專利名稱：：一日服用一次的羥考酮制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及適合于患者服用的含有羥考酮或其藥學(xué)上可接受的鹽的持續(xù)釋放制劑。
背景技術(shù)：
：一曰服用一次，持續(xù)釋放的類阿片制劑在美國(guó)專利N0.5478577、5672360、5958459、6103261、6143332、5965161、5958452和5968551中揭示，本文引證的所有文獻(xiàn)(包括以前發(fā)表的文獻(xiàn))為本發(fā)明目的本文全部引入作為參考。發(fā)明概要和目的本發(fā)明的目的是提供適合于一日服用一次的羥考酮制劑，以有效地控制疼痛。本發(fā)明優(yōu)選實(shí)施方式的目的是提供一種供患者口服羥考酮的藥學(xué)上可接受的劑型，該劑型提供超過(guò)其較短半壽期而使時(shí)間延長(zhǎng)的鎮(zhèn)痛效果，并具有至少24小時(shí)緩解疼痛的持續(xù)時(shí)間。本發(fā)明達(dá)到了上述目的和其它目的，本發(fā)明涉及包括鎮(zhèn)痛有效量的羥考酮或其藥學(xué)上可接受的鹽以及持續(xù)釋放物質(zhì)的劑型，該劑型以穩(wěn)態(tài)供患者口服后的鎮(zhèn)痛效果至少約24小時(shí)，并且該劑型以穩(wěn)態(tài)供患者口服后的C24/C皿羥考酮比率為0.6-1.0。在本發(fā)明的某些實(shí)施方式中，該劑型以穩(wěn)態(tài)供患者服用后提供了約一個(gè)體內(nèi)羥考酮的L平均值，該值出現(xiàn)在該劑型以穩(wěn)態(tài)給藥后約2-17小時(shí)(例如約2-8小時(shí))。在本發(fā)明的某些實(shí)施方式中，該劑型穩(wěn)態(tài)給藥后，體內(nèi)羥考酮的T^平均值出現(xiàn)于約6.5-17小時(shí)、約8-16小時(shí)、約10-16小時(shí)、或約12-16小時(shí)。在本發(fā)明的某些實(shí)施方式中，該劑型以穩(wěn)態(tài)供患者服用后提供了至少約24小時(shí)的鎮(zhèn)痛效果，并且以穩(wěn)態(tài)供患者服用后提供了約O.6-1.0比率的C24/C^羥考酮平均值。在本發(fā)明的某些實(shí)施方式中，該劑型以穩(wěn)態(tài)供患者服用后提供了至少約24小時(shí)的鎮(zhèn)痛效果，并且以穩(wěn)態(tài)供患者服用后提供了約0.60-1.0或0.7-1.0比率的C24/Cmax羥考酮平均值。在本發(fā)明的某些實(shí)施例中，用美國(guó)藥典的籃式法(USPBasketMethod),在100rpm,900ml含水緩沖液、pH為1.6-7.2、37。C條件下測(cè)得該劑型的羥考酮或其藥學(xué)上可接受的鹽的體內(nèi)釋放速率為1小時(shí)時(shí)為0%-約40%、4小時(shí)時(shí)約為8%-70%、8小時(shí)時(shí)約為20%-80%、12小時(shí)時(shí)約為30%_95%、18小時(shí)時(shí)約為35%_95%、以及24小時(shí)時(shí)約為大于50%。在某些優(yōu)選實(shí)施方式中，本發(fā)明的持續(xù)釋放口服劑型以穩(wěn)態(tài)供患者服用后提供了約一個(gè)對(duì)于24小時(shí)給藥是有效的羥考酮的血漿濃度。它由以穩(wěn)態(tài)服用后4-24小時(shí)之間羥考酮的W5。來(lái)表征。在某些實(shí)施方式中，以穩(wěn)態(tài)服用后Ws。至少是4小時(shí)，優(yōu)選至少12小時(shí)，以及更優(yōu)選至少18小時(shí)。在某些優(yōu)選實(shí)施方式中，本發(fā)明持續(xù)釋放口服劑型包括其中含有持續(xù)釋放物質(zhì)和羥考酮或其藥學(xué)上可接受的鹽的基體。在某些實(shí)施方式中將該基體壓制成藥片，并且可任選地用包衣包裹，這樣，除了基體的持續(xù)釋放物質(zhì)以外，該包衣也可控制羥考酮或其藥學(xué)上可接受的鹽從制劑中釋放，以使有效組分的血液濃度長(zhǎng)時(shí)間保持在治療范圍內(nèi)。在某些可供選用的實(shí)施方式中，基體被封入膠囊。在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明的持續(xù)釋放口服劑型包括其中含有羥考酮或其藥學(xué)上可接受的鹽的大量藥學(xué)上可接受的持續(xù)釋放基體，該劑型在患者服用后其羥考酮的血漿濃度長(zhǎng)時(shí)間保持在治療范圍內(nèi)。根據(jù)本發(fā)明制備的制劑優(yōu)選以片劑、膠囊、或任何其它合適的單位劑型存在。在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明的持續(xù)釋放口服劑型是一種滲透性劑型，它包括其中含有羥考酮或其藥學(xué)上可接受的鹽的單層或雙層片芯、可膨脹聚合物、包圍片芯的半滲透膜、以及設(shè)在半滲透膜內(nèi)供羥考酮或藥學(xué)上可接受的鹽持續(xù)釋放的通道，以使患者服用后，其有效成分的血液濃度長(zhǎng)時(shí)間保持在治療范圍內(nèi)。在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明的持續(xù)釋放口服劑型包括其中含有羥考酮或藥學(xué)上可接受的鹽的基本上均質(zhì)的片芯、可膨脹聚合物、包圍片芯的半滲透膜、以及設(shè)在半滲透膜內(nèi)供羥考酮或藥學(xué)上可接受的鹽持續(xù)釋放的通道，以使患者服用后，其有效成分的血液濃度長(zhǎng)時(shí)間保持在治療范圍內(nèi)。在本發(fā)明的某些實(shí)施方式中，提供了約在患者需要這種治療的相關(guān)條件下治療疼痛的方法。該方法包括使患者服用有效量的上述持續(xù)釋放劑型中的羥考酮或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及持續(xù)釋放劑型在產(chǎn)生患者一日口服一次的鎮(zhèn)痛制劑中的用途，該劑型包括其中含有羥考酮或其藥學(xué)上可接受的鹽以及持續(xù)釋放物質(zhì)的藥學(xué)上可接受的基體，該制型以穩(wěn)態(tài)供患者服用后提供至少約24小時(shí)的鎮(zhèn)痛效果和0.6-1.0的(VUax羥考酮比平均值。在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及持續(xù)釋放口服劑型的用途，該劑型包括其中含有藥物層和位移層的雙層片芯，以及包圍雙層片芯的半滲透性壁。所述藥物層包括具有鎮(zhèn)痛有效量的羥考酮或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述取代層包括滲透性聚合物，所述半滲透性壁具有通道設(shè)于其內(nèi)用于釋放所述羥考酮或其藥學(xué)上可接受的鹽，從而該劑型以穩(wěn)態(tài)供患者服用后提供至少約24小時(shí)的鎮(zhèn)痛效果和0.6-1.0的C^/C,羥考酮比平均值。在某些實(shí)施例中，本發(fā)明涉及持續(xù)釋放劑型的用途，該劑型包括其中含有羥考酮或藥學(xué)上可接受的鹽以及持續(xù)釋放物質(zhì)的大量持續(xù)釋放基體，從而以穩(wěn)態(tài)供患者服用后提供至少24小時(shí)的鎮(zhèn)痛效果和0.6-1.0比率<:24/^羥考酮平均值。本文使用的術(shù)語(yǔ)"Cax"是指用藥間隔內(nèi)達(dá)到的藥物的最高血漿濃度。本文使用的術(shù)語(yǔ)"C24"是指服用后24小時(shí)藥物的血漿濃度。本文使用的術(shù)語(yǔ)是指所述劑型服用后直到用藥間隔內(nèi)藥物的血漿濃度達(dá)到最高血漿濃度所消逝的時(shí)間。用于本發(fā)明目的的術(shù)語(yǔ)"W5。"是指藥物的血槳濃度等于或大于峰值濃度的50%的持續(xù)時(shí)間，該參數(shù)用觀察到數(shù)據(jù)的線性內(nèi)插法確定，且表示血漿濃度曲線圖中第一條(或僅一條)向上傾斜交叉和最后一條(或僅一條)向下傾斜交叉之間的時(shí)間差。用于本發(fā)明目的所定義的術(shù)語(yǔ)"C24/Cma/，是指服用后24小時(shí)藥物的血漿濃度與用藥間隔內(nèi)達(dá)到的藥物的最高血漿濃度之比。術(shù)語(yǔ)"USP籃式法"是指在美國(guó)藥典XXII(1990)中所述的籃式法，將該法引入本文作為參考。術(shù)語(yǔ)"穩(wěn)態(tài)"是指到達(dá)體系的藥物量大致與離開(kāi)體系的藥物量相同。于是，在"穩(wěn)態(tài)"時(shí)，患者體內(nèi)消除去藥物的速率大致與患者體內(nèi)通過(guò)吸收進(jìn)入血流中所獲得藥物的速率相同。用于本發(fā)明目的的術(shù)語(yǔ)"半滲透性壁"是指所述壁在使用環(huán)境下(包括胃腸道)對(duì)外部流體(例如含水的流體或生物的流體)的通過(guò)是可滲透的，而對(duì)藥物是不可滲透的。用于本發(fā)明目的的術(shù)語(yǔ)"可膨脹聚合物"是指該聚合物暴露于含水的流體或生物的流體后，吸收所述流體導(dǎo)致其容積增大。用于本發(fā)明目的的術(shù)語(yǔ)"平均值"，在用于確定藥物動(dòng)力學(xué)值(例如乙J時(shí)，它表示通過(guò)對(duì)患者群總體所測(cè)得的算術(shù)平均值。詞組"藥學(xué)上可接受的鹽"包括(但不限于)金屬鹽，例如鈉鹽、鉀鹽、銫鹽等;堿土金屬，例如鈣鹽、鎂鹽等；有機(jī)胺鹽，例如三乙胺鹽、吡啶鹽、甲基吡啶鹽、乙醇胺鹽、三乙醇胺鹽、二環(huán)已胺鹽、N，N'—二芐基亞乙基二胺鹽等；無(wú)機(jī)酸鹽，例如鹽酸鹽、氫溴化物、硫酸鹽、磷酸鹽等；有機(jī)酸鹽，例如甲酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、馬來(lái)酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽等；磺酸鹽，例如甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽等；氨基酸鹽，例如精氨酸鹽、天冬氨酸鹽、谷氨酸鹽等。發(fā)明描述在本發(fā)明的某些實(shí)施方式中，用美國(guó)藥典籃式法(USPBasketMethod),在100rpra、900ml含水緩沖液、pH1.6-7.2、37'C測(cè)得所述持續(xù)釋放劑型提供的羥考酮或其藥學(xué)上可接受的鹽在體內(nèi)的釋放速率為1小時(shí)時(shí)約為40%、4小時(shí)時(shí)約為8%-70%、8小時(shí)時(shí)約為20%-80%、12小時(shí)時(shí)約為95%、18小時(shí)時(shí)約為35%-95%、以及24小時(shí)時(shí)約為大于50%。在本發(fā)明的某些實(shí)施方式中，羥考酮血液濃度(以穩(wěn)態(tài)服用后)大于或相當(dāng)于最高血液濃度(T》0.75Cax)的75%的時(shí)間周期可為4小時(shí)或4小時(shí)以上，優(yōu)選6小時(shí)或6小時(shí)以上。在本發(fā)明的某些實(shí)施例中，所述劑型以穩(wěn)態(tài)服用后羥考酮血液濃度達(dá)到其最高濃度(乙》的時(shí)間約為2-17小時(shí)，優(yōu)選約6.5-17小時(shí)，更優(yōu)選約8-16小時(shí)，特別優(yōu)選約10-16小時(shí)或12-16小時(shí)。在本發(fā)明的某些實(shí)施方式中，所述劑型以穩(wěn)態(tài)服用后提供的Cw/C比為0.6-1.0、0.7-0.99或0.8-0.95。在本發(fā)明的其它實(shí)施方式中，所述劑型以穩(wěn)態(tài)服用后提供的C24/C^比為0,7-0.10、0.72-0.99或0.74-0.95。在本發(fā)明的某些實(shí)施方式中，所述劑型以穩(wěn)態(tài)服用后提供的CM/C^比為0.6-0.10、0.7-0.99或0.8-0.95，以及U勺為6.5-17小時(shí)、約8-16小時(shí)、約10-16小時(shí)或約12-16小時(shí)。在本發(fā)明的其它一些實(shí)施方式中，所述劑型以穩(wěn)態(tài)服用后提供的C24/CM比為0.7-1.0、0.72-0.99或0.74-0.95，以及T,約為2-17小時(shí)。在本發(fā)明的某些實(shí)施方式中，將所述劑型和食物一起服用不會(huì)明顯增加或減少羥考酮的吸收程度。本發(fā)明的持續(xù)釋放口服劑型包括約l-640mg羥考酮或其藥學(xué)上可接受的鹽(例如，鹽酸羥考酮)、優(yōu)選約5-500mg，更優(yōu)選約10-320mg,以及特別優(yōu)選約10-160mg。本發(fā)明的其它優(yōu)選實(shí)施方式中，本發(fā)明的持續(xù)釋放劑型包括約10-160mg鹽酸羥考酮或者除了鹽酸鹽以外的等效量的羥考酮或其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明包括服用方法，該方法在患者需要解痛時(shí)，根據(jù)本文所揭示的藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)，按照一日一次基準(zhǔn)服用約l-640mg羥考酮或其藥學(xué)上可接受的鹽。優(yōu)選地，所述方法包括服用約5-500mg羥考酮或其藥學(xué)上可接受的鹽。根據(jù)本發(fā)明的服用方法特別適用于治療急性疼痛和慢性疼痛，尤其是治療與終末期疾病(如癌癥)有關(guān)的疼痛，慢性背痛，以及手術(shù)后疼痛。劑型在某些實(shí)施方式中，所述劑型包括持續(xù)釋放物質(zhì)，它是與羥考酮或其藥學(xué)上可接受的鹽一起摻入基體內(nèi)，以提供持續(xù)釋放的羥考酮。持續(xù)釋放物質(zhì)可以是疏水性的或親水性的，這視需要而定。本發(fā)明的口服劑型可制成顆粒、球形體、基體多顆粒等，它包括在持續(xù)釋放基體內(nèi)的羥考酮或其藥學(xué)上可接受的鹽，它可壓制成藥片或封入膠囊。本發(fā)明的口服劑型可任選地包括其它藥學(xué)上可接受的組分(例如，稀釋劑、粘合劑、著色劑、潤(rùn)滑劑等)。在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明的口服藥劑型可以是滲透性劑型，它具有推壓組合物或置換組合物，該組合物作為雙層片芯中的一層用于從所述劑型中推壓羥考酮或其藥學(xué)上可接受的鹽；它還具有包圍片芯的半滲透性壁組合物，其中所述壁設(shè)有至少一個(gè)出口裝置或通道，用于從所述劑型中輸送羥考酮。另一方面，滲透性劑型的片芯可包括其中含有受控釋放聚合物和羥考酮或其藥學(xué)上可接受的鹽的單層片芯。本發(fā)明的劑型服用后可較好地提供至少約24小時(shí)的鎮(zhèn)痛效果。持續(xù)釋放基體的制劑在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，持續(xù)釋放載體可與羥考酮或其藥學(xué)上可接受的鹽一起摻入基體內(nèi)，而基體提供羥考酮的持續(xù)釋放。根據(jù)本發(fā)明可包括在持續(xù)釋放基體中的不限于所列舉的合適的持續(xù)釋放物質(zhì)，包括疏水性和/或親水性物質(zhì)，例如，樹(shù)膠、纖維素醚、丙烯酸樹(shù)脂、蛋白質(zhì)衍生的物質(zhì)、蠟、蟲(chóng)膠、以及油類(例如，氫化蓖麻油和氫化植物油)。然后，根據(jù)本發(fā)明可使用能賦予持續(xù)釋放羥考酮或其藥學(xué)上可接受的鹽的任何藥學(xué)上可接受的疏水性或親水性持續(xù)釋放物質(zhì)。優(yōu)選的持續(xù)釋放聚合物包括烷基纖維素，例如，乙基纖維素、丙烯酸和甲基丙烯酸聚合物及共聚物；以及纖維素醚，特別是羥垸基纖維素(尤其是羥丙基甲基纖維素)和羧烷基纖維素。優(yōu)選的丙烯酸和甲基丙烯酸聚合物及共聚物包括甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸乙氧基乙酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸三甲基銨乙酯、甲基丙烯酸氰基乙酯、甲基丙烯酸氨基烷酯共聚物、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、甲基丙烯酸烷基胺的共聚物、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸酐、聚甲基丙烯酸酯、聚丙烯酰胺、聚甲基丙烯酸酐、甲基丙烯酸縮水甘油酯共聚物。某些優(yōu)選的實(shí)施方式是在本發(fā)明的基體中使用任何上述持續(xù)釋放物質(zhì)的混合物。所述基體也可包括粘合劑。在這樣的實(shí)施方式中，優(yōu)選有助于從持續(xù)釋放基體中持續(xù)釋放羥考酮或其藥學(xué)上可接受的鹽的粘合劑。如果包括附加的疏水性粘合劑物質(zhì)，它優(yōu)選自天然的和合成的蠟、脂肪酸、脂肪醇、及其混合物。實(shí)施例中包括蜂蠟、巴西棕櫚蠟、硬脂酸和硬脂醇。這里列舉的并非是全部。在某些優(yōu)選實(shí)施方式中，在基體的組成中包括二種或多種疏水性粘合劑物質(zhì)的組合物。根據(jù)本發(fā)明可供優(yōu)選使用的疏水性粘合劑物質(zhì)包括易消化，長(zhǎng)鏈(Cs-C5。，特別是c12-c4。)，取代的或非取代的烴，例如脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸的甘油酯、礦物油和植物油、天然蠟和合成蠟、以及聚亞烷基二醇。優(yōu)選熔點(diǎn)為25t)9(TC的烴類。在長(zhǎng)鏈烴的粘合劑物質(zhì)中，在某些實(shí)施方式中，優(yōu)選脂肪(脂族)醇。所述口服劑型可含有高達(dá)80%(按重量計(jì))的至少一種易消化的長(zhǎng)鏈烴。在某些實(shí)施例中，所述的疏水性粘合劑物質(zhì)可包括天然蠟或合成蠟、脂肪醇(例如，月桂醇、肉豆寇醇、十八烷醇、鯨蠟醇、或優(yōu)選的十六烷醇和十八烷醇的混合物)、脂肪酸、包括但不限于脂肪酸酯、脂肪酸甘油酯(單甘油酯、二甘油酯和三甘油酯)、氫化脂肪、烴類、正蠟、硬脂酸、硬脂醇、以及具有烴主鏈的疏水性物質(zhì)和親水性物質(zhì)。合適的蠟包括，例如蜂蠟、甘氨蠟、蓖麻蠟和巴西棕櫚蠟。用于本發(fā)明目的的蠟樣物質(zhì)定義為通常在室溫時(shí)為固體，其熔點(diǎn)為約3010(TC的任何物質(zhì)。在某些優(yōu)選實(shí)施例中，所述劑型包括其中含有羥考酮或其藥學(xué)上可接受的鹽以及至少一種水溶性羥垸基纖維素的持續(xù)釋放基體，至少一種CuC36，優(yōu)選C,4C22的脂肪醇，以及任選的至少一種聚亞烷基二醇。所述羥垸基纖維素優(yōu)選dCe羥垸基纖維素，例如羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素，以及特別是羥乙基纖維素。在本發(fā)明的口服劑型中，至少一種羥烷基纖維素的量特別可通過(guò)所需的羥考酮或羥考酮鹽的精確釋放速率進(jìn)行測(cè)定。所述脂肪醇可以是，例如月桂醇、肉豆寇醇或十八垸醇。然后，在本發(fā)明口服劑型的特別優(yōu)選實(shí)施方式中，至少一種脂族醇是十六烷醇或者是十六垸醇和十八醇的混合物。在本發(fā)明的口服劑型中，脂族醇的量可如上述通過(guò)所需的羥考酮或羥考酮鹽的精確釋放速率來(lái)確定。它也可取決于至少一種聚亞垸基二醇存在于還是不存在于所述口服劑型中。在至少一種聚亞垸基二醇不存在的情況下，所述口服劑型優(yōu)選含約20%50%(按重量計(jì))的脂族醇。然后，當(dāng)聚亞垸基二醇存在于所述口服劑型中時(shí)，脂族醇和聚亞烷基二醇的組合重量?jī)?yōu)選構(gòu)成占劑型總量的約20%50%(按重量計(jì))。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，例如，至少一種羥垸基纖維素或丙烯酸樹(shù)脂對(duì)至少一種脂肪醇/聚亞烷基二醇的比例在很大程度上決定了羥考酮或羥考酮鹽從制劑中的釋放速率。在某些實(shí)施方式中，羥烷基纖維素對(duì)脂肪醇/聚亞垸基二醇的比例優(yōu)選1:11:4，特別優(yōu)選1:21:3。在某些實(shí)施方式中，例如，聚亞烷基二醇可以是聚丙二醇，或優(yōu)選聚乙二醇。至少一種聚亞烷基二醇的平均分子量?jī)?yōu)選在1000和15000之間，特別優(yōu)選在1500-12000之間。另一種合適的持續(xù)釋放基體包括烷基纖維素(特別是乙基纖維素)，C12-(:36脂族醇，以及任選的聚亞垸基二醇。除了上述成分外，持續(xù)釋放基體還可包括合適量的其它物質(zhì)，例如稀釋劑、潤(rùn)滑劑、粘合劑、成粒助劑、著色劑、食用香料和助流劑，它們?cè)谒幬镱I(lǐng)域內(nèi)是常用的。為了有助于制備本發(fā)明的固體持續(xù)釋放口服劑型，在本發(fā)明的另一方面，提供了約一種包括將羥考酮或羥考酮鹽摻入持續(xù)釋放基體中制備本發(fā)明固體持續(xù)釋放口服劑型的方法。例如可用以下方法摻入基體中(a)形成顆粒，它包括至少一種上述的疏水性和/或親水性物質(zhì)(如水溶性羥垸基纖維素)與羥考酮或其藥學(xué)上可接受的鹽；(b)將含有至少一種疏水性和/或親水性物質(zhì)的顆粒與至少一種C,2-C36脂族醇混合，以及(c)任選地壓制和成型所述顆粒。所述顆?？捎萌魏我环N本
技術(shù)領(lǐng)域：
內(nèi)熟知的藥劑劑型的加工方法成型。例如，在一個(gè)優(yōu)選的方法中，可通過(guò)羥垸基纖維素/羥考酮或羥考酮鹽與水一起進(jìn)行濕法成粒使顆粒成型。在該方法的特別優(yōu)選實(shí)施方式中，在濕法成粒步驟階段加入的水量?jī)?yōu)選為羥考酮或羥考酮鹽的干重的1.5-5倍之間，特別優(yōu)選為1.75-3.5倍之間。持續(xù)釋放基體也可用，例如，熔融成粒工藝或熔融擠出工藝制備。熔融成粒工藝通常包括熔融常規(guī)的固體疏水性粘合劑物質(zhì)(例如蠟)，以及將粉狀藥物摻入其中。為了獲得持續(xù)釋放劑型，有必要將疏水性持續(xù)釋放物質(zhì)(例如乙基纖維素或不溶于水的丙烯酸聚合物)摻入熔融蠟(疏水性粘合劑物質(zhì))內(nèi)。經(jīng)熔融成粒工藝制備持續(xù)釋放藥劑的實(shí)施例揭示在例如美國(guó)專利NO.4861598中。另外的疏水性粘合物質(zhì)可包括一種或多種不溶于水的蠟樣熱塑性物質(zhì)，它可與疏水性略小于所述一種或多種不溶于水的蠟樣物質(zhì)的一種或多種蠟樣熱塑性物質(zhì)混合。為了達(dá)到持續(xù)釋放，制劑中的各蠟樣物質(zhì)應(yīng)該在初期釋放階段時(shí)在消化道液體中基本不可降解且不溶解。有用的不溶于水的蠟樣粘合物質(zhì)可以具有約低于1:5000(w/w)的水溶解度。本發(fā)明合適的熔融擠出基體的制備方法例如包括將羥考酮或其藥學(xué)上可接受的鹽與持續(xù)釋放物質(zhì)和優(yōu)選的粘合劑物質(zhì)一起混合而成均勻混合物的步驟。然后將均勻混合物加熱到足以至少軟化該混合物到足夠使其擠出的溫度。然后，例如用雙螺桿擠出機(jī)擠出所得的均勻混合物，以形成股狀物。優(yōu)選將擠出物冷卻，并通過(guò)本領(lǐng)域中已知的任何手段切割成多顆粒。接著將基體多顆粒分成單位劑量。擠出物優(yōu)選具有約0.15毫米的直徑并提供至少約24小時(shí)的羥考酮或其藥學(xué)上可接受的鹽的持續(xù)釋放時(shí)間。制備本發(fā)明熔融擠出制劑的一個(gè)任選的方法包括直接將疏水性持續(xù)釋放物質(zhì)、羥考酮或其藥學(xué)上可接受的鹽、以及任選的粘合劑物質(zhì)計(jì)量入擠出機(jī)中；加熱均勻混合物；擠出均勻混合物，從而形成股狀物；冷卻含有均勻混合物的股狀物；將股狀物切割成尺寸約O.112毫米的基體多顆粒；將所述顆粒分成單位劑量。在本發(fā)明的這一方面，人們可了解到一種相對(duì)連續(xù)的制造過(guò)程。諸如上述的增塑劑可包含在熔融擠出基體中。增塑劑在基體中的含量?jī)?yōu)選約0.130%(按重量計(jì))。根據(jù)需要本發(fā)明的持續(xù)釋放基體中可包含其他藥物賦形劑，例如滑石、單糖或多糖、著色劑、食用香料、潤(rùn)滑劑等。其含量取決于要達(dá)到的所需特性?？烧{(diào)節(jié)擠出機(jī)孔徑或出口的直徑來(lái)改變擠出的股狀物厚度。另外，擠出機(jī)的出口無(wú)需是圓形的；它可以是橢圓形、長(zhǎng)方形等?？梢杂脽峤z切割機(jī)、剪切機(jī)將排出的股狀物切短成顆粒。熔融擠出的基體多顆粒系統(tǒng)根據(jù)擠出機(jī)出口孔例如可以是顆粒、球?；蛲枇５男问健榱吮景l(fā)明的目的，術(shù)語(yǔ)"熔融擠出的基體多顆粒"和"熔融擠出的基體多顆粒系統(tǒng)"以及"熔融擠出的基體顆粒"指的是大量單位，優(yōu)選在相似尺寸和/或形狀的范圍內(nèi)，并含有一種或多種活性劑和一種或多種賦形劑，優(yōu)選包括本文所述的疏水性持續(xù)釋放物質(zhì)。熔融擠出的基體多顆粒優(yōu)選在約0.112毫米長(zhǎng)度和約0.15毫米直徑的范圍內(nèi)。另外，應(yīng)當(dāng)了解熔融擠出的基體多顆?？梢允窃摮叽绶秶鷥?nèi)的任何幾何形狀。在某些實(shí)施方式中，擠出物可以簡(jiǎn)單地切割成所需的長(zhǎng)度，并分成治療活性劑的單位劑量，而無(wú)需球化(spheronization)步驟。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，口服劑型被制備成在膠囊內(nèi)包含有效量的熔融擠出基體多顆粒。例如，大量熔融擠出基體多顆?？梢砸欢垦b在明膠膠囊內(nèi)，該量在經(jīng)胃腸液消化和接觸時(shí)足以提供有效的持續(xù)釋放劑量。在另一實(shí)施方式中，采用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)用常規(guī)壓片設(shè)備將合適量的多顆粒擠出物壓制成□月艮片劑。Remington'sPharmaceuticalSciences(ArthurOsol，編輯)，1553-1593(1980)中也描述制造片劑(壓制型和模塑)、膠囊(硬明膠和軟明膠)和藥丸的技術(shù)及其組合物。在還有一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，擠出物可成形為在美國(guó)專利4，957，681(Klimesch等)中所述的片劑?？扇芜x的是，持續(xù)釋放基體多顆粒系統(tǒng)、片劑、或膠囊可用持續(xù)釋放包衣包裹(如本文所述的持續(xù)釋放包衣)。這種包衣優(yōu)選包括足量的疏水性和/或親水性持續(xù)釋放物質(zhì)，以得到約225%的增重水平，雖然包衣根據(jù)例如所需釋放速率可更大。本發(fā)明的劑型還可包括其中含有羥考酮或其藥學(xué)上可接受的鹽的熔融擠出基體多顆粒的組合物。另外，劑型也可包括大量立即釋放的治療活性羥考酮或其藥學(xué)上可接受的鹽，以促進(jìn)療效。立即釋放的羥考酮或其藥學(xué)上可接受的鹽例如可作為分離的多顆粒裝入明膠膠囊中，或涂布在例如熔融擠出的基體多顆粒的表面上。通過(guò)例如改變持續(xù)釋放物質(zhì)的量、改變?cè)鏊軇┫鄬?duì)于其他基體組分的量、改變疏水性物質(zhì)的量、摻入額外的成分或賦形劑、改變制造方法等，可改變本發(fā)明熔融擠出制劑的持續(xù)釋放。在本發(fā)明的另一實(shí)施方式中，制備熔融擠出制劑不摻入羥考酮或其藥學(xué)上可接受的鹽，而是在此之后加入擠出物中。這種制劑一般是羥考酮或其藥學(xué)上可接受的鹽與擠出的基體物質(zhì)一起混合，然后將該混合物制成片劑，以獲得緩慢釋放的制劑。這種制劑例如在包含于制劑中的治療活性劑對(duì)軟化疏水性物質(zhì)和/或阻滯物質(zhì)的溫度敏感時(shí)可能是有利的。適用于本發(fā)明的典型熔融擠出生產(chǎn)系統(tǒng)包括合適的具有可變速度和恒定的轉(zhuǎn)矩控制、開(kāi)關(guān)控制和安培計(jì)的擠出機(jī)傳動(dòng)馬達(dá)。另外，生產(chǎn)系統(tǒng)可包括溫度控制臺(tái)，它包括貫穿整個(gè)擠出機(jī)長(zhǎng)度的溫度傳感器、冷卻裝置和溫度指示器。另外，生產(chǎn)系統(tǒng)可包括擠出機(jī)，如由封在有開(kāi)口或出口處有壓模的圓筒或滾筒內(nèi)的兩個(gè)反向旋轉(zhuǎn)互相嚙合螺桿構(gòu)成的雙螺桿擠出機(jī)。進(jìn)料通過(guò)加料斗進(jìn)入，并由螺桿通過(guò)滾筒移動(dòng)，以及通過(guò)壓模壓成股狀物，然后例如通過(guò)連續(xù)移動(dòng)帶轉(zhuǎn)送，以使其冷卻和直接送到制粒機(jī)或其他合適裝置中，以將股狀物擠壓到基體多顆粒系統(tǒng)中。制粒機(jī)可由輥?zhàn)?、固定刀、旋轉(zhuǎn)切割機(jī)等構(gòu)成。合適的儀器和系統(tǒng)可購(gòu)自銷售者例如新澤西州南哈肯薩克的C.W.Brabender儀器公司。其他合適的儀器對(duì)精通本領(lǐng)域的技術(shù)人員來(lái)說(shuō)是顯而易見(jiàn)的。本發(fā)明的另一方面涉及以一種控制擠出產(chǎn)物中包含的空氣量的方式制備前述熔融擠出的基體多顆粒的方法。通過(guò)控制擠出物中包含的空氣量，可改變羥考酮或其藥學(xué)上可接受的鹽的釋放速率。因此，在本發(fā)明的另一方面，以一種在制備過(guò)程的擠出階段期間實(shí)質(zhì)上包含空氣的方式制備熔融擠出產(chǎn)物。這可通過(guò)例如使用具有真空附屬裝置的Leistritz擠出機(jī)來(lái)完成。根據(jù)本發(fā)明在真空下使用Leistritz擠出機(jī)制備的擠出基體多顆粒提供了具有不同物理特性的熔融擠出產(chǎn)物。特別是在使用例如提供SEM(掃描電子顯微照片)的掃描電子顯微鏡放大時(shí)該擠出物基本上是無(wú)孔的。這種基本無(wú)孔的制劑與不在真空下制備的相同制劑相比，可使治療活性劑較快釋放。在真空下使用擠出機(jī)制備的基體多顆粒的SEM表現(xiàn)出非常光滑，并且多顆粒比那些不在真空下制備的多顆粒傾向于更堅(jiān)固。已經(jīng)觀察到，至少在某些制劑中，在真空下使用擠出機(jī)提供了約pH依賴性比不在真空下制備的對(duì)應(yīng)制劑強(qiáng)的擠出基體多顆粒產(chǎn)品?；蛘?，用Werner-Pfleiderer雙螺桿擠出機(jī)制備熔融擠出產(chǎn)品。在某些實(shí)施方式中，將球狀化劑加入粒狀物或基體多顆粒中，然后經(jīng)球狀化產(chǎn)生持續(xù)釋放球形體。然后任選地用持續(xù)釋放包衣通過(guò)諸如上述方法包裹該球形體?？捎糜谥苽浔景l(fā)明基體多顆粒制劑的球狀化劑包括任何本領(lǐng)域已知的球狀化劑。纖維素衍生物是優(yōu)選的，微晶纖維素是特別優(yōu)選的。合適的微晶纖維素例如是以AvicelpHIOI(商標(biāo)，F(xiàn)MC公司)銷售的物質(zhì)。球狀化劑在基體多顆粒中含量?jī)?yōu)選的1-99%(按重量計(jì))。在某些實(shí)施方式中，除了活性成分和球狀化劑之外，球形體也可含有粘合劑。諸如低粘度水溶性聚合物的合適粘合劑，對(duì)于制藥領(lǐng)域的技術(shù)人員是熟知的。但是，水溶性羥基低級(jí)垸基纖維素如羥丙基纖維素是優(yōu)選的。另外(或者另一方面)球形體可含有不溶于水的聚合物，特別是丙烯酸聚合物、丙烯酸共聚物，如甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物，或乙基纖維素。在某些實(shí)施方式中，將持續(xù)釋放包衣施加到持續(xù)釋放球形體、顆?；蚧w多顆粒上。在這些實(shí)施方式中，持續(xù)釋放包衣可包含不溶于水物質(zhì)，如(a)石蠟，單獨(dú)使用或和脂肪醇混合使用；或(b)蟲(chóng)膠或玉米醇溶蛋白。包衣優(yōu)選衍生自疏水性持續(xù)釋放物質(zhì)的含水分散液。在某些實(shí)施方式中，為獲得持續(xù)釋放制劑，需要用足量的例如烷基纖維素或丙烯酸聚合物的水性分散液包覆其中含有羥考酮或其藥學(xué)上可接受的鹽的持續(xù)釋放球形體、顆?；蚧w多顆粒和持續(xù)釋放載體，以獲得約250%(例如約225%的增重水平，以獲得持續(xù)釋放劑型。包衣可根據(jù)例如所需的釋放速率、水性分散液中包含增塑劑、以及施加包衣的方式而減少或增多。纖維素物質(zhì)和聚合物(包括垸基纖維素)是適合包覆本發(fā)明持續(xù)釋放球形體、顆?；蚧w多顆粒的持續(xù)釋放物質(zhì)。舉例簡(jiǎn)單說(shuō)明，一種優(yōu)選的烷基纖維素聚合物是乙基纖維素，雖然技術(shù)人員可理解其他纖維素和/或垸基纖維素聚合物也可像本發(fā)明的所有或部分疏水性包衣那樣容易地單獨(dú)使用或以任何組合使用。一種市售的乙基纖維素水性分散液是Aquacoat⑧(FMC公司，費(fèi)城，賓夕法尼亞州，美國(guó))。Aquacoat⑧是通過(guò)將乙基纖維素溶解在不溶混于水的有機(jī)溶劑中，然后在表面活性劑和穩(wěn)定劑存在下于水中使其乳化而制成的。在均勻化以產(chǎn)生亞微細(xì)粒小液滴后，有機(jī)溶劑于真空下蒸發(fā)，以形成擬膠乳。在制造階段期間，不將增塑劑摻入擬膠乳。于是在將擬膠乳用作包衣前，必須在使用前使Aquacoat⑧與合適的增塑劑均勻混合。另一種乙基纖維素的水性分散液是Surelease⑧(購(gòu)自Colorcon，Inc.，西點(diǎn)，賓夕法尼亞州，美國(guó))。該產(chǎn)品是通過(guò)制造時(shí)在分散液中加入增塑劑而制成的。由聚合物、增塑劑(癸二酸二丁酯)和穩(wěn)定劑(油酸)的熱熔制成均勻混合物，然后用堿性溶液稀釋，獲得可直接施用到持續(xù)釋放球形體、顆粒或基體多顆粒上的水性分散液。在本發(fā)明的另一優(yōu)選實(shí)施方式中，包括持續(xù)釋放包衣的持續(xù)釋放物質(zhì)是藥學(xué)上可接受的丙烯酸聚合物，包括但不限于丙烯酸和甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸乙氧基乙酯、甲基丙烯酸氰乙酯、聚(丙烯酸)、聚(甲基丙烯酸)、甲基丙烯酸烷基酰胺共聚物、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚甲基丙烯酸酯、聚(甲基丙烯酸酐)、聚(甲基丙烯酸甲酯)共聚物、聚丙烯酰胺、氨垸基甲基丙烯酸共聚物、和甲基丙烯酸縮水甘油酯共聚物。在某些優(yōu)選的實(shí)施方式中，丙烯酸聚合物是由一種或多種氨溶的甲基丙烯酸酯(aramoniomethacrylate)共聚物組成。氨溶的甲基丙烯酸酯共聚物是本領(lǐng)域中熟知的，在國(guó)家公式集(NF)XVII記載為丙烯酸和甲基丙烯酸酯與少量季銨基團(tuán)充分聚合的共聚物。為了獲得所需的溶出曲線，可能需要加入二種或多種具有不同物理性質(zhì)如季銨基團(tuán)與中性的(甲基)丙烯酸酯的摩爾比不同的氨溶的甲基丙烯酸共聚物。某些甲基丙烯酸酯型聚合物對(duì)于制備可用于本發(fā)明的PH依賴性包衣是有用的。例如它們是由甲基丙烯酸二乙基氨基乙酯和其他中性的甲基丙烯酸酯合成的一族共聚物，也稱為甲基丙烯酸共聚物或聚甲基丙烯酸酯，以Eudragit⑧購(gòu)自R恥mGMBH和Co.KgDarmstadt,德國(guó)。有幾種不同類型的Eudragit。例如，EudragitE是在酸性介質(zhì)中溶脹和溶解的甲基丙烯酸共聚物的例子。EudragitL是一種約在pH<5.7時(shí)不溶脹而約在pH〉6時(shí)溶解的甲基丙烯酸共聚物。EudragitS是約在pH<6.5時(shí)不溶脹而約在pH〉7時(shí)溶解。EudragitRL和EudragitRS是在水中可溶脹的，這些聚合物所吸收的水量是pH依賴性的，但是包覆有EudragitRL和RS的劑型不是pH依賴性的。在某些優(yōu)選實(shí)施方式中，丙烯酸包衣包括兩種購(gòu)自Rohm的商標(biāo)分別為EudragitRL30D和Eudragit⑧RS30D的丙烯酸樹(shù)脂清漆的混合物。EudragitRL30D和EudragitRS30D是丙烯酸和甲基丙烯酸酯與少量季銨基團(tuán)的共聚物，銨基團(tuán)與剩余中性的(甲基)丙烯酸酯的摩爾比在EudragitRL30D中為1:20，在EudragitRS30D中為1:40。平均分子量約為150000。牌號(hào)RL(高滲透率)和RS(低滲透率)是指這些試劑的滲透特性。EudragitRL/RS混合物在水和消化液中不溶解。但是，由其形成的包衣是可溶脹的，并可在水溶液和消化液中滲透。本發(fā)明的Eudragit(g)RL/RS分散液可以任何所需的比率一起混合，以最終獲得具有所需溶出曲線的持續(xù)釋放制劑。所需的持續(xù)釋放制劑例如可由來(lái)自100%Eudragit⑧150%EudragitRL和50%EudragitRS、以及10%EudragitRL:90%EudragitRS的阻滯型包衣制成。當(dāng)然，本領(lǐng)域中的技術(shù)人員會(huì)了解，其他丙烯酸聚合物也可使用，例如EudragitL。在包衣包括疏水性持續(xù)釋放物質(zhì)的水性分散液的本發(fā)明實(shí)施方式中，疏水性物質(zhì)的水性分散液中還包含有效量的增塑劑會(huì)進(jìn)一步改進(jìn)持續(xù)釋放包衣的物理性質(zhì)。例如，由于乙基纖維素具有較高的玻璃轉(zhuǎn)化溫度且在正常包覆條件下不形成軟膜，優(yōu)選在將乙基纖維素用作包衣材料前在含有乙基纖維素包衣的持續(xù)釋放包衣中加入增塑劑。通常，涂布溶液中的增塑劑含量根據(jù)成膜劑的濃度，大多為成膜劑的約150%(按重量計(jì))。但是，增塑劑的濃度只能在用顆粒涂布溶液和應(yīng)用方法仔細(xì)實(shí)驗(yàn)之后才能正確確定。乙基纖維素的合適增塑劑的例子包括不溶于水的增塑劑，如癸二酸二丁酯、鄰苯二甲酸二乙酯、檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、和甘油三乙酸酯，雖然可使用其他不溶于水的增塑劑(如乙?；瘑嗡岣视王?、鄰苯二甲酸酯、蓖麻油等)。擰檬酸三乙酯對(duì)于本發(fā)明乙基纖維素的水性分散液來(lái)說(shuō)是特別優(yōu)選的增塑劑。本發(fā)明丙烯酸聚合物的合適增塑劑的例子包括、但不限于檸檬酸酯，如擰檬酸三乙酯NFXVI、檸檬酸三丁酯、鄰苯二甲酸二丁酯、和可能的1，2-丙二醇。已證明適合于增強(qiáng)由丙烯酸膜(如Eudragit⑧RL/RS清漆溶液)形成的膜的彈性的其他增塑劑包括聚乙二醇、丙二醇、鄰苯二甲酸二乙酯、蓖麻油、和甘油三乙酸酯。檸檬酸三乙酯對(duì)于本發(fā)明乙基纖維素的水性溶液來(lái)說(shuō)是特別優(yōu)選的增塑劑。在某些實(shí)施方式中，含有羥考酮或羥考酮鹽的未包覆/包覆的持續(xù)釋放球形體、顆?；蚧w多顆粒固化達(dá)到一個(gè)終點(diǎn)，此時(shí)持續(xù)釋放球形體、顆?；蚧w多顆粒提供了約一個(gè)穩(wěn)定的溶出度。固化終點(diǎn)可通過(guò)比較劑型剛固化后的溶出曲線和劑型暴露于促進(jìn)儲(chǔ)存條件(如，4(TC和75%相對(duì)濕度至少1個(gè)月)后的溶出曲線來(lái)確定。固化制劑詳細(xì)記載于美國(guó)專利5，273，760;5，286,493;5，500,227;5,580，578;5，639，476;5,681,585;和6,024,982?？捎糜诒景l(fā)明的其他持續(xù)釋放制劑和包衣的例子包括美國(guó)專利5,324,351;5,356,467;和5，472，712。除了上述成分、球形體、顆粒或基體多顆粒還可含有適量的其他物質(zhì)，如制藥領(lǐng)域中常用的稀釋劑、潤(rùn)滑劑、粘合劑、成粒助劑、著色劑、食用香料和助流劑，如需要，其量達(dá)到制劑的約50%(按重量計(jì))。這些附加物質(zhì)的量足以提供所需制劑的所需效果?？捎糜谂渲瓶诜┬偷乃帉W(xué)上可接受的載體和賦形劑的具體例子記載于《藥物賦形劑手冊(cè)》(HandbookofPharmaceuticalExcipients)，美國(guó)制藥協(xié)會(huì)(1986)，本文引入作為參考。還已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在持續(xù)釋放包衣中添加少量滑石會(huì)減小水性分散液在加工時(shí)粘結(jié)的傾向，并起拋光劑的作用。持續(xù)釋放滲透性劑型本發(fā)明的持續(xù)釋放劑型也可制成滲透性劑型。滲透性劑型優(yōu)選包括其中包含藥層和傳遞層或推動(dòng)層的雙層芯，其中雙層芯由半滲透性壁包圍，并可任選地具有至少一條通道設(shè)于其中。用于本發(fā)明的術(shù)語(yǔ)"通道"包括孔、小孔、鏜孔、細(xì)孔、多孔元件，通過(guò)它們羥考酮或羥考酮鹽可抽吸、擴(kuò)散或轉(zhuǎn)移經(jīng)過(guò)纖維、毛細(xì)管、多孔覆蓋層、多孔插入物、微孔構(gòu)件或多孔組合物。通道還可包括會(huì)在使用時(shí)的液體環(huán)境中侵蝕或從壁上浸出的化合物，以產(chǎn)生至少一條通道。形成通道的代表性化合物包括在壁中可侵蝕的聚乙醇酸、或聚乳酸；凝膠狀單絲；水可除去的聚乙烯醇；可浸出化合物，如液體可除去的會(huì)形成孔的多糖、酸、鹽或氧化物。通道可通過(guò)從壁(如山梨醇、蔗糖、乳糖、麥芽糖、或果糖)上浸出化合物來(lái)形成，以形成持續(xù)釋放的平面孔狀通道。通道可具有任何形狀，如圓形、三角形、正方形和橢圓形，以有助于羥考酮或羥考酮鹽從劑型中持續(xù)釋放。制造劑型時(shí)一條或多條通道可以在劑型的一個(gè)或多個(gè)表面上成互相隔開(kāi)的關(guān)系。通道和形成通道的裝置披露于美國(guó)專利3,845,770;3,916,899;4，063，064和4，088，864。美國(guó)專利4,200,098和4,285,987披露了包括持續(xù)釋放的平面尺寸、形狀和經(jīng)調(diào)整作為釋放孔在內(nèi)的通道，它通過(guò)水性浸出形成，以提供約具有持續(xù)釋放速率的釋放孔。在某些實(shí)施方式中，雙層芯包括具有羥考酮或羥考酮鹽的藥物層和置換層或推動(dòng)層。在某些實(shí)施方式中，藥物層可包含至少一種聚合物水凝膠。聚合物水凝膠的平均分子量可在約5006，000,000之間。聚合物水凝膠的例子包括但不限于分子式為(C6H,Ah，H20的麥芽糖糊精聚合物，其中n為37，500，麥芽糖糊精聚合物的數(shù)均分子量為5001,250，000;以聚環(huán)氧乙垸和聚環(huán)氧丙垸為代表的重均分子量為50，000750，000的聚環(huán)氧烷，更具體是以重均分子量為100，000、200，000、300，000或400，000中之一的聚環(huán)氧乙烷優(yōu)選；重均分子量為10,000175，000的堿性羧烷基纖維素，其中堿是鈉或鉀;烷基是甲基、乙基、丙基或丁基；以及數(shù)均分子量為10，000500，OOO的乙烯-丙烯酸(包括甲基丙烯酸和乙基丙烯酸)的共聚物。在本發(fā)明的某些實(shí)施方式中，傳遞層或推動(dòng)層包括滲透性聚合物。滲透性聚合物的例子包括但不限于選自聚環(huán)氧烷和羧垸基纖維素。聚環(huán)氧烷具有1,000,000IO，OOO，OOO的重均分子量。聚環(huán)氧烷可選自聚甲醚(polymethyleneoxide)、聚環(huán)氧乙烷、聚環(huán)氧丙垸、平均分子量為1，000，000的聚環(huán)氧乙垸、平均分子量為5，000，000的聚環(huán)氧乙烷、平均分子量為7,000，000的聚環(huán)氧乙烷、平均分子量為1,000,000的交聯(lián)聚環(huán)氧甲垸，以及平均分子量為1，200，000的聚環(huán)氧丙烷。典型的滲透性聚合物羧垸基纖維素選自堿性羧烷基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鉀、羧乙基纖維素鈉、羧甲基纖維素鋰、羧乙基纖維素鈉、羧烷基羥基垸基纖維素、羧甲基羥基乙基纖維素、羧乙基羥基乙基纖維素和羧甲基羥基丙基纖維素。用于置換層的滲透性聚合物表現(xiàn)出穿過(guò)半滲透性壁的滲透壓梯度。滲透性聚合物將液體吸收入劑型從而溶脹和膨脹為滲透性水凝膠(也稱為滲透膠)，借此將羥考酮或其藥學(xué)上可接受的鹽從滲透性劑型中推出。推動(dòng)層也可包括一種或多種滲透有效性化合物，也稱為滲透劑和滲透有效性溶質(zhì)。例如，它們將腸胃道中的環(huán)境液體吸收入劑型中，有助于置換層的輸送動(dòng)力學(xué)。滲透有效性化合物的例子包括選自滲透性鹽和滲透性碳水化合物的物質(zhì)。滲透劑的具體例子包括但不限于氯化鈉、氯化鉀、硫酸鎂、磷酸鋰、氯化鋰、磷酸鈉、硫酸鉀、硫酸鈉、磷酸鉀、葡萄糖、果糖和麥芽糖。推動(dòng)層可任選地包括數(shù)均分子量為9,000450，000的羥丙基烷基纖維素。羥丙基烷基纖維素以選自羥丙基甲基纖維素、羥丙基乙基纖維素、羥丙基異丙基纖維素、羥丙基丁基纖維素、和羥丙基戊基纖維素的物質(zhì)為代表。推動(dòng)層可任選地包括無(wú)毒性的著色劑或染料。著色劑或染料的例子包括但不限于美國(guó)食品和藥品管理局規(guī)定的著色劑(FD&C)，如FD&Cl號(hào)藍(lán)色染料，F(xiàn)D&C4號(hào)紅色染料、氧化鐵紅、氧化鐵黃、二氧化鈦、炭黑和靛藍(lán)。推動(dòng)層還可任選地包含抗氧化劑，以抑制成分氧化?？寡趸瘎┑囊恍├影ǖ幌抻谶x自抗壞血酸、棕櫚酸抗壞血酸酯、丁基化羥基苯甲醚、2種或3種叔丁基-4-羥基苯甲醚的混合物、丁基化羥基甲苯、異抗壞血酸鈉、二氫片榍酸(dihydroguareticacid)、山梨酸鉀、二硫酸鈉、焦亞硫酸鈉、山梨酸、抗壞血酸鉀、維生素E、4-氯-2,6-二叔丁基苯酚、a-生育酚、和格酸丙酯。在某些替代實(shí)施方式中，劑型包括其中含有羥考酮或其藥學(xué)上可接受的鹽、藥學(xué)上可接受的聚合物(如聚環(huán)氧乙垸)、任選的崩解劑(如聚乙烯基吡咯烷酮)、任選的吸收增強(qiáng)劑(如脂肪酸、表面活性劑、螯合劑、膽汁鹽等)的均勻片芯。均勻片芯被具有通道(如上所述)的半滲透性壁包圍，以釋放羥考酮或其藥學(xué)上可接受的鹽。在某些實(shí)施方式中，半滲透性壁選自纖維素酯聚合物、纖維素醚聚合物和纖維素酯-醚聚合物。代表性的壁聚合物選自?；w維素、二酰化纖維素、三酰化纖維素、乙酸纖維素、二乙酸纖維素、三乙酸纖維素、鏈烯化單、二和三纖維素、以及炔烴化單、二和三纖維素。用于本發(fā)明的聚纖維素的數(shù)均分子量為200007500000。用于本發(fā)明的其他半滲透性聚合物包括乙醛乙酸二甲基纖維素、乙酸氨基甲酸乙酯纖維素、乙酸氨基甲酸甲酯纖維素、二乙酸纖維素、氨基甲酸丙酯、乙酸二乙氨基乙酸纖維素；半滲透性聚酰胺；半滲透性聚氨酯；半滲透性磺化聚苯乙烯；由聚陰離子和聚陽(yáng)離子的共沉淀形成的半滲透性交聯(lián)聚合物披露于美國(guó)專利3，173，876;3,276,586;3,541,005;3，541，006和3，546，876;由Loeb和Sourirajan披露于美國(guó)專利3,133，132中的半滲透性聚合物；半滲透性交聯(lián)聚苯乙烯；半滲透性交聯(lián)聚(苯乙烯磺酸鈉)；半滲透性交聯(lián)聚(乙烯基芐基三甲基氯化銨)；以及具有2.5X10—82.5X1(T(厘米7小時(shí)大氣壓)流體滲透性的半滲透性聚合物，該滲透壓是在每大氣壓的半滲透性壁壓力差(靜水壓或滲透壓)下表示。用于本發(fā)明的其他聚合物是本領(lǐng)域中已知的，披露于美國(guó)專利3,845，770;3，916，899和4,160,020;和《常用聚合物手冊(cè)》(HandbookofCommonPolymers),Scott，J.R.禾口W.J.Roff，1971，CRC出版社，克利夫蘭，俄亥俄州。在某些實(shí)施方式中，半滲透性壁優(yōu)選是無(wú)毒、惰性的，并且在藥物的配制期間保持其物理和化學(xué)完整性。在某些實(shí)施方式中，劑型包含粘合劑。粘合劑的例子包括但不限于治療上可接受的粘均分子量為5000350000的乙烯基聚合物，以選自下列的物質(zhì)為代表聚正乙烯酰胺、聚正乙烯基乙酰胺、聚乙烯基吡咯垸酮，也稱為聚正乙烯基吡咯垸酮、聚正乙烯基己內(nèi)酯、聚正乙烯基-5-甲基-2-吡咯烷酮、以及聚正乙烯基吡咯烷酮與以下物質(zhì)的共聚物乙酸乙烯酯、乙烯醇、氯乙烯、氟乙烯、丁酸乙烯酯、月桂酸乙烯酯和硬脂酸乙烯酯。其他粘合劑包括例如阿拉伯膠、淀粉、明膠、和平均分子量為9，200250,000的羥丙基烷基纖維素。在某些實(shí)施方式中，劑型包含潤(rùn)滑劑，它可在劑型制造時(shí)使用，以防止粘結(jié)到壓模壁或沖孔表面。潤(rùn)滑劑的例子包括但不限于硬脂酸鎂、硬脂酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鈣、油酸鎂、油酸、油酸鉀、辛酸、十八烷酰富馬酸鈉、和棕櫚酸鎂。在某些優(yōu)選實(shí)施方式中，本發(fā)明包括其中含有1640毫克羥考酮或其藥學(xué)上可接受的鹽、25500毫克平均分子量為150，000500，000的聚烯化氧、150毫克平均分子量為40，OOO的聚乙烯基吡咯烷酮、和0約7.5毫克潤(rùn)滑劑的治療組合物。在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明還提供了約1640毫克羥考酮或其藥學(xué)上可接受的鹽的服用方法，它是通過(guò)使患者口服包含半滲透性壁的劑型而服用1640毫克羥考酮或其藥學(xué)上可接受的鹽來(lái)進(jìn)行的，所述的劑型包括對(duì)水性生物液可滲透、但對(duì)于羥考酮或藥學(xué)上可接受的鹽的通道不滲透的半滲透性壁，該半滲透性壁包圍含有羥考酮藥物組合物和推動(dòng)組合物的內(nèi)部空間，其中所述的羥考酮組合物包含1640亳克羥考酮或其藥學(xué)上可接受的鹽、25500毫克平均分子量為150,000500,000的聚環(huán)氧垸、l50毫克平均分子量為40，000的聚乙烯基吡咯垸酮、和07.5毫克的潤(rùn)滑劑，所述的推動(dòng)組合物包含15250毫克平均分子量為3，000，0007，500,OOO的聚烯化氧、075毫克的滲透劑、150毫克的羥烷基纖維素、010毫克的氧化鐵、010毫克的潤(rùn)滑劑和010毫克的抗氧化劑；半滲透性壁中的通道用于從劑型中輸送羥考酮或其藥學(xué)上可接受的鹽。通過(guò)將液體經(jīng)半滲透性壁吸收入劑型中，使羥考酮或羥考酮鹽組合物變得可分配，并使推動(dòng)組合物膨脹和將羥考酮或羥考酮鹽組合物推出通道，從而通過(guò)該劑型的結(jié)合運(yùn)作，使羥考酮或羥考酮鹽在持續(xù)時(shí)間內(nèi)以受控的速率按治療有效劑量輸送。本發(fā)明的劑型可任選地用一種或多種適合于調(diào)節(jié)釋放和保護(hù)制劑的包衣來(lái)包覆。在一個(gè)實(shí)施方式中，包衣用來(lái)提供例如暴露于腸胃(GI)液時(shí)的pH依賴性或非pH依賴性的釋放。當(dāng)需要非pH依賴性的包衣時(shí)，包衣設(shè)計(jì)成達(dá)到與環(huán)境液體(如GI道)中的pH變化無(wú)關(guān)的最佳釋放。其他優(yōu)選實(shí)施方式包括pH依賴性包衣，它在GI道的所需區(qū)域(如胃和小腸)釋放羥考酮或其藥學(xué)上可接受的鹽，以提供能向患者提供至少約12小時(shí)和優(yōu)選約24小時(shí)或以上鎮(zhèn)痛的吸收曲線。制劑組合物還可在GI道的一個(gè)所需區(qū)域(如胃)釋放部分劑量，并在GI管的另一個(gè)區(qū)域(如小腸)釋放其余劑量。使用pH依賴性包衣的本發(fā)明的制劑還可提供重復(fù)作用效果，由此未受保護(hù)的藥物被包覆在腸溶衣上并在胃中釋放，而被腸溶衣保護(hù)的其余藥物進(jìn)一步向腸胃道下面釋放。具有pH依賴性并可用于本發(fā)明的包衣包括以下持續(xù)釋放物質(zhì)蟲(chóng)膠、乙酸纖維素鄰苯二甲酸酯(CAP)、聚乙酸鄰苯二甲酸乙烯酯(PVAP)、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、甲基丙烯酸酯共聚物、玉米醇溶蛋白等。在本發(fā)明的某些實(shí)施方式中，制劑中包括有效量的立即釋放型羥考酮或其藥學(xué)上可接受的鹽。立即釋放型羥考酮或其藥學(xué)上可接受的鹽的量有效減少羥考酮在血液(如血漿)中達(dá)到最大濃度的時(shí)間，從而縮短了乙x。由于單位劑量中包含這種有效量的立即釋放型羥考酮或羥考酮，可減少患者處于較強(qiáng)疼痛的時(shí)間。在這種實(shí)施方式中，有效量的立即釋放型羥考酮或羥考酮鹽可包覆在本發(fā)明片劑上。例如，由于持續(xù)釋放包衣而延長(zhǎng)從制劑釋放羥考酮或羥考酮鹽時(shí)，可在持續(xù)釋放包衣的頂部包覆立即釋放層。另一方面，立即釋放層可包覆在片劑的表面上，其中羥考酮或羥考酮鹽摻入在持續(xù)釋放基體中。本領(lǐng)域的技術(shù)人員可認(rèn)識(shí)到將立即釋放型羥考酮或羥考酮鹽部分摻入制劑的其他替代方式。這種替代方式被認(rèn)為包含在所附權(quán)利要求書(shū)中。在另一實(shí)施方式中，本發(fā)明的持續(xù)釋放型劑型除羥考酮或羥考酮鹽以外還包括可能或不可能與羥考酮或羥考酮鹽產(chǎn)生協(xié)同作用的非阿片樣藥物。這種非阿片樣藥物優(yōu)選提供額外的鎮(zhèn)痛，并包括例如阿司匹林、撲熱息痛；非類固醇消炎藥("NSAIDS")如布洛芬、酮基布洛芬等；N-甲基-D-天冬氨酸鹽(NMDA)受體拮抗劑，例如嗎啡喃如右美沙芬或右啡垸、或氯胺酮；環(huán)氧合酶-II抑制劑("C0X-II抑制劑")；和/或甘氨酸受體拮抗劑。在本發(fā)明的某些實(shí)施方式中，本發(fā)明可依靠包含額外的非阿片樣鎮(zhèn)痛藥如NSAID或C0X-2抑制劑來(lái)使用低劑量的羥考酮或羥考酮鹽。通過(guò)使用低劑量的一種或兩種藥物，可減少人中與有效鎮(zhèn)痛有關(guān)的副作用。合適的非類固醇消炎劑包括布洛芬、雙氯芬酸、萘普生、苯嗯洛芬、氟比洛芬、非諾洛芬、氟布芬、酮洛芬、吲哚洛芬、吡羅洛芬、卡洛芬、奧沙普嗪、普莫洛芬(pram叩rofen)、莫羅洛芬、三惡洛芬、噻丙芬、氨基洛芬、噻洛芬酸、氟洛芬、布氯酸、吲哚美辛、舒林酸、托美丁、佐美酸、硫平酸、齊多美辛(zidometacin)、阿西美辛、芬替酸、環(huán)氯茚酸、oxpinac、甲芬那酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸、尼氟酸、托芬那酸、二氟尼柳、氟苯柳、吡羅昔康、舒多昔康、伊索昔康、及其藥學(xué)上可接受的鹽、以及它們的混合物等。這些藥物的有用劑量對(duì)于本領(lǐng)域的技術(shù)人員是熟知的。N-甲基-D-天冬氨酸鹽(NMDA)受體拮抗劑在本領(lǐng)域中是熟知的，它包括例如嗎啡喃，如右美沙芬或右啡垸、氯胺酮，或其藥學(xué)上可接受的鹽。為了本發(fā)明目的，術(shù)語(yǔ)"NMDA拮抗劑"也被認(rèn)為包括至少部分抑制NMDA受體激活的主要細(xì)胞內(nèi)效果的藥物，例如，神經(jīng)節(jié)苷脂如GM,或GT吣吩噻嗪如三氟拉嗪，或萘磺酰胺如N-(6-氨基thexyl)-5-氯-1-萘磺酰胺。美國(guó)專利5，321,012和5，556，838(都為Mayer等)中聲稱這些藥物能抑制對(duì)成癮藥物的耐藥性和/或依賴性增加，所述的成癮藥物例如麻醉性鎮(zhèn)痛藥，如嗎啡、可待因等，并且美國(guó)專利5,502，058(Mayer等)中聲稱它們能治療慢性疼痛。如Mayer等的這些專利所述，NMDA拮抗劑可單獨(dú)包含其中、或與局部麻醉劑如利多卡因組合。通過(guò)使用甘氨酸受體拮抗劑治療慢性疼痛和這種藥物的鑒定記載于美國(guó)專利5，514,680中(Weber等)。C0X-2抑制劑已在本領(lǐng)域中報(bào)導(dǎo)，已知許多化學(xué)結(jié)構(gòu)能產(chǎn)生環(huán)氧合酶-2的抑制作用。COX-2抑制劑例如記載于美國(guó)專利5，616,601;5,604，260;5,593，994;5,550，142;5,536,752;5，521，213;5,475,995;5,639,780;5，604'253;5,552,422;5,510,368;5,436,265;5,409,944;和5，130'311中。某些優(yōu)選的COX-2抑制劑包括賽來(lái)考昔(SC-58635)、DUP-697、氟舒利(CGP-28238)、美洛昔康、6-甲氧基-2-萘乙酸(6-MNA)、MK-966(也稱為Vioxx)、萘丁美酮(6-NMA的藥物前體)、尼美舒利、NS_398、SC-5766、SC-58215、T-614;或它們的組合物。C0X-2抑制劑在與羥考酮或羥考酮鹽組合時(shí)，其劑量為每天約0.005140毫克/公斤體重在治療上是有效的?；蛘?，每位患者每天約0.25毫克7克的C0X-2抑制劑與羥考酮或羥考酮鹽組合服用。在還有一個(gè)實(shí)施方式中，可包括除鎮(zhèn)痛以外提供所需效果的非阿片樣藥物，這些效果如止咳、祛痰、減輕充血、抗組胺藥物、局部麻醉等。持續(xù)釋放型劑型或立即釋放劑型中還可包含另外的(非阿片樣)治療有效制劑。另外的藥物可與羥考酮或羥考酮鹽一起摻入持續(xù)釋放基體中，可以粉末、顆粒等形成摻入劑型中，或者可以作為分開(kāi)的持續(xù)釋放層或立即釋放層摻入劑型中。本發(fā)明的持續(xù)釋放型口服固體劑型可以節(jié)制類阿片。本發(fā)明的持續(xù)釋放型口服固體劑型與傳統(tǒng)的立即釋放型產(chǎn)品相比，基本上能以較低的一日劑量服用，而鎮(zhèn)痛效力沒(méi)有顯著差異。與傳統(tǒng)立即釋放型產(chǎn)品相比，以類似的的一日劑量服用時(shí)，使用本發(fā)明的持續(xù)釋放型口服固體劑型能得到更大的效力。通過(guò)以下實(shí)施例更完整地描述了本發(fā)明。但應(yīng)了解，以下描述只是舉例，而不應(yīng)以任何方式將其視為對(duì)上述本發(fā)明的限制。實(shí)施例1用以下表1所示配方制備羥考酮持續(xù)釋放基體:<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>*用于制備過(guò)程以及僅作為殘留水份保持在產(chǎn)品中。按照如下步驟制備1、成粒將Eudragit/三醋精分散體用流化床造粒機(jī)噴霧在鹽酸羥考酮、噴霧干燥乳糖和聚乙烯吡咯烷酮上。2、研磨排出顆粒，并通過(guò)設(shè)有約lmm開(kāi)口(18目篩孔)的研磨機(jī)。3、封蠟在約5(TC時(shí)熔融十八垸醇，用高剪切混合器將其加到研磨了的顆粒上，使其在托盤(pán)或流化床上被冷卻到室溫。4、研磨將冷卻的顆粒通過(guò)具有約18目篩孔的研磨機(jī)。5、潤(rùn)滑用混合器，用滑石和硬脂酸鎂潤(rùn)滑所述顆粒。6、壓制用Kilian⑧壓片機(jī)將所述顆粒壓制成片劑。7、涂膜用旋轉(zhuǎn)盤(pán)將藥片包上水性薄膜包衣。實(shí)施例2用以下表2所示配方制備羥考酮持續(xù)釋放基體22表2<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>具有上述配方的劑型如下步驟制備首先，將175g鹽酸羥考酮、647.5g平均分子量為200000的聚環(huán)氧乙烷、以及43.75g平均分子量40000的聚乙烯基吡咯烷酮加到混合器中，并混合10分鐘。然后，將331g變性無(wú)水酒精加到混合的物質(zhì)中，并連續(xù)攪拌10分鐘。接著，使?jié)耦w粒通過(guò)20目篩孔，并使其在室溫干燥20小時(shí)，然后再通過(guò)16目篩孔。下一步，將所述顆粒輸送到混合器中，用8.75g硬脂酸鎂混合和潤(rùn)滑。然后，用于將鹽酸羥考酮組合物從劑型推出去的置換組合物或推動(dòng)組合物，其制備過(guò)程如下首先，將3910g平均分子量為11200的羥丙基甲基纖維素溶解于45339g水中，然后，將101g丁基化羥基甲苯溶解于650g變性無(wú)水酒精中，接著，將2.5kg羥丙基甲基纖維素水溶液在連續(xù)攪拌下加到丁基化羥基甲苯乙醇溶液中。其次，在連續(xù)攪拌下將剩余的羥丙基甲基纖維素水溶液加到丁基化羥基甲苯乙醇溶液中，從而完成了粘合劑溶液的制備。然后，將36000g氯化鈉用裝有12目篩孔的QuadroComil⑧研磨機(jī)篩分，使1200g氧化鐵通過(guò)40目篩孔，將過(guò)篩的物質(zhì)76，400g平均分子量為7，500,000的藥學(xué)上可接受的聚環(huán)氧乙烷和2，500g平均分子量為11200的羥丙基甲基纖維素加到Glatt流化床造粒機(jī)的壓輥上。所述壓輥連到造粒機(jī)上，成粒過(guò)程以進(jìn)行有效成粒開(kāi)始，接著，所述干粉末被空氣懸浮，并混合10分鐘。下一步，所述粘合劑溶液從3個(gè)噴嘴噴在干粉末上。在成粒過(guò)程中所述成粒按如下參數(shù)進(jìn)行監(jiān)控總的溶液噴霧速率800g/min;進(jìn)口溫度43。C，以及空氣流速4300m7hr。在溶液噴霧結(jié)束時(shí)，對(duì)45033g所得的經(jīng)涂布和成粒的顆粒進(jìn)行35分鐘的干燥過(guò)程。經(jīng)涂布的顆粒用具有8目篩孔的QuadroComil⑧研磨機(jī)篩分，所述顆粒被輸送到Tote⑧轉(zhuǎn)筒中，用281.7g硬脂酸鎂混合和潤(rùn)滑。接著，將含有鹽酸羥考酮的藥物組合物和推動(dòng)組合物用Kilian⑧壓片機(jī)壓制成雙層片劑。首先，將176mg的鹽酸羥考酮組合物加到模腔中并預(yù)壓，然后，加入135mg推動(dòng)組合物，并在3公噸壓頭下將所述層壓成11/32英寸(O.873cm)直徑的接觸層結(jié)構(gòu)。用半滲透性壁涂布所述雙層結(jié)構(gòu)，所述壁形成組合物包括具有39.8%乙酰基含量的100%乙酸纖維素。將所述壁形成組合物溶解于丙酮:水(95:5的重量比)共溶劑中以制得4%固體溶液。用24英寸(60cm)的Vector⑧Hi—涂布機(jī)將壁形成組合物噴霧在所述雙層的上面和周圍，一個(gè)20mil(0.508mni)出口通道穿過(guò)半滲透性壁與藥物的羥考酮層連同劑型的外部相連。在45'C和濕度45%時(shí)通過(guò)72小時(shí)的干燥除去殘余的溶劑。然后，將滲透性制劑系統(tǒng)在45'C干燥4小時(shí)，以除去過(guò)量的水。通過(guò)上述制備過(guò)程制得的劑型包括35.20mg鹽酸羥考酮、130.24mg平均分子量為200000的聚環(huán)氧乙烷、8.80mg平均分子量為40000的聚乙烯基吡咯垸酮、以及1.76mg硬脂酸鎂。所述推動(dòng)組合物包括85.96mg平均分子量為7500000的聚環(huán)氧乙垸、40.50mg氯化鈉、6.75mg羥丙基甲基纖維素、1.35mg氧化鐵紅、0.34mg硬脂酸鎂、以及0.10mg丁基化羥基甲苯。所述半滲透性壁包括具有39.8%乙?；康?8.6rag醋酸纖維素，所述劑型包括一個(gè)20mil(0.508mm)的通道。實(shí)施例3用以下表3所示配方制備羥考酮持續(xù)釋放基體表3成份百分?jǐn)?shù)藥物層藥物層的百分?jǐn)?shù)鹽酸羥考酮28.8聚環(huán)氧乙烷64.2聚乙烯基吡咯烷酮6硬脂酸鎂1置換層-置換層的百分?jǐn)?shù)聚環(huán)氧乙烷63.675氯化鈉30羥丙基甲纖維素5氧化鐵1硬脂酸鎂0,25BHT0.075半透滲壁半滲透性壁的百分?jǐn)?shù)乙酸纖維素95聚乙二醇5具有上述配方的劑型按如下步驟制備-首先，將1728g鹽酸羥考酮、3852g平均分子量為200000的聚環(huán)氧乙垸、以及360g平均分子量為40000的乙烯基吡咯烷酮加到行星式混合輥筒上。接著，使干物質(zhì)混合10分鐘。然后，將1616g變性無(wú)水酒精緩慢地加到上述混合的物質(zhì)中，并連續(xù)攪拌10分鐘。下一步，使配制的濕顆粒通過(guò)20目篩孔，再使其在室溫干燥20.5小時(shí)，并通過(guò)16目篩孔。所述顆粒輸送到行星式混合器中，用硬脂酸鎂混合和潤(rùn)滑。推動(dòng)組合物的制備如下首先，通過(guò)將3910g平均分子量為11200的羥丙基甲基纖維素溶解在45339g水中。然后，將101g丁基化羥基甲苯溶解于650g變性無(wú)水酒精中。接著，將約2.5kg羥丙基甲基纖維素/水溶液在連續(xù)攪拌下加到丁基化羥基甲苯/乙醇溶液中。其次，再在連續(xù)攪拌下將剩余的羥丙基甲基纖維素/水溶液加到丁基化羥基甲苯/乙醇溶液中，從而完成了粘合劑溶液的制備。然后，將36000g氯化鈉用QuadroComil⑧研磨機(jī)篩分，以降低氯化鈉的顆粒的粒度。接著，使1200g氧化鐵通過(guò)40目篩孔。然后將全部過(guò)篩物質(zhì)，76400g平均分子量為7000000的藥學(xué)上可接受的聚環(huán)氧乙垸、2520g平均分子量為11200的羥丙基甲基纖維素加到Glatt流化床造粒機(jī)的輥筒上，所述輥筒連到造粒機(jī)上，成粒過(guò)程以進(jìn)行有效成粒開(kāi)始接著，所述干粉末被空氣懸浮，并混合IO分鐘。下一步，所述粘合劑溶液從3個(gè)噴嘴噴在粉末上。在噴霧所述粘合劑溶液的同時(shí)，濾袋每隔1.5分鐘搖動(dòng)IO秒鐘，從而沒(méi)有任何可能的粉末沉積物粘合。在溶液噴霧結(jié)束時(shí)，對(duì)45033g所得的經(jīng)涂布和成粒的顆粒進(jìn)行35分鐘的干燥過(guò)程。使機(jī)器停掉，并將經(jīng)涂布的顆粒從造粒機(jī)中取出。經(jīng)涂布的顆粒用具有8冃篩孔的QuadroComil篩分。所述顆粒被輸送到Tote轉(zhuǎn)筒中，用281.7硬脂酸鎂混合和潤(rùn)滑。請(qǐng)回顧第二句，并弄清楚。接著，將鹽酸羥考酮藥物組合物和推動(dòng)組合物用Kilian⑧壓片機(jī)壓制成雙層片劑。首先，將434mg的鹽酸羥考酮組合物加到模腔中并預(yù)壓，然后，加入260mg推動(dòng)組合物，并在約3公噸壓頭下將所述層壓成0.700英寸(1.78cra)x0.375英寸(0.95cm)橢圓形接觸層結(jié)構(gòu)。用半滲透性壁涂布所述雙層結(jié)構(gòu)，所述壁形成組合物包括具有39.鄉(xiāng)乙?；康?5%乙酸纖維素和5%分子量為3350的聚乙二醇，將所述壁形成組合物溶解于丙酮水(95:5的重量比)共溶劑中以制得4%固體溶液。用24英寸(60cm)的VectorHi⑧涂布機(jī)將壁形成組合物噴霧在所述雙層的上面和周圍。其次，二個(gè)30mil(0.762mm)出口通道穿過(guò)半滲透性壁與藥物層連同制劑系統(tǒng)的外部相連。在50。C和濕度45W時(shí)通過(guò)48小時(shí)的干燥除去殘余的溶劑。然后，將滲透性劑型在50'C干燥4小時(shí)，以除去過(guò)量的水。通過(guò)上述制備過(guò)程制得的劑型包括28.8%鹽酸羥考酮、64.2%平均分子量為200000的聚環(huán)氧乙垸、6%平均分子量為40000的聚乙烯基吡咯烷酮、以及1%硬脂酸鎂。所述推動(dòng)組合物包括63.675%平均分子量為7000000的聚環(huán)氧乙垸、30%氯化鈉、5%平均分子量為11200的羥丙基甲基纖維素、1%氧化鐵、0.075%丁基化羥基甲苯、以及0.25%硬脂酸鎂。所述的半滲透性壁包括具有39.8%乙?；康?5wt。/。乙酸纖維素，以及5wty。平均分子量為3350的聚乙二醇。所述劑型包括二個(gè)30mil(0.762ram)的通道，其鹽酸羥考酮的平均釋放速率約為5mg/hr。在另一實(shí)施方式中，所述劑型可包括65-100wty。的纖維素聚合物，所述纖維素聚合物包括選自纖維素酯、纖維素二酯、纖維素三酯、纖維素醚、纖維素酯一醚、?；w維素、二?；w維素酯、三乙酸纖維素、乙酸丁酸纖維素等。所述壁也包括0-40wt先的纖維素醚和0-20w^的聚乙二醇，所述纖維素醚選自羥丙基纖維素和羥丙基甲基纖維素。包括所述壁的所有組分的總量相當(dāng)于100wt%。用于制備所述劑型的壁的半滲透性聚合物在美國(guó)專利3845770、3916899、4008719、4036228和4111201中揭示。在另一個(gè)優(yōu)選方法中所述壁包括選擇性滲透的纖維素醚，乙基纖維素。乙基纖維素包括具有約1.4-3取代度的乙氧基，這相當(dāng)于40-50%的乙氧基含量，該乙基纖維素的粘度范圍約為7-100厘泊或更高。更具體地，所述壁包括45-80wty。乙基纖維素、5-30wt。/。羥丙基纖維素、以及5-30討％聚乙二醇，其包括所述壁的所有組分的總重量百分比相當(dāng)于100wt%。在另一個(gè)實(shí)施方式中，所述壁包括45-80wty。乙基纖維素、5-30wty。羥丙基纖維素、以及2-20討％聚乙烯基吡咯烷酮，其包括所述壁的所有組分的總量相當(dāng)于100wt%。實(shí)施例4用以下表4所示配方制備10mg羥考酮持續(xù)釋放膠囊表4<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>上述配方按如下步驟制備1.將十八烷醇薄片通過(guò)沖擊研磨機(jī)。2.在合適的摻合機(jī)/混合器中將鹽酸羥考酮、硬脂酸、十八烷醇和EudragctRSP0慘合。3.在高溫時(shí)將摻合物連續(xù)給料進(jìn)入雙螺桿擠出機(jī)，并收集輸送機(jī)上的所得的股狀物。4.使所述的股狀物在輸送機(jī)上冷卻。5.用切粒機(jī)將所述股狀體切斷成lmm粒料。6.將所述粒料篩分為細(xì)粒料和并將過(guò)大的粒料篩分到粒度約0.84.4mm可接受范圍。7.以400mg/膠囊的填充重量裝填入膠囊內(nèi)(裝填入2號(hào)尺寸的膠囊)。然后，按如下方法測(cè)試粒料的溶出度用美國(guó)藥典(USP)的儀器l(藍(lán)式)在100rpm下測(cè)試粒料在900ml模擬胃液(SGF)中和在900ml模擬腸液(SIF)中的纖維光學(xué)UV溶出度(在2.82nm處監(jiān)測(cè))。溶出參數(shù)列于以下表4A中表4A<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>實(shí)施例5用以下表5所示配方制備160mg羥考酮持續(xù)釋放膠囊:表5<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>上述配方按如下步驟制備1、將十八垸醇薄片通過(guò)沖擊研磨機(jī)。2、在合適的摻合機(jī)/混合器中將鹽酸羥考酮、硬脂酸、十八烷醇和EudragitRSP0摻合。3、在高溫時(shí)將慘合物連續(xù)給料進(jìn)入雙螺桿擠出機(jī)，并收集輸送機(jī)上的所得的股狀物。4、使所述的股狀物在輸送機(jī)上冷卻。5、用切粒機(jī)將所述股狀體切斷成lmm粒料。6、將所述粒料篩分為細(xì)粒料并將過(guò)大的粒料篩分到粒度約0.8-1.4mra可接受范圍。7、以400mg/膠囊的填充重量裝填入膠囊內(nèi)(裝填入00號(hào)尺寸的膠囊)。溶出度方法然后，按如下方法測(cè)試粒料的溶出度用美國(guó)藥典(USP)的儀器l(藍(lán)式)在100rpm下測(cè)試粒料在900ral模擬胃液(SGF)中和在900ml模擬腸液(SIF)中的纖維光學(xué)UV溶出度(在2.82nm處監(jiān)測(cè))。上述配方的溶出參數(shù)列于以下表5A中請(qǐng)保證表5A沒(méi)有誤差信息。表5A時(shí)間在模擬胃液(SGF)在模擬腸液(SIF)中(小時(shí))中的溶出度(%)的溶度(%)13220247284664288660129370189577249580本發(fā)明的許多其它變化對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)是顯而易見(jiàn)的，并意味著所述變化在本文權(quán)項(xiàng)的范圍內(nèi)。權(quán)利要求1.一種一日服用一次的持續(xù)釋放口服劑型，其包括其中1-640毫克羥考酮或其藥學(xué)上可接受的鹽和持續(xù)釋放物質(zhì)組合成藥學(xué)上可接受的基體，所述的基體包括多個(gè)基體多顆粒，每個(gè)所述的基體多顆粒的直徑為0.1毫米到5毫米，長(zhǎng)度為0.1毫米到12毫米；所述的持續(xù)釋放物質(zhì)包含(i)C12-C36脂肪醇，(ii)C8-C50脂肪酸和(iii)甲基丙烯酸氨基烷酯共聚物；所述劑型以穩(wěn)態(tài)供患者口服后提供了至少24小時(shí)的持續(xù)釋放效果。2.如權(quán)利要求1所述的劑型，其特征在于，所述基體是均質(zhì)的。3.如權(quán)利要求1所述的劑型，其特征在于，所述基體包含在明膠膠囊內(nèi)。4.如權(quán)利要求1所述的劑型，其特征在于，所述基體被配制成片劑。5.如權(quán)利要求1所述的劑型，其特征在于，所述羥考酮的藥學(xué)上可接受的鹽是鹽酸羥考酮。6.如權(quán)利要求l所述的劑型，其中所述的多個(gè)基體多顆粒被裝在膠囊內(nèi)。7.持續(xù)釋放劑型在制備治療疼痛的藥物中的應(yīng)用，所述的持續(xù)釋放劑型包括藥學(xué)上可接受的基體，所述的基體包括多個(gè)基體多顆粒，每個(gè)所述的基體多顆粒的直徑為0.1毫米到5毫米，長(zhǎng)度為0.1毫米到12毫米，所述的基體多顆粒包含羥考酮或其藥學(xué)上可接受的鹽和持續(xù)釋放物質(zhì)，所述的持續(xù)釋放物質(zhì)包含(i)d2-C36脂肪醇，(ii)C8-C5。脂肪酸和(iii)甲基丙烯酸氨基烷酯共聚物，該持續(xù)釋放劑型以穩(wěn)態(tài)服用后提供了至少24小時(shí)的持續(xù)釋放效果和0.6-,1.0的C24/Cmax羥考酮比平均值。8.如權(quán)利要求7所述的應(yīng)用，其特征在于，所述劑型以穩(wěn)態(tài)服用后提供了2-17小時(shí)的羥考酮的Tmax平均值。9.如權(quán)利要求7所述的應(yīng)用，其特征在于，所述劑型以穩(wěn)態(tài)服用后提供了8-16小時(shí)的羥考酮的Tmax平均值。10.如權(quán)利要求7所述的應(yīng)用，其特征在于，所述劑型以穩(wěn)態(tài)服用后提供了0.7-0.99的C24/Craax比平均值。11.如權(quán)利要求7所述的應(yīng)用，其特征在于，所述劑型以穩(wěn)態(tài)服用后提供了0.8-0.95的C24/Cmax比平均值。12.如權(quán)利要求7所述的應(yīng)用，其特征在于，當(dāng)用美國(guó)藥典籃式方法在100rpm、900ml含水緩沖液、pH1.6-7.2、37。C測(cè)定時(shí)，所述劑型提供了羥考酮或其藥學(xué)上可接受的鹽在體內(nèi)的釋放速率為1小時(shí)時(shí)為0%-40%，4小時(shí)時(shí)為8%-70%，8小時(shí)時(shí)為20%-80%，12小時(shí)時(shí)為30%-95%，18小時(shí)時(shí)為35°/。-95%，以及24小時(shí)時(shí)為大于50%。13.如權(quán)利要求l所述的口服劑型，其中所述的脂肪醇選自月桂醇、肉豆寇醇、十八烷醇、鯨蠟醇、或十六烷醇和十八烷醇的混合物。14.如權(quán)利要求l所述的口服劑型，其中所述的脂肪醇是硬脂醇。15.—種一日服用一次的持續(xù)釋放口服劑型，其包括其中1-640毫克羥考酮或其藥學(xué)上可接受的鹽和包括聚環(huán)氧烷和羧垸基纖維素的滲透性聚合物組合成片劑，所述的片劑具有雙層片芯，其包括(i)藥物層，包含羥考酮或其藥學(xué)上可接受的鹽；以及(ii)置換層，包含滲透性聚合物；所述的雙層片芯被半滲透性壁所包圍，所述的半滲透性壁中設(shè)有通道，用于釋放所述羥考酮或其藥學(xué)上可接受的鹽；所述劑型以穩(wěn)態(tài)供患者口服后提供了至少24小時(shí)的持續(xù)釋放效果。16.如權(quán)利要求15所述的口服劑型，其特征在于，所述的聚環(huán)氧垸選自聚甲醚、聚環(huán)氧乙垸、聚環(huán)氧丙烷和聚環(huán)氧乙烷。17.如權(quán)利要求15所述的口服劑型，其特征在于，所述的羧烷基纖維素選自堿性羧垸基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鉀、羧乙基纖維素鈉、羧甲基纖維素鋰、羧乙基纖維素鈉、羧垸基羥基烷基纖維素、羧甲基羥基乙基纖維素、羧乙基羥基乙基纖維素和羧甲基羥基丙基纖維素。18.—種一日服用一次的持續(xù)釋放口服劑型，其包括其中含有約5—640毫克的羥考酮或其藥學(xué)上可接受的鹽和持續(xù)釋放物質(zhì)的多個(gè)藥學(xué)上可接受的基體，所述的持續(xù)釋放物質(zhì)包含丙烯酸或甲基丙烯酸聚合物或共聚物和C,2—U脂肪酸的混合物；所述劑型以穩(wěn)態(tài)供患者服用后提供了至少約24小時(shí)的鎮(zhèn)痛效果；以及所述劑型以穩(wěn)態(tài)供所述患者服用后提供了約0.6-1.0的C24-C^羥考酮比平均值。全文摘要本發(fā)明涉及含有羥考酮或其藥學(xué)上可接受的鹽的持續(xù)釋放制劑，它以穩(wěn)態(tài)供患者口服后提供了約0.6-1.0或0.7-1的C₂₄/C_max羥考酮比平均值，及其方法。文檔編號(hào)A61K9/52GK101627974SQ200910148818公開(kāi)日2010年1月20日申請(qǐng)日期2002年5月2日優(yōu)先權(quán)日2001年5月2日發(fā)明者B·奧什萊克,C·萊特,D·普拉特申請(qǐng)人:歐羅賽鐵克股份有限公司