專利名稱：：茚滿-胺衍生物、其制備方法和作為藥物的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及通式(I)的茚滿-胺化合物、其制備方法、含有這些化合物的藥物及其在制備用于治療人和動(dòng)物的藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
：通過更好地理解與靶疾病有關(guān)的蛋白和其它生物分子的結(jié)構(gòu)，近年來已經(jīng)大大地輔助對于新治療藥物的研究。一種已經(jīng)是廣泛研究主題的重要蛋白質(zhì)類型是一族5-羥色胺(血清素，5-HT)受體。5-fflV受體發(fā)現(xiàn)于1993年，屬于這一族蛋白，并作為一種有價(jià)值的新藥靶已吸引了人們極大興趣(Terr6n，J.A.Idrugs,1998，vol.1，no.3，pages302-310:"The5HT7receptor:Atargetfornoveltherapeuticavenues，，)。5_HT7受體已經(jīng)從老鼠、白鼠、豚鼠和人的cDNA中進(jìn)行了克隆，而表現(xiàn)出了高度的物種間同源性(約95%)，但是其獨(dú)特之處在于其與其它5-HT受體的同源性較低(低于40%)。其表達(dá)模式，尤其是中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)(在丘腦下部(尤其是視交叉上核)和丘腦最高)和其它腦外周組織(脾、腎、腸、心臟和冠狀動(dòng)脈)的結(jié)構(gòu)，隱含表明5-H!V受體參與了各種功能和病理學(xué)。這種看法被這個(gè)事實(shí)強(qiáng)化，即幾種治療藥物，如三環(huán)抗抑郁藥，典型的和非典型的抗精神病藥和一些5-HT2受體拮抗劑，對重組和功能性5-HT7受體兩種都表現(xiàn)出中到高的親合性。功能上而言，5-H!V受體在哺乳動(dòng)物中已經(jīng)隱含地表明參與晝夜節(jié)律的調(diào)節(jié)(Lovenberg，T.W.etal.Neuron,1993，11:449-458"Anoveladenylylcyclase-activatingserotoninreceptor(5_HT7)implicatedintheregulationofcircadianrhythms")。現(xiàn)已知晝夜節(jié)律的紊亂與許多CNS障礙包括抑郁癥、季節(jié)性情感障礙(seasonalaffectivedisorder)、睡眠障礙、倒班工人綜合癥(shiftworkersyndrome)和時(shí)差癥(jetlag)等有關(guān)。分布和早期藥理學(xué)數(shù)據(jù)間接表明，5-fflV受體涉及到血管的舒張中。這已經(jīng)在體內(nèi)得以證實(shí)(Terr6n，J.A.，BrJPharmacol,1997，121:563-571"Roleof5_HT7rec印torinthelonglastinghypotensiveresponseinducedby5-hydroxytrypt咖ineintherat")。因此選擇性的5-HT7受體激動(dòng)劑具有作為新型高血壓藥物的潛勢。5-H!V受體通過腦血管的平滑肌松弛而與偏頭痛的病理生理學(xué)有關(guān)(Schoeffter，P.etal.，1996，BrJPharmacol,117:993-994;Terr6n，J.A.，2002，Eur.J.Pharmacol.，439:1_11"Isthe5_HT7rec印torinvolvedinthepathogenesisandprophylactictreatmentofmigraine")。按照相似的方式，5_HT7涉及到腸和結(jié)腸組織平滑肌松弛，而使這種受體成為治療腸易激綜合癥的靶(DePonti，F(xiàn).etal.，2001，Drugs,61:317-332"irritablebowelsyndrome.Newagentstargetingserotoninreceptorsubtypes")。近來，已經(jīng)證實(shí)這種受體也與尿失禁有關(guān)(BritishJ.ofPharmacology,Sept.2003，140(1)53-60-"Evidencefortheinvolvementofcentral5HT-7inthemicuritionreflexinanaeshetizedfemalerats，，)。就作為5_HT7受體激動(dòng)劑或拮抗劑的潛在治療應(yīng)用來看，人們所作的巨大努力都是針對找到選擇性配體。盡管在該領(lǐng)域已經(jīng)付出了巨大的研究努力，但是已經(jīng)報(bào)道具有選擇性5-HT7拮抗劑活性的化合物仍非常之少(Wesolowska，A.，PolishJ.Pharmacol.，2002,54:327-341，"Inthesearchforselectiveligandsof5-HT5，5_HT6and5_HT7serotoninrec印tor，，)，然而5-HT7激云力齊堪至更少。對于找到對受體5_HT7具有有效和選擇性的藥物活性，并具有良好"可成藥性"，即與給藥、分布、代謝和分泌有關(guān)的良好藥性質(zhì)的化合物，仍存需要。
發(fā)明內(nèi)容因此，本發(fā)明的一個(gè)目的是提供特別適合作為藥物中活性物質(zhì)的新化合物。所述目的通過提供通式(I)的茚滿_胺衍生物而實(shí)現(xiàn)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>其中K-L-M-J—起形成參=CH-X-Y=CH-;其中任何合適的H都可以被R6和/或R7取代，且其中X選自NR8、0或S，而Y選自N或CH;參=CH-X-Y-C(O)-;其中任何合適的H都可以被R6取代，而其中X和Y中之一為NR8，而另一個(gè)選自NR8a、S或0;參=CH-X-Y-C(O)-;其中X和Y中之一為CH2，而另一個(gè)選自NR8、S或0，其中任何合適的H都可以被R6和/或R7取代；參=CR6-N=N-C(0)-;參=CR9-CH=CH-CH=CH_;其中任何合適的H都可以被R6取代；參=CR9-CH=CH-CH=CR9a-;其中任何合適的H都可以被R6取代；參=CH-X=Y-CH=CH_;其中任何合適的H都可以被R6和/或R7取代，其中X或Y中之一選自N，而另一個(gè)選自N或CH;參=CH-X=Y-CH2_CH2-;其中任何合適的H都可以被R6和/或R7取代，其中X或Y中之一選自N，而另一個(gè)選自N或CH;參=CH-X-Y-CH=CH_;其中任何合適的H都可以被R6和/或R7取代，其中X或Y中之一選自NR8、0或S，而另一個(gè)選自NR8a或CH2;參=CH-X-Y-CH2_CH2-;其中任何合適的H都可以被R6和/或R7取代，其中X或Y中之一選自NR8、0或S，而另一個(gè)選自NR8a或CH2;參=CH-X-CH2_Y=CH_;其中任何合適的H都可以被R6和/或R7取代，其中X選自NR8、0或S，而Y選自N或CH;參=CH-X-CH=Y_CH2-;其中任何合適的H都可以被R6和/或R7取代，其中X選自NR8、0或S，而Y選自N或CH;參=CH-N=CH-Y=CH_;其中任何合適的H都可以被R6和/或R7取代；參=CH-X-CH2-Y_CH2-;其中任何合適的H都可以被R6和/或R7取代，其中X或Y中之一選自NR8、0或S，而另一個(gè)選自NR8a、0、S或CH2;R1和R2每一個(gè)獨(dú)立地選自由氫；或直鏈或支鏈的，飽和的或不飽和的，可選地至少單取代的脂族基團(tuán)組成的組；或R1和R2與橋接氮原子一起形成飽和的或不飽和的，可選地至少單取代的5-或6_元雜環(huán)的環(huán)，其可以與可選地至少單取代的單_或多環(huán)環(huán)體系稠合；R3、R4和R5相互獨(dú)立地選自氫；鹵素、0H、SH、NH2;直鏈或支鏈的，飽和的或不飽和的，可選地至少單取代的脂族基團(tuán)；或R是直鏈或支鏈的，飽和的或不飽和的，可選地至少單取代的脂族基團(tuán)的O-R;R6和R7相互獨(dú)立地選自氫；鹵素、0H、SH、NH2;脂族基團(tuán)，其是直鏈或支鏈的，飽和的或不飽和的，并可選地至少被F、Cl、Br、I、SH或OH單取代；或R是脂族基團(tuán)的0-R，其是直鏈或支鏈的，飽和的或不飽和的，并可選地至少被F、Cl、Br、I、SH或OH單取代；R8和R8a相互獨(dú)立地選自氫；脂族基團(tuán)，其是直鏈或支鏈的，飽和的或不飽和的，并可選地至少被F、Cl、Br、I、SH或OH單取代；或R'和R〃相互獨(dú)立地是C卜6-烷基基團(tuán)的-R'-0-R"，其是直鏈或支鏈的，并可選地至少被F、Cl、Br、I、SH或OH單取代；R9和R9a相互獨(dú)立地選自鹵素；脂族基團(tuán)，其是直鏈或支鏈的，飽和的或不飽和的，并可選地至少被F、Cl、Br、I、SH或OH單取代；或R是脂族基團(tuán)的0-R，其是直鏈或支鏈的，飽和的或不飽和的，并可選地至少被F、Cl、Br、I、SH或OH單取代；可選地分別以其一種立體異構(gòu)體形式，優(yōu)選對映體或非對映體，消旋體或以至少兩種立體異構(gòu)體，優(yōu)選對映體和/或非對映體的以任何混合比率的混合物形式，或其鹽，優(yōu)選生理可接受的鹽，或其對應(yīng)溶劑化物，或其鹵化物鹽，其中通式(I)的NRf被另外的甲基取代而形成R1和R2是甲基的三甲基_銨_基團(tuán)。這些化合物對5H1V受體顯示出高度親合性，以及相比于例如5HT6、。1、a2禾P5H1\受體，對該受體就有高選擇性，由此而對5HT7受體具有更高的親合性。另外，一些這些化合物顯示出對該受體具有激動(dòng)活性。根據(jù)本發(fā)明的"單_或多環(huán)環(huán)體系"是指那些可以是飽和的、不飽和的或芳香性的單-或多環(huán)烴環(huán)體系。如果環(huán)體系是多環(huán)的，則其每一個(gè)不同環(huán)可以顯示出不同的飽和度，即其可以是飽和的、不飽和的或芳香性的?？蛇x地該單_或多環(huán)環(huán)體系的每一個(gè)環(huán)可以含有一個(gè)或多個(gè)雜原子作為環(huán)組員，其可以是相同的或不同的，而能夠優(yōu)選選自N、0、S和P組成的組，更優(yōu)選選自由N、0和S組成的組。優(yōu)選該多環(huán)環(huán)體系可以含有稠合的兩環(huán)。該單_或多環(huán)環(huán)體系的環(huán)優(yōu)選是5-或6-元環(huán)。"芳基"、"芳基基團(tuán)"或基團(tuán)應(yīng)理解為是指具有至少一個(gè)芳香環(huán)但是甚至在僅有的一個(gè)環(huán)中也無雜原子的環(huán)體系。實(shí)例有苯基、萘基、熒蒽基、芴基、四氫化萘基或茚滿基，尤其是9H_芴基或蒽基基團(tuán)，其能夠是未取代的或單取代的或多取代的。在本發(fā)明上下文中"環(huán)烷基基團(tuán)"或基團(tuán)應(yīng)理解為意指飽和的和不飽和的(但非芳香性的)環(huán)狀烴(環(huán)中無雜原子)，其能夠是未取代或單-或多取代的。而且(V4_環(huán)烷基表示c3-或C4_環(huán)烷基，C3—5_環(huán)烷基表示c3-、c4-或C5_環(huán)烷基，C3—6_環(huán)烷基表示c3-、c4-、C5_或C6_環(huán)烷基，C3—7-環(huán)烷基表示c3-、C4_、C5_、C6_或C7_環(huán)烷基，C3—8_環(huán)烷基表示c3-、C4-、C5-、C6-、C7-或C8-環(huán)烷基，C4—5-環(huán)烷基表示C4-或C5-環(huán)烷基，C4—6-環(huán)烷基表示C4-、c5-或c6-環(huán)烷基，c4—7-環(huán)烷基表示c4-、c5-、c6-或c7-環(huán)烷基，c4—8-環(huán)烷基表示c4-、c5-、c6-、c7-或c8-環(huán)烷基，c5—6-環(huán)烷基表示c5-或c6-環(huán)烷基而c5—7-環(huán)烷基表示c5-、c6-或c7-環(huán)烷基。然而，只要該環(huán)烷基沒有芳香體系，單-或多不飽和，優(yōu)選單不飽和的環(huán)烷基也特別屬于環(huán)烷基。環(huán)烷基基團(tuán)優(yōu)選是環(huán)丙基、2-甲基環(huán)丙基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)戊基甲基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、以及金剛烷基。"雜環(huán)基"、"雜環(huán)基基團(tuán)"或基團(tuán)或"雜環(huán)環(huán)體系"應(yīng)理解為意指雜環(huán)環(huán)體系在環(huán)上或環(huán)體系上含有一個(gè)或多個(gè)來自由氮、氧和/或硫組成的組的雜原子，且也能夠是單-或多取代的。環(huán)體系可以由僅有一個(gè)飽和的或不飽和的或甚至芳香性的環(huán)組成，或可以由2、3或4個(gè)飽和的或不飽和的或甚至芳香性的環(huán)組成，其在兩個(gè)或多個(gè)環(huán)共享環(huán)組員發(fā)生稠合。雜環(huán)基中可以提及的實(shí)例有呋喃、苯并呋喃、噻吩、苯并噻吩、妣咯、妣啶、嘧啶、妣嗪、喹啉、異喹啉、酞嗪、苯并-1，2，5-噻二唑、咪唑-噻唑、苯并噻唑、噴哚、苯并三唑、苯并二噁唑、苯并二噁烷、咔唑和喹唑啉。連同單-或多環(huán)環(huán)體系、芳基基團(tuán)、環(huán)烷基基團(tuán)或雜環(huán)基基團(tuán)，"取代的"-除非另外指出-應(yīng)理解為意指單-或多環(huán)的環(huán)體系、芳基基團(tuán)、環(huán)烷基基團(tuán)或雜環(huán)基基團(tuán)的環(huán)體系上至少一個(gè)氫基團(tuán)被以下基團(tuán)取代0H、SH、=0、鹵素(F、Cl、Br、I)、CN、N02、C00H;NRxRy，其中Rx和Ry獨(dú)立地是H或飽和的或不飽和的，直鏈或支鏈的，取代的或未取代的6-烷基；飽和的或不飽和的，直鏈或支鏈的，取代的或未取代的C卜6-烷基；飽和的或不飽和的，直鏈或支鏈的，取代的或未取代的-O-C卜6-烷基(烷氧基)；飽和的或不飽和的，直鏈或支鏈的，取代的或未取代的-S-(Ve-烷基；飽和的或不飽和的，直鏈或支鏈的，取代的或未取代的-C(O)-C卜e-烷基；飽和的或不飽和的，直鏈或支鏈的，取代的或未取代的-C(0)-0-C卜6-烷基；取代的或未取代的苯基。在此之中"單取代的"是指準(zhǔn)確的一個(gè)氫基團(tuán)的取代，而"多取代的"是指不只一個(gè)氫基團(tuán)的取代，"多取代的"基團(tuán)應(yīng)理解為意指采用相同的或不同的取代基在不同的和相同的原子上發(fā)生幾次取代。因此，"可選地至少單取代的"是指，如果選項(xiàng)不實(shí)施的"未取代的"、"單取代的"或"多取代的"。連同芳基基團(tuán)、環(huán)烷基基團(tuán)或雜環(huán)基基團(tuán)，"與...稠合"應(yīng)理解為意指芳基基團(tuán)、環(huán)烷基基團(tuán)或雜環(huán)基基團(tuán)的環(huán)體系與與之稠合的單_或多環(huán)的環(huán)體系的環(huán)共享其環(huán)的兩個(gè)(一個(gè))原子。本發(fā)明中所參指的脂族基團(tuán)/基團(tuán)，是可選地單-或多取代的，并可以是支鏈或直鏈的，飽和的或不飽和的。本發(fā)明中定義的脂族基團(tuán)，包括烷基、烯基和炔基基團(tuán)。本發(fā)明中定義的不飽和脂族基團(tuán)，包括烯基和炔基基團(tuán)。根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的脂族基團(tuán)包括但不限于甲基、乙基、乙烯基(乙烯基)、乙炔基、丙基、正丙基、異丙基、烯丙基(2-丙烯基)、l-丙炔基、甲基乙基、丁基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、丁烯基、丁炔基、1_甲基丙基、2-甲基丙基、l，l-二甲基乙基、戊基、正戊基、l，l-二甲基丙基、l，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、己基、1_甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基和正癸基。在本發(fā)明上下文中，"烷基"、"烷基基團(tuán)"或基團(tuán)應(yīng)理解為意指飽和的，直鏈或支鏈的烴，其能夠是未取代或單_或多取代的。因此，不飽和的烷基應(yīng)理解為涵蓋烯基和炔基基團(tuán)，像例如-CH=CH-CH3或-Cec-CH3，而飽和的烷基包括例如_CH3和_CH2_CH3。在這些基團(tuán)中，(V2-烷基表示C「或C2-烷基，(V3-烷基表示C「、C廠或C3-烷基，C卜4-烷基表示Cr、C2-、C3-或C4-焼基，C卜5-焼基表不C「、C2-、C3-、C4-、或C5-焼基，cv6-焼基表不C「、C2-、C3_、C4_、C5_或C6_焼基，C卜廠焼基表不C「、C2_、C3_、C4_、C5_、C6_或c廠焼基，c卜8_焼基表不C「、C2_、C3_、C4_、C5_、C6_、C7_或C8_焼基，c卜10_焼基表不C「、C2_、C3_、C4_、C5_、C6_、C7_、C8_、C9_或C10_焼基，而cv18_焼基表不C「、C2_、C3_、C4_、C5_、C6_、C廠、C8_、C9_、C10_、c丄「、。12-丄13-、(:14-、(:15-、(:16-、(:17-或(:18-烷基。烷基基團(tuán)優(yōu)選甲基、乙基、乙烯基(乙烯基)、丙基、烯丙基(2-丙烯基)、l-丙炔基、甲基乙基、丁基、l-甲基丙基、2-甲基丙基、l，l-二甲基乙基、戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、己基、1-甲基戊基，如果是取代的，也包括CHF2、CF3或CH20H等。連同亞烷基、烷基或脂族基團(tuán)或基團(tuán)_除非另外定義_術(shù)語"取代的"在本發(fā)明上下文中應(yīng)理解為意指至少一個(gè)氫基團(tuán)被F、Cl、Br、I、NH2、SH或0H取代；在此之中，"單取代的"是指正好只一個(gè)氫基團(tuán)的取代，而"多取代的"是指不只一個(gè)氫基團(tuán)的取代，"多取代的"基團(tuán)應(yīng)理解為意指采用相同的或不同的取代基在不同的和相同的原子上取代幾次，例如在相同C原子上取代3次，這種情況就是CF3的情況，或在不同的位置，這種情況就是例如-CH(OH)-CH=CH-CHC12的情況。因此，"可選地至少單取代的"是指如果該選項(xiàng)沒有進(jìn)行的"未取代的"、"單取代的"、或"多取代的"。術(shù)語"亞烷基"應(yīng)理解為意指像_CH2-或_CH2-CH2-的二價(jià)烷基基團(tuán)，而(CH2)3—6應(yīng)理解為意指-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-和-CH2-CH2-CH2-CH2_CH2-CH2-，(CH^h4應(yīng)理解為意指—CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-和-CH2-CH2-CH2_CH2-，(CH2)4—5應(yīng)理解為意指_CH2-CH2-CH2-CH2-和-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-，等。"亞烷基"也可以是不飽和的。術(shù)語"鹽"應(yīng)理解為意指根據(jù)本發(fā)明所用活性化合物的任何形式，其中其可以采取離子形式或帶電荷的，而與反離子(陽離子或陰離子)耦合或存于溶液中。于此也應(yīng)該理解為活性化合物與其它分子或離子的復(fù)合物，尤其是其經(jīng)由離子相互作用而絡(luò)合的復(fù)合物。術(shù)語"生理可接受的鹽"是指在本發(fā)明上下文中如果正確地用于治療尤其是如果使用于或施用于人和/或哺乳動(dòng)物而屬于生理耐受性(大多數(shù)時(shí)間是指無毒性_尤其是不會(huì)由反離子引起毒性)的任何鹽。這些生理可接受的鹽能夠與陽離子或堿形成，而在本發(fā)明上下文中應(yīng)理解為意指根據(jù)本發(fā)明所用的至少一種化合物-通常是(去質(zhì)子化的)酸-作為陰離子與至少一種優(yōu)選無機(jī)的生理耐受性_尤其是如果使用于人和/或哺乳動(dòng)物_的陽離子的鹽。尤其優(yōu)選堿金屬和堿土金屬的鹽，也包括那些與NH4+的鹽，但是尤其是(單)-或(二)鈉、(單)-或(二)鉀、鎂或鈣鹽。這些生理可接受的鹽也能夠與陰離子或酸形成，在本發(fā)明上下文中應(yīng)理解為意指根據(jù)本發(fā)明所用的至少一種化合物_通常是去質(zhì)子化的，例如在氮上_作為陽離子與至少一種生理耐受性的_尤其是果使用于人和/或哺乳動(dòng)物_陰離子的鹽。對此，尤其應(yīng)該理解為在本發(fā)明上下文中，與生理耐受性酸形成的鹽，也就是說具體的活性化合物與生理耐受性_尤其是如果使用于人和/或哺乳動(dòng)物的無機(jī)酸或有機(jī)酸形成的鹽。具體酸的生理耐受性鹽的實(shí)例有以下酸的鹽鹽酸、氫溴酸、硫酸、甲磺酸、甲酸、乙酸、草酸、琥珀酸、蘋果酸、酒石酸、扁桃酸、富馬酸、乳酸或檸檬酸。本發(fā)明的化合物可以是晶體形式的或作為游離化合物或作為溶劑化物，而預(yù)想這些形式都屬于本發(fā)明的范圍。溶劑化的方法一般在本領(lǐng)內(nèi)是已知的。合適的溶劑化物是藥用溶劑化物。根據(jù)本發(fā)明的術(shù)語"溶劑化物"應(yīng)理解為意指根據(jù)本發(fā)明的活性化合物的任何形式，其中該化合物經(jīng)由非共價(jià)鍵連接另一分子(最可能是極性溶劑)而與之連接，尤其包括水化物和醇化物，例如甲醇化物。除非另外指出，本發(fā)明的化合物也意指包含僅一種或多種同位素富含原子的存在情況不同的化合物。例如，除了氫被氖或氚取代，或碳被13C_或14C_富含碳取代或15N_富含氮取代之外具有該種結(jié)構(gòu)的化合物，都屬于本發(fā)明的范圍。任何屬于式(I)化合物前藥的化合物都屬于本發(fā)明的范圍。術(shù)語"前藥"以其最廣泛的意義使用，而涵蓋在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成本發(fā)明化合物的那些衍生物。這種衍生物在本領(lǐng)域內(nèi)對于那些技術(shù)人員而言是常見的，且根據(jù)在分子中存在的官能團(tuán)不同包括但不限于本發(fā)明化合物的以下衍生物酯、氨基酸酯、磷酸酯、金屬鹽磺酸酯、氨基甲酸酯和酰胺。生產(chǎn)所給定作用的化合物的前藥的眾所周知的方法實(shí)例對于本領(lǐng)域那些技術(shù)人員而言是已知的，例如，會(huì)g夠在文獻(xiàn)Krogsgaard—Larsenetal."TextbookofDrugdesignandDiscovery"Taylor&Francis(April2002)中找至Ll。式(I)的化合物或其鹽或溶劑化物優(yōu)選以其藥用的或基本純凈的形式。對于藥用形式是指，尤其是指除了標(biāo)準(zhǔn)藥物添加劑如稀釋劑和載體外的藥用水平的純度，并包括標(biāo)準(zhǔn)劑量水平的所關(guān)心物質(zhì)的無毒性。對于藥物物質(zhì)的純度水平優(yōu)選超過50%，更優(yōu)選超過70%，最優(yōu)選超過90%。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，式(I)化合物或其鹽、溶劑化物或前藥的純度超過了95%。特別優(yōu)選根據(jù)本發(fā)明具有通式(la)的化合物，(la)，其中A是選自以下基團(tuán)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>或R1和R2每一個(gè)獨(dú)立地選自由氫；或直鏈或支鏈的，飽和的或不飽和的，可選地至少單取代的脂族基團(tuán)組成的組；或R1和R2與橋接氮原子一起形成飽和的或不飽和的，可選地至少單取代的5_或6_元雜環(huán)的環(huán)，其可以與可選地至少單取代的單_或多環(huán)環(huán)體系稠合，R3、R4和R5相互獨(dú)立地選自氫；鹵素、0H、SH、NH2;直鏈或支鏈的，飽和的或不飽和的，可選地至少單取代的脂族基團(tuán)；或R是直鏈或支鏈的，飽和的或不飽和的，可選地至少單取代的脂族基團(tuán)的O-R;R6和R7相互獨(dú)立地選自氫；鹵素、0H、SH、NH2;脂族基團(tuán)，其是直鏈或支鏈的，飽和的或不飽和的，并可選地被F、Cl、Br、I、SH或OH至少單取代；或R是脂族基團(tuán)的0_R，其是直鏈或支鏈的，飽和的或不飽和的，并可選地至少被F、Cl、Br、I、SH或OH單取代；R8和R8a相互獨(dú)立地選自氫；脂族基團(tuán)，其是直鏈或支鏈的，飽和的或不飽和的，并可選地至少被F、Cl、Br、I、SH或OH單取代；或R'和R〃相互獨(dú)立地是C卜6-烷基基團(tuán)的-R'-0-R"，其是直鏈或支鏈的，并可選地至少被F、Cl、Br、I、SH或OH單取代；R9和R9a相互獨(dú)立地選自鹵素；脂族基團(tuán)，其是直鏈或支鏈的，飽和的或不飽和的，并可選地至少被F、Cl、Br、I、SH或OH單取代；或R是脂族基團(tuán)的0-R，其是直鏈或支鏈的，飽和的或不飽和的，并可選地至少被F、Cl、Br、I、SH或OH單取代。通式(la)的化合物也可以可選地分別以其一種立體異構(gòu)體形式，優(yōu)選對映體或非對映體，消旋體或以至少兩種立體異構(gòu)體，優(yōu)選對映體和/或非對映體的以任何混合比率的混合物形式，或其鹽，優(yōu)選生理可接受的鹽，或其對應(yīng)溶劑化物，或其卣化物鹽，其中通式(I)的NRf被另外的甲基取代而形成R1和R2是CH3的三甲基_銨也特別優(yōu)選根據(jù)本發(fā)明的化合物是根據(jù)式la的化合物，其中A是選自以下基團(tuán)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>R1和R2每一個(gè)獨(dú)立地選自由氫；或直鏈或支鏈的，飽和的或不飽和的，可選地至少單取代的脂族基團(tuán)組成的組；或R1和R2與橋接氮原子一起形成飽和的或不飽和的，可選地至少單取代的5_或6_元雜環(huán)的環(huán)，其可以與可選地至少單取代的單_或多環(huán)環(huán)體系稠合，R3、R4和R5相互獨(dú)立地選自氫；鹵素、0H、SH、NH2;直鏈或支鏈的，飽和的或不飽和的，可選地至少單取代的脂族基團(tuán)；或R是直鏈或支鏈的，飽和的或不飽和的，可選地至少單取代的脂族基團(tuán)的O-R;R6和R7相互獨(dú)立地選自氫；鹵素、0H、SH、NH2;脂族基團(tuán)，其是直鏈或支鏈的，飽和的或不飽和的，并可選地至少被F、Cl、Br、I、SH或OH單取代；或R是脂族基團(tuán)的0-R，其是直鏈或支鏈的，飽和的或不飽和的，并可選地至少被F、Cl、Br、I、SH或OH單取代；R8和R8a相互獨(dú)立地選自氫；脂族基團(tuán)，其是直鏈或支鏈的，飽和的或不飽和的，并可選地至少被F、Cl、Br、I、SH或OH單取代；或R'和R〃相互獨(dú)立地是C卜6-烷基基團(tuán)的-R〃-0-R"，其是直鏈或支鏈的，并可選地至少被F、Cl、Br、I、SH或OH單取代；R9和R9a相互獨(dú)立地選自鹵素；脂族基團(tuán)，其是直鏈或支鏈的，飽和的或不飽和的，并可選地至少被F、Cl、Br、I、SH或OH單取代；或R是脂族基團(tuán)的0-R，其是直鏈或支鏈的，飽和的或不飽和的，并可選地至少被F、Cl、Br、I、SH或OH單取代。也特別優(yōu)選根據(jù)本發(fā)明的化合物是根據(jù)式la的化合物，其中A是選自以下基團(tuán)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>或或<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>R1和R2每一個(gè)獨(dú)立地選自由氫；或直鏈或支鏈的，飽和的或不飽和的，可選地至少單取代的脂族基團(tuán)組成的組；或R1和R2與橋接氮原子一起形成飽和的或不飽和的，可選地至少單取代的5_或6_元雜環(huán)的環(huán)，其可以與可選地至少單取代的單_或多環(huán)環(huán)體系稠合，R3、R4和R5相互獨(dú)立地選自氫；鹵素、0H、SH、NH2;直鏈或支鏈的，飽和的或不飽和的，可選地至少單取代的脂族基團(tuán)；或R是直鏈或支鏈的，飽和的或不飽和的，可選地至少單取代的脂族基團(tuán)的O-R;R6和R7相互獨(dú)立地選自氫；鹵素、0H、SH、NH2;脂族基團(tuán)，其是直鏈或支鏈的，飽和的或不飽和的，并可選地至少被F、Cl、Br、I、SH或OH單取代；或R是脂族基團(tuán)的0-R，其是直鏈或支鏈的，飽和的或不飽和的，并可選地至少被F、Cl、Br、I、SH或OH單取代；R8和R8a相互獨(dú)立地選自氫；脂族基團(tuán)，其是直鏈或支鏈的，飽和的或不飽和的，并可選地至少被F、Cl、Br、I、SH或OH單取代；R'禾PR〃相互獨(dú)立地是6-烷基基團(tuán)的-R'-0-R"，其是直鏈或支鏈的，并可選地至少被F、Cl、Br、I、SH或OH單取代，R9和R9a相互獨(dú)立地選自鹵素；脂族基團(tuán)，其是直鏈或支鏈的，飽和的或不飽和的，并可選地至少被F、Cl、Br、I、SH或OH單取代；或R是脂族基團(tuán)的0-R，其是直鏈或支鏈的，飽和的或不飽和的，并可選地至少被F、Cl、Br、I、SH或OH單取代。也特別優(yōu)選根據(jù)本發(fā)明的化合物是根據(jù)式la的組A的化合物，其中A是選自以下基團(tuán)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>R1和R2每一個(gè)獨(dú)立地選自由氫；或直鏈或支鏈的，飽和的或不飽和的，可選地至少單取代的脂族基團(tuán)組成的組；或R1和R2與橋接氮原子一起形成飽和的或不飽和的，可選地至少單取代的5_或6_元雜環(huán)的環(huán)，其可以與可選地至少單取代的單_或多環(huán)環(huán)體系稠合；R3、R4和R5相互獨(dú)立地選自氫；鹵素、0H、SH、NH2;直鏈或支鏈的，飽和的或不飽和的，可選地至少單取代的脂族基團(tuán)；或R是直鏈或支鏈的，飽和的或不飽和的，可選地至少單取代的脂族基團(tuán)的O-R;R6和R7相互獨(dú)立地選自氫；鹵素、0H、SH、NH2;脂族基團(tuán)，其是直鏈或支鏈的，飽和的或不飽和的，并可選地至少被F、Cl、Br、I、SH或OH單取代；或R是脂族基團(tuán)的0-R，其是直鏈或支鏈的，飽和的或不飽和的，并可選地至少被F、Cl、Br、I、SH或OH單取代；R8選自氫；或脂族基團(tuán)，其是直鏈或支鏈的，飽和的或不飽和的，并可選地至少被F、Cl、Br、I、SH或OH單取代；或R'和R〃相互獨(dú)立地是6-烷基基團(tuán)的-R'-O-R"，其是直鏈或支鏈的，并可選地至少被F、Cl、Br、I、SH或OH單取代。也特別優(yōu)選根據(jù)本發(fā)明的化合物是根據(jù)式la的組B的化合物，其中A是選自以下基團(tuán)的化合物R1和R2每一個(gè)獨(dú)立地選自由氫；或直鏈或支鏈的，飽和的或不飽和的，可選地至少單取代的脂族基團(tuán)組成的組；或R1和R2與橋接氮原子一起形成飽和的或不飽和的，可選地至少單取代的5_或6_元雜環(huán)的環(huán)，其可以與可選地至少單取代的單_或多環(huán)環(huán)體系稠合，R3、R4和R5相互獨(dú)立地選自氫；鹵素、0H、SH、NH2;直鏈或支鏈的，飽和的或不飽和的，可選地至少單取代的脂族基團(tuán)；或R是直鏈或支鏈的，飽和的或不飽和的，可選地至少單取代的脂族基團(tuán)的O-R;16選自氫；卣素、0H、SH、叫；脂族基團(tuán)，其是直鏈或支鏈的，飽和的或不飽和的，并可選地至少被F、Cl、Br、I、SH或OH單取代；或R是脂族基團(tuán)的0-R，其是直鏈或支鏈的，飽和的或不飽和的，并可選地至少被F、Cl、Br、I、SH或OH單取代；R9和R9a相互獨(dú)立地選自鹵素；脂族基團(tuán)，其是直鏈或支鏈的，飽和的或不飽和的，并可選地至少被F、Cl、Br、I、SH或OH單取代；或R是脂族基團(tuán)的0-R，其是直鏈或支鏈的，飽和的或不飽和的，并可選地至少被F、Cl、Br、I、SH或OH單取代。也特別優(yōu)選根據(jù)本發(fā)明的化合物是根據(jù)式la的組A或組B的化合物，其中R1和R2每一個(gè)獨(dú)立地選自由氫；或直鏈或支鏈的，可選地至少單取代的(V4_烷基基團(tuán)組成的組；或R1和R2與橋接氮原子一起形成飽和的或不飽和的，可選地至少單取代的5_或6_元雜環(huán)的環(huán)；優(yōu)選特征在于R1和R2每一個(gè)獨(dú)立地選自由氫；或直鏈或支鏈的C卜4_烷基基團(tuán)組成的組；或R1和R2與橋接氮原子一起形成飽和的或不飽和的，可選地至少單取代的5_或6_元雜環(huán)的環(huán)；更優(yōu)選特征在于R1和R2每一個(gè)獨(dú)立地選自由氫、CH3、C2H5或C3H7組成的組。也特別優(yōu)選根據(jù)本發(fā)明的化合物是根據(jù)式la的組A或組B的化合物，其中R3、R4和R5相互獨(dú)立地選自氫；鹵素、0H、SH、NH2;直鏈或支鏈的，可選地至少單取代的C卜4_烷基基團(tuán)；或R是直鏈或支鏈的，可選地至少單取代的(V4_烷基基團(tuán)的0-R;0115]優(yōu)選特征在于0116]R3、R4和R5相互獨(dú)立地選自H、F、Cl、Br、I、0H、SH、NH2、CH3、C2H5、C3H7、C4H9、0CH3、0C2H5、0C3H^0C4H9，0117]更優(yōu)選特征在于0118]R3、R4和R5是H。0119]也特別優(yōu)選根據(jù)本發(fā)明的化合物是根據(jù)式la的組A的化合物，其中0120]Rs和f相互獨(dú)立地選自氫；鹵素、0H、SH、NH2;Q—4_烷基基團(tuán)，其是直鏈或支鏈的，并可選地至少被F、Cl、Br、I、SH或OH單取代；或R是C卜4-烷基基團(tuán)的0-R，其是直鏈或支鏈的，并可選地至少被F、Cl、Br、I、SH或OH單取代；0121]優(yōu)選特征在于0122]If和R7相互獨(dú)立地選自H、F、Cl、Br、I、OH、SH、NH2、CH3、C2H5、C3H7、C4H9、OCH3、OC2H5、0C3H7或0C4H9;0123]更優(yōu)選特征在于0124]R6和R7相互獨(dú)立地選自H，或CH3。0125]也特別優(yōu)選根據(jù)本發(fā)明的化合物是根據(jù)式la的組A的化合物，其中0126]R8選自氫；C卜4_烷基基團(tuán)，其是直鏈或支鏈的，并可選地至少被F、Cl、Br、I、SH或OH單取代；或-(CH2)p-0-(CH2)q，p和q相互獨(dú)立地為1、2、3或4;0127]優(yōu)選特征在于R8選自H、F、Cl、Br、I、0H、SH、NH2、CH3、C2H5、C3H7、C4H9、CH2-0_CH3或CH2-0_C2H5;更優(yōu)選特征在于R8選自H、CH3、C2H5、C3H7、C4H9jCH2-0_CH3。也特別優(yōu)選根據(jù)本發(fā)明的化合物是根據(jù)式la的組A的化合物，選自參二甲基-[6-(1，3，5-三甲基-111-吡唑-4-基)-茚滿-l-基]-胺；參(R)二甲基-[6-(l，3，5-三甲基-lH-吡唑-4-基)-茚滿-l-基]-胺；(S)二甲基-[6-(l，3，5-三甲基-lH-吡唑-4-基)-茚滿-l-基]-胺;參甲基-[6-(1，3，5-三甲基-111-吡唑-4-基)-茚滿-l-基]-胺;6-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-茚滿-1-基胺;參二乙基-[6-(l，3，5-三甲基-lH-吡唑-4-基)-茚滿-l-基]-胺；參二丙基_[6-(1，3，5-三甲基-111-吡唑-4-基)-茚滿-l-基]-胺；0128]0129]0130]0131]0132]0133]0134]0135]0136]0137]0138]0139]0140]0141]0142]0143]0144]0145]0146]0147]0148]_二甲基_胺；[6-(3，5-二甲基-111-吡唑_4-基)-茚滿-1-基]-甲基-胺；[6-(3，5-二甲基-異噁唑-4-基)-茚滿-1-基]-二甲基-胺；[6-(3，5-二甲基-異噁唑-4-基)-茚滿-1-基]-甲基-胺；[6-(1-乙基-3，5-二甲基-lH-吡唑-4-基)-茚滿-l-基]-二甲基-胺；[6-(1-乙基-3，5-二甲基-lH-吡唑-4-基)-茚滿-1-基]-甲基-胺；[6-(3，5-二甲基-1-丙基-1H-吡唑-4-基)-茚滿-1-基]_二甲基_胺；[6-(3，5-二甲基-1-丙基-111-吡唑_4-基)-茚滿-1-基]-甲基-胺；[6-(1-異丙基-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)_茚滿-1-基]_二甲基_胺；[6-(1-異丙基-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-茚滿-1-基]_甲基_胺；0149]參[6-(l-異丁基-3，5-二甲基-lH-吡唑-4-基)-茚滿-l-基]-二甲基-胺0150]參[6-(1-異丁基-3，5-二甲基_111-吡唑-4-基)-茚滿-1-基]-甲基-胺；0151]參[6-(1-甲氧基甲基-3，5-二甲基-lH-吡唑-4-基)-茚滿-l-基]-二甲基-胺；0152]或0153]參[6-(1-甲氧基甲基-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-茚滿_1_基]_甲基_胺；0154]或0155]參三甲基-[6-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)_茚滿-1-基]_碘化銨；0156](S)甲基-[6-(l，3，5-三甲基-lH-吡唑-4-基)-茚滿-l-基]-胺；0157](R)甲基-[6-(l，3，5-三甲基-lH-吡唑-4-基)-茚滿-l-基]-胺；0158]參[6-(2_甲氧基-吡啶-3-基)-茚滿-l-基]-二甲基-胺；0159]參[6-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-茚滿-1-基]_甲基-胺；0160]參二甲基-(6-哌啶-1-基-茚滿-1-基)-胺；鹽酸；或0161]參二甲基-(6-吡咯烷-1-基_茚滿-1-基)_胺；0162]可選地以一種鹽形式，優(yōu)選生理可接受的鹽，更優(yōu)選生理可接受的酸加成鹽形式，最優(yōu)選鹽酸鹽，或其對應(yīng)溶劑化物；或其鹵化物鹽，其中通式(I)的NRf被另外的甲基取代而形成R1和R2是甲基的三甲基_銨_基團(tuán)。0163]也特別優(yōu)選根據(jù)本發(fā)明的化合物是根據(jù)式Ia的組B的化合物，其中0164]R6選自氫；鹵素、0H、SH、NH2;Q—4_烷基基團(tuán)，其是直鏈或支鏈的，并可選地至少被F、Cl、Br、I、SH或0H單取代；或R是C卜4-烷基基團(tuán)的0-R，其是直鏈或支鏈的，并可選地至少被F、Cl、Br、1、SH或0H單取代；0165]優(yōu)選特征在于0166]R6選自H、F、Cl、Br、I、0H、SH、NH2、CH3、C2H5、C3H7、C4H9、0CH3、0C2H5、0C3H7或0C4H9;0167]更優(yōu)選特征在于0168]if是H。0169]也特別優(yōu)選根據(jù)本發(fā)明的化合物是根據(jù)式Ia的組B的化合物，其中0170]R9和R9a相互獨(dú)立地選自鹵素；(V4_烷基基團(tuán)，其是直鏈或支鏈的，并可選地至少被F、Cl、Br、I、SH或OH單取代；或R是C卜4-烷基基團(tuán)的0-R，其是直鏈或支鏈的，并可選地至少被F、Cl、Br、1、SH或0H單取代;0171]優(yōu)選特征在于R9和R9a相互獨(dú)立地選自F、Cl、Br、I、CH3、C2H5、C3H7、C4H9、0CH3、0C2H5、0C3H7或0172]0C4H9;0173]0174]0175]0176]0177]0178]0179]更優(yōu)選特征在于R9和R9a相互獨(dú)立地選自F、Cl、CH3、CF3或0CH3。也特別優(yōu)選根據(jù)本發(fā)明的化合物是根據(jù)式la的組B的化合物，選自參[6-(2，6-二甲氧基-苯基)-茚滿-l-基]-二甲基-胺；參[6-(2，6-二甲氧基-苯基)-茚滿-1-基]-甲基-胺；參[6-(2-甲氧基-苯基)-茚滿-1-基]-二甲基-胺；參[6-(2-甲氧基_苯基)_茚滿-1-基]_甲基_胺；參[6-(2，6-二甲基-苯基)-茚滿-l-基]-二甲基-胺；參[6-(2，6-二甲基-苯基)-茚滿-1-基]_甲基-胺；參[6-(2，6-二氯-苯基)-茚滿-l-基]-二甲基-胺；參[6-(2，6-二氯-苯基)-茚滿-1-基]_甲基-胺；參[6-(2，6-二氟-苯基)-茚滿-l-基]-二甲基-胺；參[6-(2，6-二氟-苯基)-茚滿-1-基]_甲基-胺；參[6-(2-氯-6_甲氧基-苯基)-茚滿-l-基]-二甲基-胺；參[6-(2-氯-6_甲氧基-苯基)-茚滿-l-基]-甲基-胺；參[6-(2，6-二-三氟甲基-苯基)-茚滿-l-基]-二甲基-胺；或參[6-(2，6-二-三氟甲基-苯基)-茚滿-1-基]_甲基-胺；可選地以一種鹽形式，優(yōu)選生理可接受的鹽，更優(yōu)選生理可接受的酸加成鹽形式，最優(yōu)選鹽酸鹽，或其對應(yīng)溶劑化物?？蛇x地以一種鹽形式，優(yōu)選生理可接受的鹽，更優(yōu)選生理可接受的酸加成鹽形式，最優(yōu)選鹽酸鹽，或其對應(yīng)溶劑化物；或其鹵化物鹽，其中通式(I)的NRf被另外的甲基取代而形成R1和R2是CH3的三甲基_銨_基團(tuán)。在另一方面，本發(fā)明也提供了一種用于制備通式(I)的化合物的方法，其中通式(III)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>，其中1^、12、13、14和R5的定義如上，而X表示鹵素，優(yōu)選溴，0H，0CH3或0-三氟甲磺酸酯基團(tuán)，與通式lib或lie的化合物進(jìn)行反應(yīng)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>，其中K、L、M和N的定義如上，優(yōu)選在催化劑存在下，而形成根據(jù)式I的化合物。在另一其它方面，本發(fā)明也提供了一種用于制備通式(la)的化合物的方法，其中通式(III)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>，其中1^、12、13、14和R5的定義如上，而X表示鹵素，優(yōu)選溴，0H，0CH3或0-三氟甲磺酸酯基團(tuán)，與通式II或IIa的化合物反應(yīng)，其中A定義如上，優(yōu)選在催化劑存在下，而形成根據(jù)式Ia的化合物。在任意一種這些方法的優(yōu)選實(shí)施方式中a)所述催化劑是鈀催化劑和/或b)存在配體，和/或c)反應(yīng)至少在一種堿存在進(jìn)行，這種堿選自有機(jī)堿或無機(jī)堿和/或d)反應(yīng)在合適的反應(yīng)介質(zhì)中進(jìn)行。通式(III)和(n)、(IIa)、(IIb)或(lie)的化合物要么商購獲得，要么能夠根據(jù)本領(lǐng)域那些技術(shù)人員已知的方法進(jìn)行制備。合適的反應(yīng)介質(zhì)有例如，有機(jī)溶劑，如醚，優(yōu)選乙醚、二噁烷、四氫呋喃、二甲基乙二醇醚，或醇，例如，甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、異丁醇、叔丁醇，或烴，優(yōu)選苯、甲苯、二甲苯、己烷、環(huán)己烷、石油醚，或鹵代烴，例如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、二氯乙烷、三氯乙烷、氯苯或/和其它溶劑，優(yōu)選乙酸乙酉旨、三乙胺、吡啶、二甲亞砜、二甲基甲酰胺、六甲基磷酰胺、乙腈、丙酮或硝基甲烷，都包含在內(nèi)，也可以使用基于以上所提及的一種或多種溶劑和水的混合物。根據(jù)本發(fā)明，可以在本發(fā)明方法中使用的堿一般是有機(jī)或無機(jī)堿，優(yōu)選堿金屬氫氧化物，例如，氫氧化鈉或氫氧化鉀，或由其它金屬獲得的氫氧化物如氫氧化鋇或不同的碳酸鹽，優(yōu)選碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸鈣或烷氧化物，例如甲醇鈉、甲醇鉀、乙醇鈉、乙醇鉀或叔丁醇鉀，或有機(jī)胺，優(yōu)選三乙胺、二異丙基乙胺或雜環(huán)，例如1，4-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷、1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一-7-烯、吡啶、二氨基吡啶、二甲基氨基吡啶、甲基哌啶或嗎啉。堿金屬如鈉或其氫化物，例如氫化鈉，也可以使用。在另一方面，本發(fā)明也提供了一種制備通式(I)的化合物的鹽的方法，其中通式(I)或(Ia)的至少一種化合物與無機(jī)酸和/或有機(jī)酸，優(yōu)選在合適的反應(yīng)介質(zhì)中反應(yīng)。合適的反應(yīng)介質(zhì)是以上所給的那些反應(yīng)介質(zhì)。合適的無機(jī)酸是例如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸、硝酸。合適的有機(jī)酸是例如，檸檬酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸后其衍生物，如對甲苯磺酸、甲在還有的另一方面，本發(fā)明也提供了一種制備通式(I)或(la)的化合物的鹽的方法，其中通式(I)或(la)具有至少一個(gè)酸性基團(tuán)的的至少一種化合物與一種或多種合適堿，優(yōu)選在合適的反應(yīng)介質(zhì)中反應(yīng)。合適的堿有例如，氫氧化物、碳酸鹽或烷氧化物，其包括合適的陽離子，衍生于例如堿金屬、堿土金屬或有機(jī)陽離子，例如[NHnR4—J+，其中n為0、1、2、3或4而R表示支鏈或直鏈(V4_烷基基團(tuán)。通式(I)或(la)的化合物，或?qū)?yīng)的立體異構(gòu)體，或?qū)?yīng)的鹽的溶劑化物，優(yōu)選水化物，也可以通過本領(lǐng)域內(nèi)那些技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)方法獲得。如果通式(I)或(la)的化合物以其立體異構(gòu)體，特別是對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體混合物的形式獲得，則所述混合物可以通過本領(lǐng)域內(nèi)那些技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)方法進(jìn)行分離，例如采用手性試劑結(jié)晶的色譜方法。通式(I)或(la)的化合物，或?qū)?yīng)的立體異構(gòu)體，或?qū)?yīng)的鹽的，或?qū)?yīng)的溶劑化物的分別純化和分離，如果需要，可以通過本領(lǐng)域內(nèi)那些技術(shù)人員已知的傳統(tǒng)方法進(jìn)行實(shí)施，例如色譜法或重結(jié)晶法。在另一其它方面，本發(fā)明也提供了一種根據(jù)方案1制備通式(I)或尤其是(la)的化合物的方法，其中W、R2、R3、RA、R5和A具有以上所給的意義，尤其是其中R3、R4和R5都是H。通式(la)的化合物能夠通過催化的交聯(lián)反應(yīng)進(jìn)行制備，這種交聯(lián)反應(yīng)包括Kumada-Corriu-Tamao、Negishi、Sti1le、Hiyama、Suzuki-Miyaura、Heck、Sonogashir，以及本領(lǐng)內(nèi)那些技術(shù)人員已知的其它交聯(lián)反應(yīng)。更優(yōu)選通式(la)的化合物能夠通過通式(II)或(IIa)的硼酸或石<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>或其中A具有以上描述的意義，與至少一種式(III)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>其中W、R^R^I^和RS具有以上所給的意義，而X表示鹵素，優(yōu)選溴，0H，OMe或o-三氟甲磺酸酯基團(tuán)，在合適的反應(yīng)介質(zhì)中和鈀催化劑、合適的配體和至少一種堿存在下，進(jìn)行交聯(lián)Suzuki反應(yīng)。該方法能夠通過將反應(yīng)混合物通過傳統(tǒng)的加熱回流足夠的時(shí)間而獲得標(biāo)題化合物(la)，或通過微波輻射，優(yōu)選560min，在10012(TC的溫度下實(shí)施反應(yīng)。通式(III)化合物的制備能夠通過式(IV)和(V)的醛，R忙H0(IV)，R2CH0(V)其中R1和R2具有以上所給的意義，與通式(VI)的化合物，其中X具有以上描述的意義，進(jìn)行兩次連續(xù)還原性的胺化反應(yīng)而實(shí)現(xiàn)。還原性胺化通過將含有通式(IV)或(V)的化合物和通式(VI)的氨基化合物以及還原劑的混合物在合適的反應(yīng)介質(zhì)中發(fā)生反應(yīng)足夠長的時(shí)間而進(jìn)行，而獲得標(biāo)題化合物(III)。還原性胺化反應(yīng)也能夠在微波輻射下于90120°C的溫度下優(yōu)選實(shí)施560min完成。微波輻射的使用，相對于按照傳統(tǒng)的還原性胺化方法所獲的結(jié)果，限制了不需要的次級反應(yīng)產(chǎn)物的形成。當(dāng)通式(IV)或(V)的羰基化合物和通式(VI)的胺化合物與還原劑混合而不需要預(yù)先生成中間體亞胺或亞胺鹽時(shí)，該方法能夠作為一個(gè)直接反應(yīng)實(shí)施。逐步或間接反應(yīng)涉及在各個(gè)單獨(dú)步驟中還原預(yù)先形成的亞胺。通式(VI)的氨基化合物通過用通式(VII)的羰基化合物的氨，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>在以上描述的條件下還原胺化而獲得。通式(VII)的化合物能夠通過用通式(VIII)的伯胺，臓力2(vni)其中R1和R2具有以上所給的意義，在以上描述的反應(yīng)條件下還原胺化而直接獲得。對于還原胺化反應(yīng)的還原劑的選擇能夠通過本領(lǐng)域內(nèi)那些技術(shù)人員按照傳統(tǒng)就能完成。在該方法中有用的還原劑包括氫和催化劑、鋅和HC1、氰基硼氫化鈉、氰基硼氫化鋰、四丁基氰基硼氫化銨、固體負(fù)載的氰基硼氫化物、氰基硼氫化鈉和脫水劑、氰基硼氫化鈉和鈦添加齊U、氰基硼氫化鈉和鹵化鋅添加齊U、硼氫化鈉、硼氫化鈉和脫水齊U、硼氫化鈉和鈦添加劑、硼氫化鈉和鋅鹽添加劑、硼氫化鋰、硼氫化鉀、聚合物負(fù)載硼氫化物、具有乙酸鎳和乙酸鈀的硼氫化物交換樹脂、三乙酰氧基硼氫化鈉、三乙酰氧基硼氫化鈉和添加劑、四甲基三乙酰氧基硼氫化銨、氰基-9-硼二環(huán)[3.3.1]壬烷化鈉、三乙基硼氫化鋰、三(仲丁基)硼氫化鋰、二異松蒎烯基氰基硼氫化鈉、胺硼烷、硼烷_吡啶復(fù)合物和烷基胺硼烷。三乙酰氧基硼氫化鈉是特別優(yōu)選的，因?yàn)槠錈o毒且一般不會(huì)在亞胺生成之前還原羰基。通式(II)、(IIa)、(lib)、(lie)、(IV)、(V)、(VII)和(VIII)的化合物要么商購獲得，或者能夠根據(jù)本領(lǐng)域內(nèi)那些技術(shù)人員已知的方法制備。合適的反應(yīng)介質(zhì)有例如有機(jī)溶劑，如醚，優(yōu)選乙醚、二噁烷、四氫呋喃、二甲基乙二醇醚，或醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、異丁醇、叔丁醇，或烴，優(yōu)選苯、甲苯、二甲苯、己烷、環(huán)己烷、石油醚，或鹵代烴，例如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、二氯乙烷、三氯乙烷、氯苯，或/和其它溶劑，優(yōu)選乙酸乙酉旨、三乙胺、吡啶、二甲亞砜、二甲基甲酰胺、六甲基磷酰胺、乙腈、丙酮或硝基甲烷都包含在內(nèi)?；谝陨纤峒暗囊环N或多種溶劑和水的混合物也可以使用。根據(jù)本發(fā)明，可以在本發(fā)明方法中使用的堿一般是有機(jī)或無機(jī)堿，優(yōu)選堿金屬氫氧化物，例如，氫氧化鈉或氫氧化鉀，或由其它金屬獲得的氫氧化物如氫氧化鋇或不同的碳酸鹽，優(yōu)選碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸鈣或烷氧化物，例如甲醇鈉、甲醇鉀、乙醇鈉、乙醇鉀或叔丁醇鉀，或有機(jī)胺，優(yōu)選三乙胺、二異丙基乙胺或雜環(huán)，例如1，4-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷、1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一-7-烯、吡啶、二氨基吡啶、二甲基氨基吡啶、甲基哌啶或嗎啉。堿金屬如鈉或其氫化物，例如氫化鈉，也可以使用。通式(Ia)的化合物的制備，尤其是其中R3、R4和R5都是H的化合物的制備，在方案1中舉例說明方案1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>在另一方面，本發(fā)明也提供了根據(jù)方案2，制備通式(I)化合物的備選方法，尤其是其中R3、RA和R5都是H的方法。根據(jù)該方法，通式(IX)的至少一種化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>其中，R3、R4、R5和A具有以上所給的意義，與通式(IV)和(V)的醛進(jìn)行兩次連續(xù)還原性胺化反應(yīng)。還原性胺化反應(yīng)能夠按照以上描述的方法進(jìn)行實(shí)施。通式(IX)的氨基化合物通過用通式(X)的羰基化合物的氨(ammonia)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>其中R3、R4、R5和A具有以上所給的意義，在以上描述的條件下進(jìn)行還原性胺化反應(yīng)而獲得。通式(X)的化合物能夠在以上描述的條件下采用通式(VIII)的仲胺進(jìn)行還原性胺化反應(yīng)而直接獲得。通式(X)化合物的制備能夠通過催化的交聯(lián)反應(yīng)進(jìn)行制備，這種交聯(lián)反應(yīng)包括Kumada—Corriu—Tamao、Negishi、Stille、Hiyama、Suzuki—Miyaura、Heck、Sonogashir，以及本領(lǐng)內(nèi)那些技術(shù)人員已知的其它交聯(lián)反應(yīng)。更優(yōu)選通式(la)的化合物能夠通過通式(II)或(IIa)的硼酸或硼酸酯與至少一種式(II)的化合物進(jìn)行交聯(lián)Suzuki反應(yīng)而制備。Suzuki反應(yīng)能夠按照以上描述的方法完成。通式(I)的化合物制備的這種可替換的方法在方案2中舉例說明方案2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>在另一方面，本發(fā)明也提供了根據(jù)方案3，制備通式(la)化合物，其中X是0H、0Me或0-三氟甲磺酸酯基團(tuán)的具體情況下的方法，尤其是其中R3、R4和R5都是H的方法。通式(Ilia)的化合物的制備，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>其中R1、R2、R3、R4和R5具有以上描述的意義，能夠通過三氟甲磺酸酐在堿存在下和合適的反應(yīng)介質(zhì)中與通式(IIIb)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>其中R1、R2、R3、R4和R5具有以上描述的意義，進(jìn)行反應(yīng)而實(shí)現(xiàn)。通式(IIIb)的羥基化合物由通式(IIIc)的甲氧基化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>其中R1、R2、R3、W和Rs具有以上描述的意義，在125。C下于48X的HBr中加熱而通式(IIIc)的化合物能夠通過由以上描述的式(Via)的氨基化合物進(jìn)行兩次連性胺化反應(yīng)而進(jìn)行制備(方案1)。在可替換的合成方法中，式(Vila)的化合物能夠直接通過用通式(VIII)的仲胺還原性胺化而獲得。用于制備通式(I)的化合物的可替換的方法在方案3中舉例說明方案3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>在另外一方面，本發(fā)明也提供了一種根據(jù)方案4制備通式(I)的化合物的備選方法，尤其是其中R3、W和R5全都是H的方法。根據(jù)該方法，通式(X)的中間體化合物(參見方案2)，能夠通過通式(XI)的化合物其中A具有以上所給的意義而Rx是氫或脂族基團(tuán)，其是直鏈或支鏈的，飽和的或不飽和的，并可選地至少被F、Cl、Br、I、SH或OH單取代，發(fā)生水解而獲得。Rx與橋接氧原子一起也能形成飽和的或不飽和的，可選地至少單取代的5-或6-元雜環(huán)的環(huán)，其可以與可選地至少單取代的單_或多環(huán)環(huán)體系稠合。通式(XI)的化合物的制備能夠通過催化的交聯(lián)反應(yīng)進(jìn)行制備，這種交聯(lián)反應(yīng)包括Kumada-Corriu-Tamao、Negishi、Stille、Hiyama、Suzuki-Miyaura、Heck、Sonogashir，以及本領(lǐng)內(nèi)那些技術(shù)人員已知的其它交聯(lián)反應(yīng)。更優(yōu)選通式(XI)的化合物能夠通過通式(II)或(IIa)的硼酸或硼酸酯與至少一種式(III)的化合物其中R^W和RS具有以上所給的意義，而RX具有以上所給的意義，進(jìn)行交聯(lián)Suzuki反應(yīng)而制備。Suzuki反應(yīng)能夠按照以上描述的方法進(jìn)行實(shí)施。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>通式(XII)的化合物通過三氟甲磺酸酐在堿存在下和合適的反應(yīng)介質(zhì)中與通式(XIII)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula>其中R3、R4、R5和Rx具有以上描述的意義，發(fā)生反應(yīng)而獲得。通式(XIII)的羥基化合物由通式(XIV)的甲氧基化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula>其中R3、R4、R5和If具有以上描述的意義，用BBr3處理而獲得。去甲基化反應(yīng)也能通過本領(lǐng)域那些技術(shù)人員所熟知的其它方法實(shí)施。通式(XIV)的縮酮化合物，尤其是其中R3、R4和R5都是H的那些化合物，能夠通過用醇(R-OH)在酸催化劑存在下處理通式(Vila)的羰基化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula>而生成。在本發(fā)明中可以使用的堿和合適的反應(yīng)介質(zhì)是如上所描述的那些。制備通式(I)化合物的這個(gè)可替換的方法在方案4中舉例說明方案4<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>(IX)NH2在另外一方面，本發(fā)明也提供了一種根據(jù)方案5制備通式(I)的化合物的備選:法，R1、R2、R3、R4和R5具有以上所給的意義而A為:NaBH(OAc)2.R2CHO(V)NaBH(OAc)3:方其中R6、R7和R8具有以上描述的意義，尤其是其中R3、R4和R5都是H的方法。通式(XVI)的化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>(XVI)其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7具有以上描述的意義，與通式(XV)的化合物，H2N—N-R8(XV)其中R8具有以上描述的意義，在合適的反應(yīng)介質(zhì)中發(fā)生反應(yīng)而得到通式(la)的標(biāo)題化合物。通式(XVI)的化合物的制備能夠通過銅催化通式(XVII)化合物其中R1、R2、R3、R4、R5以及X具有以上描述的意義，在合適的反應(yīng)介質(zhì)中和CuX禾口至少一種堿存在下的的親核取代反應(yīng)而完成。通式(III)的化合物能夠按照以上的描述(參見方案1)獲得。通式(IV)、(V)、(VII)、(VIII)、(XV)和(XVII)的化合物要么可以商購獲得，或者能夠根據(jù)本領(lǐng)域內(nèi)那些技術(shù)人員已知的方法制備。合適的反應(yīng)介質(zhì)是以上描述的那些介質(zhì)。在本方法中可以使用的堿是以上描述的那些。通式(la)的化合物的之中備選制備方法在方案5中舉例說明方案5<formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>(XVII)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>R2(XVI)通式(S)-(I)或(R)-(I)的對映體純化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>(XVII)其中RS和f具有以上描述的意義，與通式(III)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>其中W、I^H、RS和A具有以上所給的意義，通過本領(lǐng)域內(nèi)那些技術(shù)人員所已知的標(biāo)準(zhǔn)分離方法，例如采用手性試劑的色譜法或結(jié)晶法由通式(la)的外消旋化合物獲得。通式(S)-(Ia)或(R)-(Ia)的化合物也能夠通過例如按照方案6中描述的對映選擇性合成方法進(jìn)行制備。方案6(RuCI2(對異丙基甲苯)L手性配體i~~甲酸鈉"1.Et3N,MsCI,R52.Me2NH氣體N、R1手性配體CRh順-氨基茚醇TsDPEN<formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>(la)通式(I)或(la)的化合物或其立體異構(gòu)體或各自的鹽或溶劑化物是毒理學(xué)上可接受的，而因此適用作醫(yī)藥制備的藥物活性物質(zhì)。因此本發(fā)明也提供了含有根據(jù)式(I)或式(la)的根據(jù)本發(fā)明的至少一種化合物，可選地分別以其一種立體異構(gòu)體形式，優(yōu)選對映體或非對映體，其消旋體或以其至少兩種立體異構(gòu)體的以任何混合比率的混合物形式，或其生理可接受的鹽，或溶劑化物，和可選的一種或多種藥用佐劑的藥物制劑或醫(yī)藥。而且，本發(fā)明也提供了含有至少一種式(I)或(la)的化合物，可選地分別以其一種立體異構(gòu)體形式，優(yōu)選對映體或非對映體，其消旋體或以其至少兩種立體異構(gòu)體的以任何混合比率的混合物形式，或其生理可接受的鹽，或溶劑化物，和可選的一種或多種迄今還未配制到醫(yī)藥中的藥用佐劑的藥物組合物/醫(yī)藥。優(yōu)選所述醫(yī)藥適用于治療5-HT7介導(dǎo)的疾病或病癥，尤其是選自疼痛，優(yōu)選內(nèi)臟痛、慢性疼痛、癌癥疼痛、偏頭痛、急性疼痛或神經(jīng)性疼痛，更優(yōu)選神經(jīng)性疼痛、異常性疼痛或痛覺過敏，或選自睡眠功能障礙、倒班工人綜合癥、時(shí)差癥、抑郁癥、季節(jié)性情感障礙、偏頭痛、焦慮癥、精神病、精神分裂癥、認(rèn)知和記憶障礙、由缺血性事件導(dǎo)致的神經(jīng)元變性、心血管疾病如高血壓、腸易激綜合癥、炎癥性腸病、痙攣性結(jié)腸或尿失禁。本發(fā)明也提供了根據(jù)式(I)或(la)的至少一種化合物，可選地分別以其一種立體異構(gòu)體形式，優(yōu)選對映體或非對映體，其消旋體或以其至少兩種立體異構(gòu)體的以任何混合比率的混合物形式，或其生理可接受的鹽，或溶劑化物用于治療5_HT7介導(dǎo)的疾病或病癥的用途。可選地，本發(fā)明也提供了根據(jù)式(I)或(la)的至少一種化合物，可選地分別以其一種立體異構(gòu)體形式，優(yōu)選對映體或非對映體，其消旋體或以其至少兩種立體異構(gòu)體的以任何混合比率的混合物形式，或其生理可接受的鹽，或溶劑化物用于生產(chǎn)治療5_HT7介導(dǎo)疾病或病癥的醫(yī)藥的用途。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，根據(jù)本發(fā)明的用途與以上描述的用途有關(guān)，其中所述疾病是疼痛，優(yōu)選內(nèi)臟痛、慢性疼痛、癌癥疼痛、偏頭痛、急性疼痛或神經(jīng)性疼痛，更優(yōu)選神經(jīng)性疼痛、異常性疼痛或痛覺過敏。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，根據(jù)本發(fā)明的用途與以上描述的用途有關(guān)，其中所述疾病是睡眠功能障礙、倒班工人綜合癥、時(shí)差癥、抑郁癥、季節(jié)性情感障礙、偏頭痛、焦慮癥、精神病、精神分裂癥、認(rèn)知和記憶障礙、由缺血性事件導(dǎo)致的神經(jīng)元變性、心血管疾病如高血壓、腸易激綜合癥、炎癥性腸病、痙攣性結(jié)腸或尿失禁。本發(fā)明的醫(yī)藥/藥物組合物可以是適用于施用人類和/或動(dòng)物，優(yōu)選哺乳動(dòng)物的任何形式，而能夠根據(jù)本領(lǐng)域內(nèi)那些技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)方法進(jìn)行生產(chǎn)。醫(yī)藥的組合物可以根據(jù)給藥的途徑進(jìn)行變化。本發(fā)明的醫(yī)藥可以，例如，結(jié)合傳統(tǒng)的可注射液體載體，如水或合適的醇進(jìn)行非腸道給藥。傳統(tǒng)的注射藥物佐劑，如穩(wěn)定劑、增溶劑和緩沖劑，都可以包含在這種可注射組合物中。這些醫(yī)藥可以優(yōu)選進(jìn)行肌肉、腹膜內(nèi)或靜脈注射。根據(jù)本發(fā)明的醫(yī)藥也可以配制成含有一種或多種以液體或固體形式的生理相容性載體或賦形劑的口服給藥組合物。這些組合物可以含有傳統(tǒng)的成分如粘合劑、填料、潤滑劑和可接受的潤濕劑。這些組合物可以采用適用于立即或控制釋放的任何傳統(tǒng)形式，如片劑、丸劑、膠囊、錠劑、水性或油性溶液、懸浮液、乳液，或干粉而適用于在使用之前與水或其它合適液體介質(zhì)重構(gòu)的形式。給藥的液體口服形式也可以含有某些添加劑如甜味劑、芳香劑、防腐劑和潤滑劑?？诜o藥的無水液體組合物也可以進(jìn)行配制，而含有例如可食用油。這種液體組合物可以以單位劑量用量傳統(tǒng)地囊封于，例如凝膠膠囊中。本發(fā)明的組合物也可以局部施用給藥或經(jīng)由栓劑給藥。以上提及的組合物包含優(yōu)選lwt%60wt^的一種或多種通式(I)的化合物，可選地分別以其一種立體異構(gòu)體形式，優(yōu)選對映體或非對映體，其消旋體或以其至少兩種立體異構(gòu)體的以任何混合比率的混合物形式，或其生理可接受的鹽，或溶劑化物，和40wt%99wt^的合適藥用載體。人和動(dòng)物的日用劑量可以根據(jù)各個(gè)物種所具有的基準(zhǔn)因素或其它因素如年齡、體重或疾病程度等不同而進(jìn)行變化。哺乳動(dòng)物包括人類的日用劑量通常范圍在一次或幾次攝入期間為lmg2000mg，優(yōu)選11500mg，更優(yōu)選11000mg的給藥物質(zhì)。因此，本發(fā)明也提供了一種采用以上描述的醫(yī)藥/藥物組合物治療需要這種治療的動(dòng)物或人的方法。制藥方法放射配體結(jié)合放射配體結(jié)合分析采用表達(dá)于CHO細(xì)胞中而涂覆在來自PerkinElmer(Cat.:6120512)的閃光板(Flashplate)(BasicFlashPlateCat.:SMP200)上的克隆人體血清素受體，亞型7(h5HT7)而進(jìn)行實(shí)施。分析方案基本上是PerkinEmerLifeandAnalyticalSciences的TechnicalDataSheet中的推薦方案。質(zhì)膜蛋白/孔典型地為12iig，而受體/孔為約910f摩爾。閃光板在加入分析混合物的組分之前于室溫下平衡lh。粘結(jié)緩沖劑是50mMTris-HCl，pH7.4，含有10mMMgCl2、0.5mMEDTA禾P0.5%BSA。放射配體是最終濃度為0.82nM的[125I]LSD。非特異性結(jié)合用50yM的氯氮平測定。分析體積為25yL。TopSeal-A施用到閃光板微孔板上而其在室溫下在黑暗中培養(yǎng)240min。放射活性通過液體閃爍光度法(Wallac1450MicrobetaTrilux)采用在計(jì)數(shù)前4min計(jì)數(shù)延遲和每孔30s的計(jì)數(shù)時(shí)間而進(jìn)行定量化。競爭結(jié)合數(shù)據(jù)通過采用LIGAND程序(MunsonandRodbard，LIGAND:Aversatile,computerizedapproachforcharacterizationofligand—bindingsystems.Anal.Biochem.107:220-239,1980)進(jìn)行分析，而這些分析每個(gè)點(diǎn)以三次重復(fù)測定進(jìn)行實(shí)關(guān)于5HT7受體功能性分析根據(jù)本
技術(shù)領(lǐng)域：
最先進(jìn)的技術(shù)完成。以下圖和實(shí)施例給出本發(fā)明的舉例說明，但是它們并不限制本發(fā)明的范圍。附圖圖1)是實(shí)施例1(具有標(biāo)記圖示的Ort印-圖(50%))晶體結(jié)構(gòu)的X_射線衍射圖。圖2)是實(shí)施例1(Ort印-圖(50%))晶體結(jié)構(gòu)的X_射線衍射圖。圖1)和圖2)通過X-射線衍射顯示了實(shí)施例l(參見下文)的晶體結(jié)構(gòu)。X-射線衍射分析的實(shí)驗(yàn)準(zhǔn)備也描述如下。具體實(shí)施方式實(shí)施例實(shí)施例A(通式(III)的化合物)(6-溴_茚滿-1-基)_二甲基_胺(方法l):6-溴-茚滿-l-酮(0.23mmol)和二甲基-胺(0.71mmol)混合于反應(yīng)容器(processvial)中的3mL1，2_二氯乙烷中，該容器采用隔膜(s印tum)密封。在氬氣氛下加入三乙酰氧基硼氫化鈉(0.47mmol)。懸浮液進(jìn)行微波輻射條件(配備CEMExplorer自動(dòng)反應(yīng)處理模塊的CEMDiscover)處理。反應(yīng)混合物在12(TC加熱5min，而后冷卻。粗產(chǎn)物蒸發(fā)至干而后懸浮于NaHC03水溶液中。產(chǎn)品用CH2C12萃取并用NaHC03水溶液沖洗。CH^^萃取物用無水Na^04干燥，過濾并蒸發(fā)至干而得到粗產(chǎn)品(6-溴-茚滿-l-基)-二甲基-胺。粗產(chǎn)品通過快速柱色譜法(CH2Cl2-MeOH作為洗脫液)采用CombiFlashCompanion系統(tǒng)進(jìn)行純化而獲得標(biāo)題化合物(85%).MS[MH]+=240。(方法2):6-溴-茚滿-l-酮(0.58mmo1)溶解于MeOH。在氬氣氛下加入二甲基-胺(3.7mmo1)、乙酸(0.059mmo1)和氰基硼氫化鈉(1.74mmo1)。懸浮液回流過夜而后冷卻。粗產(chǎn)物蒸發(fā)至干而隨后懸浮于水中。產(chǎn)品用CH^l2萃取并用水沖洗。(^2(:12萃取物用無水化2504干燥，過濾并蒸發(fā)至干而得到粗產(chǎn)品(6-溴-茚滿-l-基)-二甲基-胺(80%轉(zhuǎn)化率LC-MS)。粗產(chǎn)品無需進(jìn)一步純化直接用于下一合成步驟(Suzuki偶聯(lián)反應(yīng))。實(shí)施例B(通式(X)的化合物)6-(l，3，5-三在氬氣氛下將6-溴-茚滿-1-酮(0.94,1)溶解于DME/H201/1(10mL)中。加入1，3，5-三甲基-lH-吡唑-4-硼酸頻哪醇酯(1.42,1)、K2C03(2.82,1)和四-(三苯基膦)鈀(5mol%，0.047mmol)后，反應(yīng)混合物在10(TC攪拌3h。反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干，然后溶解于CHC13并通過Celite⑧過濾而得到粗產(chǎn)品6-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-茚滿-1-酮。粗產(chǎn)品通過快速柱色譜法(AcOEt-環(huán)己烷作為洗脫液)采用CombiFlashCompanion系統(tǒng)進(jìn)行純化而獲得標(biāo)題化合物(84%)。MS[MH]+=240。實(shí)施例1二甲基-[6-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-茚滿_1_基]_胺二鹽酸鹽(方法l):6-(l，3，5-三甲基-lH-妣唑-4-基)-茚滿-l-酮(0.20mmol)、二甲基-胺(2.31mmo1)和乙酸(0.020mmo1)混合于反應(yīng)容器中的3mLMe0H中，該容器用隔膜密封。在氬氣氛下加入氰基硼氫化鈉(0.47mmo1)。懸浮液進(jìn)行微波照射條件(配備CEMExplorer自動(dòng)反應(yīng)處理模塊的CEMDiseover②)處理。反應(yīng)混合物在12(TC加熱lh而后冷卻。粗產(chǎn)物蒸發(fā)至干而隨后懸浮于水中。產(chǎn)品用CH^l2萃取并用水沖洗。(^2(:12萃取物用無水Na2S04干燥，過濾并蒸發(fā)至干而得到粗產(chǎn)品二甲基_[6-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-茚滿-l-基]-胺。粗產(chǎn)品通過快速柱色譜法(CH^l廠MeOH作為洗脫液)采用CombiFlashCompanion系統(tǒng)進(jìn)行純化而獲得標(biāo)題化合物的堿。所獲得的產(chǎn)品稀釋于乙酸乙酯(5mL)中并加入鹽酸的2.0M乙醚溶液。所得沉淀經(jīng)過過濾和真空干燥而獲得標(biāo)題化合物二甲基_[6-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)_茚滿-1-基]_胺二鹽酸鹽(83%)。MS[MH]+=270。(方法2):6-(l，3，5-三甲基_1H_吡唑_4_基)-茚滿_1_酮(1.lmmol)溶解于MeOH。在氬氣氛下加入二甲基-胺(24.5mmol)、乙酸(0.llmmol)和氰基硼氫化鈉(2.2mmo1)。懸浮液回流過夜而后冷卻。粗產(chǎn)物蒸發(fā)至干而隨后懸浮于水中。產(chǎn)品用CH2C12萃取并用水沖洗。CH2C12萃取物用無水Na2S04干燥，過濾并蒸發(fā)至干而得到粗產(chǎn)品二甲基-[6-(l，3，5-三甲基-lH-吡唑-4-基)-茚滿-l-基]-胺。粗產(chǎn)品通過快速柱色譜法(CH2Cl2-MeOH作為洗脫液)采用CombiFlashCompanion系統(tǒng)進(jìn)行純化而獲得標(biāo)題化合物的堿。所獲得的產(chǎn)品稀釋于乙酸乙酯并加入鹽酸的2.0M乙醚溶液。所得沉淀經(jīng)過過濾和真空干燥而獲得標(biāo)題化合物二甲基_[6-(1，3，5-三甲基-111-吡唑-4-基)-茚滿-l-基]-胺二鹽酸鹽(79%)。MS[MH]+=270。(方法3):在氬氣氛下將(6-溴-茚滿-l-基)-二甲基-胺(0.82rnmo1)溶解fDME/H201/1(10mL)中。加入1，3，5-三甲基-1H-妣唑-4-硼酸頻哪醇酯(0.82mmo1)、K2C03(3.08,1)和四-(三苯基膦)鈀(3mol%，0.025,1)后，反應(yīng)混合物在IO(TC攪拌3h。之后，加入第二份1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-硼酸頻哪醇酯(0.41mmo1)，而將反應(yīng)混合物在10(TC再攪拌2h。反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干，然后溶解于CHC13并通過Celite⑧過濾而得到粗產(chǎn)品二甲基-[6-(l，3，5-三甲基-lH-吡唑-4-基)-茚滿-l-基]-胺。粗產(chǎn)品通過快速柱色譜法(CH2Cl2和Me0H作為洗脫液)采用CombiFlashCompanion系統(tǒng)進(jìn)行純化而獲得標(biāo)題化合物的堿。所獲得的產(chǎn)品稀釋于乙酸乙酯并加入鹽酸的2.0M乙醚溶液。所得沉淀經(jīng)過過濾和真空干燥而獲得標(biāo)題化合物二甲基_[6-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-茚滿-l-基]-胺二鹽酸鹽(75%)。MS[MH]+=270。實(shí)施例2和3(通過手性HPLC柱分離)二甲基-[6_(1，3，5-三甲基-1H-吡唑_4_基)-茚滿_1_基]_胺的對映異構(gòu)體-任選之一-通過在手性HPLC柱(ChiralpakAD-H4.6X250mm，5ym)上分離而獲得。流動(dòng)相為庚烷/Et0H98/2v/v+0.1%DEA。Tr(對映體R)=29.3min[a]D2°=-72.17(c=1，Me0H)Tr(對映體S)=37.8min[a]D2°=+70.29(c=1，MeOH)通式(XXIV)化合物的實(shí)施例(S)-6-溴-茚滿-l-醇<formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula>[RuCl2(對異丙基甲苯)]2(0.005mmol)禾P(IS，2S)_N_對甲苯磺酰-二苯基乙二胺(0.012mmol)懸浮于2mL水中。系統(tǒng)脫氣(氬氣流通過溶液)并在7(TC加熱1.5h。加入6-溴-l-茚滿酮(lmmol)和甲酸鈉(5mmo1)后，再次對體系脫氣并加入先前脫氣的THF(O.8mL)。在Ar氣氛下反應(yīng)混合物在4(TC攪拌直至TLC不能檢測到原料為止(20h)。反應(yīng)混合物冷卻至室溫并用EtOAc萃取。合并的有機(jī)層用鹽水沖洗，用無水MgS04干燥并真空濃縮。然后粗產(chǎn)物采用作為環(huán)己烷/EtOAc洗脫液通過Si(^墊過濾。獲得白色固體狀產(chǎn)品。然后，用環(huán)己烷重結(jié)晶6-溴-茚滿-1-醇而獲得純產(chǎn)品，總收率67%而對映體過剩率(ee)99.9%。'H-NMR(400MHz，CDC13):S卯m7.3-7.2(m，2H)，7.14(dd，1H，J8和2Hz)，5.26(t，1H，J6Hz)，3.09-3.01(m，1H)，2.87-2.80(m，1H)，2.62-2.54(m，1H)，2.03-1.96(m1H)。HPLC.ChiralpackIA.庚烷IPA95:5，0.5mL/min，A=220nm，tK(S)=18.8min，tK(R)=22.7min。通式(R)-(III)化合物的實(shí)施例(R)-(6-溴-茚滿-l-基)-二甲基-胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula>在氬氣氛下于-15。C攪拌(S)-6-溴-茚滿-1-醇(lmmol)和NEt3(4mmol)的干THF(5mL)溶液。將甲磺酰氯(2mmo1)的干THF(lmL)溶液冷卻至_78°C，然后緩慢加入到溫度維持在(TC以下的該醇溶液中。反應(yīng)混合物在-15t:下攪拌2h后用二甲胺氣體(12mmo1)吹掃。反應(yīng)混合物容許回暖到室溫并攪拌過夜。然后，過濾除去鹽，并蒸發(fā)掉溶劑。粗產(chǎn)品無需進(jìn)一步純化而直接用于下一步驟。'H-NMR(400MHz，CDC13):S卯m7.49(s，1H)，7.32(dd，1H，J8和2Hz)，7.07(d，1H，J8Hz)，4.30(t，1H，J7Hz)，2.91-2.83(m，1H)，2.79—2.71(m，1H)，2.25(s，6H)，2.09-2.03(m2H)。實(shí)施例2(堿化合物)(R)_二甲基-[6-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑+基)_茚滿+基]_胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula>(方法1):向K2C03(1.9,1)和(R)-(6-溴-茚滿_1_基)_二甲基_胺(1,1)的l，2-二甲氧基乙烷(8.8mL)/水(1.2mL)的溶液中加入Pd(PPh3)4(0.1,1)和l，3，5-三甲基-lH-吡唑-4-硼酸頻哪醇酯(1.2mmo1)。反應(yīng)混合物脫氣并在85。C下攪拌6h。蒸發(fā)除去溶劑，粗產(chǎn)物再溶于二氯甲烷并通過Celite墊過濾。濾液用6MHC1(3X0.16mL)萃取。水層用6MNaOH堿化至pH13并用二氯甲烷萃取。合并的有機(jī)萃取物用無水Na2S04干燥，過濾并真空濃縮。粗產(chǎn)品通過快速柱色譜(CH^l廠MeOH-NEt3作為洗脫液)純化而獲得油狀(1R)-二甲基-[6-(l，3，5-三甲基-lH-吡唑-4-基)-茚滿-l-基]-胺(收率52%)。產(chǎn)品最終對映體過剩率99.6%(通過手性HPLC測定)。'H-NMR(400MHz，CDCl3):Sppm7.78(s，1H)，7.53(d，1H，J8Hz)，7.44(d，1H，J8Hz)，5.10-5.15(m，1H)，4.04(s，3H)，3.27-3.21(m，1H)，3.14-3.05(m，1H)，2.94(s，3H)，2.68(s，3H)，2.64-2.48(m，2H)，2.43(s，6H)。HPLC.ChiralpackAD-H.正庚烷EtOH:DEA98:2:0.1，0.5mL/min，入=N、220nm，tK(R)=29min，[a]D,KT=—72.17°(C=1，MeOH)。[O369](方法2，用L-二對甲基苯甲酰酒石酸結(jié)晶)步驟1:(R)-二甲基-[6-(l，3，5-三甲基-lH-吡唑-4-基)-茚滿-l-基]-胺(-)-二-0，0'-對甲基苯甲酰-L-酒石酸鹽L-二對甲基苯甲酰酒石酸(16.62mmo1)逐滴加入到二甲基_[6_(1，3，5_三甲基-lH-妣唑-4-基)-茚滿-l-基]-胺(15.llmmol)在回流的丙酮(30mL)中的溶液中?；亓鳒囟染S持30min而后反應(yīng)容許非常緩慢地達(dá)到25°C(27h)?；旌衔锢鋮s至2(TC并攪拌lh。然后，加入15mL丙酮而懸浮液在2(TC下攪拌l個(gè)多小時(shí)。生成的鹽通過過濾，用丙酮(3X10mL)沖洗和真空干燥而收集，而獲得白色固體(72.98%ee，通過手性HPLC測定)。所獲得固體懸浮于丙酮(130mL)和EtOH(70mL)并回流直至完全溶解?；亓鳒囟缺３?0min而后反應(yīng)容許非常緩慢地達(dá)到20°C(16h)。混合物冷卻至-l(TC并攪拌7.5h。所獲得的非對映體鹽經(jīng)過過濾，丙酮(3X10mL)沖洗和真空干燥，而獲得白色固體(98.48%ee，通過手性HPLC測定，收率22%)。力-RMN(250MHzDMS0_d6)Sppm7.80(d，4H，J8.2Hz)，7.32(m，7H)，5.65(s，2H)，4.80(m，1H)，3.68(s，3H)，3.00-2.75(m，2H)，2.49(s，6H)，2.35(s，6H)，2.27(m，2H)，2.19(s，3H)，2.11(s，3H)。HPLC.ChiralPakIC.異丙醇:己烷DEA5:95:0.1，lmL/min。步驟2:(R)-二甲基-[6-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-茚滿-1-基]-胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>將NaOH10%(100mL)力B入至lj(R)-二甲基_[6_(1，3，5_三甲基_1H_妣唑-4-基)-茚滿-l-基]-胺(-)-二-0，0'-對甲苯甲酰-L-酒石酸鹽(2.96mmo1)的乙酸乙酯(80mL)懸浮液中。混合物在室溫下攪拌30min。有機(jī)層用NaOH10%(2X100mL)和水(lX100mL)沖洗而最后用無水化2504干燥，過濾并真空濃縮而獲得油狀的目標(biāo)化合物(1R)-二甲基-[6-(l，3，5-三甲基-lH-吡唑-4-基)-茚滿-l-基]-胺(收率97%)。獲得產(chǎn)品最終對映體過剩率(ee)為98.48%(通過手性HPLC測定)。實(shí)施例2(鹽酸鹽)(R)-二甲基-[6-(1，3，5_三甲基_1H_吡唑_4_基)_茚滿_1_基]_胺鹽酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage49</formula>HCl(O.9mmol，2ME^0溶液)逐滴加入至lj(R)-二甲基_[6_(1，3，5-三甲基_1H_妣唑-4-基)-茚滿-l-基]-胺(lmmol)的乙酸乙酯溶液中。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌30min而后濃縮掉溶劑。所得固體懸浮于丙酮中，通過過濾，用丙酮沖洗和真空干燥收集生成的沉淀，而獲得白色固體狀的標(biāo)題化合物(75%)。實(shí)施例2(二鹽酸鹽)(R)-二甲基-[6_(1，3，5-三甲基普吡唑+基)_茚滿+基]_胺二鹽酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage49</formula>HC1(2.lmmol，2MEt2。溶液)逐滴加入到(R)_二甲基_[6_(1，3，5-三甲基_1H_妣唑-4-基)-茚滿-l-基]-胺(lmmol)的乙酸乙酯溶液中。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌30min而后濃縮掉溶劑。所得固體懸浮于E^0中并濃縮，以除去過量的HC1。該操作重復(fù)3次，而獲得標(biāo)題產(chǎn)品(白色固體，收率98%)。實(shí)施例142是根據(jù)或類似于實(shí)施例1或采用以上給出的反應(yīng)方案16進(jìn)行制備。實(shí)施例按照下表進(jìn)行描述。<table>tableseeoriginaldocumentpage50</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage51</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage52</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage53</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage54</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage55</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage57</column></row><table>藥理學(xué)數(shù)據(jù)以下表中給出了典型化合物/實(shí)施例的結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage57</column></row><table>制劑實(shí)施例片劑制劑實(shí)施例根據(jù)實(shí)施例1的化合物5mg乳糖60mg結(jié)晶纖維素25mg聚維酮K905mg預(yù)糊化淀粉3mg膠狀二氧化硅lmg硬脂酸鎂lmg每片總重量lOOmg以上提及的成分進(jìn)行混合而通過本領(lǐng)域內(nèi)那些技術(shù)人員已知的傳統(tǒng)方法壓成片。實(shí)施例i的晶體結(jié)構(gòu)的x-射線衍射分析實(shí)施例1的晶體結(jié)構(gòu)采用X-射線衍射進(jìn)行分析，而如圖1和2所示。實(shí)驗(yàn)晶體結(jié)構(gòu)的測定采用配備APPEX24KCCD面積檢測器、具有MoK。輻射的FR591旋轉(zhuǎn)陰極、作為單色器的Montel鏡和Kryoflex低溫儀(T=100K)的Bruker-Nonius衍射儀完成。全球(Fullsphere)數(shù)據(jù)收集"和Cp掃描。所用程序DatacollectionApex2V.1.0-22(Bruker-Nonius2004)、datareductionSaint+Version6.22(Bruker-Nonius2001)和absorptioncorrectionSADABSV.2.10(2003)。晶體結(jié)構(gòu)的解析方法采用在SHELXTLVersion6.10(Sheldrick，UniverstitatG6ttingen(Germany)，2000)中實(shí)施的直接方法和采用XP程序可視化而完成。缺失原子隨后從差異傅利葉合成進(jìn)行定位并添加到原子列表中。關(guān)于F2采用所有的測定強(qiáng)度的最小二乘精修采用程序SHELXTLVersion6.10(Sheldrick，UniverstitatG6ttingen(Germany)，2000)完成。所有非氫原子被精修，包括各向異性位移參數(shù)。表格表1.p01215J)m的晶體數(shù)據(jù)和結(jié)構(gòu)精修。<table>tableseeoriginaldocumentpage59</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage60</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage61</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage62</column></row><table>權(quán)利要求通式(I)的茚滿-胺衍生物其中K-L-M-J一起形成·＝CH-X-Y＝CH-；其中任何合適的H都可以被R6和/或R7取代，而其中X選自NR8、O或S，同時(shí)Y選自N或CH；·＝CH-X-Y-C(O)-；其中任何合適的H都可以被R6取代而其中X和Y中之一為NR8，而另一個(gè)選自NR8a、S或O；·＝CH-X-Y-C(O)-；其中X和Y中之一為CH2，而另一個(gè)選自NR8、S或O，其中任何合適的H都可以被R6和/或R7取代；·＝CR6-N＝N-C(O)-；·＝CR9-CH＝CH-CH＝CH-；其中任何合適的H都可以被R6取代；·＝CR9-CH＝CH-CH＝CR9a-；其中任何合適的H都可以被R6取代；·＝CH-X＝Y(jié)-CH＝CH-；其中任何合適的H都可以被R6和/或R7取代，而其中X或Y中之一選自N，而另一個(gè)選自N或CH；·＝CH-X＝Y(jié)-CH2-CH2-；其中任何合適的H都可以被R6和/或R7取代，而其中X或Y中之一選自N，而另一個(gè)選自N或CH；·＝CH-X-Y-CH＝CH-；其中任何合適的H都可以被R6和/或R7取代，而其中X或Y中之一選自NR8、O或S而另一個(gè)選自NR8a或CH2；·＝CH-X-Y-CH2-CH2-；其中任何合適的H都可以被R6和/或R7取代，而其中X或Y中之一選自NR8、O或S而另一個(gè)選自NR8a或CH2；·＝CH-X-CH2-Y＝CH-；其中任何合適的H都可以被R6和/或R7取代，而其中X選自NR8、O或S，而Y選自N或CH；·＝CH-X-CH＝Y(jié)-CH2-；其中任何合適的H都可以被R6和/或R7取代，而其中X選自NR8、O或S，而Y選自N或CH；·＝CH-N＝CH-Y＝CH-；其中任何合適的H都可以被R6和/或R7取代；·＝CH-X-CH2-Y-CH2-；其中任何合適的H都可以被R6和/或R7取代，而其中X或Y中之一選自NR8、O或S，而另一個(gè)選自NR8a、O、S或CH2；R1和R2每一個(gè)獨(dú)立地選自由氫；或直鏈或支鏈的，飽和的或不飽和的，可選地至少單取代的脂族基團(tuán)組成的組；或R1和R2與橋接氮原子一起形成飽和的或不飽和的，可選地至少單取代的5-或6-元雜環(huán)的環(huán)，其可以與可選地至少單取代的單-或多環(huán)環(huán)體系稠合；R3、R4和R5相互獨(dú)立地選自氫；鹵素、OH、SH、NH2；直鏈或支鏈的，飽和的或不飽和的，可選地至少單取代的脂族基團(tuán)；或R是直鏈或支鏈的，飽和的或不飽和的，可選地至少單取代的脂族基團(tuán)的O-R；R6和R7相互獨(dú)立地選自氫；鹵素、OH、SH、NH2；脂族基團(tuán)，其是直鏈或支鏈的，飽和的或不飽和的，并可選地至少被F、Cl、Br、I、SH或OH單取代；或R是脂族基團(tuán)的O-R，其是直鏈或支鏈的，飽和的或不飽和的，并可選地至少被F、Cl、Br、I、SH或OH單取代；R8和R8a相互獨(dú)立地選自氫；脂族基團(tuán)，其是直鏈或支鏈的，飽和的或不飽和的，并可選地至少被F、Cl、Br、I、SH或OH單取代；或R′和R″相互獨(dú)立地是C1-6-烷基基團(tuán)的-R′-O-R″，其是直鏈或支鏈的，并可選地至少被F、Cl、Br、I、SH或OH單取代；R9和R9a相互獨(dú)立地選自鹵素；脂族基團(tuán)，其是直鏈或支鏈的，飽和的或不飽和的，并可選地至少被F、Cl、Br、I、SH或OH單取代；或R是脂族基團(tuán)的O-R，其是直鏈或支鏈的，飽和的或不飽和的，并可選地至少被F、Cl、Br、I、SH或OH單取代；可選地分別以其一種立體異構(gòu)體形式，優(yōu)選對映體或非對映體，消旋體或以至少兩種立體異構(gòu)體，優(yōu)選對映體和/或非對映體的以任何混合比率的混合物形式，或其鹽，優(yōu)選生理可接受的鹽，或其對應(yīng)溶劑化物，或其鹵化物鹽，其中通式(I)的NR1R2被另外的甲基取代而形成R1和R2是甲基的三甲基-銨-基團(tuán)。F2008800234863C00011.tif2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，特征在于所述化合物是根據(jù)式la的化合物射<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>A是選自以下基團(tuán)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>R1和R2每一個(gè)獨(dú)立地選自由氫；或直鏈或支鏈的，飽和的或不飽和的，可選地至少單取代的脂族基團(tuán)組成的組；或R1或R2與橋接氮原子一起形成飽和的或不飽和的，可選地至少單取代的5-或6-元雜環(huán)的環(huán)，其可以與可選地至少單取代的單-或多環(huán)環(huán)體系稠合，R3、R4和R5相互獨(dú)立地選自氫；鹵素、0H、SH、M^;直鏈或支鏈的，飽和的或不飽和的，可選地至少單取代的脂族基團(tuán)；或R是直鏈或支鏈的，飽和的或不飽和的，可選地至少單取代的脂族基團(tuán)的O-R;RS和^相互獨(dú)立地選自氫；鹵素、OH、SH、M^;脂族基團(tuán)，其是直鏈或支鏈的，飽和的或不飽和的，并可選地至少被F、CI、Br、I、SH或OH單取代；或R是脂族基團(tuán)的0-R，其是直鏈或支鏈的，飽和的或不飽和的，并可選地至少被F、Cl、Br、I、SH或OH單取代；R8和R8a相互獨(dú)立地選自氫；脂族基團(tuán)，其是直鏈或支鏈的，飽和的或不飽和的，并可選地至少被F、Cl、Br、I、SH或OH單取代；或R'和R〃相互獨(dú)立地是6-烷基基團(tuán)的-R'-O-R"，其是直鏈或支鏈的，并可選地至少被F、Cl、Br、I、SH或OH單取代；R9和R9a相互獨(dú)立地選自鹵素；脂族基團(tuán)，其是直鏈或支鏈的，飽和的或不飽和的，并可選地至少被F、Cl、Br、I、SH或OH單取代；或R是脂族基團(tuán)的0-R，其是直鏈或支鏈的，飽和的或不飽和的，并可選地至少被F、Cl、Br、I、SH或OH單取代。3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，特征在于所述化合物是根據(jù)式la的化合物，其中A是選自以下基團(tuán)的化合物^nyWWVvj^^A/VXAAA/V^iJ"U\A/W/>J"^AA/W//VP!yVXA/WWT1R1和R2每一個(gè)獨(dú)立地選自由氫；或直鏈或支鏈的，飽和的或不飽和的，可選地至少單取代的脂族基團(tuán)組成的組；或R1和R2與橋接氮原子一起形成飽和的或不飽和的，可選地至少單取代的5-或6-元雜環(huán)的環(huán)，其可以與可選地至少單取代的單-或多環(huán)環(huán)體系稠合，R3、R4和R5相互獨(dú)立地選自氫；鹵素、0H、SH、M^;直鏈或支鏈的，飽和的或不飽和的，可選地至少單取代的脂族基團(tuán)；或R是直鏈或支鏈的，飽和的或不飽和的，可選地至少單取代的脂族基團(tuán)的0-R;RS和^相互獨(dú)立地選自氫；鹵素、0H、SH、M^;脂族基團(tuán)，其是直鏈或支鏈的，飽和的或不飽和的，并可選地至少被F、CI、Br、I、SH或OH單取代；或R是脂族基團(tuán)的0-R，其是直鏈或支鏈的，飽和的或不飽和的，并可選地至少被F、Cl、Br、I、SH或OH單取代；R8和R8a相互獨(dú)立地選自氫；脂族基團(tuán)，其是直鏈或支鏈的，飽和的或不飽和的，并可選地至少被F、Cl、Br、I、SH或OH單取代；或R'和R〃相互獨(dú)立地是6-烷基基團(tuán)的-R'-O-R"，其是直鏈或支鏈的，并可選地至少被F、Cl、Br、I、SH或OH單取代；R9和R9a相互獨(dú)立地選自鹵素；脂族基團(tuán)，其是直鏈或支鏈的，飽和的或不飽和的，并可選地至少被F、Cl、Br、I、SH或0H單取代；或R是脂族基團(tuán)的0-R，其是直鏈或支鏈的，飽和的或不飽和的，并可選地至少被F、Cl、Br、I、SH或0H單取代。4.根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的化合物，特征在于所述化合物是根據(jù)式Ia的化合物，其中A是選自以下基團(tuán)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>R1和R2與橋接氮原子一起形成飽和的或不飽和的，可選地至少單取代的5-或6-元雜環(huán)的環(huán)，其可以與可選地至少單取代的單-或多環(huán)環(huán)體系稠合，13、14和Rs相互獨(dú)立地選自氫；鹵素、0H、SH，M^;直鏈或支鏈的，飽和的或不飽和的，可選地至少單取代的脂族基團(tuán)；或R是直鏈或支鏈的，飽和的或不飽和的，可選地至少單取代的脂族基團(tuán)的O-R;RS和^相互獨(dú)立地選自氫；鹵素、OH、SH、M^;脂族基團(tuán)，其是直鏈或支鏈的，飽和的或不飽和的，并可選地至少被F、CI、Br、I、SH或OH單取代；或R是脂族基團(tuán)的O-R，其是直鏈或支鏈的，飽和的或不飽和的，并可選地至少被F、Cl、Br、I、SH或OH單取代；R8和R8a相互獨(dú)立地選自氫；脂族基團(tuán)，其是直鏈或支鏈的，飽和的或不飽和的，并可選地至少被F、Cl、Br、I、SH或OH單取代；或R'和R〃相互獨(dú)立地是6-烷基基團(tuán)的-R'-O-R"，其是直鏈或支鏈的，并可選地至少被F、Cl、Br、I、SH或OH單取代；R9和R9a相互獨(dú)立地選自鹵素；脂族基團(tuán)，其是直鏈或支鏈的，飽和的或不飽和的，并可選地至少被F、Cl、Br、I、SH或0H單取代；或R是脂族基團(tuán)的0-R，其是直鏈或支鏈的，飽和的或不飽和的，并可選地至少被F、Cl、Br、I、SH或0H單取代。5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的化合物，特征在于所述化合物是根據(jù)式Ia的化合物，其中A是選自以下基團(tuán)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>R1和R2每一個(gè)獨(dú)立地選自由氫；或直鏈或支鏈的，飽和的或不飽和的，可選地至少單取代的脂族基團(tuán)組成的組；或R1和R2與橋接氮原子一起形成飽和的或不飽和的，可選地至少單取代的5-或6-元雜環(huán)的環(huán)，其可以與可選地至少單取代的單-或多環(huán)環(huán)體系稠合；R3、R4和R5相互獨(dú)立地選自氫；鹵素、0H、SH、M^;直鏈或支鏈的，飽和的或不飽和的，可選地至少單取代的脂族基團(tuán)；或R是直鏈或支鏈的，飽和的或不飽和的，可選地至少單取代的脂族基團(tuán)的O-R;RS和^相互獨(dú)立地選自氫；鹵素、OH、SH、M^;脂族基團(tuán)，其是直鏈或支鏈的，飽和的或不飽和的，并可選地至少被F、CI、Br、I、SH或OH單取代；或R是脂族基團(tuán)的0-R，其是直鏈或支鏈的，飽和的或不飽和的，并可選地至少被F、Cl、Br、I、SH或OH單取代；R8選自氫；或脂族基團(tuán)，其是直鏈或支鏈的，飽和的或不飽和的，并可選地至少被F、Cl、Br、I、SH或OH單取代；或R'和R〃相互獨(dú)立地是C卜6-烷基基團(tuán)的-R'-O-R"，其是直鏈或支鏈的，并可選地至少被F、Cl、Br、I、SH或OH單取代。6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的化合物，特征在于所述化合物是根據(jù)式la的化合物，其中A是選自以下基團(tuán)的化合物R1和R2每一個(gè)獨(dú)立地選自由氫；或直鏈或支鏈的，飽和的或不飽和的，可選地至少單取代的脂族基團(tuán)組成的組；或R1和R2與橋接氮原子一起形成飽和的或不飽和的，可選地至少單取代的5-或6-元雜環(huán)的環(huán)，其可以與可選地至少單取代的單-或多環(huán)環(huán)體系稠合，R3、R4和R5相互獨(dú)立地選自氫；鹵素、OH、SH、M^;直鏈或支鏈的，飽和的或不飽和的，可選地至少單取代的脂族基團(tuán)；或R是直鏈或支鏈的，飽和的或不飽和的，可選地至少單取代的脂族基團(tuán)的O-R;R6選自氫；鹵素、OH、SH、M^;脂族基團(tuán)，其是直鏈或支鏈的，飽和的或不飽和的，并可選地至少被F、Cl、Br、I、SH或OH單取代；或R是脂族基團(tuán)的0-R，其是直鏈或支鏈的，飽和的或不飽和的，并可選地至少被F、Cl、Br、I、SH或OH單取代；R9和R9a相互獨(dú)立地選自鹵素；脂族基團(tuán)，其是直鏈或支鏈的，飽和的或不飽和的，并可選地至少被F、Cl、Br、I、SH或OH單取代；或R是脂族基團(tuán)的0-R，其是直鏈或支鏈的，飽和的或不飽和的，并可選地至少被F、Cl、Br、I、SH或OH單取代。7.根據(jù)權(quán)利要求16任一項(xiàng)所述的化合物，特征在于R1和R2每一個(gè)獨(dú)立地選自由氫；或直鏈或支鏈的，可選地至少單取代的C卜4-烷基基團(tuán)組成的組；或R1和R2與橋接氮原子一起形成飽和的或不飽和的，可選地至少單取代的5-或6-元雜環(huán)的環(huán)；優(yōu)選特征在于R1和R2每一個(gè)獨(dú)立地選自由氫；或直鏈或支鏈的(V4_烷基基團(tuán)組成的組；或R1和R2與橋接氮原子一起形成飽和的或不飽和的，可選地至少單取代的5-或6-元雜環(huán)的環(huán)；更優(yōu)選特征在于R1和R2每一個(gè)獨(dú)立地選自由氫、CH3、C2H5或C3H7組成的組。8.根據(jù)權(quán)利要求17任一項(xiàng)所述的化合物，特征在于R3、R^P15相互獨(dú)立地選自氫；卣素、0H、SH、叫；直鏈或支鏈的，可選地至少單取代的(V4_烷基基團(tuán)；或R是直鏈或支鏈的，可選地至少單取代的C卜4_烷基基團(tuán)的0-R;優(yōu)選特征在于R3、R4和R5相互獨(dú)立地選自H、F、CI、Br、I、0H、SH、NH2、CH3、C2H5、C3H7、C4H9、OCH3、OC2H5、OC3H7或0C4H9，更優(yōu)選特征在于R3、R4和R5是H。9.根據(jù)權(quán)利要求15任一項(xiàng)所述的化合物，特征在于R6和R7相互獨(dú)立地選自氫；鹵素、0H、SH、NH2;(V4-烷基基團(tuán)，其是直鏈或支鏈的，并可選地至少被F、Cl、Br、I、SH或OH單取代；或R是C卜4-烷基基團(tuán)的0-R，其是直鏈或支鏈的，并可選地至少被F、Cl、Br、I、SH或OH單取代；優(yōu)選特征在于R6和R7相互獨(dú)立地選自H、F、Cl、Br、I、0H、SH、NH2、CH3、C2H5、C3H7、C4H9、OCH3、OC2H5、OC3H7或0C4H9;更優(yōu)選特征在于R6和R7相互獨(dú)立地選自H或CH3。10.根據(jù)權(quán)利要求15任一項(xiàng)所述的化合物，特征在于R8選自氫；C卜4-烷基基團(tuán)，其是直鏈或支鏈的，并可選地至少被F、Cl、Br、I、SH或OH單取代；或P和q相互獨(dú)立地為1、2、3或4的-(CH2)p_0-(CH2)q;優(yōu)選特征在于R8選自H、F、Cl、Br、I、OH、SH、NH2、CH3、C2H5、C3H7、C4H9、CH2-0_CH3或CH2-0_C2H5;更優(yōu)選特征在于R8選自H、CH3、C2H5、C3H7、C4H9，或CH2-0_CH3。11.根據(jù)權(quán)利要求15任一項(xiàng)所述的化合物，選自二甲基_[6-(1，3，5-三甲基-111-吡唑-4-基)-茚滿-l-基]-胺;(R)二甲基-[6-(l，3，5-三甲基-lH-吡唑-4-基)-茚滿-l-基]-胺;(S)二甲基-[6-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)_茚滿-1-基]_胺；甲基-[6-(l，3，5-三甲基-lH-吡唑-4-基)-茚滿-l-基]-胺;6-(l，3，5-三甲基-lH-吡唑-4-基)-茚滿-l-基-胺;二乙基-[6-(l，3，5-三甲基-lH-吡唑-4-基)-茚滿-l-基]-胺;二丙基_[6-(1，3，5-三甲基-111-吡唑-4-基)-茚滿-l-基]-胺;[6-(3，5-二甲基-lH-吡唑-4-基)-茚滿-l-基]-二甲基-胺；[6-(3，5-二甲基-111-吡唑-4-基)-茚滿-1-基]-甲基-胺；[6-(3，5-二甲基-異噁唑-4-基)-茚滿-l-基]-二甲基-胺；[6-(3，5-二甲基-異噁唑-4-基)-茚滿-1-基]-甲基-胺；[6-(1-乙基-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-茚滿-1-基]_二甲基_胺；[6-(1-乙基-3，5-二甲基-lH-吡唑-4-基)-茚滿-l-基]-甲基-胺；[6-(3，5-二甲基-1-丙基-1H-吡唑-4-基)-茚滿-1-基]_二甲基_胺；[6-(3，5-二甲基-1-丙基-111-吡唑-4-基)-茚滿-1-基]-甲基-胺；[6-(1-異丙基-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)_茚滿-1-基]_二甲基_胺；[6-(1-異丙基-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-茚滿-1-基]_甲基_胺；[6-(l-異丁基-3，5-二甲基-lH-吡唑-4-基)-茚滿-l-基]-二甲基-胺；[6-(1-異丁基-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-茚滿-1-基]_甲基_胺；[6-(1-甲氧基甲基-3，5-二甲基-lH-吡唑-4-基)-茚滿-l-基]-二甲基-胺；或[6-(1-甲氧基甲基_3，5-二甲基-111-吡唑-4-基)-茚滿-1-基]-甲基-胺；或三甲基-[6-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)_茚滿-1-基]_碘化銨;(S)甲基-[6-(l，3，5-三甲基-lH-吡唑-4-基)-茚滿-l-基]-胺；(R)甲基-[6-(l，3，5-三甲基-lH-吡唑-4-基)-茚滿-l-基]-胺；[6-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-茚滿-1-基]-二甲基-胺；[6-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-茚滿-1-基]-甲基-胺；二甲基_(6_哌啶-1-基_茚滿-1-基)_胺鹽酸鹽；或二甲基-(6-吡咯烷-1-基-茚滿-1-基)-胺；可選地以一種鹽形式，優(yōu)選生理可接受的鹽，更優(yōu)選生理可接受的酸加成鹽形式，最優(yōu)選鹽酸鹽，或其對應(yīng)的溶劑化物或鹵化物，其中通式(I)的NRf被另外的甲基取代而形成R1和I^是甲基的三甲基-銨-基團(tuán)。12.根據(jù)權(quán)利要求14和6任一項(xiàng)所述的化合物，特征在于R6選自氫；卣素、0H、SH、叫；(Vf烷基基團(tuán)，其是直鏈或支鏈的，并可選地至少被F、Cl、Br、I、SH或0H單取代；或R是C卜4-烷基基團(tuán)的0-R，其是直鏈或支鏈的，并可選地至少被F、Cl、Br、1、SH或0H單取代；優(yōu)選特征在于R6選自H、F、Cl、Br、I、0H、SH、NH2、CH3、C2H5、C3H7、C4H9、0CH3、0C2H5、0C3H7或0C4H9;更優(yōu)選特征在于R6是H。13.根據(jù)權(quán)利要求14和6任一項(xiàng)所述的化合物，特征在于R9和R9a相互獨(dú)立地選自鹵素；(V4-烷基基團(tuán)，其是直鏈或支鏈的，并可選地至少被F、Cl、Br、I、SH或OH單取代；或R是C卜4-烷基基團(tuán)的0_R，其是直鏈或支鏈的，并可選地至少被F、Cl、Br、1、SH或0H單取代；優(yōu)選特征在于R9和R9a相互獨(dú)立地選自F、Cl、Br、I、CH3、C2H5、C3H7、C4H9、0CH3、0C2H5、0C3H7或0C4H9;更優(yōu)選特征在于R9和R9a相互獨(dú)立地選自F、Cl、CH3、CF3或0CH3。14.根據(jù)權(quán)利要求14和6中一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的化合物，選自[6-[6-[6-[6-[6-[6-[6-[6-[6-[6-[6-[6-[6-[6-,6-二甲氧基-苯基)-茚滿-1-基]-二甲基-胺；,e-二甲氧基-苯基)-茚滿-i-基]-甲基-胺；-甲氧基_苯基)_茚滿-1-基]_二甲基_胺；-甲氧基-苯基)-茚滿-1-基]-甲基-胺；,6-二甲基-苯基)-茚滿-1-基]-二甲基-胺；,e-二甲基-苯基)-茚滿-i-基]-甲基-胺；6-二氯-苯基)-茚滿-l-基]-二甲基-胺；二氯-苯基)-茚滿-l-基]-甲基-胺；二氟-苯基)-茚滿-l-基]-二甲基-胺；二氟-苯基)-茚滿-l-基]-甲基-胺；-6-甲氧基-苯基)-茚滿-1-基]-二甲基-胺-6-甲氧基-苯基)-茚滿-1-基]-甲基-胺；2，6-二-三氟甲基-苯基)-茚滿-1-基]-二甲基-胺；或2，6-二-三氟甲基-苯基)-茚滿-1-基]-甲基-胺；可選地以一種鹽形式，優(yōu)選生理可接受的鹽，更優(yōu)選生理可接受的酸加成鹽形式，最優(yōu)選鹽酸鹽，或其對應(yīng)的溶劑化物或鹵化物，其中通式(I)的NRf被另外的甲基取代而形成R1和I^是甲基的三甲基-銨-基團(tuán)。15.用于制備根據(jù)權(quán)利要求l所述化合物的方法，特征在于通式(III)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>其中1^、12、13、14和R5如在權(quán)利要求l中所定義，而X表示鹵素，優(yōu)選Br，0H，0CH3或三氟甲磺酸酯基團(tuán)，與通式lib或lie的化合物進(jìn)行反應(yīng)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>其中K、L、M和N如在權(quán)利要求1中所定義，優(yōu)選在催化劑存在下形成根據(jù)式I的化合物。16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，特征在于a)所述催化劑是鈀催化劑和/或b)存在配體，和/或c)反應(yīng)在至少一種堿存在下進(jìn)行，這種堿選自有機(jī)堿或無機(jī)堿和/或d)反應(yīng)在合適的反應(yīng)介質(zhì)中進(jìn)行。17.—種藥物，含有至少一種根據(jù)權(quán)利要求114任一項(xiàng)所述化合物和可選的一種或多種藥用佐劑，所述化合物可選地分別以其一種立體異構(gòu)體形式，優(yōu)選對映體或非對映體，其消旋體或以至少兩種立體異構(gòu)體的以任何混合比率的混合物形式，或其生理可接受的鹽，或溶劑化物。18.根據(jù)權(quán)利要求114任一項(xiàng)所述至少一種化合物在制備用于治療5-HT7介導(dǎo)的疾病或病癥的藥物中的應(yīng)用，所述化合物可選地分別以其一種立體異構(gòu)體形式，優(yōu)選對映體或非對映體，其消旋體或以至少兩種立體異構(gòu)體的以任何混合比率的混合物形式，或其生理可接受的鹽，或溶劑化物。19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的應(yīng)用，其中所述疾病是疼痛，優(yōu)選內(nèi)臟痛、慢性疼痛、癌癥疼痛、偏頭痛、急性疼痛或神經(jīng)性疼痛、更優(yōu)選神經(jīng)性疼痛、異常性疼痛或痛覺過敏。20.根據(jù)權(quán)利要求18所述的應(yīng)用，其中所述疾病是睡眠功能障礙、倒班工人綜合癥、時(shí)差癥、抑郁癥、季節(jié)性情感障礙、偏頭痛、焦慮癥、精神病、精神分裂癥、認(rèn)知和記憶障礙、由缺血性問題導(dǎo)致的神經(jīng)元變性、心血管疾病如高血壓、腸易激綜合癥、炎癥性腸病、痙攣性結(jié)腸或尿失禁。全文摘要本發(fā)明涉及通式(I)的茚滿-胺化合物，其制備方法，含有這些化合物的藥物及其在制備用于治療人和動(dòng)物的藥物中的應(yīng)用。文檔編號A61K31/42GK101730683SQ200880023486公開日2010年6月9日申請日期2008年7月4日優(yōu)先權(quán)日2007年7月5日發(fā)明者安東尼·托倫斯-霍韋爾,莫妮卡·加西亞-洛佩斯申請人:埃斯蒂文博士實(shí)驗(yàn)室股份有限公司