專(zhuān)利名稱(chēng)：含有氨氯地平和己烯雌酚的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種含有氨氯地平和己烯雌酚的藥物組合物，以及含有氨氯地平和己 烯雌酚的藥物組合物在制備用于預(yù)防、治療及延緩良性前列腺增生相關(guān)疾病的藥物中的應(yīng) 用。本發(fā)明屬于藥學(xué)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
良性前列腺增生癥(benign prostate hyperplasia，BPH)是老年男性最常見(jiàn)的疾 病之一。1989年北京醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院對(duì)40歲以上的前列腺疾病患者死后進(jìn)行尸檢，發(fā)現(xiàn) 組織學(xué)BPH發(fā)病率已從1936年協(xié)和醫(yī)院報(bào)告的6. 6%升至30. 5%。BPH已成為臨床泌尿外 科的常見(jiàn)病之一顧方六等.良性前列腺增生和前列腺癌在中國(guó)發(fā)病情況的研究.中國(guó)腫 瘤.1997,6(10) :19。增生的腺體致使后尿道狹窄、彎曲變長(zhǎng)，使膀胱底部抬高，引起尿道 梗阻，發(fā)生排尿困難、排尿時(shí)間延長(zhǎng)、出現(xiàn)殘余尿、膀胱擴(kuò)大、小梁形成、小梁間又形成憩室。 進(jìn)一步發(fā)展，可出現(xiàn)膀胱輸尿管反流，使腎功能受到影響，可合并結(jié)石及泌尿系感染，進(jìn)而 產(chǎn)生一系列癥狀如尿頻、尿急、夜尿增多、尿痛、排尿困難、排尿躊躇、尿線變細(xì)、間歇性排 尿、終末尿滴浙、尿不盡感、血尿、尿路感染、膀胱結(jié)石、排尿困難與尿失禁共存及腎功能減 退等。前列腺增生可嚴(yán)重影響老年人生活質(zhì)量。下尿路綜合征(lower urinary tract syndrome, LUTS)為儲(chǔ)尿期(刺激性)和/ 或排尿期(梗阻性)癥狀的統(tǒng)稱(chēng)，是老年患者常見(jiàn)的癥狀第五屆國(guó)際良性前列腺增生咨 詢(xún)委員會(huì)國(guó)際科學(xué)委員會(huì)推薦意見(jiàn)老年男性下尿路癥狀的評(píng)估和治療.中華泌尿外科雜 志.2001,22 :564-570:儲(chǔ)尿期癥狀(以前也稱(chēng)刺激癥狀)包括尿急、尿頻、尿失禁、夜尿增 多等癥狀，排尿期癥狀主要包括排尿困難、尿線細(xì)、尿后滴浙、尿儲(chǔ)留等，以排尿困難為主。 LUTS在人群中有較高的發(fā)生率5%的兒童有夜間遺尿，15%的女性和7%的男性成年人患 控尿功能障礙疾病；在70歲以上的老年男性中，約80%的人患有良性前列腺增生，其中約 半數(shù)以上的前列腺體積明顯增大，其中50%增大的前列腺會(huì)造成膀胱出口梗阻。LUTS可由 多種因素引起，BPH是男性患者誘發(fā)LUTS最主要的因素。氨氯地平化學(xué)名稱(chēng)3-乙基-5-甲基-2-(2_氨乙氧甲基)-4-(2_氯苯基)_1， 4-二氫-6-甲基_3，5-吡啶二羧酸酯苯磺酸鹽。作用于血管平滑肌細(xì)胞膜上L型鈣離子通 道，抑制鈣離子跨膜進(jìn)入血管平滑肌，從而減少鈣離子內(nèi)流，使血管平滑肌張力下降，用于 高血壓、心絞痛的治療。己烯雌酚化學(xué)名稱(chēng)為(E)-4，4’-(l，2-二乙基-1，2-亞乙烯基)雙苯酚，人工合成 的非留體雌激素。己烯雌酚是人工合成雌激素中作用較強(qiáng)的一種，其藥效約為17-β雌二 醇的10倍。目前臨床主要作用有①促使女性器官及副性征正常發(fā)育；②促使子宮內(nèi)膜增 生和陰道上皮角化；③增強(qiáng)子宮收縮，提高子宮對(duì)催產(chǎn)素的敏感性；④小劑量刺激而大劑 量抑制垂體前葉促性腺激素及催乳激素的分泌；⑤抗雄激素作用。在專(zhuān)利和科技文獻(xiàn)中，我們沒(méi)有發(fā)現(xiàn)在臨床和臨床前研究中聯(lián)合氨氯地平和己烯 雌酚治療良性前列腺增生相關(guān)疾病的科研文獻(xiàn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種能夠降低己烯雌酚的毒副作用并有效預(yù)防、治療及延 緩良性前列腺增生相關(guān)疾病的藥物組合物，包括氨氯地平、己烯雌酚和藥劑學(xué)上可接受的 載體。在本發(fā)明提供的藥物組合物中，氨氯地平作為一種活性成分，與己烯雌酚和藥劑 學(xué)上可接受的載體共同組成本發(fā)明的內(nèi)容。氨氯地平可以以化合物的形式存在，也可以氨 氯地平藥用前體、氨氯地平活性代謝產(chǎn)物、或氨氯地平鹽類(lèi)等形式存在。氨氯地平的鹽類(lèi)優(yōu) 選苯磺酸氨氯地平。作為氨氯地平的等同替代物，上述物質(zhì)也在本發(fā)明要求保護(hù)的范圍中。在本發(fā)明提供的藥物組合物中，氨氯地平含量為1 20mg，優(yōu)選2. 5mg 10mg，更 加優(yōu)選5mg 10mg。氨氯地平藥用前體、氨氯地平活性代謝產(chǎn)物、或氨氯地平鹽類(lèi)的含量與 氨氯地平含量可以等同替換。在本發(fā)明提供的藥物組合物中，己烯雌酚作為一種活性成分，與氨氯地平和藥劑 學(xué)上可接受的載體共同組成本發(fā)明的內(nèi)容創(chuàng)造。其中，己烯雌酚含量為0. 1 20mg，優(yōu)選 0. 25 3mg0本發(fā)明提供的一個(gè)優(yōu)選組合物，氨氯地平的含量是5mg，己烯雌酚含量為0. 5mg。該藥物組合物中還含有藥劑學(xué)可接受的載體，可制成口服制劑，包括片劑、膠囊、 顆粒劑等，制成片劑時(shí)所述藥學(xué)上可接受的載體包括有助于將活性化合物配制成藥用制劑 的賦形劑和輔藥，如淀粉、微晶纖維素、無(wú)機(jī)鹽類(lèi)、蔗糖、糊精、乳糖、糖粉、葡萄糖、氯化鈉、 半胱氨酸、檸檬酸和亞硫酸鈉等的一種或幾種物質(zhì)的組合物，屬于本領(lǐng)域常識(shí)。該藥物組合物的劑型包括但不限于普通片劑、雙層片劑、多層片劑、緩釋片劑、單 室控釋片劑、雙室控釋片劑、微孔型控釋片劑、舌下含片、口腔速崩片、分散片、腸溶片、顆粒 劑、丸劑、腸溶膠囊、延遲釋放片、定時(shí)/位釋放片、普通膠囊、緩釋膠囊、控釋膠囊、含有微 丸或小片的膠囊、含有微丸或小片的PH依賴(lài)型膠囊、顆粒劑、口服液、膜劑或貼劑等劑型， 應(yīng)該特別指出的是，將含有己烯雌酚和氨氯地平的藥物組合物制成片劑、膠囊或顆粒劑。經(jīng)過(guò)大量實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，氨氯地平和己烯雌酚組成的藥物組合物對(duì)治療良性前列腺增 生相關(guān)疾病有令人意想不到的效果，因此，本發(fā)明提供了含有氨氯地平、己烯雌酚及藥劑學(xué) 上可接受的載體的藥物組合物在制備用于預(yù)防、治療及延緩良性前列腺增生相關(guān)疾病的藥 物中的用途。在本發(fā)明中，前列腺增生相關(guān)疾病包括前列腺增生、前列腺增生伴發(fā)的下尿路綜 合征、下尿路綜合征。前列腺增生和下尿路綜合征在癥狀上相互聯(lián)系，而前列腺增生伴發(fā)的 下尿路綜合征是前列腺和膀胱間復(fù)雜的相互作用引起的激惹、梗阻癥狀。前列腺增生、前列 腺增生伴發(fā)的下尿路綜合征、下尿路綜合征是相互依賴(lài)的三個(gè)病癥，統(tǒng)稱(chēng)為前列腺增生相 關(guān)疾病。在本發(fā)明提供的上述用途中，氨氯地平作為一種活性成分，與己烯雌酚和藥劑學(xué) 上可接受的載體共同組成本發(fā)明的內(nèi)容。氨氯地平可以以化合物的形式存在，也可以氨氯 地平藥用前體、氨氯地平活性代謝產(chǎn)物、或氨氯地平鹽類(lèi)等形式存在。氨氯地平的鹽類(lèi)優(yōu)選 氨氯地平苯磺酸鹽。作為氨氯地平的等同替代物，上述物質(zhì)也在本發(fā)明要求保護(hù)的范圍中。在本發(fā)明提供的上述用途中，氨氯地平含量為1 20mg，優(yōu)選2. 5mg 10mg，更加
4優(yōu)選5mg 10mg。氨氯地平藥用前體、氨氯地平活性代謝產(chǎn)物、或氨氯地平鹽類(lèi)的含量與氨 氯地平含量可以等同替換。在本發(fā)明提供的上述用途中，己烯雌酚作為一種活性成分，與氨氯地平和藥劑學(xué) 上可接受的載體共同組成本發(fā)明的內(nèi)容創(chuàng)造。其中，己烯雌酚含量為0. 1 20mg，優(yōu)選 0. 25 3mg0本發(fā)明的有益效果是本發(fā)明提供的藥物組合物在減小己烯雌酚用量的基礎(chǔ)上， 提供了一種有效治療前列腺增生的藥物組合物。同時(shí)本發(fā)明提供的藥物組合物具有明顯協(xié) 同作用，其協(xié)同作用在于協(xié)同改善良性前列性增生癥狀作用，其改善良性前列性增生癥狀 作用顯著優(yōu)于兩單用藥的分別改善作用。通過(guò)本發(fā)明的實(shí)施，提供給患者這種特定用途的 藥物組合物可以提高患者依從性，使患者服藥方便，降低醫(yī)療費(fèi)用，具有較好市場(chǎng)前景。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1制備含有2. 5mg氨氯地平和0. 5mg己烯雌酚的復(fù)方氨氯地平己烯雌酚片配方氨氯地平2. 5g己烯雌酚0. 5g乳糖50g微晶纖維素50g淀粉IOg10%聚維酮乙醇溶液適量硬脂酸鎂Ig制備方法將含有2. 5g氨氯地平、0. 5g烯雌酚、50g乳糖、50g維晶纖維素和IOg 淀粉粉碎后均勻混合，用10%聚維酮乙醇溶液制成軟材，制粒、干燥、整粒，將含水量為3% 左右的顆粒與硬脂酸鎂混合均勻，用壓片機(jī)壓制成片。制成的1000片復(fù)方片劑中每片含氨 氯地平2. 5mg、己烯雌酚0. 5mg，其質(zhì)量比為5 1。實(shí)施例2制備含有2. 5mg氨氯地平和Img己烯雌酚的復(fù)方氨氯地平己烯雌酚片配方氨氯地平2. 5g己烯雌酚Ig乳糖50g微晶纖維素50g淀粉IOg10%聚維酮乙醇溶液 適量硬脂酸鎂Ig制備方法制備方法與實(shí)施例1相同。制成的1000片復(fù)方片劑中每片含氨氯地平 2. 5mg、己烯雌酚lmg，其質(zhì)量比為2.5 1。實(shí)施例3制備含有2. 5mg氨氯地平和2. 5mg己烯雌酚的復(fù)方氨氯地平己烯雌酚膠囊。配方氨氯地平2. 5g己烯雌酚2. 5g乳糖100 200g
羧甲基淀粉鈉15 25g10%聚維酮乙醇溶液 適量硬脂酸鎂制備方法將原輔料粉碎過(guò)80目篩，干燥備用。取相當(dāng)于2. 5g氨氯地平量的苯 磺酸氨氯地平、己烯雌酚2. 5g按照等量遞增法混合均勻，加入100 200g乳糖、15 25g 羧甲基淀粉鈉(輔料確切用量按照活性藥物用量調(diào)整)，按照等量遞增法均勻混合，用10% 聚維酮乙醇溶液制成軟材，20目篩制粒，60°C干燥約2h，20目篩整粒，控制顆粒的含水量為 2-3%，將干燥后的顆粒與處方量硬脂酸鎂混合均勻，半成品進(jìn)行檢測(cè)，測(cè)定含量，裝入空心 膠囊，即得1000粒膠囊。制備過(guò)程中注意避光。成品檢驗(yàn)合格后鋁塑泡罩包裝，避光保存。 制成的1000粒復(fù)方膠囊中每粒含氨氯地平2. 5mg、己烯雌酚2. 5mg，其質(zhì)量比為1 1。實(shí)施例4制備含有2. 5mg氨氯地平和0. 25mg己烯雌酚的每配方氨氯地平2. 5g己烯雌酚0. 25g乳糖450 550g羧甲基淀粉鈉10 20g阿拉伯膠2g10%聚維酮乙醇溶液 適量甜橙香精2g阿斯巴甜5g聚乙二醇制備方法將原輔料粉碎過(guò)80目篩，干燥備用。取相當(dāng)于2. 5g氨氯地平量的甲磺 酸氨氯地平、己烯雌酚0. 25g按照等量遞增法混合均勻，加450 550g乳糖、10 20g羧甲 基淀粉鈉(輔料確切用量按照活性藥物用量調(diào)整)，按照等量遞增法均勻混合，用10%聚維 酮乙醇溶液制成軟材，18目篩制粒，60°C干燥約2h，16目篩整粒，控制顆粒的含水量為2% 以下，將干燥后的顆粒與處方量甜橙香精、阿斯巴甜、硬脂酸鎂混合均勻，半成品進(jìn)行檢測(cè)， 測(cè)定含量，裝入鋁袋即得1000袋。制備過(guò)程中注意避光。制成的復(fù)方顆粒劑中每袋含氨氯 地平2. 5mg和己烯雌酚0. 25mg，其質(zhì)量比為10 1。實(shí)施例5制備含有5mg氨氯地平和0. 5mg己烯雌酚的復(fù)方氨氯地平己烯雌酚片配方氨氯地平5g己烯雌酚0. 5g乳糖50g微晶纖維素50g淀粉IOg硬脂酸鎂Ig制備方法與實(shí)施例1相同。制成的1000片復(fù)方片劑中每片含氨氯地平5mg、己烯 雌酚0. 5mg，其質(zhì)量比為10 I0實(shí)施例6制備含有5mg氨氯地平和Img己烯雌酚的復(fù)方氨氯地平己烯雌酚片配方氨氯地平5g己烯雌酚Ig
乳糖50g微晶纖維素50g淀粉IOg硬脂酸鎂Ig制備方法與實(shí)施例1相同。制成的1000片復(fù)方片劑中每片含氨氯地平5mg、己烯 雌酚lmg，其質(zhì)量比為5 1。實(shí)施例7制備含有5mg氨氯地平和2. 5mg己烯雌酚的復(fù)方氨氯地平己烯雌酚膠
^ ο配方氨氯地平5g己烯雌酚2. 5g乳糖100 200g羧甲基淀粉鈉15 25g10%聚維酮乙醇溶液適量硬脂酸鎂制備方法將原輔料粉碎過(guò)80目篩，干燥備用。取相當(dāng)于5g氨氯地平量的苯磺 酸氨氯地平、己烯雌酚2. 5g按照等量遞增法混合均勻，加入100 200g乳糖、15 25g羧 甲基淀粉鈉(輔料確切用量按照活性藥物用量調(diào)整)，按照等量遞增法均勻混合，用10% 聚維酮乙醇溶液制成軟材，20目篩制粒，60°C干燥約2h，20目篩整粒，控制顆粒的含水量為 2-3 %，將干燥后的顆粒與處方量硬脂酸鎂混合均勻，半成品進(jìn)行檢測(cè)，測(cè)定含量，裝入空心 膠囊，即得1000粒膠囊。制備過(guò)程中注意避光。成品檢驗(yàn)合格后鋁塑泡罩包裝，避光保存。 制成的1000粒復(fù)方膠囊中每粒含氨氯地平5mg、己烯雌酚2. 5mg，其質(zhì)量比為2 1。實(shí)施例8制備含有5mg氨氯地平和0. 25mg己烯雌酚的復(fù)方氨氯地平己烯雌酚顆
粒劑配方氨氯地平5g己烯雌酚0. 25g乳糖450 550g羧甲基淀粉鈉10 20g阿拉伯膠2g10%聚維酮乙醇溶液適量甜橙香精2g阿斯巴甜5g聚乙二醇 制備方法將原輔料粉碎過(guò)80目篩，干燥備用。取相當(dāng)于5g氨氯地平量的苯磺酸 氨氯地平、己烯雌酚0. 25g按照等量遞增法混合均勻，加入450 550g乳糖、10 20g羧甲 基淀粉鈉(輔料確切用量按照活性藥物用量調(diào)整)，按照等量遞增法均勻混合，用10%聚維 酮乙醇溶液制成軟材，18目篩制粒，60°C干燥約2h，16目篩整粒，控制顆粒的含水量為2% 以下，將干燥后的顆粒與處方量甜橙香精、阿斯巴甜、硬脂酸鎂混合均勻，半成品進(jìn)行檢測(cè)， 測(cè)定含量，裝入鋁袋即得1000袋。制備過(guò)程中注意避光。制成的復(fù)方顆粒劑中每袋含氨氯 地平5mg和己烯雌酚0. 25mg，其質(zhì)量比為20 1。
7
實(shí)施例9制備含有IOmg氨氯地平和0. 5mg己烯雌酚的復(fù)方氨氯地平己烯雌酚片
配方氨氯地平IOg
己烯雌酚0. 5g
乳糖50g
微晶纖維素50g
淀粉IOg
硬脂酸鎂Ig
制備方法與實(shí)施例1相同。制成的1000片復(fù)方片劑中每片含氨氯地平10mg、己烯雌酚0.5mg，其質(zhì)量比為20I。
實(shí)施例10制備含有IOmg氨氯地平和Img己烯雌酚的復(fù)方氨氯地平己烯雌酚片
配方氨氯地平IOg
己烯雌酚Ig
乳糖50g
微晶纖維素50g
淀粉IOg
硬脂酸鎂Ig
制備方法與實(shí)施例1相同。制成的1000片復(fù)方片劑中每片含氨氯地平10mg、己烯雌酚lmg，其質(zhì)量比為10 Io
m實(shí)施例11制備含有IOmg氨氯地平和2. 5mg己烯雌酚的復(fù)方氨氯地平己烯雌酚膠。
配方氨氯地平IOg
己烯雌酚2. 5g
乳糖100 200g羧甲基淀粉鈉15 25g10%聚維酮乙醇溶液適量硬脂酸鎂制備方法將原輔料粉碎過(guò)80目篩，干燥備用。取相當(dāng)于IOg氨氯地平量的苯磺 酸氨氯地平、己烯雌酚2. 5g按照等量遞增法混合均勻，加入100 200g乳糖、15 25g羧 甲基淀粉鈉(輔料確切用量按照活性藥物用量調(diào)整)，按照等量遞增法均勻混合，用10% 聚維酮乙醇溶液制成軟材，20目篩制粒，60°C干燥約2h，20目篩整粒，控制顆粒的含水量為 2-3 %，將干燥后的顆粒與處方量硬脂酸鎂混合均勻，半成品進(jìn)行檢測(cè)，測(cè)定含量，裝入空心 膠囊，即得1000粒膠囊。制備過(guò)程中注意避光。成品檢驗(yàn)合格后鋁塑泡罩包裝，避光保存。 制成的1000粒復(fù)方膠囊中每粒含氨氯地平10mg、己烯雌酚2. 5mg，其質(zhì)量比為4 1。實(shí)施例12制備含有IOmg氨氯地平和5mg己烯雌酚的復(fù)方氨氯地平己烯雌酚顆粒
劑配方氨氯地平IOg己烯雌酚5g乳糖450 550g羧甲基淀粉鈉10 20g
阿拉伯膠10%聚維酮乙醇溶液
2g
適量 2g 5g 1%甜橙香精阿斯巴甜聚乙二醇制備方法將原輔料粉碎過(guò)80目篩，干燥備用。取相當(dāng)于IOg氨氯地平量的苯磺 酸氨氯地平、己烯雌酚5g按照等量遞增法混合均勻，加入450 550g乳糖、10 20g羧甲 基淀粉鈉(輔料確切用量按照活性藥物用量調(diào)整)，按照等量遞增法均勻混合，用10%聚維 酮乙醇溶液制成軟材，18目篩制粒，60°C干燥約2h，16目篩整粒，控制顆粒的含水量為2% 以下，將干燥后的顆粒與處方量甜橙香精、阿斯巴甜、硬脂酸鎂混合均勻，半成品進(jìn)行檢測(cè)， 測(cè)定含量，裝入鋁袋即得1000袋。制備過(guò)程中注意避光。制成的復(fù)方顆粒劑中每袋含氨氯 地平IOmg和己烯雌酚5mg，其質(zhì)量比為2 1。實(shí)施例13復(fù)方氨氯地平己烯雌酚對(duì)BPH模型大鼠的作用動(dòng)物及分組SPF級(jí)雄性SD大鼠，分為5組，即空白組(假手術(shù)組)，模型組，氨氯 地平組(0. 5mg/kg)，己烯雌酚組(0. 05mg/kg)，氨氯地平+己烯雌酚組(0. 5mg/kg+0. 05mg/ kg)。按每天5只大鼠的手術(shù)或指標(biāo)測(cè)定進(jìn)度，共5組大鼠共分20批次序貫進(jìn)行。模型建立及給藥模型組、氨氯地平組、己烯雌酚組、復(fù)方組大鼠腹腔注射3. 5%水 合氯醛350mg/kg麻醉后，無(wú)菌條件下摘除雙側(cè)睪丸(去勢(shì))，肌肉注射青霉素2萬(wàn)U/kg，連 續(xù)3天，去勢(shì)手術(shù)1周后開(kāi)始皮下注射溶于橄欖油的丙酸睪丸酮0. 5mg/只，每日1次，連續(xù) 8周。各給藥組皮下注射丙酸睪丸酮的同時(shí)，按Iml ·100Ρ體重灌胃給藥，每日1次，連續(xù) 8周；空白組和模型組分別灌胃等容生理鹽水。大鼠膀胱內(nèi)壓及尿量測(cè)定方法各組大鼠末次給藥1. 5小時(shí)后腹腔注射20%烏拉 坦(lg^kg—1)麻醉，在恥骨弓上部縱向切開(kāi)，暴露膀胱，在膀胱頂部刺一個(gè)小洞，插入內(nèi)外 套管導(dǎo)管，一根導(dǎo)管(外套管，直徑1.2mm)通過(guò)壓力感受器與PC-Lab多導(dǎo)生理記錄系統(tǒng)相 連，另一根導(dǎo)管(內(nèi)套管，直徑0.61mm)與恒速注射泵相連并恒速關(guān)注生理鹽水，灌注速度 為2ml · h—1。各大鼠狀態(tài)穩(wěn)定0. 5小時(shí)后分別記錄各尿動(dòng)力學(xué)參數(shù)和單次排尿量等指標(biāo)。大鼠前列腺指數(shù)測(cè)定大鼠測(cè)定結(jié)束后，分別摘取其前列腺腹側(cè)葉、凝集腺和背側(cè) 葉，并稱(chēng)取濕重，合并全重后按以下公式計(jì)算前列腺指數(shù)前列腺指數(shù)=前列腺濕重(mg)/ 體重(g)大鼠膀胱指數(shù)測(cè)定大鼠測(cè)定結(jié)束后，摘取其膀胱并稱(chēng)取濕重，按以下公式計(jì)算膀 胱指數(shù)膀胱指數(shù)=膀胱濕重(mg) /體重(g)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)用Mean士SD表示，各組各指標(biāo)間比較采用方差分析。實(shí)驗(yàn)結(jié)果1.對(duì)BPH模型大鼠體重、前列腺濕重和前列腺指數(shù)的影響造模后，各組大鼠體重 無(wú)明顯差異。模型組大鼠與空白組比較，前列腺濕重和前列腺指數(shù)均顯著升高，表明BPH模 型造模成功。氨氯地平單用對(duì)前列腺濕重?zé)o明顯影響；己烯雌酚單用可顯著減小前列腺指 數(shù)和膀胱指數(shù)。氨氯地平己烯雌酚組合可顯著減小前列腺指數(shù)和膀胱指數(shù)，并較兩單藥組 有進(jìn)一步改善趨勢(shì)。見(jiàn)表1。表1氨氯地平己烯雌酚組合物對(duì)BPH模型大鼠前列腺指數(shù)和膀胱指數(shù)的影響(XItS) 與模型組比較，*P < 0. 05，* * P < 0. 012.對(duì)BPH模型大鼠排尿時(shí)間、排尿間隔時(shí)間的影響與空白組比較，模型組大鼠排 尿時(shí)間顯著延長(zhǎng)，排尿間隔時(shí)間顯著縮短。與模型組比較，氨氯地平組、己烯雌酚組大鼠排 尿時(shí)間縮短，排尿間隔時(shí)間顯著延長(zhǎng)；氨氯地平己烯雌酚組合顯著縮短大鼠排尿時(shí)間，較氨 氯地平組有進(jìn)一步的顯著改善，且有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。氨氯地平己烯雌酚組合顯著延長(zhǎng)大鼠排 尿間隔時(shí)間，較兩單藥組作用結(jié)果具有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。見(jiàn)表2。表2氨氯地平己烯雌酚組合物對(duì)BPH大鼠排尿時(shí)間和排尿間隔時(shí)間的影響(x±s ) 與模型組比較，* P < 0. 05，* * P < 0. 01 ；與氨氯地平組比較，#Ρ < 0. 05，##Ρ < 0. 01 ；與己烯雌酚組比較，Δ P < 0. 05，ΔΔ P < 0. 013.對(duì)BPH大鼠排尿點(diǎn)壓、排尿壓峰值和單次排尿量的影響模型組與空白組大鼠比較，排尿點(diǎn)壓和排尿壓峰值均顯著升高。與模型組比較，氨氯地平組大鼠排尿點(diǎn)壓和排尿壓 峰值均顯著降低；己烯雌酚組排尿點(diǎn)壓和排尿壓峰值顯著降低。與氨氯地平組、己烯雌酚組 比較，氨氯地平+己烯雌酚組大鼠排尿點(diǎn)壓和排尿壓峰值進(jìn)一步顯著降低，且結(jié)果具有顯 著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。與空白組比較，模型組大鼠單次排尿量顯著降低；與模型組比較，己烯雌酚組大鼠 單次排尿量顯著增加(P < 0. 05)；氨氯地平組大鼠單次排尿量沒(méi)有顯著增加(P > 0. 05)。 氨氯地平+己烯雌酚組大鼠單次排尿量顯著增加(P < 0. 01)。與氨氯地平組、己烯雌酚組 相比，氨氯地平+己烯雌酚組大鼠單次排尿量進(jìn)一步顯著增加。見(jiàn)表3。表3氨氯地平己烯雌酚組合物對(duì)BPH大鼠排尿點(diǎn)壓、排尿壓峰值和單次排尿量的
影響(x±s) 與模型組比較，* P < 0. 05，* * P < 0. 01 ；與氨氯地平組比較，#P < 0. 05，##P < 0. 01 ；與己烯雌酚組比較，Δ P < 0.05在實(shí)施例13尿動(dòng)力學(xué)各項(xiàng)指標(biāo)中，BPH大鼠給藥后前列腺體積減小，前列腺指數(shù) 的降低，排尿時(shí)間縮短，排尿點(diǎn)壓降低和單次排尿量增加主要反映了藥物對(duì)膀胱出口梗阻 癥狀(BOO)的改善，排尿間隔時(shí)間的延長(zhǎng)主要反映了藥物對(duì)膀胱逼尿肌過(guò)度興奮性(OAB) 的抑制，排尿壓峰值的降低一方面反映了藥物對(duì)排尿時(shí)膀胱出口部位梗阻的改善，另一方 面也反映了對(duì)膀胱體平滑肌過(guò)度興奮性的抑制。本研究結(jié)果表明單用氨氯地平顯著降低BPH大鼠膀胱指數(shù)，對(duì)前列腺指數(shù)影響 不顯著；單用己烯雌酚可顯著降低膀胱指數(shù)和前列腺指數(shù)，氨氯地平己烯雌酚組合可較兩 單藥組更進(jìn)一步降低BPH大鼠膀胱指數(shù)和前列腺指數(shù)。氨氯地平、己烯雌酚單用對(duì)BPH大 鼠排尿點(diǎn)壓和排尿壓峰值均有明確的改善作用，氨氯地平己烯雌酚組合顯示出比單藥組更 顯著的改善作用，提示兩藥組合對(duì)BPH引起的梗阻癥狀和刺激癥狀均可進(jìn)一步全面改善。同時(shí)，氨氯地平己烯雌酚組合能顯著縮短BPH大鼠排尿時(shí)間，顯著延長(zhǎng)排尿間隔 時(shí)間。與單用氨氯地平或己烯雌酚相比，氨氯地平己烯雌酚組合對(duì)各指標(biāo)有進(jìn)一步改善顯 著作用，特別是在排尿間隔時(shí)間指標(biāo)上較氨氯地平、己烯雌酚單藥組均有顯著性的延長(zhǎng)，也 進(jìn)一步反應(yīng)了氨氯地平己烯雌酚組合不僅在改善梗阻癥狀方面，而且在改善膀胱過(guò)度活動(dòng)刺激癥狀方面顯示出明顯的作用特點(diǎn)。同時(shí)，氨氯地平己烯雌酚組合與單用氨氯地平或己 烯雌酚相比，增加BPH大鼠單次排尿量作用更為顯著。 綜上所述，氨氯地平己烯雌酚組合與氨氯地平或己烯雌酚單藥組相比，可進(jìn)一步、 全面有效地控制或改善BPH引起的梗阻和膀胱過(guò)度活動(dòng)刺激癥狀，顯著優(yōu)于單藥的作用效
權(quán)利要求
一種藥物組合物，含有氨氯地平、己烯雌酚及藥劑學(xué)上可接受的載體。
2.根據(jù)權(quán)利要求1中所述的藥物組合物，其特征在于所述的氨氯地平含量為1 20mg，優(yōu)選2. 5 IOmg,更加優(yōu)選5-lOmg。
3.根據(jù)權(quán)利要求1中所述的藥物組合物，其特征在于所述的己烯雌酚含量為0.1 20mg，優(yōu)選 0. 25 3mg。
4.根據(jù)權(quán)利要求2或3中所述的藥物組合物，其特征在于所述的氨氯地平含量為 5mg，所述的己烯雌酚含量為0. 5mg。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于所述藥物組合物的制藥劑型為口服 制劑，包括片劑、膠囊或顆粒劑。
6.含有氨氯地平、己烯雌酚及藥劑學(xué)上可接受的載體的藥物組合物在制備用于預(yù)防、 治療及延緩良性前列腺增生相關(guān)疾病的藥物中的用途。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的用途，其特征在于所述的前列腺增生相關(guān)疾病包括前列腺 增生、前列腺增生伴發(fā)的下尿路綜合征、下尿路綜合征。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的用途，其特征在于所述的氨氯地平含量為1 20mg，所述的 己烯雌酚含量為0. 1 20mg。
9.根據(jù)權(quán)利要求8中所述的用途，其特征在于所述的氨氯地平含量為5mg，所述的己 烯雌酚含量為0. 5mg。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種含有氨氯地平、己烯雌酚及藥劑學(xué)上可接受的載體的藥物組合物，以及該藥物組合物在制備治療前列腺增生相關(guān)疾病藥物中的用途。通過(guò)本發(fā)明的實(shí)施，提供給患者這種特定用途的藥物組合物不但療效確切，而且還可以提高患者依從性，使患者服藥方便，降低醫(yī)療費(fèi)用，具有較好市場(chǎng)前景。
文檔編號(hào)A61K31/4422GK101890011SQ20091008544
公開(kāi)日2010年11月24日 申請(qǐng)日期2009年5月22日 優(yōu)先權(quán)日2009年5月22日
發(fā)明者于多, 劉海鵬, 徐希平, 陳光亮 申請(qǐng)人:北京奧薩醫(yī)藥研究中心有限公司;深圳奧薩醫(yī)藥有限公司