專利名稱：具有協(xié)同降壓作用的氨氯地平煙酸鹽及其與沙坦類藥物的治療組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種能夠提高氨氯地平降血壓效果的公共鹽氨氯地平煙酸鹽的應(yīng)用， 以及包含該新型公共鹽的組合物，包括1)氨氯地平煙酸鹽；2)沙坦類降壓藥物或其可藥 用鹽的藥物組合物的應(yīng)用，及制備方法。上述組合物可被用于治療患有心絞痛和/或合并 高血壓及治療存在心臟危險(xiǎn)癥狀的患者(包括人類)，改善現(xiàn)有同類藥物藥理效能。
背景技術(shù)：
氨氯地平及相關(guān)的二氫吡啶化合物公開(kāi)于美國(guó)專利4，572，909，該文在此引作參 考，它們是有效的抗局部缺血藥和抗高血壓藥。美國(guó)專利4，879，303，該文在此引作參考，公 開(kāi)了氨氯地平磺酸鹽(也稱作磺酸氨氯地平)。氨氯地平磺酸鹽目前以“Norvasc”商品名 出售。氨氯地平磺酸鹽和氨氯地平及其它可藥用酸加成鹽可用作抗高血壓藥和抗局部缺血 藥。中國(guó)專利申請(qǐng)00，124，812公開(kāi)了煙酸氨氯地平，該文在此引作參考。煙酸又名維生素B3，為具有C5H4NCO2H分子式的有機(jī)化合物。煙酸為吡啶的衍生 物，是無(wú)色的可溶于水的固體，特征在于在吡啶3位具有一個(gè)羧酸。煙酸在體內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)闊燉?胺，兩者具有相同的維生素功能。煙酸為NADK、NAD及NADP的前體，后者在活細(xì)胞中起基本 的代謝作用，DNA修復(fù)及在腎上腺產(chǎn)生留體激素。煙酸物理化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，在酸、堿、氧、光 或加熱條件下不易破壞。苯磺酸氨氯地平當(dāng)前的商品名為絡(luò)活喜。中國(guó)專利申請(qǐng)00，124，812公開(kāi)了氨氯 地平煙酸鹽(也稱作煙酸氨氯地平)，該文在此弓I作參考。煙酸氨氯地平與煙酸一樣具有優(yōu) 異的的穩(wěn)定性。與苯磺酸氨氯地平相比，煙酸氨氯地平具有改善的光穩(wěn)定性及熱穩(wěn)定性，以 及更優(yōu)的物理化學(xué)性質(zhì)，如溶解度。高血壓是一個(gè)病因及發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜的綜合癥，既有神經(jīng)也有體液方面的異 常，且往往影響到機(jī)體各器官、系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)和功能，患者多數(shù)同時(shí)伴有其它疾病如心、腦、腎 或血管疾病、胰島素敏感性降低、血脂異常等。因此，合用作用機(jī)制不同的降壓藥往往可以 增強(qiáng)治療效果，同時(shí)照顧到高血壓發(fā)病機(jī)制中的不同環(huán)節(jié)，使多種危險(xiǎn)因素或并存疾病得 到最佳控制，更有利于高血壓靶器官結(jié)構(gòu)和功能的保護(hù)，進(jìn)一步降低心血管事件的發(fā)生率； 其次，由于在組成固定復(fù)方時(shí)，各單藥的劑量均有減少，因而藥物副作用的發(fā)生率降低；關(guān) 于治療費(fèi)用，由于所用藥物劑量比單獨(dú)使用時(shí)降低，不僅不會(huì)增加，反而可能下降，使得治 療的效益/費(fèi)用比有明顯的提高。此外，聯(lián)用可以給藥一次而不用給藥兩次或多次，因此患 者的治療依從性大大增加，生活質(zhì)量也就明顯改善。抗高血壓的小劑量固定的復(fù)方制劑不 僅可作為二線藥物，也可作為一線藥物用于高血壓的治療，尤其是患者同時(shí)有其它并發(fā)癥 存在時(shí)更是如此。中國(guó)專利申請(qǐng)99，809，776及其分案200，510，072，738描述了苯磺酸氨氯 地平和纈沙坦的藥物組合物，以及用這些組合物治療患有高血壓或心衰的患者的方法。中 國(guó)專利申請(qǐng)200，510，098，619描述含有包含苯磺酸氨氯地平和血管緊張素II受體抑制劑 的組合物及其對(duì)高血壓和存在心臟危險(xiǎn)性癥狀的個(gè)體包括人進(jìn)行治療的方法。

發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明人通過(guò)深入藥理研究，發(fā)現(xiàn)了氨氯地平煙酸公共鹽降血壓的效能高于現(xiàn)有的 氨氯地平鹽，進(jìn)而發(fā)現(xiàn)，與該公共鹽組成的降血壓復(fù)方的降壓效能優(yōu)于相應(yīng)的原研復(fù)方。因而，本發(fā)明提供了氨氯地平煙酸公共鹽在制備具有更佳降壓效果的藥物中的應(yīng)用。所述的降壓藥物可以是包含氨氯地平煙酸鹽的單方或復(fù)方，復(fù)方中還包括其他將 壓藥物，優(yōu)選沙坦類藥物，特別優(yōu)選氯沙坦鉀、厄貝沙坦、坎地沙坦、他索沙坦、依普沙坦、替 米沙坦、纈沙坦或奧美沙坦酯。此處所述的組合物可自身施用于人患者，或其與其它活性成分，或合適的載體或 賦形劑混合成藥學(xué)組合物中用于聯(lián)合治療。本申請(qǐng)的化合物的制劑和施用的技術(shù)可見(jiàn)于 “Remington' s pharmaceutical，，Mack Publishing Co.，Easton，PA，18th edition，1990。合適的施用途徑可包括口服、直腸、跨粘膜或腸內(nèi)施用?；蛘撸梢跃植慷皇侨?身的方式施用化合物，例如，以儲(chǔ)庫(kù)型或緩釋制劑的形式。此外，可以目標(biāo)藥物遞送系統(tǒng)施 用藥物，例如，以組織特異性抗體包被的脂質(zhì)體形式。器官將以脂質(zhì)體作為目標(biāo)并進(jìn)行選擇 性吸收?？梢砸阎姆绞缴a(chǎn)本發(fā)明的藥學(xué)組合物，例如，通過(guò)傳統(tǒng)的混合、溶解、制粒、成 錠、研磨、乳化、包囊或壓片方法。因此，根據(jù)本發(fā)明使用的藥學(xué)組合物可以傳統(tǒng)的方式制成，該方式使用一或多種 生理學(xué)上可接受的載體，這些載體包括便于將活性化合物加工成制劑的可藥用賦形劑和輔 料。合適的制劑依賴于選擇的施用途徑?？墒褂帽绢I(lǐng)域任何合適的熟知技術(shù)、載體和賦形 劑，如上述Remington' s藥學(xué)中所述的。對(duì)于口服施用，可通過(guò)將活性化合物與本領(lǐng)域熟知的可藥用載體組合容易地制成 組合物。這些載體能將本發(fā)明化合物制成片劑、丸劑、粉末劑、錠劑、膠囊、凝膠劑、糖漿劑、 膏劑、懸浮液、扁囊劑和栓劑等，用于患者口服使用?？诜褂玫乃帉W(xué)制劑可通過(guò)將一或多 種固體賦形劑與本發(fā)明藥學(xué)組合物混合獲得，任選在需要時(shí)加入合適的輔料后將產(chǎn)生的混 合物磨碎，并處理顆粒的混合物得片劑或錠劑核。為此目的，可用濃縮的糖溶液，其可任選 包含阿拉伯膠、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、聚羧乙烯凝膠、聚乙二醇和/或二氧化鈦、漆溶液及 合適的有機(jī)溶劑或溶劑混合物。可將染料或色素加入片劑或錠劑包衣中以識(shí)別或定性不同 活性化合物劑量的組合。可口服使用的藥學(xué)制劑包括由明膠制成的插接式膠囊和由明膠制成的密封軟膠 囊以及增塑劑，如甘油或山梨醇。插接式膠囊可包含活性成分，該成分與充填劑，如乳糖，粘 合劑，如淀粉和/或潤(rùn)滑劑，如滑石或硬脂酸鎂以及任選穩(wěn)定劑混合。在軟膠囊中，可將活 性化合物溶解或懸浮于合適的流體，如脂肪油、液體石蠟或液體聚乙二醇中。此外，可加入 穩(wěn)定劑。口服施用的所有制劑應(yīng)為適于口服施用的劑型。對(duì)于口腔施用，組合物可采用以傳統(tǒng)方式制成的片劑或錠劑形式?；衔镞€可制成直腸用組合物，如栓劑或保留灌腸劑，例如，包含傳統(tǒng)的栓劑基 質(zhì)，如可可油或其它甘油酯。除前述制劑外，化合物還可制成儲(chǔ)庫(kù)型制劑。這些長(zhǎng)效制劑可通過(guò)植入，例如，皮下或肌內(nèi)。因此，例如，化合物可以合適的聚合或疏水材料(例如，合適油中的乳劑)或離 子交換樹(shù)脂，或微溶衍生物，例如，微溶鹽制備。在粉末劑中，載體是細(xì)分散固體，它是在和細(xì)分散活性成分的混合物中?；蛘撸墒褂檬杷帉W(xué)化合物的其它遞藥系統(tǒng)。脂質(zhì)體和乳劑為遞送疏水藥物的 介質(zhì)或載體的眾所周知的實(shí)例。也可使用某些有機(jī)溶劑，如二甲基亞砜，盡管通常具有更大 的毒性。此外，可使用持續(xù)釋放體系遞送化合物，如包含治療藥物的固體疏水聚合體的半透 性基質(zhì)。已建立各種持續(xù)釋放的材料，并為本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知。依賴于其化學(xué)性質(zhì)，持 續(xù)釋放的膠囊可釋放化合物幾周，多達(dá)100多天。依賴于治療試劑的化學(xué)性質(zhì)和生物穩(wěn)定 性，可使用穩(wěn)定蛋白的其它策略。用于本發(fā)明藥學(xué)組合物的許多化合物可為具有可藥用平衡離子的鹽?？伤幱名}可 以許多的酸形成，這些酸包括，但不局限于鹽酸、硫酸、乙酸、乳酸、酒石酸、蘋(píng)果酸、琥珀酸 等。鹽在水性或其它質(zhì)子性溶劑中的溶解性趨于大于相應(yīng)的游離酸或堿形式。適于本發(fā)明使用的藥學(xué)組合物包括一些組合物，其中包含有效量的活性成分，以 實(shí)現(xiàn)其預(yù)期目的。更具體地，有效治療量指化合物有效預(yù)防、減輕或改善疾病癥狀或延長(zhǎng)治 療患者存活的量。有效治療量的確定很好地位于本領(lǐng)域技術(shù)人員的能力范圍之內(nèi)，尤其是 根據(jù)此處提供的詳細(xì)公開(kāi)。藥物制劑優(yōu)選是含有合適量的活性成分的單位劑量形式。單位劑量形式可以是包 裝制劑，包裝含有制劑分散量，例如小包片劑、膠囊和小瓶或安瓿中的粉末劑。還有，單位劑 量形式其本身可以是膠囊、片劑、扁囊劑或錠劑，或者它可以是適當(dāng)數(shù)目的包裝形式。煙酸氨氯地平的量為0. I-IOOmg,優(yōu)選l_25mg，更優(yōu)選2. 5-lOmg。所述的“沙坦類”化合物指厄貝沙坦、替米沙坦、纈沙坦、氯沙坦、坎地沙坦或其 可藥用鹽，其每天用量為l_500mg，更優(yōu)選10-320mg?？伤幱幂d體或稀釋劑如上述或如 Remington' s藥學(xué)中所述。所屬領(lǐng)域普通技術(shù)人員能夠視對(duì)象的物種、年齡和個(gè)體情況以及給藥方式獲得預(yù) 期療效所必需的活性成分的劑量。在通常情況中，在口服給藥的情況中，是對(duì)于體重約70kg 的患者而言，煙酸氨氯地平口服的大致日劑量為_(kāi)25mg，優(yōu)選2. 5-10mg。本發(fā)明的藥物組合物和方法全部適合用作對(duì)哺乳動(dòng)物，哺乳動(dòng)物可選自小鼠、大 鼠、兔、豚鼠、狗、貓、綿羊、山羊、奶牛、靈長(zhǎng)類，如猴、猩猩及猿和人，特別是對(duì)人治療，心絞 痛，動(dòng)脈粥樣硬化和特征在于出現(xiàn)高血壓和高脂血合并癥。此外，因?yàn)檫@些疾病和癥狀與心臟病的發(fā)生和不利的心臟狀況的出現(xiàn)密切相關(guān)， 這些組合和方法憑借它們作為抗心絞痛和抗高脂血的作用，在心臟風(fēng)險(xiǎn)處理中是有用的。這里使用的術(shù)語(yǔ)“心臟危險(xiǎn)”意思是患者遭受不利的心臟癥狀，例如，心肌梗塞、心 搏停止、心臟衰竭，心肌缺血。利用上面給出的Framingham危險(xiǎn)等式計(jì)算心臟危險(xiǎn)。術(shù)語(yǔ) “心臟危險(xiǎn)管理”意思是未來(lái)不利的心臟癥狀的危險(xiǎn)實(shí)質(zhì)上被減少。說(shuō)明書(shū)和權(quán)利要求書(shū)中提到的下面的劑量和其它地方提到的其它劑量是針對(duì)體 重平均是約65kg-70kg的患者。根據(jù)患者的用藥歷史和受試者存在的疾病，例如糖尿病，技 術(shù)人員能容易地確定體重在65kg-70kg之外的受試者需要的劑量。說(shuō)明書(shū)和權(quán)利要求書(shū)中 提到的所有的劑量是日劑量。下面的非限制性實(shí)施例詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明的藥物組合物的應(yīng)用。實(shí)施例實(shí)施例1煙酸氨氯地平、苯磺酸氨氯地平、纈沙坦/煙酸氨氯地平片與纈沙坦/苯磺酸氨氯 地平片的降血壓藥理效果的對(duì)比實(shí)驗(yàn)1實(shí)驗(yàn)?zāi)康谋緦?shí)驗(yàn)對(duì)比研究了煙酸氨氯地平、苯磺酸氨氯地平、煙酸氨氯地平(5mg，以氨氯地 平堿計(jì)，下同)/纈沙坦(80mg)與苯磺酸氨氯地平(5mg)/纈沙坦(SOmg)對(duì)自發(fā)性高血壓 大鼠(SHR)血壓的影響。材料煙酸氨氯地平自制，苯磺酸氨氯地平購(gòu)自hammer pharmceutical S. P. A (批 號(hào)AB034K00)，纈沙坦購(gòu)自浙江新賽科藥業(yè)，苯磺酸氨氯地平/纈沙坦復(fù)方為根據(jù)背景技 術(shù)中提及的專利中涉及的方法制備。SHR雌雄兼用，體重250 280g，由軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院動(dòng) 物實(shí)驗(yàn)中心提供。RBP20型大鼠血壓計(jì)(中日友好臨床醫(yī)學(xué)研究所)。2實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)及過(guò)程取經(jīng)篩選合格的SHR 50只，隨機(jī)分為5組，即空白對(duì)照組、煙酸氨氯地平、苯磺酸 氨氯地平、煙酸氨氯地平/纈沙坦組、苯磺酸氨氯地平/纈沙坦組，每組10只。給藥前一天， 用RBP20型大鼠血壓計(jì)測(cè)量血壓，作為藥前數(shù)值。每天以1/10片的劑量強(qiáng)度灌胃一次，空 白對(duì)照組每天以等容積生理鹽水灌胃一次，連續(xù)灌胃17d。各組動(dòng)物分別于藥后1、3、5、7、 9、11、13、15和17d，在給藥后Ih用RBP20型大鼠血壓計(jì)測(cè)量清醒大鼠血壓。于停藥后第8 天再測(cè)量一次血壓和心率，最后進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。3 結(jié)果對(duì)大鼠灌胃煙酸氨氯地平、苯磺酸氨氯地平、煙酸氨氯地平/纈沙坦、苯磺酸氨氯 地平/纈沙坦后，第一天血壓均即迅速下降，此后血壓一直保持比較穩(wěn)定的狀態(tài)，煙酸氨氯 地平/纈沙坦組自第13d起又達(dá)高峰，而煙酸氨氯地平組也相對(duì)自身在1 Id又達(dá)高峰，苯磺 酸氨氯地平組及苯磺酸氨氯地平/纈沙坦組保持穩(wěn)定。5個(gè)對(duì)比組相比，給藥后煙酸氨氯地 平/纈沙坦降血壓的效果最好(P < 0. 05)，苯磺酸氨氯地平/纈沙坦次之，然后分別是煙酸 氨氯地平、苯磺酸氨氯地平組，停藥1周后，25d時(shí)血壓恢復(fù)正常。結(jié)果見(jiàn)表1。表1各種組合對(duì)SHR血壓影響的對(duì)比研究(χ士s，p/kPa)
權(quán)利要求
氨氯地平煙酸公共鹽在制備具有更佳降壓效果的藥物中的應(yīng)用。
2.權(quán)利要求1中降壓藥物，特征在于只包含氨氯地平煙酸鹽。
3.權(quán)利要求1和2中的降壓藥物，特征在于除包含氨氯地平煙酸鹽外，還包括其他降壓 藥物。
4.權(quán)利要求3中的其他降壓藥物，包括沙坦類降壓藥物。
5.權(quán)利要求4中的沙坦類藥物，包括氯沙坦鉀、厄貝沙坦、坎地沙坦、他索沙坦、依普沙 坦、替米沙坦、纈沙坦或奧美沙坦酯。
6.權(quán)利要求4-5中的沙坦類藥物為纈沙坦。
7.權(quán)利要求4-6中的沙坦類藥物為替米沙坦。
8.權(quán)利要求4-7中的沙坦類藥物為奧美沙坦酯。
9.權(quán)利要求4-8中的沙坦類藥物為厄貝沙坦。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種能夠提高氨氯地平降血壓效果的公共鹽氨氯地平煙酸鹽的應(yīng)用，其可單獨(dú)應(yīng)用，也可與沙坦類降壓藥物或其可藥用鹽合用，及制備方法。上述組合物可被用于治療患有心絞痛、和/或合并高血壓治療存在心臟危險(xiǎn)癥狀的患者(包括人類)，改善現(xiàn)有同類藥物藥理效能。
文檔編號(hào)A61P9/12GK101904847SQ20091008511
公開(kāi)日2010年12月8日 申請(qǐng)日期2009年6月2日 優(yōu)先權(quán)日2009年6月2日
發(fā)明者付俊昌, 王海勇 申請(qǐng)人:北京瑞康醫(yī)藥技術(shù)有限公司