。TFA)梯度方法％B;5-100(9.5分)-100(2.5分)PDA范圍210-400nm注射量5yL條件B系統(tǒng)LC/PDA[Alliance2690(Waters制)/2996(Waters制)]柱子InertsilODS-34.6x150mm(GLScience制)柱溫室溫流速lraL/分流動(dòng)相A:H20(10mMAcONH4)流動(dòng)相B:MeOH梯度方法％B;5-5(l分)-100(19分)-100(5分)PDA范圍230—400nm注射量IOjuL[實(shí)施例l]化41將化合物2(5.0g)溶解于甲醇(20mL)中，加入化合物1(10.5g)和碳酸氫鈉(4.9g)，在密封管中氬氣氛下，在100X:下攪拌36小時(shí)。放冷后，將反應(yīng)液過(guò)濾，將濾液減壓濃縮，用硅膠柱色譜(展開(kāi)溶劑、乙酸乙酯)精制，得到目的化合物(化合物3)2.2g(收率28%)。(第1工序)化42!H—畫R(270MHz'CDC1)S:1.25(3H,t,J=7.lHz),1.3l(6H,s),31.60-1.80(4H,m),2.45—2.60(1H,m),2.70—2.88(2H,m),3.70(3H,s),3.95—4.20(3H,m),4.11(2H,q,J=7.lHz)。Rf值(硅膠板、展開(kāi)溶劑；乙酸乙酯)0.37。(第2工序)化43<formula>formulaseeoriginaldocumentpage94</formula>將化合物3(2.2g)溶解于1,2-二氯乙烷(81mL)中，加入化合物4(2.lg)和二甲基氨基吡啶(1.48g)，在氮?dú)夥障?，在IOO"C下攪拌1小時(shí)。放冷后，將反應(yīng)液用二氯甲烷稀釋，用10%檸檬酸水溶液和飽和食鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，減壓濃縮，用硅膠柱色謙(展開(kāi)溶劑、己烷乙酸乙酯-l:2)精制，得到目的化合物(化合物5)3.47g(收率91%)。JH—NMR(270MHz，CDC1)S:1.28(3H,t,J=7.1Hz),1.64(6H,s),31.78—1.90(2H,m),2.55—2.90(4H,m),4.10—4.45(5H,m),7.72(IH，dd,J-l.7，8.2Hz),7.84(1H,s),7.95(1H,d,J=8.2Hz)。MS(ESI)m/z:468.9([M+H!0。Rf值(硅膠板、展開(kāi)溶劑；己烷乙酸乙酯-l:2):0.38。釆用與實(shí)施例1同樣的方法，合成以下的化合物。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage94</column></row><table>化44<formula>formulaseeoriginaldocumentpage95</formula>(第1工序)化45<formula>formulaseeoriginaldocumentpage95</formula>將化合物5(3.47g)溶解于二嚙烷(lOOmL)中，加入ION鹽酸(200mL),加熱回流過(guò)夜。放冷后，在水冷下，向反應(yīng)液中加入ION氬氧化鈉水溶液，使反應(yīng)液的pH值為約10。用乙酸乙酯萃取，將有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，減壓濃縮，用硅膠柱色譜(展開(kāi)溶劑、氯仿甲醇氨水-10:1:0.1)精制，得到目的化合物(化合物6)2.2g(收率75%)。'H—畫R(270MHz,CDC1)S:1.64細(xì)，s),1.75—1.90(2H,m)'2.<formula>formulaseeoriginaldocumentpage95</formula>60—2.80(4H,m),3.18-3-32(2H,m),4.00—4.18(1H,m),7.73(1:H,dd,J=l.7，8.2Hz),7.84(1H,s),7.94(1H,d,J=8.2Hz)。MS(ESI)m/z:397.l([M+H]+)。Rf值(NH板、展開(kāi)溶劑；氯仿曱醇=30:1):0.52。(第2工序)化46<formula>formulaseeoriginaldocumentpage95</formula>將化合物6(36mg)溶解于二氯甲烷(lmL)中，在氮?dú)夥障?，加入乙酰?0.0077邁L)和三乙胺(0.015mL)，攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)液減壓濃縮，向得到的殘?jiān)屑尤胍宜嵋阴ィ?0%檸檬酸水、溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，減壓濃縮，用薄層色謙(硅膠板、展開(kāi)溶劑；氯仿甲醇=20:l)精制，得到目的化合物(化合物7)30mg(收率76%)。Rf值(硅膠板、展開(kāi)溶劑；氯仿曱醇-20:1):0.32。'H—NMR(270MHz,CDCy5:1.64(6H，s),1.82—1.98(2H,m),2.14(3H，s),2.52—2.88(3H,m),3.09-3.21(1H,m),3.92—4.02(1H,m),4.08—4.25(1H,m),4.80—4,90(1H,m),7.72(1H,dd,J=l.7,8.lHz),7.84(1H,splits),7.95(1H,d,J-8.1Hz)。MS(ESI)m/z:439.1([M+H]+)。采用與實(shí)施例4同樣的法，合成以下的化合物。表2實(shí)施例編號(hào)結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)5逃、、Rf值(硅膠板、展開(kāi)溶劑；己烷乙酸乙酯=1:2):0.3MS(ESI)邊/z:489.0([M+H]+)6，^VMS(ESI)邁A:405.1([M+HDRT:4.79分鐘7MS(ESI)邁/z:419.1([M+H]+)RT:5.19分鐘8'，VMS(BSI)邊A:469.2(〖M+HDRT:6.OO分鐘9ofMS(ESI)邊A:455.1([M+H〗+)RT:5.64分鐘96采用與實(shí)施例23第1工序和實(shí)施例4同樣的方法，由化合物5合成以下的化合物。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage97</column></row><table>Oi將化合物6(20mg)溶解于二甲基甲酰胺(lmL)中，在O'C下加入化合物46(0.0066mL)、1-羥基苯并三唑1水合物(9.3mg)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(11.7mg),在0X:下攪拌10分鐘，在室溫下攪拌4小時(shí)。向反應(yīng)液中加入10%檸檬酸水溶液，用氯仿萃取，將有機(jī)層用10%檸檬酸水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮，用薄層色譜(硅膠板、展開(kāi)溶劑；氯仿甲醇-100:l)精制，得到目的物(化合物35)4.6mg(收率19%)。'H—NMR(270MHz,CDC1)S:0.99(6H,d,J=6.4Hz),1.63(6H,s)1.80—1.95(2H,m),2.07—2.28(3H,m),2.50—2.85(3H,m),3.03—3.15(1H,m),3.99-4.25(2H,m),4.80，4.93(1H,m),7.71(1H,splitd,J=8.3Hz)，7.83(1H,splits),7.95(1H,d,J=8.3Hz)。MS(ESI)m/z:481.0([M+Hy)?；?8(第1工序)化49<formula>formulaseeoriginaldocumentpage99</formula>在氮?dú)夥障?，將化合?(28.lg)、化合物9(76mL)和碳酸鈉(54g)的N，N-二甲基乙酰胺(200mL)混合溶液在12(TC下加熱回流17小時(shí)。將其冷卻至室溫，加入乙酸乙酯，進(jìn)行過(guò)濾，將溶劑減壓濃縮。進(jìn)而，加入水，用乙酸乙酯萃取，用無(wú)水硫酸鎂干燥。減壓濃縮，將得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜(乙酸乙酯正己烷-l:1精制，得到目的化合物(化合物10)47.5g(收率100%)。'H—畫R(DMSO—d)S:7.30(1H,d),7.26(1H,s),6.81(1H，d),66.47(1H,q),5.22(2H,s),4-20—4.08(2H,m),1-59(6H,s),1.28—1.21(3H,m)c(第2工序)化501:0)10NHAc在氮?dú)夥障拢瑢⒒衔?0(45.7g)和吡啶(27g)溶解于二氯甲烷(438mL)中，將其冷卻至-10X:,緩慢加入乙酰氯(20.0g)，在0匸下攪拌1小時(shí)。加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用二氯曱烷萃取，用飽和食鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥后，減壓濃縮。將得到的殘?jiān)靡颐阎亟Y(jié)晶，得到目的化合物(化合物11)37g(收率68%)。!H—畫R(DMSO—d)S:12.12(1H,s〉，7.56(1H，d),6.65(1H,d),6.59(1H,q),6.05(1H,s),4.16(2H,q),2.16(3H,s),1.47(6H,s),1.19(3H,t)。(第3工序)化5199在氮?dú)夥障?，將化合?1(29.97g)、化合物12(27.66g)和二甲基氨基吡啶(17.09g)溶解于甲苯(341mL)中，在IOO'C下加熱回流12小時(shí)。將其冷卻至室溫，加入乙酸乙酯，用10%檸檬酸水溶液洗滌。將有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥后，減壓濃縮。將得到的殘?jiān)靡宜嵋阴?乙醚重結(jié)晶，得到目的化合物(化合物13)32.74g(收率70%)。'H—NMR(DMSO—d)S:12.48(1H，s),8.39(1H,d),8.31(1H,d),8.16—8.06(2H,m)，7.30(1H，q),2.23加's),1.60(6H's)。采用與實(shí)施例15同樣的方法，合成以下的化合物。表5實(shí)施例編號(hào)結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)16o,MS(ESI)邁/z:469.9([M+HDRT:5.60分鐘17o,MS(ESI)邁A:465.9([M+HDRT:5,27分鐘化52h6f315(第l工序)化53將化合物13(38.85g)溶解于二鳴烷(777mL)中，加入濃HC1(233.lmL)，在100。C下加熱回流2小時(shí)。將其冷卻至室溫，加入水后，加入2N氫氧化鈉水溶液，將pH值調(diào)節(jié)至lO，用乙酸乙酯萃取，用無(wú)水硫酸鎂干燥后，減壓濃縮。將得到的殘?jiān)靡宜嵋阴?乙醚重結(jié)晶，得到目的化合物(化合物14)29.29g(收率82%)。'H—畫R(DMSO—d)S:8.39(1H,d),8.31(1H,d),8.IO(IH,q),76.81(1H,d),7.68(2H's),7.30(1H,d),6.99(1H,q)'1.53細(xì)，s)。MS(ESI)m/z:462.1([M+H]+)。(第2工序)化541)CI3CCONCO2)AI203mt！NH3)國(guó)，0^^NH2CF315在氮?dú)夥障拢瑢⒒衔?4(29.26g)溶解于乙腈(308mL)與甲苯(920mL)的混合溶劑中，將其冷卻至O'C，加入三氯乙酰基異氰酸酯(15.74mL)，在室溫下攪拌30分鐘。減壓濃縮，加入A1203(977g)和乙酸乙酯(500mL)，在40t;下攪拌2小時(shí)。再加入氯仿甲醇-l:5的混合溶液(100mL)，在40"下攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物用硅藻土過(guò)濾，用甲醇札洗滌，減壓蒸餾除去溶劑，將得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜(展開(kāi)溶劑、乙酸乙酯正己烷，1:3~1:O)精制，用乙酸乙酯-乙醚進(jìn)行重結(jié)晶，得到目的化合物(化合物15)24.73g(收率77%)。'H—NMR(DMSO—d)5:10.87(1H，s),8.40(1H,d),8.32(1H,s),86.12—8.03(2H,m),7.62(1H,d),7.19(1H,q),6.73(2H,brs)，1.55(6H,s)。MS(ESI)m/z:505.1([M+H;T)。采用與實(shí)施例18同樣的方法，合成以下的化合物。<table>tableseeoriginaldocumentpage102</column></row><table>[實(shí)施例21]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage102</formula>作為起始原料的化合物42采用與實(shí)施例22第1~5工序和實(shí)施例23第1~2工序同樣的方法來(lái)合成。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage102</formula>Rf值(硅膠板、展開(kāi)溶劑；己烷乙酸乙酯-2:1):0.22。'H-畫R(400MHz,CDC13)S:1.54(6H's)，4.27(2H,br),6.83(1Hd,J-8.4Hz),6.99(1H,dd，J=2.2,8.4Hz)，7.19(1H,d，J=2.2Hz)7.94(1H,d,J-8.4Hz),8.04(1H,d,J=8.4Hfe),8.19(1H，s)。(第1工序)化57<formula>formulaseeoriginaldocumentpage103</formula>將化合物42(400mg)溶解于二氯甲烷(5mL)中，在氮?dú)夥障?，?。C下，加入溴乙酰溴(0.lUrnL)和三乙胺(0.198mL)，在室溫下攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)液用氯仿稀釋，用10%檸檬酸水溶液和飽和食鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，減壓濃縮，用閃蒸色鐠(展開(kāi)溶劑、己烷~己烷乙酸乙酯-l:1)精制，得到目的物(化合物43)456mg(收率88%)。Rf值(硅膠板、展開(kāi)溶劑；己烷乙酸乙酯-2:1):0.24。，H-NMR(400MHz,CDC1)5:1.59(6H,s),4.12(2H,s)，7.27(1H,3dd,J=l.8，8.8Hz),7.41(1H,d,J=l.8Hz),7,95(1H,d,J-8.4Hz)'8.03(1H,d,J=8.4Hz),8.17(1H,s),8.54(1H,d,J=8.8Hz),8.90(1H,s)。(第2工序)化58<formula>formulaseeoriginaldocumentpage103</formula>將化合物43(150mg)溶解于二氯甲烷(3mL)中，在O"C下加入1-(叔丁氧基羰基)哌喚(154mg)和三乙胺(0.115mL),在室溫下攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)液用氯仿稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，減壓濃縮，用閃蒸色鐠(展開(kāi)溶劑、己烷己烷乙酸乙酯=2:3)精制，得到目的物(化合物44)166mg(收率93%)。Rf值(硅膠板、展開(kāi)溶劑；己烷乙酸乙酯-l:1):0.28。'H—麗R(400MHz,CDC1)3:1.48(9H,s),1.58(6H,s),2.63(4H,3br),3.24(2H,s),3.55(4H,br),7.23(1H,dd,J=2-2,8.8Hz),7.38(1H,d,J=2.2Hz),7.95(1H，d，J=8.4Hz)，8.03(1H,d,J=8.1Hz),8.17(1H,s),8.65(1H，d,J=8.8Hz),10.07(1H，s)。(第3工序)化59，fe:"cr—，沖傘H"H41H將化合物44(166mg)溶解于二氯甲烷(3mL)中，加入三氟乙酸(3mL),在氮?dú)夥障?，在室溫下攪拌l小時(shí)。將反應(yīng)液減壓濃縮，加入氯仿，用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水洗滌，用無(wú)水石克酸鎂干燥，過(guò)濾，減壓濃縮，用薄層色謙(硅膠板、展開(kāi)溶劑；氯仿甲醇1%氨水=10:1:0.l)精制，得到目的物(化合物41)32mg。Rf值(硅膠板、展開(kāi)溶劑；氯仿甲醇1%氨水=10:1:0.1):0.31。iH—廳R(400MHz,CDC1)S丄58(6H,s),2.63(4H,br),2.96—3.304(4H,m),3.20(2H,s),7.24(1H,dd,J-l.8,8.8Hz),7.37(1H,d,J=1.8Hz),7.95(1H,d,J=8.4Hz),8.02(l^i,d,J=8.4Hz),8.18(1H,s)，8.66(1H，d，J=8.8Hz),10.19(1H，s)。MS(ESI)m/z:549.20([M+H;T)o化60104F3CSUCI31(第1工序)化6102Nanh2B0c20_02NaN(B0C)2Uri"-"U2524將化合物24(3t5g)溶解于二噁烷(400mL)中，加入二^k丁基二碳酸酯(109g)和二曱基氨基吡啶(4.9g)，加熱回流45分鐘。放冷后，減壓濃縮，向得到的殘?jiān)屑尤胍宜嵋阴?，?0%檸檬酸水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，減壓濃縮，用乙酸乙酯-己烷進(jìn)行重結(jié)晶，得到目的物(化合物25)54.2g(收率73%)。iH-畫R(300MHz,CDC、)S:1.42(18H,s),7.62(1H,d,J=8.5Hz),8.12—8.18(2H,m)。(第2工序)化62Q2Ny^N(Boc)2Na0HOzN^^^yNHBoc將化合物25(54.2g)溶解于四氫呋喃(240mL)和甲醇(480mL)的混合溶劑中，加入氫氧化鈉(5.82g),在室溫下攪拌l小時(shí)。將反應(yīng)液減壓濃縮，加入乙酸乙酯，用水和飽和食鹽水洗滌，用無(wú)水」琉酸鎂干燥，過(guò)濾，減壓濃縮，用乙酸乙酯-己烷進(jìn)行重結(jié)晶，得到目的物(化合物26)54.2g(收率75%)。,J=2.7,8.8Hz),9.12(1H，d,J=2.7Hz)(第3工序)化6326Cl27將化合物26(29.6g)溶解于乙醇(1100mL)中，加入氯化錫(II)(103g),加熱回流1小時(shí)?！肺睦浜螅尤氡?，加入1N氬氧^f匕鈉水溶液和飽和碳酸氫鈉水溶液，將pH值調(diào)整至約8，用硅藻土過(guò)濾，將不溶物用乙酸乙酯洗滌。將水層用乙酸乙酯萃取，將有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，減壓濃縮，用硅膠柱色i普(己烷乙酸乙酯=2:1)精制，得到目的物(化合物27)21.7g(收率82%)。'H—NMR(300廳z，CDC1)S:1-52(9H,s),2.60—3.60(2H.br),6.28(1H,dd,J=2.7，8.5Hz),6-95(1H,brs),7.06(1H'd,J=8.5Hz),7.59(m,d,J=2.7Hz〉。(第4工序)化642728將化合物27(21.7g)溶解于乙醇(15mL)中，加入碳酸鈉(28g)和化合物9(40mL)，加熱回流3天。放冷后，用硅藻土過(guò)濾，將濾液減壓濃縮，用硅膠柱色譜(己烷乙酸乙酯-9:1~7:3)精制，得到目的物(化合物28)10.0g(收率31%)。'H—NMR(300MHz,CDC1)S:1,21(3H,t'J=7.lHz),1.51(9H,s),1.54(6H，s),4.17(2H，q,J-7.lHz),6.14(1H,dd,J=2.7,8.8Hz),6.91(1H,brs),7.04(1H,d,J=8.8Hz)，7.53(1H,d,J=2.7Hz)。(第5工序)10化65EtOOC,HN^^^NHBocXXF3C4'NCS、Cl將化合物28(10.0g)溶解于1，2-二氯乙烷(150mL)中，加入化合物4(6.4g)和二甲基氨基吡啶(5.31g)，在10(TC下攪拌15小時(shí)。放冷后，減壓濃縮，加入水，用乙酸乙酯萃取。將有才幾層用飽和食鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，減壓濃縮，用硅膠;f主色鐠(己烷乙酸乙酯=9:1)精制，得到目的物(化合物29)5.84g(收率39%)。H—NMR(300廳z,CDC、)5:1.52(9H,s),1.61(6H,s),6.91(1H,dd,J-2.5,8.5Hz),7.Ol(lH'brs),7.48(1H，d,J=8.5Hz)'7.81(1H,dd'J=2.5,8.2Hz),7.94—7.98(2H,m),8.25(1H'd,J=2.5Hz)。(第6工序)化66NC-F3C29NHBocF3CiO-N30將化合物29(5.8々g)溶解于二氯曱烷(50mL)中，在0匸下花"分鐘滴加三氟乙酸("mL)后，在室溫下攪拌30分鐘。向反應(yīng)液中加入乙酸乙酯，用水、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水洗滌，將有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，減壓濃縮，用硅膠柱色i脊(己烷乙酸乙酯-4:l)精制，得到目的物(化合物30)4.68g(收率99%)。'H—畫R(300MHz,CDCI)5:1.58(6H,s),6.61(1H,dd,J=2.2,8.32Hz),6.67(1H,d,J=2.2Hz)，7.39(1H,d,J=8.2Hz),7.81(1H,dd,J=2.2,8.2Hz),7.93—7.98(2H,m)。(第7工序)化67<formula>formulaseeoriginaldocumentpage108</formula>將化合物30(2.5g)溶解于二氯甲烷(60mL)中，在0。C下滴加吡啶(1.4mL)和乙酰氯(0.81mL)，攪拌1小時(shí)。加入水，將水層用二氯甲烷萃取。將有機(jī)層用10%檸檬酸水溶液和飽和食鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，減壓濃縮，用硅膠柱色語(yǔ)(己烷乙酸乙酯-7:3)精制，得到目的物(化合物31)2.5g(收率91%)。Rf值(硅膠板、展開(kāi)溶劑；己烷乙酸乙酯=2:1):0.1'H—固R(270MHz,CDC1)S:1.62(6H,s),2.28(3H,s),7.02(1H,3dd,J=2.5,8.5Hz),7.54(1H,d,J=8.5Hz),7.71(1H,brs),7.83(1H,dd,J=l.9,8.3Hz),7.96—8.00(2H,m),8.49(1H,d,J=l.9Hz)。MS(ESr)m/z:479([M—H]一)?；?8F3CO34(第l工序)化69<formula>formulaseeoriginaldocumentpage108</formula>將化合物29(3.3g)溶解于四氯化碳(60mL)和乙腈(60mL)的混合溶劑中，加入水(120mL)，在On下一邊攪拌一邊加入偏高^(guò)典酸鈉(5.2g)和氯化釕n水合物(63.5mg)，在O"C下攪拌1小時(shí)45分鐘。向反應(yīng)液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用氯仿萃取，將有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌，用;f克酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮，用硅膠柱色i普(展開(kāi)溶劑、氯仿)精制，得到目的物(化合物32)2.76g(收率86%)。Rf值(硅膠板、展開(kāi)溶劑；己烷氯仿-l:9、3次展開(kāi))0.38。!H—NMR(400MHz，CDCl,5:1.53(9H,s),1.6"6H,s),6.92(1H'dd,J=2.6，8.4Hz),7.IO(IH,s)，7.45(1H'd'J=8.4Hz)'7.95(1H,d'J=8.8Hz)，8.03(1H，d,J=8.1Hz),8.18(1H's),8.28(1H,splits)(第2工序)化70o,4F3CO32,NHBoc、CiTFAF3CO33,NH2.、Cl采用與實(shí)施例22第6工序同樣的反應(yīng)，由化合物32(2.76g)制得目的物(化合物33)1.87g(收率84%)。'H—畫R(400MHz,CDC1)3:4.22(2H,s),6.61(1H,dd,J=2.2,8.3:4Hz),6.69(1H,d,J=2,2Hz),7.35(1H,d,J=8.4Hz),7.94(1H，d，J=8.4Hz),8.03(1H,d,J-8.4Hz),8.18(1H,s)。MS(ESI)m/z:423.1([M+H]+)。(第3工序)化71F《3334、Cl將化合物33(40mg)溶解于二嗜，烷(lmL)中，加入三光氣(20mg)，攪拌30分鐘后，加入異丙醇(0.2mL)。將反應(yīng)液冷卻至0。C，加入三乙胺(0.086mL)，在室溫下攪拌2小時(shí)。加入飽和碳酸氬鈉水溶液,109用氯仿萃取，將有機(jī)層干燥，減壓濃縮，用薄層色譜(硅膠板、展開(kāi)溶劑；己烷乙酸乙酯=2:1)精制，得到目的物(化合物34)40.5mg(收率83%)。Rf值(硅膠板、展開(kāi)溶劑；己烷乙酸乙酯=2:1、2次展開(kāi))0.41。'H—NMR(400MHz,CDCy5:1.33(6H,d，J=6.2Hz),1.61(6H's),5.00—5.06(1H,m),6.96(1H,dd,J=2.2，8.4Hz)，7.18(1H's)，7.46(1H,d,J=8.4Hz),7.95(1H,d，J=8.4Hz)，8.04(1H,dd,J=l.8,8.4Hz),8.18(1H,s),8.30(1H,splits)。MS(ESI)m/z:509.l([M+H]+)0采用與實(shí)施例23同樣的方法，合成以下的化合物。表7-l表7-2實(shí)施例編號(hào)結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)24一0^oc"t^'H-NMR(400MHz，CDCl3)5:1.35(3H,t),1.60(6H，s)，3.96(3H，s),4.26(2H，q)，7.OO(IH，dd)，7.22-7.31(3H,ra)，7.46(1H,d),7.65(1H,d)，8.29(1H,s).RT:5.97分鐘25MS(ESI)邊A:471.0([M+H]+)RT:6.47分鐘26MS(ESI)邊/z:471.0([M+HDRT:6.50分鐘27MS(ESI)邊/z:547.1([M+Na]+)RT:5.70分鐘110<table>tableseeoriginaldocumentpage111</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage112</formula>to;采用與實(shí)施例22第6工序同樣的方法，由實(shí)施例化合物34(65.1mg)制得目的物26.3mg(收率48%)。MS(ESI)m/z:532.1([M+Na]+)。RT:4.57分鐘。+)。RT:5.27分鐘。采用與實(shí)施例38同樣的方法，合成以下的化合物。實(shí)施例編號(hào)結(jié)構(gòu)<table>tableseeoriginaldocumentpage112</column></row><table>[實(shí)施例42]化74<formula>formulaseeoriginaldocumentpage113</formula>將氯磺?；惽杷狨?0.0326mL)溶解于二氯甲烷(lmL)中，在On下加入叔丁醇(0.03小6mL)和三乙胺(0.105mL)，攪拌20分4中。向其中加入將化合物6(100mg)溶解于二氯甲烷(lmL)中而形成的溶液，在室溫下攪拌15分鐘。向反應(yīng)液中加入水，用氯仿萃取。將有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，減壓濃縮，用閃蒸柱色語(yǔ)精制，得到化合物47(94.Omg、收率65%)。將化合物47(51.Omg)溶解于二甲基甲酰胺中，加入碳酸鉀和乙基碘，在室溫下攪拌過(guò)夜。向反應(yīng)液中加入水，用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，減壓濃縮，用閃蒸柱色譜精制，得到化合物48(42.3mg、收率79%)。將化合物48(42.3fflg)溶解于二氯甲烷(lmL)中，加入三氟乙酸(0.5mL)，在室溫下攪拌l小時(shí)。將反應(yīng)液減壓濃縮，用薄層色譜(硅膠板、展<formula>formulaseeoriginaldocumentpage113</formula>開(kāi)溶劑；二氯甲烷甲醇-10:l)精制，得到目的物(化合物49)30.8mg(收率87%)。'H—NMR(270MHz,CDC1)S:1.23(3H,t,J=7.3Hz),1.65(6H,s),31.88-1.97(2H,m),2-79—2.95(3H，m),3.11—3.21(2H,m),3-83—4.03(3H,m),4.06—4.25(1H,m)，7.72(1H,splitd,J=8.2Hz),7.84(1H,splits),7.95(1H，d'J=8.2Hz)。RT:5.97分鐘。[實(shí)施例43]化75f3csLnn52(Tfc>^將化合物47(40.Omg)溶解于四氫呋喃(2mL)中，在氮?dú)夥障?，在OX:下，加入三苯基膦(27.2mg)、化合物50(0.0105mL)和偶氮二羧酸二乙酯(0.0472mL),攪拌過(guò)夜。向反應(yīng)液中加入水，用氯仿萃取。將有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，減壓濃縮，用閃蒸柱色譜精制，得到化合物51(31.2mg)。將其溶解于二氯甲烷(lmL)中，加入三氟乙酸(0.5mL)，在室溫下攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)液減壓濃縮，在ox:下加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用二氯甲烷萃取。將有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，減壓濃縮，用薄層色譜(硅膠板、展開(kāi)溶劑；二氯甲烷甲醇-10:l)精制，得到目的物(化合物52)7.Omg(收率18%)。MS(ESI)m/z:547.1([M+H]+)。RT:4.55分鐘。[實(shí)施例44]化76將化合物5(6.9g)溶解于二噁烷(150mL)中，加入濃鹽酸(150mL)，在IOO'C下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)液冷卻至室溫，加入5NNaOH,使pH值約為10。用乙酸乙酯萃取，將有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，減壓濃縮。將得到的殘?jiān)芙庥谝宜嵋阴?150mL)中，在0。C下加入4NHC1二喵烷溶液(5mL)。過(guò)濾收集析出的固體，真空干燥，得到目的物(化合物99)5.8g(收率91%)。^一畫R(400MHz,DMSO—d)3:1.58(6H,s),1,83—1.86(2H,brm),3.03—3.13(4H,m),3.36—3.39(2H,brm),3.47-3.49(1H,m),3.65—3.73(1H,m),4.16—4.19(1H,brm),7.99(1H,dd,J-8.1,1.5Hz),8.21(1H,d，J-l.5Hz)，8.36(1H,d,J=8.lHz)。MS(ESI)m/z:397.l([M+H]+)。(第2工序)化78(第1工序)化77OEto使化合物99(100mg)懸浮于二噁烷(4mL)中，在氮?dú)夥障?，?TC下加入三光氣(48mg)，在室溫下攪拌30分鐘。加入乙酸2-羥基乙酯(72mg)、三乙胺U40mg)和二曱基氨基吡啶(28mg)，攪拌30分鐘。向反應(yīng)液中加入水，用氯仿萃取。將有機(jī)層用飽和碳酸氬鈉水溶液、INHC1和飽和食鹽水洗滌，千燥，減壓濃縮。將得到的殘?jiān)芙庥谒臍溥秽?2mL)中，加入1NNaOH(2mL)，攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)液用2NHC1中和，用氯仿萃取。將有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌，干燥，減壓濃縮，用薄層色i普(展開(kāi)溶劑、氯仿曱醇-20:l)精制，得到目的物(化合物98)67mg(收率60%)。'H—NMR(400MHz,CDC1)5:1.64(6H,s),1.86(2H,d,J=ll.4Hz)3，2.41(1H,t,J=5.9Hz),2.74—2.87(3H,brm),3.86(2H,dd,J=4.6，2.3Hz),4.21—4.33(5H,m),7.73(1H,d,J=8-3Hz),7.84(1H's),7.96(1H,d,J=8.3Hz)。MS(ESI)m/z:585.0([M+H]+)?！紝?shí)施例45]使化合物99(150mg)懸浮于二噍烷(6mL)中，在氮?dú)夥障拢?。C下加入三光氣(72mg),在室溫下攪拌30分鐘。加入2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基甲醇(231mg)、三乙胺(212mg)和二曱化79(第l工序)化80基氨基吡啶(43mg)，攪拌30分鐘。向反應(yīng)液中加入水，用氯仿萃取。將有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉水溶液、INHC1和飽和食鹽水洗滌，干燥，減壓濃縮，用閃蒸柱色鐠(展開(kāi)溶劑、己烷乙酸乙酯-l:0~1:3)精制，得到目的物(化合物101)52mg(收率27%)。Rf值(硅膠板、展開(kāi)溶劑；己烷乙酸乙酯-l:3):0.33。!H-畫R(400MHz,CDCy3:1.37(3H,s),1.44(3H,s),1.64(6H，s),1.85(2H,d,J=9.5Hz),2.73—2.85(4H,m)，3.78(1H,t,J=7.1Hz),4.07—4.20(4H,m),4.34—4.35(3H,m),7.73(1H,d'J=8.3Hz)，7.84(1H,s)，7.95(1H,d,J-8.3Hz)。MS(ESI—)m/z:613.2([M+AcONHD(第2工序)化81T,化OV~_,!t。0Hw，O100&將化合物101(52mg)溶解于四氫呋喃(2.5mL)中，加入6NHC1(2.5mL)，在氮?dú)夥障拢谑覝叵聰嚢鑜小時(shí)。用2NNaOH中和，用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，減壓濃縮，用薄層色譜(展開(kāi)溶劑、氯仿甲醇-15:r)精制，得到目的物(化合物100)32mg(收率66%)。Rf值(硅膠板、展開(kāi)溶劑；氯仿甲醇=15:1):0.41。'H—NMR(400MHz,CDC1)5:1.64(6H,s),1.86(2H,d,J=9.5Hz),32.32(1H,s),2.81—2.95(5H,brm)，3.59—3.71(2H，m),3.91—3.92(1H,m),4.18—4.32(5H,brm),7.72(1H,d，J=8.3Hz),7.84(1H,s),7.96(1H,d,J=8.3Hz)。MS(ESI)m/z:515.1([M+H]+)。+)。(第2工序)化84NH2TFA使化合物103(97mg)懸浮于二嚙烷(0.23fflL)中，在0匸下加入三光氣(80mg),在室溫下攪拌10分鐘。再次將反應(yīng)液冷卻至01C，加入乙酸2-幾基乙酯(0.15邁L)、三乙胺(0.08mL)，在0t;下攪拌10分鐘，在室溫下攪拌30分鐘。向反應(yīng)液中加入水，用飽和碳酸氫鈉水溶液將pH值調(diào)整至8~10，用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮。將得到的殘?jiān)芙庥谒臍溥秽?lmL)中，加入1NNaOH(2mL),在0°C~室溫下攪拌1小時(shí)。向反應(yīng)液中加入鹽酸，使pH值為約4，用乙酸乙酯萃取，將有機(jī)層用疏酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮。將得到的殘?jiān)瞄W蒸柱色語(yǔ)(展開(kāi)溶劑、己烷乙酸乙酯=1:0~2:3)精制，得到目的物(化合物102)61.2mg(收率62%)。Rf值(硅膠板、展開(kāi)溶劑；己烷乙酸乙酯-l:1):0.31。MS(ESI)m/z:527.0([M+H]+)o'H—畫R(300MHz,CDC1)S:1.62(6H,s)，3.90—3.92(2H，m),4.33—4.36(2H,m),6.97(1H,dd,J=8.5,2.5Hz),7-34(1H,s),7-52(1H,d,J=8.5Hz),7.82(1H,dd,J=8.3,2.OHz),7.94(1H,d,J=2.0Hz),7.97(1H，d,J=8.3Hz)，8.23(1H,d,J=2.5Hz)?；?5作為起始原料的化合物105，采用與實(shí)施例22笫1~5工序和實(shí)施例46第1工序同樣的方法來(lái)合成?；?61.57(6H,s),6.61(1H,d,J=8.1Hz),4Hz),7.51(1H,d，J=8.4Hz),7.67(1H,s),7.81(1H,d,J=8.lHz)。MS(ESI)m/z:405.l([M+H]+)0化871<formula>formulaseeoriginaldocumentpage120</formula>使化合物105(90rag)懸浮于二鳴烷(0.16mL)中，加入三乙胺(0.02rnL)。將反應(yīng)液冷卻至0'C，加入三光氣(73mg)，在室溫下攪拌15分鐘。在O'C下加入乙二醇(0.2mL),在室溫下加入三乙胺(0.2mL),在室溫下攪拌2小時(shí)。加入水和飽和碳酸氬鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取，將有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮，用閃蒸柱色譜(展開(kāi)溶劑、己烷乙酸乙酯-l:0~2:3)和薄層色鐠(展開(kāi)溶劑、氯仿曱醇=35:l)精制，得到目的物(化合物104)41.4mg(收率54%)。'H-畫R(400MHz，CDC1)S:1.58(6H,s),2.07(1H，s),3.92(2H,s3),4.35(2H,s),6.98(1H,d，J=8.4Hz),7.36(1H,s),7.51—7.53(2H,m),7.68(1H,s),7.81(1H,d,4Hz),8.24(1H,s)。MS(ESI)m/z:493.0([M+H]+)?；?8<formula>formulaseeoriginaldocumentpage120</formula>本化合物采用與實(shí)施例47同樣的方法來(lái)合成。'H—NMR(400MHz,CDC1)S:1.60細(xì)，s),1.97(1H,t,J-5.5Hz),3.92—3.93(2H,m),3.98(3H,s),4.35(2H，t,J-3.8Hz),6.99(1H,d,J-7.7Hz),7.08—7.10(2H,m),7.35(1H,s),7.53(1H,d,J=8.4Hz),7.70(1H,d'J=7.7Hz),8.25(1H,s)。MS(ESI)m/z:489.l([M+H]+)。120[實(shí)施例49]化89。^八N-々丫々C,徹^《F3CUN-/OH107O^k^OH采用與實(shí)施例45同樣的方法，由化合物103U39mg)制得目的物(化合物107)103.4mg(收率70%)。Rf值(硅膠板、展開(kāi)溶劑；乙酸乙酯)0.52。MS(ESI)m/z:557.1([M+H]+)?；?0'<formula>formulaseeoriginaldocumentpage121</formula>采用與實(shí)施例45同樣的方法，由化合物105(100mg)制得目的物(化合物108)47.3mg(收率47%)。'H—NMR(300MHz，CDC1)S:1.59(6H,s),2.09(1H,brs),2.63(1H,d,J=5.2Hz)'3.60—3.80(2H,m),3.95-4.05(1H,m)，4.24-4.36(2H,m),6.97(1H，dd,J=8.3,2.2Hz),7.34(1H，s),7.48—7.52(2H,m),7.67(1H,d,J=3.4Hz),7.80(1H,d,J=8.5Hz),8.20(1H,d，J=2.2Hz)。MS(ESI)m/z:523.0([M+H:T)?；?1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage121</formula>采用與實(shí)施例45同樣的方法，由化合物109(98mg)制得目的物(化合物110)48.6mg(收率49%)。!H—函R(300MHz,CDC1)S:1.60(6H,s),2.07(1H，t,J=5.8Hz),32.60(1H,d,J=5.2Hz),3.62—3.77(2H,m),3.95—4-02(1H,m)，3.97(3H,s),4.24—4.36(2H,m),6.99(1H，dd,J=8.5,2.5Hz)，7.00—7.09(2H,m),7.34(1H,s),7.51(1H,d,J=8.2Hz),7.68(1H,d,J=8.2Hz),8.21(1H,d,J=2.5Hz)。MS(ESI)m/z:519.1([M+H]+)。將化合物103(120mg)溶解于二氯甲烷(0.23raL)中，加入三光氣(120mg)和N，N-二曱基氨基乙醇(0.46mL)，在室溫下攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)液用二氯甲烷稀釋，用水和飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，將有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮，用閃蒸柱色譜和薄層色譜精制，得到目的物(化合物111)70.5mg(收率55%)。'H—畫R(300MHz,CDC13)S:1,61(6H,s),2.32(6H，s),2.63(2H,t,J=5.5Hz),4.29(2H,t,J=5.5Hz)'6.95(1H,dd,J=10.4,1.3Hz),7.37(1H,s),7.49(1H,d,J-IO.4Hz),7.83(1H,dd,J-IO.4,1.3Hz),7.92-7.99(2H,m),8.26(1H,d,J=l.3Hz)0MS(ESI)mZz:554.0([M+H!T)o化93化92。4pnh2tfa采用與實(shí)施例52同樣的方法，由化合物105(130mg)制得目的物(化合物112)59.lmg(收率53%)。'H—NMR(300MHz,CDC1)S:1.59(6H,s)，2.31(6H,s),2.63(2H,t3,J=5.5Hz),4.29(2H,t，J=5.5Hz)，6.94(1H,dd，J=8.5,2.5Hz),7.36(1H,s),7.48—7.51(2H'm),7.65(1H，d，J=l.8Hz),7.79(1H,d,J=8.2Hz),8.24(1H,d,J=2.5Hz)。MS(ESI)m/z:520.l([M+H]+)。MS(ESI)m/z:520.1([M+H]+)。[實(shí)施例54]化94N3-S103NH2TFA「/YVt>CI113NMe2采用與實(shí)施例52同樣的方法，由化合物109(122mg)制得目的物(化合物113)80.8mg(收率66%)。'H—醒R(300MHz，CDC1)5:1.60(6H,s),2.31(6H,s)'2-63(2H,t,J=5.5Hz),3.97(3H,s),4.29(2H,t,J=5.5Hz),6.95(1H,dd,J=8.5.2.5Hz),7.06—7.09(2H,m),7.36(1H,s),7.49(1H'd,J=8.2Hz),7.69(1H,d,J=8.2Hz),8.25(1H,d,J=2-5Hz)。MS(ESI)m/z:516.2([M+H;T)?；?5。4HNYNH2NH(第l工序)化96將化合物103(50mg)溶解于N，N-二曱基乙酰胺(0.lmL)中，加入三乙胺(0.04mL)和N，N'-二-Boc-脒基吡唑(46mg)，攪拌2小時(shí)。加入三乙胺(0.04mL)，攪拌3小時(shí)。加入三氟乙酸(0.046mL)，攪拌1小時(shí)。加入N，N'-二-Boc-脒基吡唑(46mg),攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)液用二氯甲烷稀釋，用水洗滌，將有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮，用閃蒸柱色鐠(展開(kāi)溶劑、己烷乙酸乙酯-l:0~7:3)和薄層色譜(展開(kāi)溶劑、己烷乙酸乙酯=3:l)精制，得到目的物(化合物115)51.5mg(收率79%)。Rf值(硅膠板、展開(kāi)溶劑；己烷乙酸乙酯=3:2):0.7。MS(ESI)m/z:702.9([M+Na]+)。(第2工序)化97將化合物115(51.5mg)溶解于二氯甲烷(0.15mL)中，在O'C下加入三氟乙酸(0.15mL)，在室溫下攪拌2.5小時(shí)。加入三氟乙酸(0.05mL)，攪拌30分鐘。將反應(yīng)液減壓濃縮，用閃蒸柱色鐠精制，得到目的物(化合物114)35.7mg(收率98%)。'H-畫R(300MHz,CDC1)S:1.60(6H,s),6.40(1H，s)，6.85(1H,3dd,J=8.4,2.5Hz),6.97(1H，d,J=2.5Hz),7.52(1H,d,J=8.4Hz),7.60(1H,s),7.81(1H,d,J=8.2Hz),7.95—7.97(2H,m),8.27(1H,。4HNYNH2NH12化98。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage125</formula>(第1工序)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage125</formula>將化合物117(6.41g)溶解于二噍烷(38.5mL)中，加入二異丙基乙胺(12.7mL)。在氮?dú)夥障?，?0。C下，滴加2-溴-2-曱基丙酸(6.08g)的二噁烷(38.5mL)溶液，在60X3下攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)液冰冷，加入5NNaOH(90mL)，在60"C下攪拌2小時(shí)。放冷后，用甲苯萃取，將水層冰冷，加入5NHC1,使pH值為6，用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，減壓濃縮。將得到的殘?jiān)芙庥谝掖?25mL)中，在O'C下滴加亞石克酰氯(1.35mL)，加熱回流66小時(shí)。放冷后減壓濃縮，加入曱苯，用碳酸鈉水溶液洗滌，將有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，減壓濃縮，用閃蒸柱色譜(己垸-乙酸乙酯)精制，得到目的物(化合物118)7.33g(收率85%)。Rf值(硅膠板、展開(kāi)溶劑；己烷乙酸乙酯-l:1):0.69。'H—NMR(400MHz，CDCl,S:1.21(3H,t,J=7.OHz),1.61(6H,s),4.20(2H,q,J=7.OHz),4.27(4H,s),4.61(1H,s)，6-55(2H,d,J=8.3Hz),7.03(4H,brs),7.21細(xì)，s),7.62(2H,d,J=8.3Hz)。MS(ESI)m/z:467.1([M+H:T)。(笫2工序)將化合物118(l.Og)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(2.28mL)中<formula>formulaseeoriginaldocumentpage125</formula>加入2-三氟曱基-4-異硫氰酸酯-爺腈(624mg)和二異丙基乙胺(0.0794mL)，在IO(TC下攪拌4小時(shí)。放冷后加入水，用乙酸乙酯萃取，將有機(jī)層用水和飽和食鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，減壓濃縮，用閃蒸柱色語(yǔ)(己烷-乙酸乙酯)精制，得到目的物(化合物119)442mg(收率30%)。'H—畫R(400MHz,CDC1)S:1.62(6H,s)，4.42(4H，s),7.04—7.036(4H,m),7.25—7.26(6H,m),7.43(2H,d,J=8.8Hz),7.85(1H,dd,J=8.2,2.OHz),7.96—8.02(4H,m)。MS(ESI)m/z:649.1([M+H]+)。(第3工序)化IOI<formula>formulaseeoriginaldocumentpage126</formula>向化合物119(442mg)中加入濃硫酸(l^L)，在室溫下攪拌l5分鐘。加入水，用乙酸乙酯萃取，將有機(jī)層用水和飽和食鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，減壓濃縮，用閃蒸柱色譜(己烷-乙酸乙酯)精制，得到目的物(化合物116)197mg(收率62%)。NMR(400MHz,DMSO-d)S:1.54細(xì)，s),7.53(2H,s),7.61(62H,d,J=8.4Hz),8.01(2H,d,J=8.4Hz),8-IO(IH,d,J=8.3Hz),8.31(1H,s),8.41(1H,d,J=8.3Hz)。MS(ESI)m/z:469.1([M+H]+)。化102<formula>formulaseeoriginaldocumentpage126</formula>作為起始原料的化合物121,采用與實(shí)施例56第1~2工序和實(shí)施例22第6工序同樣的方法來(lái)合成?；?0。3F3CS^》嗎121'H-醒R(400MHz,CDC1)5:1.58(6H,s),4.73(2H,s),6.62(1H，3d,J=8.4Hz),7.35(1H，dd,J=8.4,2-6Hz),7.83(1H,dd,J=8.2,2-OHz),7.93—8.01(3H,m)。MS(ESI)m/z:406.2([M+H!T)?；?04oo121120HH將化合物121(150mg)溶解于二嚙烷(3,7mL)中，加入三乙胺(0.515mL)。將其冷卻至0。C，加入三光氣(llOmg),在(TC下攪拌IO分鐘。加入N，N-二曱基乙二胺(0.406mL)，一邊攪拌一邊使反應(yīng)液恢復(fù)到室溫。加入水，用二氯曱烷萃取。將有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，減壓濃縮，用閃蒸柱色譜(二氯曱烷-甲醇)精制，得到目的物(化合物120)29mg(收率15%)。'H-NMR(400MHz，CDCl,S:1.60(6H,s)，2.30(6H,s),2.53(2H,t,J=6.2Hz),3.46—3.48(2H,m),7.02(1H,brs),7.53(1H,dd,J=8.8,2.6Hz),7.83(1H,dd,J=8.2,1.7Hz),7.95(1H,d,J=l.7Hz),7.99(1H,d,J=8.2Hz),8.15(1H,d,J=2.6Hz)。應(yīng)予說(shuō)明，57.26附近的氯仿的峰與l個(gè)H的峰重合。MS(ESI)m/z:520.1([M+H]+)。化105121122H采用與實(shí)施例57同樣的方法，由化合物121(150mg)制得目的物(化合物122)51mg(收率26%)。'H-NMR(400MHz,CDCl,5:1.60(6H,s),2.32(6H,s),2.64(2H,t,J=5.5Hz),4.32(2H,t,J=5.5Hz),7.63(1H,dd，J-8.8,2.6Hz),769(1H，s),7.84(1H,dd,J=8.2,1.6Hz),7.95(1H,d,J=l.6Hz)，7.99(1H,d,J=8.2Hz),8.17(1H,d'J=8.8H2),8.20(1H,d,J=2.6HzMS(ESI)m/z:520.9([M+H]+)。[實(shí)施例59]化106vF3CSHN、OH123HH(第l工序)化107v1212124H將化合物121(150mg)溶解于四氫呋喃(1.85mL)中，在OT下加入吡啶(0.039mL)和氯甲酸苯酯(0.06mL)，在室溫下攪拌2小時(shí)。向反應(yīng)液中加入乙酸乙酯，用飽和碳酸氫鈉水溶液、INHC1和飽和食鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，減壓濃縮，用閃蒸柱色譜(己烷-乙酸乙酯)精制，得到目的物(化合物124)201.6mg(收率77%)。Rf值(硅膠板、展開(kāi)溶劑；己烷乙酸乙酯=2:3):0.78。128H—NMR(柳MHz,CDC1)S:1.59(6H,s),7.21(2H,d,J=7.7Hz),7.29—7.30(1H,m),7.43—7.45(2H,m),7.68(1H,dd,J=8.8,2.6Hz),7.83(1H,dd,J=8.1,1.8Hz),7.95(1H,d,J=l.8Hz),7.99(1H,d,J=8.1Hz),8.22(1H,d,J=8.8Hz),8.29(1H,d,J=2.6Hz),8.40(1H,s)0MS(ESI)m/z:526.l([M+H]+)。(第2工序)化108t24G123HH將化合物124(20mg)溶解于二氯曱烷(0.6mL)中，加入乙醇胺(0.0046mL)和三乙胺(0.0106mL),在室溫下攪拌過(guò)夜。另外，將化合物124(60rag)溶解于二氯甲烷(1.8mL)中，加入乙醇胺(0.0413mL)和三乙胺(0.095mL),在室溫下攪拌2小時(shí)。將這2份反應(yīng)液合并，加入水，用二氯曱烷萃取。將有機(jī)層用0.5NHC1和飽和碳酸氫鈉水溶液洗涂，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，減壓濃縮，用閃蒸柱色i普(己烷-乙酸乙酯)精制，得到目的物(化合物U3)54.8mg(收率73%)。Rf值(硅膠板、展開(kāi)溶劑；乙酸乙酯)0.32。'H—薩R(CDC1)S:1.60(6H,s),2.80(1H,s),3.59(2H,dd，J=5.13,10.2Hz),3.85(2H,dd,J=4.9'9-8Hz),6.97(1H,d,J=8.8Hz),7.56(1H，dd,J=8.8,2.6Hz)，7.84(1H,d,J=8.lHz)，7.96(1H,s),7.99(1H,d,J=8.1Hz),8.16(1H,d,J=2.6Hz),8.36(1H,s),9.41(1H,s)。MS(ESI)m/z:493.l([M+H]+)。[實(shí)施例60]化109<formula>formulaseeoriginaldocumentpage129</formula>0.49采用與實(shí)施例59第2工序同樣的方法，由化合物l24(70mg)制得目的物(化合物125)43mg(收率65%)。Rf值(硅膠板、展開(kāi)溶劑；乙酸乙酯)MS(ESI)m/z:494.1([M+H]+)?；?10oCls126(第1工序)化111、shhEtOOOOs'4將化合物11(1.5g)和2-氯-4-異硫氰酸酯-芐腈(1.9g)溶解于N,N-二甲基乙酰胺(5mL)中，用微波反應(yīng)裝置在160'C下攪拌5分鐘。放冷后加入水，用二氯曱烷萃取。將有機(jī)層減壓濃縮，用閃蒸柱色譜(展開(kāi)溶劑；己烷乙酸乙酯=1:0~2:3)精制，過(guò)濾收集析出的固體，用二氯甲烷洗滌，真空干燥，得到目的物(化合物127)1.12g(收率51%)。Rf值(硅膠板、展開(kāi)溶劑；己烷乙酸乙酯-l:1):0.21。MS(ESI)m/z:470.0([M+H]+)。(第2工序)化112130OC"》Y^_^NC，^tvNcisIU~SSci廣sr127134CI"SK〔mOr^Vr、SH128使化合物127(1.12g)懸浮于二-惡烷(lOmL)中，加入濃鹽酸(3mL)，在100。C下攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)液冷卻至0。C，加入2NNaOH，使pH值約為10，用乙酸乙酯萃取。將有4幾層濃縮，加入己烷。過(guò)濾收集析出的固體，得到化合物134的粗產(chǎn)物655.5mg。再將濾液濃縮，加入己烷，過(guò)濾收集析出的固體，得到化合物134的粗產(chǎn)物320.6mg。將該粗產(chǎn)物320.6mg溶解于曱苯中，加入氯甲酸4-硝基苯酯("Omg)，在110。C下攪拌4.5小時(shí)。放冷后加入乙酸乙酯，過(guò)濾收集析出的固體，得到目的物(化合物128)326.4mg。Rf值(硅膠板、展開(kāi)溶劑；二氯曱烷甲醇-10:1):0.41。MS(ESI)m/z:593.1([M+H]+)。(第3工序)化113K,一~~hahV128似使化合物128(97mg)懸浮于二氯甲烷(0.17mL)中，加入N,N-二曱基乙二胺(0.36mL),在室溫下攪拌4小時(shí)。將反應(yīng)液用二氯甲烷稀釋，用水洗滌，將有機(jī)層用硫酸鈉千燥，過(guò)濾，減壓濃縮，用閃蒸柱色譜和薄層色譜精制，得到目的物(化合物126)31.3mg(收率43%)。Rf值(硅膠板、二氯甲烷甲醇=10:1):0.22。采用與實(shí)施例61第3工序同樣的方法，由化合物128(97mg)制得目的物(化合物130)35.3mg(收率42%)。H-NMR(300MHz,CDCI)5:1.60(6H,s),2.38(6H,s),2.61(2H，s),3.46(2H's),7.12(1H,dd,J=8.2,1.9Hz)'7.53(1H,dd,J=8.4,2lHz)'7.59(1H,d,J=l.6Hz),7.70(1H，d，J=l.9Hz),》.79(1H,d,J=8.5Hz),7.83(1H,d，J=8.5Hz)。MS(ESI)m/z:542.0([M+H]+)?；?14N02128HOHU9使化合物128(102.7mg)懸浮于二氯甲烷(0.17mL)中，滴加2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基曱胺(0.448mL)，在室溫下攪拌2.5小時(shí)。加入水，用二氯甲烷萃取，將有機(jī)層用疏酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮。將得到的殘?jiān)芙庥谒臍溥秽?0.2mL)中，加入6NHC1(0.4mL),在室溫下攪拌2.5小時(shí)。加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用二氯曱烷萃取，將有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮，用閃蒸柱色鐠(展開(kāi)溶劑；二氯曱烷曱醇-l:0~4:l)精制，得到目的物(化合物129)51mg(收率54%)。Rf值(硅膠板、二氯甲烷甲醇=10:1):0.32。MS(ESI)m/z:545.0([M+H]+)。[實(shí)施例63]化115廣〃s(ssRf值(硅膠板、二氯甲烷甲醇-10:1):0.35。MS(ESI)m/z:515.1([M+H]+)?；?16采用與實(shí)施例61第3工序同樣的方法，由化合物128(97mg)制得目的物(化合物131)55.4mg(收率62%)。Rf值(硅膠板、二氯甲烷曱醇-10:1):0.31。'H—畫R(300MHz,CDC1)5:1.60(6H,s)'2.36(6H,s),2.71(2H,t,J=5.5Hz),4.43(2H,t,J=5.5Hz),7.12(1H,dd,J=8.3,1.9Hz),7.53(1H,dd,J=8.3，1.9Hz),7.66(1H，d,J=l.9Hz),7.71(1H,d,J=1.9Hz),7.80(2H,d,J=8.3Hz)。MS(ESI)m/z:543.0([M+H]+)。+)。[實(shí)施例66]化118OCls128OA叫義，Cl'0.22,o、As133j吏化合物128(100mg)懸浮于二氯甲烷(0.17mL)中，滴加乙二醇(0.189mL)和三乙胺(0.047mL),在室溫下攪拌30分鐘。加入水，用二氯曱烷萃取，將有機(jī)層用石克酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮，用閃蒸柱色譜(展開(kāi)溶劑；二氯甲烷甲醇-l:0~9:1)精制，得到目的物(化合物133)56.6mg(收率71%)。'H—NMR(300MHz，CDC1)S:1.62(6H,s),1.96(1H,s),3.92-3.939(2H,brm),4.45—4.50(2H,m)，7-21(1H，dd,J=8.2,1,9Hz),7,53(1H,dd,J=8.2,1.9Hz),7.70(1H,d,J=l.9Hz),7.81(1H,d,J=8.2Hz),7.87(1H,s),7.94(1H，d,J=8.2Hz),10.65(1H,brs).MS(ESI)m/z:516.1([M+h;T)。將化合物103(50mg)溶解于二氯甲烷中，加入三乙胺(0.(MmL)和4-氯-4-氧代丁酸曱酯(0.018mL)，在室溫下攪拌2小時(shí)。加入三乙胺(0.04mL),攪拌2小時(shí)。加入4-氯-4-氧代丁酸甲酯(0.018mL)，在室溫下攪拌l小時(shí)。加入水，用二氯甲烷萃取，將有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮，得到化合物135的粗產(chǎn)物68.8mg。向該粗產(chǎn)物65mg中，在0。C下加入7N氨/甲醇(2mL),在50。C下攪拌4小時(shí)。放冷后減壓濃縮，用閃蒸柱色譜和薄層色譜精制，得到目的物(化合物136)32.3mg。Rf值(硅膠板、二氯甲烷甲醇-10:1):0.24。MS(ESI)m/z:538.0([M+H]+)。[實(shí)施例68]化119(第1工序)將化合物137(2.03g)溶解于乙酸乙酯(10mL)和N，N-二甲基曱酰胺(2mL)中，滴加N，N-二曱基甲酰胺二甲基縮醛(1.47mL)，在室溫下攪拌過(guò)夜。向反應(yīng)液中加入己烷(20mL)，放置過(guò)夜。過(guò)濾收集析出的固體，真空干燥，得到目的物(化合物138)2.37g(收率92%)。Rf值(硅膠板、己烷乙酸乙酯=1:2):0.29。,H-NMR(400Mrtz,CDCl,5:3.04(3H,s),3.21(3H,s),7.68(1H,t,J=8.1H2),8-18(1H,s),8.26(1H,d,J=8.lHz),8.37(1H,d,J=8-lHz)，8.71(1H,s)。MS(ESI)m/z:258.l([M+H]+)。(第2工序)化1219、Poo138139將化合物138(1.18g)溶解于甲醇(50mL)和四氫呋喃(l5mL)中，加入10%Pd/C(108mg),在氫氣氛下，在室溫下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)液過(guò)濾，減壓濃縮，真空干燥，得到目的物(化合物139)1.02g(收率98%)。Rf值(硅膠板、己烷乙酸乙酯=1:2):0.097。'H-NMR(400MHz,CDC1)S:3.03(3H,d,J=2.2Hz),3.13(3H,d,J=2.6Hz),3.86(2H,s),6.77—6.80(1H,m),7.22—7.26(3H,m),8.11(1H,s)。(第3工序)化122o、,o139140將化合物139(250mg)和2-溴-2-曱基丙酸(185mg)溶解于二噃烷(l.lmL)中，加入二異丙基乙胺(0.385mL)，在？0X:下攪拌2小時(shí)。放冷后，加入6NHC1，用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮。將得到的殘?jiān)芙庥诙燃淄橹?，在室溫下一邊攪拌，一邊加入二偶氮甲烷的乙醚溶?將N-甲基-N，-硝基-N-亞硝基胍溶解于40%KOH水溶液中，用乙醚萃取來(lái)制備)，直到反應(yīng)液的黃色完全消失為止。將反應(yīng)液減壓濃縮，用閃蒸柱色譜精制，得到目的物(化合物140)275.5mg(收率77%)。Rf值(硅膠板、己烷乙酸乙酯-l:1):0.079。MS(ESI)m/z:328.0([M+H]+)。(第4工序)化123136釆用與實(shí)施例15第3工序同樣的方法，由化合物140(327mg)制得目的物(化合物141)322.3mg(收率80%)。Rf值(硅膠板、己烷乙酸乙酯-l:1):0.24。MS(ESI)m/z:490.1([M+H]+)。(第5工序)化124將化合物141(222.3mg)溶解于乙醇(0.3mL)中，加入4N硫酸(0.3mL),在9(TC下攪拌5小時(shí)。放冷后，加入氫氧化鈉水溶液，用二氯甲烷萃取，將有機(jī)層減壓濃縮。將得到的殘?jiān)芙庥谝掖?0.2mL)中，加入4.5N硫酸(0.2mL),在90。C下攪拌1.5小時(shí)。放冷后，加入氫氧化鈉水溶液，用二氯曱烷萃取，將有機(jī)層減壓濃縮，用閃蒸柱色譜和薄層色譜精制，得到目的物(化合物137)78mg(收率39%)。'H-NMR(300MHz,CDC1)S:1.60(6H,s),4.92(2H，s),7.48-7.534(2H,m),7.67(1H,d，J=l.9Hz),7.71(1H,t,J=7.9Hz),7.81(1H'd,J=8.2Hz),7.89(1H,t,J=l.9Hz),8.06(1H,dt,J=7.9，1.9Hz)。MS(ESI)m/z:435.0([M+H:T)?；?25137NNOH作為起始原料的化合物143，采用與實(shí)施例56第1~2工序和實(shí)施例22第6工序同樣的方法來(lái)合成?；?26H—畫R(頓MHz,DMSO—d)5:1.50(6H,s),6.37(2H,s),6.58(61H,d,J=8.8Hz),7.37(1H,dd,J=8.8,2.6Hz),7.75(1H,dd,J=8.2,1.8Hz),7.88(1H,d,J=2.6Hz),8.05(1H,d,J=l.8Hz),8.21(1H,d,J=8.2Hz)。MS(ESI)m/z:372.1([M+H]+)?；?27將化合物143(150mg)溶解于二嚙烷(15mL)中，加入三乙胺(0.558mL)，在氮?dú)夥障吕鋮s至0匸。加入三光氣(119mg)，攪拌IO分鐘后，加入二甲基氨基乙醇(0.801mL)，在室溫下攪拌10分鐘。加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取，將有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，減壓濃縮，用閃蒸柱色譜(NH硅膠、展幵溶劑；己烷'.乙酸乙酯-l:0~0:1)和薄層色譜(展開(kāi)溶劑；二氯甲烷甲醇=15:1)精制，得到目的物(化合物142)50mg(收率26%)。H-畫R(400MHz，DMSO—d)S:1.51(6H,s),2.20(6H,s),2.52(62H,t，J=5.9Hz),4.22(2H,t,J-5.9Hz),7.73(1H,dd,J-8.4'1.8Hz),7.80(1H,dd,J=9.0,2.6Hz),8.OO(IH,d,J=9.OHz),8.03(1&d,J-l.8Hz),8.19(1H,d,J=8.4Hz),8.26(1H,d,J=2.6Hz),10.48(1H,s)。MS(ESI)m/z:487.1([M+H]+)。[實(shí)施例70]化128將化合物124(75mg)和2，2-二曱基-1,3-二氧戊環(huán)-4-基甲醇(0.106mL)溶解于二氯甲烷(1.5mL)中，加入三乙胺(0.12mL)，在室溫下攪拌過(guò)夜。向反應(yīng)液中加入水，用二氯甲烷萃取，將有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，減壓濃縮。將得到的殘?jiān)芙庥谒臍溥秽?2mL)中，加入6NHC1(lmL)，在室溫下攪拌1小時(shí)。向反應(yīng)液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取，將有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，減壓濃縮，用閃蒸柱色譜(己烷-乙酸乙酯)精制，得到目的物(化合物144)40mg(收率53%)。'H—薩R(400MHz,CDC1)S:1.60(6H,s),2.14(1H,s),2.65(1H,3d,J=4.4Hz),3.65—3.79(2H,m),4.01—4.04(1H,m),4.34(2H,ddd'J=21.7,11.6,5.2Hz),7.66(1H,dd，J-8.9,2.3Hz),7.85(1H,dd,J=8.1,1.8Hz),7.96(1H,d,J=l.8Hz),7.99(1H,d,J=8.lHz),8.12(1H,s),8.17(1H，d,J=8.9Hz),8.26(1H,d，J=2.3Hz)。MS(ESI)m/z:524.0([M+H]+)?；?29<formula>formulaseeoriginaldocumentpage140</formula>147將化合物145(3.08g)溶解于二氯曱烷(90mL)中，加入水(lOOmL)和碳酸鉀(3.08g)，在O'C下滴加化合物146(2.48mL),在室溫下攪拌過(guò)夜。將有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，減壓濃縮，用閃蒸柱色譜(展開(kāi)溶劑、己烷乙酸乙酯-l:0~3:1)精制，得到目的物(化合物147)5.31g(收率87%)。Rf值(硅膠板、己烷乙酸乙酯=2:1):0.55。,H-NMR(400MHz,CDC、)5:2.05(6H,s),7.51(1H,dd,J=8.5,1.9Hz),7.64(1H,d,J-8.5Hz),7.92(1H,d,J=l.9Hz),8.61(1H，s)。(第2工序)化131將化合物147(10.0g)、化合物148(5.72g)和氫化鈉(60%在油中，1.59g)溶解于四氫呋喃(67mL)中，在氮?dú)夥障?，?5。C下攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)液冷卻至0。C，加入氫化鈉(60%在油中，7.96g)，滴加化合物149(13.76mL)。在(TC下攪拌10分鐘，在室溫下攪拌30分鐘。將反應(yīng)液用叔丁基甲醚稀釋，注入到冷卻至O'C的飽和氯化銨水溶液中。將有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌，用無(wú)水疏酸鎂干燥，過(guò)濾，140減壓濃縮，用閃蒸柱色鐠(己烷-乙酸乙酯)精制。過(guò)濾收集從己烷-乙酸乙酯混合溶劑中析出的固體，真空干燥，得到目的物(化合物150)3.22g(收率22%)。Rf值(硅膠板、己烷乙酸乙酯=2:1):0.39。'H—畫R(400MHz,CDC1)S:1.62(6H,s),7.48—7.53(2H,m),7.66(1H,s),7.75(1H，d,J=8.4Hz),7.83(1H,d,J=8.4Hz),7.90(1H,d,J=l.lHz)。(第3工序)化132將化合物150(3.22g)溶解于乙醇(60mL)中，加入鐵粉(4.13g)和濃鹽酸(0.3mL)，加熱回流90分鐘。將反應(yīng)液過(guò)濾，將過(guò)濾物用乙酸乙酯洗滌，將該洗滌液減壓濃縮，用閃蒸柱色譜(NH硅膠？、己烷-乙酸乙酯)精制，得到目的物(化合物151)2.3化(收率78%)。Rf值(硅膠板、己烷乙酸乙酯=1:1):0.55。'H—NMR(400MHz,CDC1)S:1.57(6H,s),4.24(2H,s),6.60(1H,3dd,J=8.3,2.3Hz),6.67(1H,d,J=2.3Hz),7.39(1H,d,J=8.3Hz),7.51(1H,dd,J=8.2,1.9Hz),7.67(1H,d,J=l.9Hz),7.80(1H,d,J=8.2Hz)。(笫4工序)化133將三光氣(194mg)溶解于二氯甲烷(2mL)中，在(TC下加入二異丙基乙胺(0.086mL)和化合物151(80mg)的二氯曱烷溶液，在0匸下攪拌5分鐘，在室溫下攪拌20分鐘。將反應(yīng)液冷卻至ox:，加入l-(2-羥基乙基)吡咯烷(0.648mL)，在室溫下攪拌1小時(shí)。加入水，用二氯曱烷萃取，將有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，減壓濃縮，用閃蒸柱色譜和薄層色譜精制，得到目的物(化合物166)52mg(收率48%)。Rf值(硅膠板、二氯曱烷曱醇=20:1):0.28。JH—畫R(400MHz,CDC、)S:1.60(6H,s),1.83(4H'brs),2.60(4H,brs),2.82(2H,t'J=5.6Hz),4.33(2H,t'J=5.6Hz),6.95(1H,dd,J=8.6,2.4Hz),7.39(1H,s),7.51(2H'd,J=8.4Hz),7.68(1H,d,J=l.8Hz),7.81(1H,d,J=8.4Hz),8.26(1H,d,J=l.8Hz)。MS(ESI)m/z:546.1([M+H;T)。化134采用與實(shí)施例71同樣的方法來(lái)合成。Rf值(硅膠板、二氯曱烷甲醇-20:1):0.27。'H—NMR(400MHz,CDC1)S:1.06(6H,t,J-7.lHz)，1.60(6H,s),32.62(4H,q,J=7.lHz),2.76(2H，t,J-5.9Hz),4.27(2H,t,J=5.9Hz),6.95(1H,dd,J-8.4,2.2Hz),7.33(1H,s),7.49—7.53(2H,m),7.68(1H,d,J=l.8Hz),7.81(1H,d,J=8-4Hz)，8-26(1H,d,J-l.8Hz)。MS(ESI)m/z:548.0([M+H;T)。1化135<formula>formulaseeoriginaldocumentpage143</formula>釆用與實(shí)施例71同樣的方法來(lái)合成。Rf值(硅膠板、己烷乙酸乙酯-2:3):0.14。'H—畫R(400MHz,CDC1)S:1.60(6H,s),2.52—2.54(4H,brm),32.70(2H,t,J=5.6Hz),3.74(4H,t,J-4.8Hz),4.33(2H,t,J=5.6Hz),6.97(1H,dd,J=8.0,2.lHz),7.33(1H,s)，7.49—7.54(2H,m),7.68(1H,d,J=l.8Hz)，7.81(1H,d,J=8.lHz),8:25(1H,s)。MS(ESI)m/z:562.1([M+H]+)?；?36c廠fCQ170(第1工序)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage143</formula>將化合物134(100mg)溶解于N，N-二甲基乙酰胺(0.234mL)中，加入N，N'-二-Boc-脒基敗哇(225mg)和三氟乙酸(0.054mL)，在室溫下攪拌19小時(shí)。再次加入三氟乙酸(0.OWmL)，在室溫下攪拌5小時(shí)，在50^C下攪拌19小時(shí)。加入水，用二氯甲烷萃取，將有機(jī)層干燥，減壓濃縮，用閃蒸柱色譜(展開(kāi)溶劑；己烷乙酸乙酯-l:0~2:l)精制，得到目的物(化合物169)34mg(收率22%)。Rf值(硅膠板、氯仿甲醇-19:1):0.91。MS(ESI)m/z:670.2((第2工序)化138H]+).BOCNC-CIs169M^^n丄n—BochnCIS170采用與實(shí)施例55第2工序同樣的方法，合成化合物170,Rf值(硅膠板、己烷乙酸乙酯-l:1):0.11。MS(ESI)m/z:470.0([M+H]+)?；?39,72NC:卩仏OjOs173發(fā)-NCF3C171S02NH^采用與實(shí)施例68第4工序和第5工序同樣的方法，合成目的物(化合物171)。但是，在制備化合物173的工序中，使用二異丙基胺作為堿，使用二曱基甲酰胺作為溶劑。在制備化合物171的工序中，使用6N鹽酸作為酸，使用二噁烷作為溶劑。Rf值(硅膠板、二氯甲烷甲醇=20:1):0.38。MS(ESI)m/z:469.1([M+H]+)。[實(shí)施例76]化140F3CSU171F3C.SU174將化合物171(80mg)溶解于二氯甲烷(3.5mL)中，加入乙酸酐(0.0484mL)和三乙胺(0.0714mL)，在室溫下攪拌16小時(shí)。加入水，用二氯甲烷萃取，將有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，減壓濃縮，用閃蒸柱色譜(二氯甲烷-甲醇)精制，得到目的物(化合物3mg(收率77%)。Rf值(硅膠板、二氯甲烷曱醇=20:1):0.33。'H—畫R(400MHz,CDC1)S:1.64(6H,s),2.09(3H's),7.63(1H,3d，J-8.lHz),7.75(1H,t,J=8.lHz),7.84(1H,d,J=8.1Hz)，7.96—8.01(3H，m)，8.12(1H,s),8.18(1H,d,J=8.1Hz)。MS(ESI)m/z:511.1([M+HD?；?41<formula>formulaseeoriginaldocumentpage145</formula>將三光氣(240mg)溶解于二氯甲烷(lmL)中，在O'C下加入二異丙基乙胺(0.09mL)和化合物151(80mg)的二氯甲烷(1.5mL)溶液，在室溫下攪拌20分鐘。將反應(yīng)液冷卻至ox:，加入(-)-2，3-O-異亞丙基-D-蘇糖醇threito1(990mg)和三乙胺(0.68mL),在室溫下攪拌l小時(shí)。加入水，用二氯甲烷萃取，將有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮，用閃蒸柱色譜(展開(kāi)溶劑；己烷乙酸乙酯=7:3~1:l)精制，得到化合物175。將其溶解于四氫呋喃(0.2mL)中，加入6N鹽酸(0.4mL),在室溫下攪拌l小時(shí)。加入水，用乙酸乙酯萃取，將有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮，用薄層色譜精制，得到目的物(化合物176)44.4mg(收率33%)。Rf值(硅膠板、二氯甲烷甲醇-10:1):0.35。MS(ESI)m/z:552.9([M+H]+)。[實(shí)施例78]化142<formula>formulaseeoriginaldocumentpage146</formula>本化合物采用與實(shí)施例77同樣的方法來(lái)合成,Rf值(硅膠板、二氯曱烷甲醇=10:1)MS(ESI)m/z:575.0([M+Na]+)。[實(shí)施例79]化143<formula>formulaseeoriginaldocumentpage146</formula>將三光氣(240mg)溶解于二氯甲烷(0.5mL)中，在(TC下加入二異丙基乙胺(0.09mL)和化合物151(100mg)的二氯曱烷(lmL)溶液，在室溫下攪拌30分鐘。將反應(yīng)液冷卻至加入季戊四醇(673mg)和二異丙基乙胺(0.86mL)的二氯甲烷(lmL)溶液，在室溫下攪拌過(guò)夜。加入水，用二氯甲烷萃取，將有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，減壓濃縮，用閃蒸柱色譜和薄層色譜精制，得到目的物(化合物178)25.7mg(收率18%)。Rf值(硅膠板、二氯甲烷曱醇=10:1):0.18。MS(ESI)m/z:567.0([M+H]+)。[實(shí)施例80]化144^。KA本化合物采用與實(shí)施例79同樣的方法來(lái)合成。Rf值(硅膠板、氯仿曱醇=20:1):0.22。'H—畫R(400MHz,CDC1)S:1.62(6H,s),1.81(1H,t,J=5.7Hz),31.92—1.98(2H，m),3.75—3.79(2H,m)，4.38(2H,t，J=6.OHz),6.98(1H,dd,J=8.5,2.4Hz),7.28(1H，s),7.53(1H，d,J=8-5Hz),7.84(1H,dd,J=8.4,1.7Hz),7.96(1H,d,J=l.7Hz),7.99(1H,d,J=8.4Hz),8.25(1H,s)。MS(ESI)m/z:541.1([M+H;T)。化145oQJ151C，180u將化合物151(200mg)溶解于二曱基甲酰胺(5mL)中，加入4N鹽酸(0.123mL)和二氰鈉(89rag)，在氮?dú)夥障?，在^。C下攪拌2小時(shí)。放冷后，加入4N鹽酸(0.246mL)和二氰鈉(89mg),在氮?dú)夥障?，?0TC下攪拌2小時(shí)。放冷后，加入4N鹽酸(0.246mL)和二氰鈉(89mg)，在氮?dú)夥障?，?0"C下攪拌過(guò)夜。放冷后，加入4N鹽酸(0.246mL)和二氰鈉(89mg)，在氮?dú)夥障?，?0匸下攪拌2小時(shí)。向反應(yīng)液中加入水，用乙酸乙酯萃取，將有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，減壓濃縮，用閃蒸柱色譜(展開(kāi)溶劑；己烷乙酸乙酯-l:0~1:3)和薄層色譜(展開(kāi)溶劑；己烷乙酸乙酯-l:3)精制，得到目的物(化合物180)50mg(收率22%)。Rf值(硅膠板、己烷乙酸乙酯-l:2):0.23。MS(ESI)m/z:471.9([M+H]+)。[實(shí)施例82]化146將化合物151(20mg)溶解于二氯甲烷(0.04mL)中，加入三乙胺(0.0057mL)。將反應(yīng)液冷卻至0'C，滴加三氟曱磺酸酐(0.016mL)，攪拌10分鐘。向反應(yīng)液中加入O.1NNaOH，用二氯甲烷萃取，將有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮，用薄層色譜(二氯甲烷甲醇-10:1)精制，得到目的物(化合物181)與三乙胺形成的鹽7.4mg。!H—N證(300MHz'CDC1)5:1.29(9H，t,J=7.3Hz)'3.13(6H,q,J=7.3Hz),6.90(1H,dd,J=8.4,2.3Hz)，7.45—7.51(3H,m),7.67(1H,d,J=l.6Hz),7.79(1H,d,J=8.5Hz)。MS(ESI)m/z:537.0([M+H]+)?；?47<formula>formulaseeoriginaldocumentpage148</formula>(第l工序)化148<formula>formulaseeoriginaldocumentpage148</formula>將Boc-Asp-OBzl(180mg)溶解于二氯甲烷(lmL)中，加入二異丙基乙胺(0.193mL)。將其冷卻至(TC，滴加亞石克酰氯(0.0365mL)，在0'C下攪拌5分鐘。加入化合物151(150mg),在G'C下攪拌10分鐘。加入二甲基氨基吡啶(48.8mg)，在室溫下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)液減壓濃縮，用閃蒸柱色i普精制，得到目的物(化合物182)70.1mg(收率27%)。Rf值(硅膠板、己烷乙酸乙酯-l:1):0.60。MS(ESI)m/z:732.0([M+Na]+)。(第2工序)化149<formula>formulaseeoriginaldocumentpage149</formula>將化合物182(lmg)溶解于7N氨的甲醇溶液中，在密封管中，在70。C下攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)液減壓濃縮，加入三氟乙酸(0.2mL),在室溫下攪拌5分鐘。將反應(yīng)液減壓濃縮，用閃蒸柱色譜精制，得到目的物(化合物183和化合物184的混合物)0.9mg。化合物A;RT:16.838分鐘。MS(ESI)m/z:519.1([M+H]+)?；衔顱;RT:17.278分鐘。MS(ESI)m/z:519.1([M+H]+)。(上述化合物A和B中，其中一方為化合物183，另一方為化合物184。)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage149</formula>將化合物134(50mg)溶解于乙腈(0.2mL)中，加入琥珀酸肝(l5mg)和二曱基氨基吡啶(18.3mg)，在80。C下攪拌30分鐘。加入鄰苯二甲酸酐(30mg)和二甲基氨基吡啶U6.6mg)，在80C下攪拌30分鐘。將反應(yīng)液冷卻至0。C，加入7N氨的甲醇溶液(2mL)，在室溫下攪拌30分鐘。將反應(yīng)液減壓濃縮，用閃蒸柱色譜精制，得到目的物(化合物185)9.5mg(收率15%)。Rf值(硅膠板、二氯曱烷曱醇=10:1)MS(ESI)m/z:527.0([M+H]+)。化1510.30,NC-Cl'18S7(第1工序)化152NC-cis1S1NH2■CIcrKN，s186H、a',O將化合物151(41mg)溶解于二氯甲烷(3mL)中，加入三乙胺(0.021mL)和4-(氯曱?；?丁酸曱酯(0.021mL)，在室溫下攪拌2小時(shí)。再次加入三乙胺(0.021mL)和4-(氯甲酰基)丁酸甲酯(0.021mL)，在室溫下攪拌l小時(shí)。加入水，用二氯甲烷萃取，將有機(jī)層干燥，減壓濃縮，用閃蒸柱色譜(己烷乙酸乙酯-l:0~65:35)精制，得到目的物(化合物186)45mg(收率84%)。Rf值(硅膠板、己烷乙酸乙酯-l:1):0.44。MS(ESI)m/z:532.9([M+H]+)。(第2工序)化153oo100將化合物186(34mg)溶解于甲醇(1g)中，加入5%NaOH(0.3g),在30。C下攪拌2.5小時(shí)。用稀鹽酸中和，減壓濃縮，用薄層色譜精制，得到目的物(化合物187)23mg(收率69%)。Rf值(硅膠板、氯仿甲醇=10:1):0.48。150MS(ESI)m/z:518.9([M+H]+)[實(shí)施例86]化154OCIs186H,N薩OONC-Cl188將化合物186(25mg)溶解于7N氨的曱醇溶液(3mL)中，在"70。C下攪拌24小時(shí)。將反應(yīng)液減壓濃縮，用薄層色譜(氯仿曱醇-10:1)精制，得到目的物(化合物188)5mg(收率21%)。Rf值(硅膠板、氯仿曱醇-10:1):0.28。MS(ESI)m/z:517.8([M+H]+)。[實(shí)施例87]化155采用與實(shí)施例85同樣的方法，制得化合物189,Rf值(硅膠板、氯仿曱醇=10:1):0.31。MS(ESI)m/z:505.0([M+H〗+)。化156NCHN^^^CONH2,O釆用與實(shí)施例86同樣的方法，制得化合物190。Rf值(硅膠板、二氯甲烷甲醇=20:1):0.21。'H—NMR(270MHz,CDOD)5:1.55(6H,s),2.60(2H,t,J=6.7Hz)3,2.76(2H,t,J=6.7Hz),7.17(1H,dd,J=8.6,2.4Hz),7.57(1H,d，」將化合物102(100mg)和琥珀酸酐(24.7mg)溶解于二氯曱烷(lmL)中，在(TC下加入二異丙基乙胺(0.043mL)，在室溫下攪拌2小時(shí)。加入水和0.5N鹽酸，用二氯甲烷萃取，將有機(jī)層用水和飽和食鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂千燥，過(guò)濾，減壓濃縮，用閃蒸柱色譜(二氯甲烷/曱醇)精制，得到目的物(化合物191)102.9mg(收率86%)。Rf值(硅膠板、二氯甲烷曱醇=10:1):0.44。MS(ESI)m/z:626.9([M+H]+)。[實(shí)施例90]化158oF3C102'C1、■■FSC-132CI將化合物102(100mg)和N，N-二甲基甘氨酸(39mg)溶解于二氯甲烷(1.9mL)中，加入1-(N，N-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(73mg)和二甲基氨基吡啶(23mg),在室溫下攪拌4.5小時(shí)。加入l-(N，N-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(36.5mg)和二甲基氨基吡啶(11.5邊g),在室溫下攪拌2.5小時(shí)。向反應(yīng)液中加入水，用二氯曱烷萃取，將有機(jī)層用水和飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，減壓濃縮，用閃蒸柱色譜精制，得到目的物(化合物192)68mg(收率58%)。Rf值(硅膠板、己烷乙酸乙酯-l:1):0.25。=8.6Hz),7.62(1H,dd,J=8.4.2.OHz),7.85(1H,d,J=2.OHz),7.93(1H,d,J=8.4Hz),7.99(1H,d,J=2.4Hz)。MS(ESI)m/z:503.9([M+H]+)0化157F3C102'OHCOOHMS(ESI)m/z:612.0([M+H]+)[實(shí)施例91]化159<formula>formulaseeoriginaldocumentpage153</formula>將化合物102(200mg)溶解于二氯甲烷(5mL)中，加入Boc-Lys(Boc)-OH(263mg)，在氮?dú)夥障?，在O匸下，加入1-(N,N-二曱基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(146mg)和二甲基氨基吡啶(46mg)，在室溫下攪拌2小時(shí)。向反應(yīng)液中加入水，用二氯甲烷萃取，將有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉水溶液、10%檸檬酸水溶液和飽和食鹽水洗滌，干燥，減壓濃縮，用閃蒸柱色譜精制，得到目的物(化合物194)290mg(收率89%)。Rf值(硅膠板、己烷乙酸乙酯-l:1):0.48。MS(ESI)m/z:877.1([M+Na]+)。(第2工序)化1621站UNHBocF3C將化合物194(290mg)溶解于二氯曱烷(5mL)中，加入三氟乙酸(5mL)，在氮?dú)夥障?，在室溫下攪?0分鐘。將反應(yīng)液減壓濃縮，得到作為三氟乙酸鹽的目的物(化合物195)400mg。Rf值(NH板、二氯甲烷甲醇=20:1):0.41。MS(ESI)m/z:655.2([M+H]+)。+)。(第3工序)化166將化合物198(271.2mg)溶解于四氫呋喃(3mL)中，在氮?dú)夥障?，?。C下加入氫化鈉(120mg)和化合物(0.2mL)，在室溫下攪拌30分鐘。在0。C下向反應(yīng)液中加入水，用乙酸乙酯萃取，將有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，減壓濃縮，用閃蒸柱色譜(展開(kāi)溶劑；己烷乙酸乙酯-l:0~3:2)精制，得到目的物(化合物199)141.9mg(收率49%)。Rf值(硅膠板、己烷乙酸乙酯-l:1):0.62。MS(ESI)ffl/z:649.1([M+H]+)。(第4工序)化167<formula>formulaseeoriginaldocumentpage155</formula>在OX:下，向化合物199(109.9mg)中加入三氟甲磺酸(lmL)，在室溫下攪拌5分鐘。將反應(yīng)液加入到冰冷的水中，用乙酸乙酯萃取,將有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂千燥，過(guò)濾，減壓濃縮，用閃蒸柱色傳精制，得到目的物(化合物200)。Rf值(硅膠板、己烷乙酸乙酯-l:3):0.53。MS(ESI)ra/z:469.0([M+H]+)。[實(shí)施例94]化168<formula>formulaseeoriginaldocumentpage156</formula>將化合物200(38.4mg)溶解于二氯甲烷(1.6mL)中，加入乙酸酐(0.023mL)和三乙胺(0.034mL),在室溫下攪拌3小時(shí)。向反應(yīng)液中加入水，用二氯甲烷萃取，將有機(jī)層干燥，減壓濃縮，得到目的物(化合物201)。Rf值(硅膠板、己烷乙酸乙酯-l:3):0.25。MS(ESI)m/z:511.0([M+H]+)。[實(shí)施例95]化169<formula>formulaseeoriginaldocumentpage156</formula>將化合物134(21.3mg)和2-[N,N-二(三氟曱磺酰基)氨基]吡啶(53.5mg)溶解于四氫呋喃(0.2mL)中，在(TC下，滴加1M-六甲基二硅氮化鈉的四氫呋喃溶液(0.2mL)，攪拌30分鐘。向反應(yīng)液中加入甲醇(lmL)，用薄層色鐠(二氯甲烷/甲醇)精制，得到目的物(化合物202)12.7mg(收率46%)。Rf值(NH板、二氯甲烷甲醇-10:1):0.25。MS(ESI)m/z:560.0([M+H]+)。[生物評(píng)價(jià)試驗(yàn)]11A11B2細(xì)胞的制作將HeLa細(xì)胞(購(gòu)自大日本制藥(林))在含有經(jīng)過(guò)活性炭處理的牛胎兒血清(下文稱為DCC-FBS)3%但不含酚紅的Dulbecco改良Eagle培養(yǎng)基Dulbecco，sModifiedEagleMedium(下文稱為無(wú)酚紅DMEM)中培養(yǎng)一夜。使用FuGENE6TransfectionReagent(購(gòu)自Roche)，將腦TV-Luc-Hyg載體(作為雄性激素反應(yīng)元件，具有小鼠乳腺腫瘤病毒長(zhǎng)末端重復(fù)序歹寸mousemammaryturaorviruslongterminalrepeat的報(bào)告質(zhì)粒購(gòu)自A.T.C.C.的GM-CAT載體(A.T.C.C.No.67282)的氯霉素乙?；D(zhuǎn)移酶基因置換為熒光素酶水夕^^'〉7工，一七基因，作為耐藥性基因插入了潮霉素耐性基因的載體)和pSG5-hAR-neo(人的雄性激素受體的表達(dá)載體在SV40促進(jìn)劑的控制下具有雄性激素受體基因，作為耐藥性基因插入了新霉素耐性基因的載體)轉(zhuǎn)染到HeLa細(xì)胞中。轉(zhuǎn)染后的細(xì)胞通過(guò)在含有500jag/mL的新霉素、300ug/mL的潮霉素和10%牛胎兒血清(下文稱為FBS)的DMEM中培養(yǎng)，得到利用二氫睪酮(DHT)以劑量依存方式使轉(zhuǎn)錄活性提高了的克隆。得到的克隆(11A11B2細(xì)胞)在含有400jag/mL的新霉素、200jig/mL的潮霉素和10%FBS的DMEM中維持、傳代，在雄性激素受體報(bào)告基因檢測(cè)reportergeneassay實(shí)施的3~4天前，在含有10%DCC-FBS的無(wú)酚紅DMEM中傳代。試驗(yàn)例1:激動(dòng)劑對(duì)雄性激素受體的作用的測(cè)定利用一種含有3°/DCC-FBS的無(wú)酚紅DMEM(下文稱為檢測(cè)培養(yǎng)基)將11A11B2細(xì)胞按照1.0xl07每孔的比例接種到一塊白色.透明底clear-bottomed的96孔微型盤(COSTAR)中，培養(yǎng)一夜。添加含有實(shí)施例化合物或者比較例化合物的檢測(cè)培養(yǎng)基，以使實(shí)施例化合物或者比較例化合物的最終濃度分別成為1、10、100、1000、10000nmol/L，培養(yǎng)48小時(shí)后，測(cè)定轉(zhuǎn)錄活性值。轉(zhuǎn)錄活性用Bright-GloTM螢光素酶檢觀、j系統(tǒng)LuciferaseAssaySystem(Promega)進(jìn)行測(cè)定。把0.1nmol/LDHT產(chǎn)生的轉(zhuǎn)錄活性值作為100°/。，把單純的檢測(cè)培養(yǎng)基的轉(zhuǎn)錄活性值作為o%,由采用上述方法測(cè)定的轉(zhuǎn)錄活性計(jì)算出實(shí)施例化合物的轉(zhuǎn)錄活性率。顯示出5y。轉(zhuǎn)錄活性的化合物濃度(EC5值)，通過(guò)夾持5y。的2點(diǎn)的直線方程算出。試驗(yàn)例2:拮抗劑對(duì)雄性激素受體的作用的研究利用檢測(cè)培養(yǎng)基將11A11B2細(xì)胞按照1.Oxl07每孔的比例接種到一塊白色.透明底的96孔微型盤(COSTAR)中，培養(yǎng)一夜。添加含有DHT的檢測(cè)培養(yǎng)基，以使DHT的最終濃度成為0.1nmol/L,另外，分別添加含有實(shí)施例化合物或者比較例化合物的檢測(cè)培養(yǎng)基，以使實(shí)施例化合物或者比較例化合物的最終濃度分別成為1、10、100、1000、10000nmol/L，培養(yǎng)48小時(shí)后，測(cè)定轉(zhuǎn)錄活性值。轉(zhuǎn)錄活性用Bright-GloTM螢光素酶檢測(cè)系統(tǒng)(Promega)進(jìn)行測(cè)定。把0.1nmol/LDHT產(chǎn)生的轉(zhuǎn)錄活性值作為100%,把單純的檢測(cè)培養(yǎng)基的轉(zhuǎn)錄活性值作為0%，由采用上述方法測(cè)定的轉(zhuǎn)錄活性計(jì)算出實(shí)施例化合物的轉(zhuǎn)錄活性率。在本試驗(yàn)體系[試驗(yàn)例2]中，對(duì)于同時(shí)具有拮抗劑活性和激動(dòng)劑活性的化合物，有轉(zhuǎn)錄活性不會(huì)低至50%的情況。因此，為了計(jì)算出顯示出50y。轉(zhuǎn)錄活性的化合物濃度(IC50值)，使用從[試驗(yàn)例2](拮抗劑作用的研究)的轉(zhuǎn)錄活性率中扣除[試驗(yàn)例1](激動(dòng)劑作用的研究)的轉(zhuǎn)錄活性率得到的值。IC50值是通過(guò)夾持50%的2點(diǎn)的直線方程算出的。試驗(yàn)例1和2的結(jié)果示于表1中。表10-1表10-2表10-3表10-4表10-5表10-6表IO-7表10-8表10-9表10-10表1<table>tableseeoriginaldocumentpage159</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage160</column></row><table>-l-基〗-苯并噢喳-2-基}脲(實(shí)施例20的化合物)N-{2-氯-4-[3-(4-氰基-3-三氟曱基苯基)—5，5-二曱基—2,4-二氧代四氫咪唑-l-基]-苯基}-2-哌嗪-1-基乙酰胺(實(shí)施例21的化合物)〉10000500>204-[3-(3-乙酰基氨基-4-氯苯基)-4,4-二曱基-5-氧代-2-硫代四氫咪唑-l-基]-2-三氟甲基芐腈(實(shí)施例22的化合物)>10000200>504-[3-(3-異丙氧基羰基氨基-4-氯苯基)-4,4-二甲基-2,5-二氧代四氫咪唑-1-基]-2-三氟甲基卡腈(實(shí)施例23的化合物)〉10000500>204-[3-(3-乙氧基羰基氨基-4-氯苯基)-4,4-二甲基-2,5-二氧代四氫咪喳-1-基]-2-曱氧基芐腈(實(shí)施例24的化合物)〉10000200>504-[3-(3-異丙氧基羰基氨基-4-氯苯基)-4,4-二曱基-2，5-二氧代四氫咪唑-l-基]-2-甲氧基芐腈(實(shí)施例25的化合物)>10000400>254-[3-(3-正丙氧基羰基氨基-4-氯苯基)-4,4-二甲基-2,5-二氧代四氫咪唑-1-基]-2-甲氧基芐腈(實(shí)施例26的化合物)〉10000200〉50{2-氯-5-[3-(4-氰基-3-三氟曱基苯基)—5,5—二曱基—2,4-二氧代四氬咪唑-l-基]苯基}-氨基曱酸3-羥基丙酯(實(shí)施例27的化合物)M0000400>25{2-氯-5_[3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-5,5-二甲基-2,4-二氧代四氫咪唑-l-基]苯基}-氨基曱酸2-二曱基氨基乙酯(實(shí)施例28的化合物)>10000500>20161<table>tableseeoriginaldocumentpage162</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage163</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage164</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage165</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage166</column></row><table>(羥基氟他胺)比較例1:特開(kāi)平4-308579的例12的化合物(4-(5-氧代-2-硫代-3，4，4-三甲基-1-四氫咪唑基)-2-三氟曱基千腈)比較例2:特表平10-510845的實(shí)施例15的化合物(4-[3，-(2"-N-乙酰基氨基乙基)-4，，4，-二曱基-5，-氧代-2，-石克代-1，-四氫咪唑基]-2-三氟甲基芐腈)比較例3、4為公知的化合物，可以按照公知的方法來(lái)制備。作為降低激動(dòng)劑活性的抗雄性激素劑的效果，可以通過(guò)比較EC5/IC50值來(lái)判斷。即，EC5/IC50值高的化合物是具有更好效果的化合物，希望EC5/IC50值具體為5以上，優(yōu)選為10以上，更優(yōu)選為20以上。在試驗(yàn)例l和2中，可以確認(rèn)，本發(fā)明的由式(I)表示的化合物，其EC5/IC50值明顯高于比較例化合物?？梢哉J(rèn)為，本發(fā)明的由式(I)表示的化合物有希望成為一種不會(huì)由于長(zhǎng)期給藥而導(dǎo)致產(chǎn)生雄性激素抵抗性、和/或不會(huì)顯示出肝毒性等副作用的抗雄性激素劑，可以作為藥物組合物使用，例如，可以用作為前列腺癌、前列腺肥大癥、男性型脫毛癥、性的早熟、尋常性痤掩、皮脂溢出、以及多毛癥等疾病的治療劑。另外可以認(rèn)為，如果將本發(fā)明的由通式(I)表示的化合物預(yù)先給藥，則可以防止或者延緩前列腺癌、前列腺肥大癥、男性脫毛癥、性早熟、尋常性痤瘡、皮脂溢出、以及多毛癥等疾病的發(fā)病，因此，也可以用作為這些疾病的預(yù)防劑。權(quán)利要求1、由式(I)表示的化合物、其鹽、其前體藥物或其溶劑合物[化1]式中，Q為[化2]A為氫原子、鹵素原子、-ORa、或者可以被1個(gè)以上的鹵素原子取代的C1-4烷基；E獨(dú)立地選自C1-6烷基；m選自0～3的整數(shù)；R2和R3獨(dú)立地選自C1-6烷基；X1和X2獨(dú)立地選自O(shè)和S；式(I)中，-Y-Z-選自下述的YZ1、YZ2、YZ4～YZ7[化3]式中，n選自0～3的整數(shù)；E2獨(dú)立地選自羥基、鹵素原子、C1-4烷基、氰基、C1-4烷氧基、氨基甲?；?、C1-4烷基氨基甲酰基、二(C1-4烷基)氨基甲?；?、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、氨磺?；1-4烷基氨磺?；?、以及二(C1-4烷基)氨磺?；?；X3、X5、X6、X7和X8獨(dú)立地選自CH和N，但是，X6、X7和X8不能同時(shí)為CH；X4為-CH2-、-S-、-O-、或者-N(-W)-，但是，在X3和X5皆為CH的場(chǎng)合，X4不為-CH2-；W為氫原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-SO2Ra、-SO2NRa1Rb1、或者-CORa；Z1、Z2、Z4、Z5、Z6和Z7為-CON(-Ra)-、-CO-、-COO-、-NRa-C(＝NH)NRb-、-NRa-C(＝N-CN)N(-Rb)-、-N(-Ra)COO-、-C(＝NH)-、-SO2-、-SO2N(-Ra)-、-SO2N(-R1)-、-N(-Ra)CO-、-N(-Ra)CON(-Rb)-、-N(-COR1)CO-、-N(-Ra)SO2-、-N(-SO2R1)SO2-、-N(-Ra)-、或者-N(-Ra)SO2N(-Rb)-；但是，在上述X1和X2皆為O、-Y-Z-為YZ1、YZ2、YZ4～YZ6中的任一個(gè)的場(chǎng)合，m不為0；R1獨(dú)立地為氫原子、羥基、可以被選自B中的1個(gè)以上的取代基取代的C1-6烷基、可以被選自B中的1個(gè)以上的取代基取代的雜環(huán)基、可以被選自B中的1個(gè)以上的取代基取代的芳基、可以被選自B中的1個(gè)以上的取代基取代的C3-8環(huán)烷基、或者可以被選自B中的1個(gè)以上的取代基取代的C3-8環(huán)烯基；B獨(dú)立地選自C1-4烷基(但是，R1為C1-6烷基、C1-6烷氧基時(shí)除外)、鹵素原子、羥基、氰基、氧代基、-CONRa1Rb1、-N(-Ra)CORb、-NRa1Rb1、-N(-Ra)SO2Rb、-SO2NRa1Rb1、-SO2Ra、-COORa、-ORa、芳基、雜環(huán)基、C3-8環(huán)烷基、以及C3-8環(huán)烯基(此處，芳基、雜環(huán)基、雜芳基、環(huán)烷基、以及C3-8環(huán)烯基也可以被選自C1-4烷基或者C1-4烷氧基、鹵素原子、羥基、-COORa中的1個(gè)以上的取代基取代)；Ra和Rb各自獨(dú)立地選自氫原子、-P(＝O)(-OM)2、C1-6烷基以及C1-6烷基羰基，此處，該烷基和烷基羰基可以被選自羥基、C1-6烷氧基、鹵素原子、-NRa1Rb1、-COORa1、芳基和雜環(huán)基中的1個(gè)以上的取代基取代，M為氫原子或者金屬離子；Ra1和Rb1各自獨(dú)立選自氫原子和C1-6烷基，此處，該烷基可以被選自羥基、C1-6烷氧基、鹵素原子、芳基和雜環(huán)基中的1個(gè)以上的取代基取代，或者Ra1和Rb1可以與它們所鍵合的氮原子一起形成含氮雜環(huán)基，此處，該雜環(huán)基可以被選自C1-6烷基和羧基中的1個(gè)以上的取代基取代；但是，當(dāng)Y為雜環(huán)基、X1和X2為O時(shí)，m不能為0；Y為亞芳基時(shí)，Z不能為-CON(-Ra)-或者-CO-；-Z-R1不能為芳基磺?；被?、C1-6烷基氨基或者二(C1-6烷基)氨基。2、權(quán)利要求1所述的化合物、其可藥用的鹽、其前體藥物、或者其溶劑合物，其中，A為氫原子、三氟甲基、曱基、乙基、氟原子、或者甲氧基。3、權(quán)利要求1所述的化合物、其可藥用的鹽、其前體藥物、或者其溶劑合物，其中，xt為o，f為o或s。4、權(quán)利要求3所述的化合物、其可藥用的鹽、其前體藥物、或者其溶劑合物，其中，xi為0,X2為s。5、權(quán)利要求3所述的化合物、其可藥用的鹽、其前體藥物、或者其溶劑合物，其中，^為0，f為0。6、權(quán)利要求1所述的化合物、其可藥用的鹽、其前體藥物、或者其溶劑合物，其中，在式(I)中，-Y-Z-選自下式的YZa1、YZ&和YZa2:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>式中，Z1、Z2、E2和n與權(quán)利要求1中的定義相同。7、權(quán)利要求1所述的化合物、其可藥用的鹽、其前體藥物、或者其溶劑合物，其中，在式(I)中，-Y-Z-選自下式的YZa4、YZb4、YZc4、YZd4、YZe4、YZf4、YZa5、YZb5、以及YZcj5:[化5][化4]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>式中，Z4、Z5、E2、W和n與權(quán)利要求1中的定義相同。8、權(quán)利要求1所述的化合物、其可藥用的鹽、其前體藥物、或者其溶劑合物，其中，在式(I)中，-Y-Z-選自下式的YZa6、YZb6、以及YZc6:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>式中，Z6、E2和n與權(quán)利要求l中的定義相同。9、權(quán)利要求1所述的化合物、其可藥用的鹽、其前體藥物、或者其溶劑合物，其中，在式(I)中，-Y-Z-選自下式的YZa7、或者YZb':[化7]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>式中，Z7、E2和n與權(quán)利要求l中的定義相同。10、權(quán)利要求l所述的化合物、其可藥用的鹽、其前體藥物、或者其溶劑合物，其中，Z1、Z2、Z4、Z5、y和Z7選自-C0NH-、-COO-、-NHCO-、-NHCONH-、-NH-COO-、-N(C0R1)C0-、-NHC(-NH)NH-、-NHC(=N-CN)NH-、-SO廣、-S02NH-、以及-NHS0廣。11、權(quán)利要求l所述的化合物、其可藥用的鹽、其前體藥物、或者其溶劑合物，其中，E2選自羥基、氯原子、氟原子、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、以及氨基甲?；?。12、權(quán)利要求l所述的化合物、其可藥用的鹽、其前體藥物、或者其溶劑合物，其中，B獨(dú)立地選自卣素原子、氧代基、氨基甲?；卜4烷基氨基甲?；⒍?Ch坑基)氨基甲?；H烷基羰基氨基、氨基、Cw烷基氨基、二(d—4烷基)氨基、CH烷基磺?；被被酋；—4烷基氨磺?；⒍?C卜4烷基)氨磺?；?、Cw烷基磺?；?、羧基、Ch烷氧基羰基、羥基、Cw烷氧基、哌嚷基、哌啶基、吡咯烷基、吡啶基、咪唑基、嗎啉基、噻吩基、以及噻唑基(該哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、吡啶基、咪唑基、嗎啉基、噻吩基、噻唑基可以被選自Cw烷基、Ch烷氧基、卣素原子、羥基、以及-C00Ra中1個(gè)以上的取代基取代，此處，Ra與權(quán)利要求1中的定義相同)。13、權(quán)利要求l所述的化合物、其可藥用的鹽、其前體藥物、或者其溶劑合物，其中，B獨(dú)立地選自羥基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、氨基、曱基氨基、二甲基氨基、乙基氨基、二乙基氨基、氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、氨基甲?；?、甲基氨基甲?；⒍谆被鶗貂；?、羧基、甲酰胺基、乙酰胺基、甲基磺?；被被酋谢?、甲基氨磺酰基、二甲基氨磺?；?、甲基磺酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、哌喚基、哌啶基、吡咯烷基、吡啶基、咪唑基、嗎啉基、噢吩基或者噢唑基(該哌咦基、哌咬基、吡咯烷基、吡啶基、咪唑基、嗎啉基、噻吩基、噻唑基可以被選自羥基、甲基、乙基、羧基中的1個(gè)以上的取代基取代)。14、權(quán)利要求l所述的化合物、其可藥用的鹽、其前體藥物、或者其溶劑合物，其中，W獨(dú)立地為氫原子、氨基、d-4烷基氨基、二(Ch坑>^)^i^"、Ci—4^^>^、Cl-4^1^^、""""""幾^S^C卜4^^^^、二幾^^Cl-4基、d—4烷氧基C卜4烷基、哌溱基、哌溱基Cw烷基、Cw烷基哌溱基、(Cw烷基派喚基)d-4烷基、哌啶基、d-4烷基哌咬基、(CH烷基哌啶基)Cw烷基、氨基Cw烷基、CH烷基氨基CH烷基、二(CH烷基)氨基d-4烷基、哌溱基、哌啶基、吡咯烷基、吡啶基、噻吩基、咪唑基、嗎啉基、哌嗪基CH烷基、哌啶基Cw烷基、吡咯烷基Cw烷基、嗎啉基Cw烷基、噻吩基Cw烷基、苯基、苯基Cw烷基、C3—7環(huán)烷基、Cw環(huán)烯基、c3—7環(huán)烷基Cw烷基、或者C3—7環(huán)烯基CH烷基(該哌溱基、哌啶基、吡咯烷基、吡啶基、噻吩基、咪唑基、嗎啉基、苯基、Cw環(huán)垸基、Cw環(huán)烯基可以被選自Cw烷基、d—4烷氧基、囟素原子、羥基、或者-C00Ra中的1個(gè)以上的取代基取代，此處，Ra與權(quán)利要求1中的定義相同)。15、權(quán)利要求l所述的化合物、其可藥用的鹽、其前體藥物、或者其溶劑合物，其中，112和113皆為甲基。16、權(quán)利要求l所述的化合物、其可藥用的鹽、其前體藥物、或者其溶劑合物，其中，所述的化合物選自下述化合物{2-氯-5-[3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-5，5-二甲基-2，4-二氧代四氫咪唑-l-基]苯基}氨基甲酸乙酯；4-[3-(2-乙酰基氨基苯并噻唑-5-基)-4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代四氫咪唑-l-基]-2-三氟甲基芐腈；4-[3-(2-乙?；被讲⑵徇?5-基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-硫代四氫咪唑-l-基]-2-氯爺腈；4-[3-(2-乙?；被讲⑧邕?5-基)-4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代四氫咪唑-l-基]-2-甲氧基節(jié)腈；{5-[3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氫咪唑-l-基]-苯并噻唑-2-基}脲；{5-[3-(4-氛基-3-甲氧基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氬咪唑-l-基]-苯并噢唑-2-基}脲；{5-[3-(4-氰基-3-氯苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氫咪唑-l-基]-苯并漆唑-2-基}脲；N-{2-氯-4-[3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-5，5-二甲基-2，4-二氧代四氫咪唑-l-基]-苯基}-2-哌嗪-1-基乙酰胺；4-[3-(3-乙?；被?4-氯苯基)-4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代四氫咪唑-l-基]-2-三氟曱基千腈；4-[3-(3-異丙氧基羰基氨基-4-氯苯基)-4，4-二甲基-2，5-二氧代四氫咪唑-l-基]-2-三氟甲基卡腈；4-[3-(3-乙氧基羰基氨基-4-氯苯基)-4，4-二甲基-2，5-二氣代四氫咪唑-l-基]-2-甲氧基節(jié)腈；4-[3-(3-異丙氧基羰基氨基-4-氯苯基)-4，4-二甲基-2，5-二氧代四氫咪唑-l-基]-2-甲氧基芐腈；4-[3-(3-正丙氧基羰基氨基-4-氯苯基)-4，4-二甲基-2，5-二氧代四氫咪唑-l-基]-2-曱氧基芐腈；{2-氯-5-[3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-5，5-二甲基-2，4-二氧代四氫咪唑-l-基]苯基}-氨基甲酸3-羥基丙酯；{2-氯-5-[3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-5，5-二甲基-2，4-二氧代四氫咪唑-l-基]苯基}-氨基曱酸2-二甲基氨基乙酯；{2-氯-5-[3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-5，5-二甲基-2，4-二氧代四氫咪唑-l-基]苯基)-氨基甲酸2-(4-甲基哌溱-l-基)乙酯；U-氯-5-[3-(4-氰基-3-甲氧基苯基)-5，5-二甲基-2，4-二氧代四氫咪唑-l-基]苯基}-氨基甲酸曱酯；{2-氟-5-[3-(4-氰基-3-氯苯基)-5，5-二甲基-2，4-二氧代四氬咪唑-l-基]苯基}-氨基甲酸2-二甲基氨基乙酯；{2-氯-5-[3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-5，5-二甲基-2，4-二氧代四氫咪唑-l-基]苯基}-氨基甲酸3-二甲基氨基丙酯；{2-氯-5-[3-(4-氰基-3-三氟曱基苯基)-5，5-二甲基-2，4-二氧代四氫咪唑-l-基]苯基}-氨基甲酸4-羥基丁酯；{2-氯-5-[3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-5，5-二甲基-2，4-二氧代四氫咪唑-l-基]苯基}氨基甲酸2-叔丁氧基羰基氨基乙酯；{2-氯-5-[3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-5，5-二甲基-2，4-二氧代四氫咪唑-l-基]苯基}氨基甲酸2-氨基乙酯；{2-氯-5-[3-(4-氛基-3-三氟甲基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氫咪唑-1-基]苯基}氨基甲酸2-羥基乙酯；{2-氯-5-[3-(4-氰基-3-氯苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氫咪唑-l-基]苯基}氨基甲酸2-羥基乙酯；{2-氯-5-[3-(4-氰基-3-甲氧基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氫咪唑-l-基]苯基}氨基甲酸2-羥基乙酯；{2-氯-5-[3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氫咪唑-1-基]苯基}氨基甲酸2，3-二羥基丙酯；{2-氯-5-[3-(4-氰基-3-氯苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氫咪唑-l-基]苯基}氨基曱酸2，3-二羥基丙酯；{2-氯-5-[3-(4-氰基-3-甲氧基苯基)-5，5-二曱基-4-氧代-2-硫代四氫咪唑-l-基]苯基}氨基甲酸2，3-二羥基丙酯；{2-氯-5-[3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氫咪唑-1-基]苯基}氨基甲酸2-二甲基氨基乙酯；{2-氯-5-[3-(4-氛基-3-氯苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氫咪唑-卜基]苯基)氨基甲酸2-二甲基氨基乙酯；{2-氯-5-[3-(4-氰基-3-曱氧基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氫咪唑-l-基]苯基}氨基甲酸2-二甲基氨基乙酯；N-{2-氯-5-[3-(4-氛基-3-三氟甲基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氫咪唑-l-基]苯基}胍；4-[3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-5,5-二曱基-4-氧代-2-硫代四氫咪唑-l-基]苯磺酰胺；1-{5-[3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-疏代四氫咪唑-l-基]吡啶-2-基}-3-(2-二甲基氨基乙基)脲；U-[3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氫咪唑-l-基]吡啶-2-基}氨基甲酸2-二甲基氨基乙酯；1-{5-[3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氫咪唑-l-基]吡啶-2-基}-3-(2-羥基乙基)脲；{5-[3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氫咪唑-l-基]吡啶-2-基}氨基甲酸2-羥基乙酯；1-{5-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氫咪唑-l-基]苯并噻唑-2-基}-3-(2-二甲基氨基乙基)脲；1-{5-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氫咪唑-l-基]苯并噻唑-2-基}-3-(2，3-二羥基丙基)脲；1-{5-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氬咪唑-l-基]苯并噻唑-2-基}-3-(2-羥基乙基)脲；{5-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氫咪唑-l-基]苯并噻唑-2-基}氨基甲酸2-二甲基氨基乙酯；{5-[3-(3-氯_4-氰基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2_硫代四氫咪唑-l-基]苯并噻唑-2-基}氨基甲酸2，3-二羥基丙酯；{5-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氫咪唑-l-基]苯并噻唑-2-基}氨基甲酸2-羥基乙酯；N-(2-氯-5-[3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-疏代四氫咪唑-l-基]苯基}琥珀酰胺；3-[3-(3-氯-4-氛基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氫咪唑-1-基]苯磺酰胺；{5-[3-(3-氟-4-氰基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氫咪唑-l-基]吡啶-2-基}氨基甲酸2-二甲基氨基乙酯；{5-[3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2_硫代四氫咪唑-l-基]吡啶-2-基}氨基甲酸2，3-二羥基丙酯；{2-氯-5-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氫咪唑-l-基]苯基}氨基甲酸2-吡咯烷-l-基乙酯；{2-氯-5-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氫咪唑-l-基]苯基}氨基甲酸2-二乙基氨基乙酯；{2-氯-5-[3-(3-氟-4-氰基苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氫咪唑-l-基]苯基}氨基甲酸2-嗎啉-4-基乙酯；N-{5-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氫咪唑-1-基]苯并噻唑-2-基}胍；3-[3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-5,5-二曱基-4_氧代-2-硫代四氫咪唑-l-基]苯磺酰胺；N-乙?；?3-[3-(4-氛基-3-三氟甲基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氫咪唑-l-基]苯磺酰胺；{2-氯-5-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氫咪唑-l-基]苯基}氨基甲酸(2R，3R)-2，3,4-三羥基丁酯；{2-氯-5-[3-(3-氟-4-氰基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氫咪唑-l-基]苯基}-氨基甲酸(2S，3S)-2，3，4-三羥基丁酯；{2-氯-5-[3-(3-氟-4-氰基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氫咪唑-l-基]苯基}氨基甲酸3-羥基-2，2-二(羥基甲基)丙酯；{2-氯-5-[3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氬咪唑-l-基]苯基}氨基曱酸3-羥基丙酯；1-{2-氯-5-[3-(4-氛基-3-三氟甲基苯基)-5，5-二曱基-4-氧代-2-硫代四氬咪唑-1-基]苯基}-2-氛基胍；N-{2-氯-5-[3-(3-氯-4-氛基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氫咪唑-l-基]苯基}-C，C，C-三氟甲磺酰胺；2-氨基-N4-{2-氯-5-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氫咪唑-l-基]苯基}琥珀酰胺；2-氨基-Nl-{2-氟-5-[3-(3-氟-4-氰基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氫咪唑-l-基]苯基}琥珀酰胺；N-{5-[3-(3-氯-4-氛基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氬咪唑-l-基]苯并噻唑-2-基}琥珀酰胺；4-{2-氯-5-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氫咪唑-1-基]苯基氨基甲?；鶀丁酸；4-{2-氯-5-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氫咪唑-l-基]苯基氨基曱酰基}丁酰胺；3-{2-氯-5-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-5，5-二曱基-4-氧代-2-硫代四氫咪唑-l-基]苯基氨基甲?；鶀丙酸；3-{2-氯-5-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氫咪唑-l-基]苯基氨基曱酰基}丙酰胺；琥珀酸單-(2-{2-氯-5-[3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氫咪唑-l-基]苯基氨基甲酰氧基}乙基)酯；二曱基氨基乙酸2-{2-氯-5-[3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氫咪唑-l-基]苯基氨基甲酰氧基}乙酯；{2-氯-5-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氫咪唑-l-基]苯基}氨基甲酸3-二乙基氨基丙酯；L-賴氨酸2-{2-氯-5-[3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氫咪唑-l-基]苯基氨基甲酰氧基}乙酯；2-氯-5-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氫咪唑-l-基]苯磺酰胺；N-乙?；?2-氯-5-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-5，5-二曱基-4-氧代-2-硫代四氫咪唑-l-基]苯磺酰胺；以及N-{5-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氬咪唑-l-基]苯并噻唑-2-基}-C，C，C-三氟甲磺酰胺。17、藥物，其中含有權(quán)利要求1~16任一項(xiàng)中所述的化合物、其可藥用的鹽、其前體藥物、或者其溶劑合物作為有效成分。18、藥物組合物，其中含有權(quán)利要求1~16任一項(xiàng)中所述的化合物、其可藥用的鹽、其前體藥物、或者其溶劑合物作為有效成分。19、抗雄性激素劑，其中含有權(quán)利要求1~16任一項(xiàng)中所述的化合物、其可藥用的鹽、其前體藥物、或者其溶劑合物作為有效成分。20、選自前列腺癌、前列腺肥大癥、男性脫毛癥、性早熟、尋常性痤瘡、脂漏癥以及多毛癥的疾病的預(yù)防或治療劑，其中含有權(quán)利要求1~16任一項(xiàng)中所述的化合物、其可藥用的鹽、其前體藥物、或者其溶劑合物作為有效成分。21、權(quán)利要求1~16任一項(xiàng)中所述的化合物、其可藥用的鹽、其前體藥物、或者其溶劑合物在作為雄性激素受體拮抗劑起作用的藥物的制造中的應(yīng)用。22、制造由式(I)表示的化合物的方法，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>式中，Q、X1、X2、Y、Z、R1、R2和R3與權(quán)利要求115的任一項(xiàng)中的定義相同，其中包括使式(III)表示的化合物與下述式(IX)表示的化合物進(jìn)行反應(yīng)的工序，進(jìn)而還可以包括除去保護(hù)基的工序<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>式中，Y、Z、W和W與上述定義相同；R"與上述Ri的定義相同，此處，在R1，含有羥基、羧基、氨基或者Cw烷基氨基的場(chǎng)合，這些基團(tuán)可以被保護(hù)基保護(hù)起來(lái)；Rc為氫原子或者d-6烷基，該烷基可以被選自鹵素原子、芳基、Cw烷氧基中的1個(gè)以上的取代基取代，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>式中，Q和X2與上述定義相同。23、由式(III)表示的化合物[化10]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>式中，Rc、Y、Z、R"、W和R3與權(quán)利要求22中的定義相同。24、權(quán)利要求23所述的化合物，其中，-Y-Z-為在權(quán)利要求1中定義的YZ〖或者YZ"Zi和Z2為-C0-、-S02-、-S02NH-、或者-CO冊(cè)-;R1為氨基、Cw烷基氨基、二(d—4烷基)氨基、氨基烷基、CH烷基氨基d—4烷基、二(Cw烷基)氨基Cw烷基、Cw烷基、羥基Cw烷基、羥基或者Cl—4坑氧基。25、權(quán)利要求23所述的化合物，其中，-Y-Z-為在權(quán)利要求1中定義的YZ4、YZ5、YZ6或者YZ、Z4、Z5、Z6和Z7為-NHCO-或者-NH-;R!為氬原子、雜環(huán)烷基、Cw烷基雜環(huán)烷基、羥基CH烷基、氨基、Cw烷基氨基、二(Cw垸基)氨基、氨基Cw烷基、d—4烷基氨基Cw烷基、二(Cw烷基)氨基Cw烷基、羥基d—4烷基、苯基、羥基、d-4烷基或者d-4烷氧基。26、由式(VII)表示的化合物[化11]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>式中，Ya選自下式:[化12]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>Ya1Ya2X1、X2、R2、R3、Q、E2、和n與權(quán)利要求1~15的任一項(xiàng)的定義相27、由式(VII)表示的化合物[化13]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>式中，Yb選自下式:[化14]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、R2、R3、Q、E、和n與權(quán)利要求1~15的任一項(xiàng)的定義相同，Rd為氫原子或者d—6烷基。28、由式(1，)表示的化合物[化15]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>式中，Q、X1、X2、Y、Z、112和113與權(quán)利要求1~15的任一項(xiàng)的定義相同，R1'為上述定義的R1，此處，在R1，含有羥基、羧基、氨基或者d—4烷基氨基的場(chǎng)合，這些基團(tuán)可以被保護(hù)基保護(hù)起來(lái)。29、制造由式(I)表示的化合物的方法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>式中，Q、X2、Y、Z、R1、112和113與權(quán)利要求1~15的任一項(xiàng)的定義相同，Xi為0，其中包括使式(IV)表示的化合物與羰基化試劑或者硫代羰基化試劑進(jìn)行反應(yīng)的工序，進(jìn)而還可以包括除去保護(hù)基的工序<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>)式中，Q、Y、Z、E^和^與上述定義相同；R1，與上述W的定義相同，此處，在R"含有羥基、羧基、氨基或者Cw烷基氨基的場(chǎng)合，這些基團(tuán)可以被保護(hù)基保護(hù)起來(lái)。30、由式(IV)表示的化合物[化18]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>:-r1式中，q、y、z、r1，、112和113與權(quán)利要求29中的定義相同全文摘要本發(fā)明提供一種由式(I)表示的化合物、其鹽、其前體藥物或其溶劑合物。本發(fā)明還提供含有該化合物等的藥物組合物等。A為氫原子、鹵素原子、-ORa、或者可以被1個(gè)以上的鹵素原子取代的C_1-4烷基；E獨(dú)立地選自C_1-6烷基；m選自0～3的整數(shù)；R²和R³獨(dú)立地選自C_1-6烷基；X¹和X²獨(dú)立地選自O(shè)和S；Y選自亞芳基、以及2價(jià)的5或6元單環(huán)式或者8～10元稠環(huán)式雜環(huán)基；Z為-CON(-Ra)-、-CO-、-COO-、-NRa-C(＝NH)NRb-、-NRa-(C＝N-CN)NRb-、-N(-Ra)COO-、-C(＝NH)-、-SO₂-、-SO₂N(-Ra)-、-SO₂NR¹-、-N(-Ra)CO-、-N(-Ra)CON(-Rb)-、-N(COR¹)CO-、-N(-Ra)SO₂-、-N(SO₂R¹)SO₂-、-N(-Ra)-、或者-N(-Ra)SO₂N(-Rb)-。文檔編號(hào)A61K31/4439GK101676270SQ20091017586公開(kāi)日2010年3月24日申請(qǐng)日期2005年9月9日優(yōu)先權(quán)日2004年9月9日發(fā)明者中村光昭,佐藤晴彥,吉野仁,大田雅照,小沼悅郎,川田洋充,本間晶江,橘一生,江村岳,白石拓也,谷口健治申請(qǐng)人:中外制藥株式會(huì)社