專利名稱：散射組織中物質(zhì)濃度的光譜法測(cè)量的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及散射組織中物質(zhì)濃度的光譜法測(cè)量。
背景技術(shù)：
光譜法可以用于測(cè)量散射組織中物質(zhì)的濃度。光束在組織上被發(fā)送 并且與該已經(jīng)與介質(zhì)相互作用的(反向散射的或透射的)光被檢測(cè)，從 而從其中推導(dǎo)吸收光譜。目標(biāo)物質(zhì)的濃度可以借助于數(shù)學(xué)模型、利用包
含在組織中的物質(zhì)的已知光鐠特性從吸收光語(yǔ)推導(dǎo)。
所述散射組織可以是人的皮膚。皮膚上的光譜法允許在體內(nèi)且無(wú)創(chuàng)
地估計(jì)該人的物質(zhì)血液濃度?？梢?使用的光i普法類型是近紅外(NIR) 光譜法，其中近紅外(NIR)光或紅外光照射在皮膚上。NIR光具有近似 地包括在1 000nm與2500醒之間的波長(zhǎng)；它被使用是因?yàn)樗菀椎卦?皮膚中滲透并且不會(huì)被立即吸收也不會(huì)被劇烈地散射。NIR光語(yǔ)法例如 用于確定血液中葡萄糖的濃度。US6, 990， 364描述了一種通過(guò)NIR光 諳法無(wú)創(chuàng)地確定血液分析物的方法，所述分析物比如葡萄糖。
為了從所獲得的光譜提取信息，必要的是將與葡萄糖相關(guān)聯(lián)的信號(hào) 與皮膚中存在的許多其他物質(zhì)的信號(hào)分離開(kāi)。在皮膚的NIR光語(yǔ)中，在 1 000-2500nm波長(zhǎng)范圍中，若干物質(zhì)具有光鐠貢獻(xiàn)(spectral contribution)。圖1示出皮膚的一個(gè)示范性吸收光譜；已知對(duì)光i普有 貢獻(xiàn)的要素物質(zhì)是
-水，其波4殳處于大約1450nm和1 920nm, -膠原，其波段處于大約2200nm， -脂肪，其波l殳處于大約1 200nm、 17OOnm和18OOnm, -葡萄糖，其波段處于大約1 550nm、 1700nm和21 OOnm。 可以看出，葡萄糖的峰值不能在光譜上被輕易檢測(cè)，因?yàn)樗鼈兯?都被對(duì)應(yīng)于其他物質(zhì)的吸收波段的峰值所掩蓋(mask);膠原是掩蓋物 質(zhì)之一。膠原是纖維狀蛋白質(zhì)，其給皮膚帶來(lái)了色調(diào)和彈性。它是皮膚 中的重要散射物質(zhì)之一，并且它的主波段接近于葡萄糖波段。

發(fā)明內(nèi)容
因此，本發(fā)明的目的是，提供一種用于通過(guò)光譜法在包括至少第一 物質(zhì)和掩蓋第 一 物質(zhì)的光譜貢獻(xiàn)的第二物質(zhì)的散射組織內(nèi)測(cè)量笫 一 物 質(zhì)濃度的方法，該方法通過(guò)在測(cè)量中除去或至少減少第二物質(zhì)的貢獻(xiàn)來(lái) 提供對(duì)第 一物質(zhì)的提高的靈敏度。
根據(jù)本發(fā)明，提供一種計(jì)算散射組織中第一物質(zhì)的濃度的方法。該
方法包括初始步驟確定處于第 一 和第二拉伸狀態(tài)中的散射組織的第一 和第二吸收光譜。第 一和第二拉伸的光譜允許獲得第二物質(zhì)對(duì)散射組織 的光譜的貢獻(xiàn)。接下來(lái)，在校正第二物質(zhì)的貢獻(xiàn)之后，通過(guò)將數(shù)學(xué)模型 應(yīng)用到由光語(yǔ)法獲得的散射組織的另 一 個(gè)吸收光語(yǔ)，而將數(shù)學(xué)模型應(yīng)用 到另一個(gè)第一物質(zhì)的濃度。
利用本發(fā)明，可以更準(zhǔn)確地計(jì)算第一物質(zhì)的濃度，因?yàn)闉榱擞?jì)算第 一物質(zhì)的濃度校正了第二物質(zhì)的貢獻(xiàn)。本發(fā)明基于以下觀察第二物質(zhì) 的散射的各向異性受拉伸的影響；因此，將未拉伸和拉伸的光譜之間的 比較與第二物質(zhì)的貢獻(xiàn)聯(lián)系起來(lái)。
當(dāng)在上述本發(fā)明的方法中參考"該"散射組織時(shí)，應(yīng)當(dāng)理解，它涉 及相同類型的組織，但不必涉及相同組織樣本。事實(shí)上，如果可以得出 這樣的近似當(dāng)在另一個(gè)皮膚樣本上執(zhí)行測(cè)量時(shí)，所述貢獻(xiàn)可以被認(rèn)為 是相似的，那么拉伸與非拉伸組織樣本上的測(cè)量(從而推導(dǎo)該組織中第 二物質(zhì)的貢獻(xiàn))可以在不同于其中計(jì)算第一物質(zhì)的組織樣本的組織樣本 上完成。它們還可以在多個(gè)樣本上完成并進(jìn)行平均。組織可以表示人或 動(dòng)物的身體的任何適當(dāng)部分，例如皮膚、毛發(fā)、腱等。
根據(jù)實(shí)施例，第一拉伸狀態(tài)是非拉伸的狀態(tài)，而第二拉伸狀態(tài)是拉 伸的狀態(tài)。
根據(jù)實(shí)施例，在與在其上執(zhí)行光語(yǔ)法測(cè)量的散射組織樣本相同的散 射組織樣本上執(zhí)行步驟a)和b)，以便確定第一物質(zhì)的濃度。
根據(jù)實(shí)施例，步驟a)和b)在多個(gè)樣本上執(zhí)行并且對(duì)所述測(cè)量結(jié) 果進(jìn)行平均。
根據(jù)實(shí)施例，測(cè)量處于第 一 和第二拉伸狀態(tài)中的散射組織的吸收光 譜通過(guò)以下步驟執(zhí)行
-利用在偏振方向上線性偏振的光照射該散射組織，并且
-在與該偏一展方向垂直的4全測(cè)方向上檢測(cè)與散射組織相互作用的光。
根據(jù)實(shí)施例，所述散射組織是皮膚且第二物質(zhì)是膠原，照射光基本 在膠原纖維的方向上被偏振，并且/或者拉伸基本在膠原纖維的方向上 執(zhí)行。
根據(jù)實(shí)施例，根據(jù)下列之一確定膠原纖維的方向 -確定皮膚的各向異性(anisotropy)因子；
-利用在兩個(gè)相互垂直的方向上偏振的照射光執(zhí)行測(cè)量并且將該測(cè) 量結(jié)果進(jìn)行合計(jì)、平均或考慮最重要的測(cè)量結(jié)果，以便獲得非拉伸和拉 伸的光i普。
根據(jù)實(shí)施例，將拉伸的和非拉伸的光譜與模擬光譜比較，以便確定 第二物質(zhì)的貢獻(xiàn)。
根據(jù)實(shí)施例，散射組織是皮膚，第一物質(zhì)是葡萄糖且第二物質(zhì)是膠原。
根據(jù)實(shí)施例，光語(yǔ)法是近紅外光譜法。
根據(jù)本發(fā)明，提供一種用于針對(duì)包括至少第一物質(zhì)和第二物質(zhì)的散 射組織(12)計(jì)算第一物質(zhì)的濃度的設(shè)備，該第二物質(zhì)在拉伸下呈現(xiàn)各 向異性。所述設(shè)備包括光譜儀和處理裝置。該光語(yǔ)儀測(cè)量處于第一拉伸 狀態(tài)的散射組織(12)的第一吸收光譜和處于第二拉伸狀態(tài)的散射組織 (12)的第二吸收光語(yǔ)。隨后，該處理裝置根據(jù)光譜確定第二物質(zhì)在由 光譜儀獲得的散射組織的吸收光語(yǔ)中的貢獻(xiàn)。該處理裝置在校正第二物 質(zhì)的貢獻(xiàn)之后，通過(guò)將數(shù)學(xué)模型應(yīng)用到所述吸收光譜來(lái)進(jìn)一步計(jì)算第一 物質(zhì)的濃度。
根據(jù)實(shí)施例，所述設(shè)備包括光源、用于在偏振方向上線性偏振來(lái)自 光源的光的偏振器、分束器、用于在垂直于偏振方向的檢測(cè)方向上檢測(cè) 與散射組織相互作用的光的分析器。
才艮據(jù)實(shí)施例，所述設(shè)備包括用于拉伸散射組織的斑塊(patch)。 通過(guò)下面參照附圖的描述，本發(fā)明的這些和其他方面將更加清楚。


-圖1是示出皮膚的示范性吸收光譜的曲線圖，在該皮膚上引用了 對(duì)所述光語(yǔ)有貢獻(xiàn)的物質(zhì)；
-圖2是表示作為拉伸應(yīng)變的函數(shù)的皮膚的各向異性因子的曲線圖，以及
-圖3是表示用于實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的第一實(shí)施例的設(shè)備的示意性結(jié)構(gòu)圖。
具體實(shí)施例方式
將結(jié)合特定實(shí)施例描迷本發(fā)明，其中在體內(nèi)、人的皮膚內(nèi)測(cè)量血液 中葡萄糖的濃度，具有散射各向異性的物質(zhì)是膠原。本發(fā)明的方法還可 以應(yīng)用于動(dòng)物。
首先給出一些定義。
偏振器是允許偏振光的設(shè)備。在本發(fā)明的方法中，光可以被線性偏 振，即沿著垂直于其軌跡方向被偏振。線性偏振的光是平面波。
分析器是允許檢測(cè)在特定的偏振方向上反向散射的或透射的光的 設(shè)備。換句話說(shuō)，分析器過(guò)濾所述反向散射的或透射的光以便只獲得該 光的偏振分量。
在本發(fā)明的方法中，偏振的入射光可以照射在皮膚上，其中該光被 反向散射或透射并被收集到分析器中以便被檢測(cè)。在所描述的本發(fā)明的 方法的實(shí)施例中，由分析器檢測(cè)反向散射的或透射的光的兩個(gè)方向可以 是令人感興趣的垂直于入射光的偏振方向的方向和平行于入射光的偏 振方向的方向。這兩個(gè)方向?qū)㈡し謩e稱為垂直檢測(cè)方向和平行4全測(cè)方 向。這些方向分別垂直于和平行于入射光的偏振方向，無(wú)論入射光的偏 振方向是什么方向。
入射光的偏振的一些方向有時(shí)將被稱為平行于膠原纖維的方向和 明顯(notably)垂直于另一個(gè)方向的方向。這與反向散射或透射的光 的檢測(cè)的方向的垂直或平行性質(zhì)沒(méi)有關(guān)系，所述檢測(cè)方向總是垂直于或 平行于入射光的偏振方向，無(wú)論該偏振方向是什么方向。
在其上執(zhí)行光語(yǔ)法測(cè)量以便計(jì)算葡萄糖濃度的皮膚將被稱為"探查 的皮膚"(并且，明顯地，為探查的皮膚體積(skin volume)或探查 的皮膚樣本)；對(duì)應(yīng)的反射率(或透射)和吸收光譜將被稱為"探查的 反射率"和"探查的吸收光鐠"或"探查的光譜"。相似地，針對(duì)處于 正常狀態(tài)(即，處于非拉伸狀態(tài))的皮膚(在其上執(zhí)行測(cè)量以便推導(dǎo)膠 原的貢獻(xiàn))，將使用下面的表述"非拉伸的皮膚"、"非拉伸的反射 率"和"非拉伸的吸收光鐠"或"非拉伸的光語(yǔ)"。再次相似地，針對(duì)處于拉伸狀態(tài)的皮膚(在其上執(zhí)行測(cè)量以便推導(dǎo)膠原貢獻(xiàn))，將使用下
面的表述"拉伸的皮膚，，、"拉伸的反射率"和"拉伸的吸收光譜" 或"4立伸的光i普"。
探查的、非拉伸的和拉伸的皮膚樣本可以是不同的皮膚樣本。它們 應(yīng)當(dāng)屬于相同的皮膚類型，但不必是相同的樣本，即是來(lái)自身體的相同 部分的樣本或來(lái)自同一個(gè)人的樣本。根據(jù)實(shí)施例，拉伸的和非拉伸的皮 膚樣本是非拉伸的或拉伸的相同的皮膚樣本，從而確保了散射的各向異 性僅僅與膠原有關(guān)而與樣本的變化無(wú)關(guān)；然而，可以以這樣的方式完成 近似使得不同樣本用于非拉伸的和拉伸的狀態(tài)。根據(jù)實(shí)施例，探查的 皮膚樣本與所述非拉伸的和拉伸的皮膚樣本相同；在這種情況下，針對(duì) 特定皮膚樣本而不是一般地，計(jì)算膠原貢獻(xiàn)，從而提供個(gè)人化的結(jié)果； 與事先執(zhí)行預(yù)備測(cè)量以確定膠原貢獻(xiàn)的方法相比，這種方法實(shí)現(xiàn)起來(lái)更 加精確但也更加復(fù)雜，可選地作為不同樣本上的平均值，膠原貢獻(xiàn)被用 在探查的皮膚體積上的后續(xù)測(cè)量中。根據(jù)實(shí)施例，在處于非拉伸的和拉 伸的狀態(tài)的 一組人上完成測(cè)量并且將結(jié)果平均，以便計(jì)算平均膠原貢 獻(xiàn)。根據(jù)實(shí)施例，開(kāi)發(fā)非拉伸的結(jié)果的數(shù)據(jù)庫(kù)和拉伸的結(jié)果的數(shù)據(jù)庫(kù)。 上面涉及探查的、非拉伸的和拉伸的皮膚樣本的描述適用于本發(fā)明的所 有實(shí)施例；因此，不必再提并應(yīng)當(dāng)理解的是，對(duì)于每個(gè)實(shí)施例，那些皮 膚樣本可以是相同的或不同的，可以凈皮平均或不#皮平均。
在本發(fā)明的方法的所述實(shí)施例中，可以在體內(nèi)(即，在活人的皮膚 上)實(shí)現(xiàn)所述測(cè)量。本發(fā)明還應(yīng)用于從身體切離的體外皮膚樣本。
將在本說(shuō)明書(shū)中暗指NIR光譜法；它以常規(guī)的方式執(zhí)行。利用入射 光束照射皮膚樣本并且利用與皮膚樣本相互作用的光執(zhí)行所述光譜法； 該光是散射的光，其可以是反向散射的光或透射的光，這取決于散射的 光在樣本的哪一側(cè)被收集。在下面描述的實(shí)施例中，在反向散射的光上 進(jìn)行測(cè)量并且下面將不一是及透射。然而，應(yīng)當(dāng)理解，也可以在透射的光 上執(zhí)行測(cè)量；本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)容易地調(diào)換。在光譜儀內(nèi)檢測(cè)反向散 射的光，其中測(cè)量其漫反射率；該漫反射率的對(duì)數(shù)與皮膚樣本的吸收成 比例；因此可以利用測(cè)量的漫反射率獲得皮膚樣本的吸收光譜。吸收光 語(yǔ)的特征歸因于光被皮膚樣本中所有成分(特別是葡萄糖和膠原纖維) 散射和吸收。
探查的皮膚體積的光譜是計(jì)算葡萄糖濃度的基礎(chǔ)。然而，如上所解釋的，膠原對(duì)該光譜具有影響并且其貢獻(xiàn)應(yīng)當(dāng)在葡萄糖濃度的計(jì)算中被 校正，以便更好地區(qū)別葡萄糖的濃度并且得到葡萄糖濃度的更靈敏的測(cè)量。
本發(fā)明的原理如下針對(duì)非拉伸的皮膚和拉伸的皮膚，例如通過(guò)NIR 光譜法獲得吸收光譜。來(lái)自皮膚的膠原原纖維的貢獻(xiàn)示出當(dāng)被機(jī)械地裝 載時(shí)各向異性的變化?；谠摳飨虍愋?，從拉伸的和非拉伸的光譜推導(dǎo) 膠原的貢獻(xiàn)。因此，膠原貢獻(xiàn)可以在葡萄糖濃度的計(jì)算中得以校正，這 基于(探查的皮膚樣本的)探查的反射率而進(jìn)行。
可以在圖2上檢查拉伸對(duì)散射的各向異性的影響，其中示出了各向 異性因子(AF),其作為拉伸的應(yīng)變的函數(shù)(其被表達(dá)為皮膚的拉伸的 樣本的原始長(zhǎng)度的百分比)。在這里，各向異性因子AF被定義為如下 值
AF=I±/I||,其中，
- I丄是反向散射的光在垂直檢測(cè)方向上的強(qiáng)度，以及
- 1 ||是反向散射的光在平行檢測(cè)方向上的強(qiáng)度。
我們可以注意到，因?yàn)楦飨虍愋砸蜃邮欠聪蛏⑸涞墓獾膹?qiáng)度之比，
率的比。
如在圖2上可以看出，當(dāng)應(yīng)變?yōu)?°/。時(shí)，各向異性因子近似等于l,
各向異性因子近似等;3,、、這4味著:直方:上的反:率的重要性°是平 行檢測(cè)方向上的反射率的三倍。因此，皮膚的散射各向異性受到拉伸的 影響。這是因?yàn)橐韵率聦?shí)因?yàn)槟z原以纖維為形式，所以它受拉伸的影 響比水、細(xì)胞和其他皮膚成分受到的影響大得多。事實(shí)上，當(dāng)皮膚被拉 伸出來(lái)時(shí)，所述纖維沿著拉伸方向被拉伸，而間質(zhì)中的成分實(shí)際上未受 影響；如果在纖維的方向上執(zhí)行該拉伸，因此纖維在拉伸方向上更容易 對(duì)準(zhǔn)，則情況尤其如此。因此，來(lái)自膠原層的散射的各向異性受到影響， 而間質(zhì)成分的散射基本沒(méi)有變化。
因此，在當(dāng)前描述的本發(fā)明的方法的實(shí)施例中，假設(shè)僅膠原受到拉 伸的影響，忽略其他成分受到的影響。這不是完全精確的，并且如果已 知，可以考慮在拉伸下其他成分受到的影響以獲得更靈敏(acute)的 結(jié)果。在所描述的本發(fā)明的實(shí)施例中，膠原被認(rèn)為是受皮膚拉伸影響的僅有的皮膚成分。這樣的近似允許得出結(jié)論非拉伸的光譜與拉伸的光 鐠之間的差別僅僅歸因于膠原并且因此該差別表示皮膚光譜中膠原的貢獻(xiàn)。
因此，該膠原貢獻(xiàn)可以在葡萄糖濃度的計(jì)算中被校正，以便更準(zhǔn)確 地計(jì)算該濃度。
參照?qǐng)D3,現(xiàn)在將描述用于測(cè)量非拉伸的光譜和拉伸的光語(yǔ)的本發(fā) 明的實(shí)施例。
用于實(shí)施所述方法的設(shè)備1可以包括NIR光源2、偏振器3、分束 器4,分束器4允許入射的NIR光5穿過(guò)分析器7并將反向散射的光6 反射到分析器7中，隨后，光被接收到光譜儀中8。兩個(gè)斑塊9、 10用 于在拉伸方向11上拉伸皮膚12。斑塊9、 10可以例如由塑料或金屬構(gòu) 成，并且可以被粘合到皮膚以便驅(qū)動(dòng)它，從而使得當(dāng)斑塊被移位時(shí)拉伸 皮膚。在非拉伸的位置與拉伸的位置之間，斑塊9、 IO可以例如被移位 l隱到1 Omm。
所述方法可以如下面描述的那樣來(lái)^J亍。
首先，計(jì)算非拉伸的吸收光譜。保持皮膚l2是正常的，即是非拉 伸的。NIR光由NIR光源2發(fā)射并且纟皮偏振器3線性偏振。該偏4展的入 射光5穿過(guò)分束器4并且照射在非拉伸的皮膚12上。反向散射的光6 由分束器4反射并且穿過(guò)分析器7,其被調(diào)諧在垂直檢測(cè)方向上。該過(guò) 濾的反向散射光進(jìn)入光語(yǔ)儀8,其中通過(guò)數(shù)學(xué)模型以常規(guī)方式測(cè)量其漫
反射率并計(jì)算非拉伸光譜。
其次，計(jì)算拉伸的光i普。為此目的，在拉伸的方向U上移動(dòng)斑塊9、
10,以便拉伸皮膚。與以前一樣，計(jì)算該拉伸的皮膚的吸收光語(yǔ)，其是
^立伸的光"i普。
(鏡面)反射不會(huì)改變偏振并且因此在垂口直的分析器檢測(cè)^向上未被檢 測(cè)。用多個(gè)散射事件對(duì)漫反射率進(jìn)行消偏振，因此漫反射率得以檢測(cè)。 利用相對(duì)于入射偏振的垂直偏振檢測(cè)，所述倍增的(multiply)的散射 的反射率因此以未拉伸的皮膚被測(cè)量一次并且以拉伸的皮膚測(cè)量一次。 差異光譜歸因于膠原拉伸。
當(dāng)入射光平行于膠原纖維的方向被偏振時(shí)，散射各向異性是最能夠 檢測(cè)的。同樣，應(yīng)當(dāng)優(yōu)選地平行于膠原纖維的自然的主要方向執(zhí)行拉伸。
10的，皮膚中的纖維已經(jīng)確定取向，；波稱為 Langer線；為了在測(cè)量由于拉伸引起的膠原散射的變化中考慮該取向， 可以i殳想兩個(gè)實(shí)施例。
根據(jù)第一實(shí)施例，計(jì)算皮膚樣本的各向異性因子(如圖2所示)， 從而從中推導(dǎo)Langer線的方向；事實(shí)上，因?yàn)楦飨虍愋砸蜃泳€性地依 賴于拉伸應(yīng)變，所以靠近圖2的直線的各向異性因子的值對(duì)應(yīng)于已經(jīng)利 用平行于Langer線偏振的入射光完成的測(cè)量。 一旦確定了 Langer線的 方向，利用具有平行于Langer線的所確定的方向的偏振的入射光在非 拉伸皮膚和拉伸皮膚上執(zhí)行該測(cè)量，以便獲得非拉伸的光譜和拉伸的光 譜，光在垂直的檢測(cè)方向上,皮檢測(cè)。
根據(jù)第二實(shí)施例，在兩個(gè)垂直的方向上執(zhí)行測(cè)量(在非拉伸的皮膚 和拉伸的皮膚上)，即利用具有第一偏振方向的入射光執(zhí)行在非拉伸的 皮膚和拉伸的皮膚上的測(cè)量(在垂直的檢測(cè)方向上執(zhí)行檢測(cè))，隨后利 用具有垂直于第 一偏振方向的第二偏振方向的入射光執(zhí)4亍相同的測(cè)量 (在垂直檢測(cè)方向上執(zhí)行檢測(cè)，該方向相對(duì)于第二入射偏振方向是垂直 的)。在這兩個(gè)方向上獲得的結(jié)果是不同的?？梢詫?duì)這些結(jié)果進(jìn)行合計(jì)、 平均或可以考慮最重要的結(jié)果，以便獲得非拉伸的光謙和拉伸的光譜。
根據(jù)本發(fā)明的方法，非拉伸的光語(yǔ)和拉伸的光i普用于推導(dǎo)關(guān)于膠原 貢獻(xiàn)的信息，這用于改進(jìn)葡萄糖濃度的計(jì)算的質(zhì)量。在該目標(biāo)中，在計(jì) 算葡萄糖濃度中校正膠原的貢獻(xiàn)；皮膚中膠原的濃度可以被計(jì)算并被用 于校正膠原的貢獻(xiàn)。葡萄糖濃度的計(jì)算基于將數(shù)學(xué)模型應(yīng)用到通過(guò)NIR 光譜法獲得的皮膚的吸收光譜。根據(jù)第一計(jì)算實(shí)施例，通過(guò)直接用對(duì)應(yīng) 于其貢獻(xiàn)的膠原光譜校正皮膚的吸收光譜并隨后將數(shù)學(xué)模型應(yīng)用到該 校正的光譜來(lái)校正該計(jì)算。根據(jù)第二計(jì)算實(shí)施例，該計(jì)算通過(guò)計(jì)算膠原 的濃度并將它用作為到適合的數(shù)學(xué)模型的附加輸入來(lái)校正，從而數(shù)學(xué)模 型校正在計(jì)算葡萄糖濃度中膠原的貢獻(xiàn)，該數(shù)學(xué)模型具有作為輸入的皮 膚的吸收光譜和膠原的濃度。
在詳細(xì)描述本發(fā)明的這兩個(gè)計(jì)算實(shí)施例之前，現(xiàn)在將描述根據(jù)現(xiàn)有 技術(shù)的將數(shù)學(xué)模型應(yīng)用到光譜以便獲得葡萄糖濃度值的實(shí)例。這種方法 為本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知，并且這就是為何僅僅描述這種方法的原理以 便有助于對(duì)本發(fā)明的實(shí)施例進(jìn)行后續(xù)解釋的原因。如果本領(lǐng)域技術(shù)人員 了解本發(fā)明的方法的主要原理以及如何修改現(xiàn)有技術(shù)的原理并且將之
ii應(yīng)用到本發(fā)明，那么對(duì)于他們來(lái)說(shuō)，從本質(zhì)上實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的方法將沒(méi)有 困難。因此，該現(xiàn)有技術(shù)的描述是在該目標(biāo)中給出 一 些定義
(definition)的方法。 通常執(zhí)行兩個(gè)步驟
1) 開(kāi)發(fā)所述數(shù)學(xué)模型；
2) 將該數(shù)學(xué)模型應(yīng)用到測(cè)量的吸收光譜。
可以使用化學(xué)計(jì)量學(xué)數(shù)學(xué)模型。國(guó)際化學(xué)計(jì)量學(xué)協(xié)會(huì)(ICS)將化 學(xué)計(jì)量學(xué)定義為通過(guò)數(shù)學(xué)或統(tǒng)計(jì)方法的應(yīng)用將在化學(xué)系統(tǒng)或過(guò)程上進(jìn) 行的測(cè)量關(guān)聯(lián)到系統(tǒng)的狀態(tài)的科學(xué)。為了本發(fā)明的目的，使用化學(xué)計(jì)量 學(xué)數(shù)學(xué)模型來(lái)將吸收光語(yǔ)關(guān)聯(lián)到葡萄糖濃度的值。
可以利用本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的"偏最小二乘，，(PLS)回歸
法來(lái)開(kāi)發(fā)所迷數(shù)學(xué)模型。化學(xué)計(jì)量學(xué)模型的其他實(shí)例是主成分回歸、主 成分分析、遺傳算法、人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、支持(support)向量模型等等， 這些都是本領(lǐng)域眾所周知的。將描述PLS的實(shí)例。為了開(kāi)發(fā)該模型，例 如通過(guò)參照法(比如指棒(nngerstick)血糖儀)或通過(guò)利用標(biāo)準(zhǔn)臨 床實(shí)驗(yàn)室方法進(jìn)行的血液分析來(lái)在葡萄糖濃度是已知的皮膚樣本上執(zhí) 行NIR測(cè)量。PLS回歸方法的目標(biāo)是計(jì)算被稱為回歸向量的向量，該向 量代表吸收光譜與對(duì)應(yīng)的葡萄糖濃度之間的變換(或相互關(guān)系)。每種 物質(zhì)(在這里為葡萄糖)與特定的回歸向量有關(guān)。
吸收光傳由向量(吸收值對(duì)波長(zhǎng))來(lái)表示。為了開(kāi)發(fā)所述模型，在 皮膚樣本上測(cè)量若干吸收光語(yǔ)，所述皮膚樣本已經(jīng)校準(zhǔn)了例如通過(guò)上述 參照法已知的葡萄糖濃度。 一方面，將所有這些光語(yǔ)聚集到矩陣中，我 們將之稱為校準(zhǔn)矩陣。另一方面，對(duì)應(yīng)的校準(zhǔn)的葡萄糖濃度被聚集到向 量中，其中每個(gè)元素對(duì)應(yīng)于校準(zhǔn)的葡萄糖濃度；我們將該向量稱為校準(zhǔn) 向量。隨后應(yīng)用PLS回歸方法以便計(jì)算回歸向量，其代表從校準(zhǔn)矩陣到 校準(zhǔn)向量的變換。
一旦獲得回歸向量，可以在未知的皮膚樣本上執(zhí)行測(cè)量并且從中預(yù) 測(cè)這些皮膚樣本的葡萄糖濃度。事實(shí)上，執(zhí)行光譜法，從而提供吸收光 語(yǔ)，其可以以向量的形式表示，該向量可以作為數(shù)學(xué)模型的輸入。利用 該模型，吸收光譜的向量乘以回歸向量，該乘法得出測(cè)量的皮膚樣本中 未知葡萄糖濃度的值。
現(xiàn)在將描述上述這兩個(gè)計(jì)算實(shí)施例。在這兩種情況下，我們看到探查的皮膚體積的吸收光譜已經(jīng)通過(guò)NIR光譜法獲得，同時(shí)膠原的貢獻(xiàn)或 濃度已經(jīng)通過(guò)未拉伸的皮膚樣本的光鐠與拉伸的皮膚樣本的光i普之間 的比較確定。稍后將描述如何獲得膠原貢獻(xiàn)或濃度的細(xì)節(jié)描述，并且在 計(jì)算實(shí)施例的當(dāng)前描述中，該膠原貢獻(xiàn)或濃度被看作已經(jīng)被確定。
根據(jù)第一計(jì)算實(shí)施例，從通過(guò)NIR光譜法獲得的探查皮膚體積的吸 收光譜中減去某種光譜(其對(duì)應(yīng)于膠原的貢獻(xiàn)并且將被稱為膠原貢獻(xiàn)光 譜)。獲得一種被稱為校正的吸收光譜的新光譜，其包含皮膚體積中的 所有物質(zhì)的峰值，除了已經(jīng)被減去的膠原特征。可以從中計(jì)算葡萄糖的 濃度，其未被膠原的峰值掩蓋。
根據(jù)實(shí)施例，為了構(gòu)建膠原貢獻(xiàn)光語(yǔ)，可以根據(jù)膠原對(duì)非拉伸光譜
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光譜一起使用膠原的濃度，以便得到膠原貢獻(xiàn)光語(yǔ)。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施例， 膠原貢獻(xiàn)光譜直接從非拉伸光譜與拉伸光鐠之間的比較導(dǎo)出。
更精確地，校正的吸收光i普被用作化學(xué)計(jì)量學(xué)數(shù)學(xué)模型的輸入，從 而獲得葡萄糖濃度。如前所述，必須事先利用校準(zhǔn)皮膚樣本開(kāi)發(fā)該數(shù)學(xué) 模型。所計(jì)算的回歸向量將不同于上面針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的數(shù)學(xué)模型描述的 回歸向量，因?yàn)椴鹏迵?jù)該實(shí)施例，回歸向量必須應(yīng)用在已經(jīng),人中移除了月交 原的峰值的吸收光譜上。利用已知葡萄糖以及膠原濃度的校準(zhǔn)皮膚樣本 來(lái)完成回歸向量的導(dǎo)出。如稍后將解釋的，可以借助于蒙特卡洛(Monte Carlo)模擬來(lái)確定校準(zhǔn)皮膚樣本的膠原濃度。在每個(gè)校準(zhǔn)樣本上執(zhí)行 NIR光語(yǔ)法以便得到校準(zhǔn)吸收光譜。從該校準(zhǔn)吸收光語(yǔ)中減去膠原貢獻(xiàn) 光譜(其是已知的，因?yàn)槟z原濃度是已知的)以便獲得校準(zhǔn)校正的吸收 光語(yǔ)。不同樣本的校準(zhǔn)校正的吸收光譜被填充到校準(zhǔn)矩陣中。提供一種 校準(zhǔn)向量，其包括校準(zhǔn)皮膚樣本的葡萄糖濃度。與前面一樣，回歸向量 被計(jì)算為代表從校準(zhǔn)矩陣到校準(zhǔn)向量的變換的向量。
為了計(jì)算探查的皮膚體積的(未知)葡萄糖濃度，探查的皮膚體積 校正的吸收光語(yǔ)被錄入作為已經(jīng)恰如上所解釋而開(kāi)發(fā)的化學(xué)計(jì)量學(xué)數(shù) 學(xué)模型的輸入，其中它與回歸向量相乘，從而得出探查的皮膚體積中葡 萄糖濃度值。
根據(jù)第二計(jì)算實(shí)施例，計(jì)算皮膚中膠原的濃度(多虧非拉伸的光鐠 和拉伸的光譜)并將之用作化學(xué)計(jì)量學(xué)數(shù)學(xué)模型的附加輸入，該模型用 來(lái)利用探查的光譜計(jì)算葡萄糖濃度。因此，該數(shù)學(xué)模型在其葡萄糖濃度
13的計(jì)算中校正膠原的貢獻(xiàn)。
更精確地，必須針對(duì)所述數(shù)學(xué)模型來(lái)計(jì)算回歸向量以便通過(guò)輸入探 查的吸收光譜和膠原濃度允許獲得對(duì)應(yīng)的探查的皮膚體積的葡萄糖濃 度。該回歸向量必須在其葡萄糖濃度的計(jì)算中考慮膠原濃度。這種模型 被開(kāi)發(fā)如下，并且再次借助于PLS回歸方法。
利用通過(guò)另 一種方法已知葡萄糖以及膠原濃度的校準(zhǔn)皮膚樣本來(lái)
完成回歸向量的導(dǎo)出；測(cè)試具有各種葡萄糖濃度以及各種膠原濃度的樣 本。在這些校準(zhǔn)樣本上執(zhí)行NIR光譜法測(cè)量，以便填充校準(zhǔn)矩陣，其包
準(zhǔn)矩陣相比，該校準(zhǔn)矩陣具有對(duì)應(yīng)于膠原濃度數(shù)據(jù)的附加尺寸 (dimension )。該校準(zhǔn)向量包括校準(zhǔn)皮膚樣本的葡萄糖濃度。與前面 一樣，回歸向量被計(jì)算為代表從校準(zhǔn)矩陣到校準(zhǔn)向量的變換的向量。因 為它將膠原的濃度考慮為輸入，所以它還具有附加的尺寸。
為了計(jì)算探查的皮膚體積的膠原濃度，探查的吸收光譜和所計(jì)算的 膠原濃度被錄入作為進(jìn)入化學(xué)計(jì)量學(xué)數(shù)學(xué)模型的輸入(作為向量)，其 與回歸向量相乘，從而得出葡萄糖濃度的值。
作為第二計(jì)算實(shí)施例的可替換物，整個(gè)力交原光i普可以用于回歸向量 的導(dǎo)出步驟，因此使用具有雙倍大小的校準(zhǔn)矩陣。將不在本文中進(jìn)一步 詳述這樣的實(shí)施例。
如上所述，本發(fā)明的原理基于獲得非拉伸的皮膚和拉伸的皮膚的吸 收光語(yǔ)以便從中推導(dǎo)皮膚樣本中的膠原的貢獻(xiàn)或濃度?？梢砸勒詹煌?實(shí)施例執(zhí)行膠原的貢獻(xiàn)或濃度的計(jì)算步驟，在這里將描述其中三個(gè)實(shí)施 例。無(wú)論是什么實(shí)施例，具有關(guān)于膠原、葡萄糖和其他成分的光語(yǔ)位置 的先驗(yàn)的準(zhǔn)確信息是有益的，以便防止在校正的光譜中高估或低估葡萄 糖濃度。
根據(jù)第一實(shí)施例，在蒙特卡羅計(jì)算的幫助下確定膠原貢獻(xiàn)；這種類 型的計(jì)算為本領(lǐng)域技術(shù)人員所知并且將不會(huì)以非常詳細(xì)的方式進(jìn)行描
述。在蒙特卡洛計(jì)算中，可以改變并模擬皮膚的NIR光謙中的膠原的量
段位置、波段寬度和波段高度的先驗(yàn)的準(zhǔn)確信息。因此，可以生成一個(gè) 數(shù)據(jù)庫(kù)(或查找表)，該數(shù)據(jù)庫(kù)包含在各種皮膚組成的條件下(在拉伸 和非拉伸的條件下)皮膚的各種(模擬的)可能光鐠。將拉伸和非拉伸狀態(tài)中所測(cè)量的光鐠與所述數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行比較，以便確定所述光譜對(duì)應(yīng)于 膠原的哪一個(gè)濃度。因此，確定膠原的濃度，這允許在純膠原的光譜的 幫助下計(jì)算膠原貢獻(xiàn)光譜，其可以從探查的光譜中減去。前向蒙特卡洛
模擬具有以下優(yōu)點(diǎn)可以容易地模擬各種實(shí)驗(yàn)條件(拉伸/非拉伸皮膚)，
且噪聲水平可以由操作者調(diào)節(jié)。在蒙特卡洛計(jì)算中，將拉伸的光譜和非 拉伸的光譜與模擬的光譜進(jìn)行比較，以便確定膠原的貢獻(xiàn)。
根據(jù)第二實(shí)施例，執(zhí)行光譜的波段擬合，其中每一個(gè)貢獻(xiàn)成分被模 擬并被改變直到獲得可接受的擬合水平。這針對(duì)非拉伸的光譜和拉伸的 光語(yǔ)來(lái)完成，記住只有膠原貢獻(xiàn)應(yīng)當(dāng)被改變成從非拉伸光譜轉(zhuǎn)換拉伸光
鐠。根據(jù)該比較，可以確定非拉伸光譜中的膠原貢獻(xiàn)。再次將拉伸的光 語(yǔ)和非拉伸的光語(yǔ)與模擬的光i普進(jìn)行比較以便確定第二物質(zhì)的貢獻(xiàn)。
根據(jù)第三實(shí)施例，多變量分析用于分解它們的主成分中的光譜。在 非拉伸的樣本上進(jìn)行測(cè)量，且在拉伸的樣本上進(jìn)行測(cè)量。對(duì)于每個(gè)光譜， 首先尋找主成分貢獻(xiàn)，因此首先確定水貢獻(xiàn)，隨后確定脂肪和膠原貢獻(xiàn)。 然后化學(xué)計(jì)量學(xué)軟件工具或軟件包與非拉伸的光鐠與拉伸的光譜之間 的變化相關(guān)以便推導(dǎo)膠原貢獻(xiàn)。然后從探查的光譜中減去包含關(guān)于膠原 的光語(yǔ)信息的加載向量。
可以用于確定膠原貢獻(xiàn)的方法的實(shí)例是擬合、反向蒙特卡洛法、遺 傳算法、查找表、偏最小二乘法或主成分回歸法。
盡管在附圖和前面的描述中詳細(xì)示出并描述了本發(fā)明，但是這樣的 圖示和描述被認(rèn)為是說(shuō)明性的或示范性的而非限制性的；本發(fā)明不限于 所公開(kāi)的實(shí)施例。
本領(lǐng)域技術(shù)人員在實(shí)踐要求保護(hù)的本發(fā)明時(shí)通過(guò)研究附圖、公開(kāi)和 所附權(quán)利要求能夠理解并實(shí)現(xiàn)對(duì)所公開(kāi)的實(shí)施例的其他變型。在權(quán)利要 求中，文字"包括，，不排除其他元件或步驟，并且不定冠詞"一"不排 除多個(gè)。單個(gè)處理器或其他單元可以實(shí)現(xiàn)權(quán)利要求中敘述的若干項(xiàng)的功
能。在相互不同的從屬權(quán)利要求中敘述某些措施這個(gè)起碼的事實(shí)并不表 示這些措施的組合不能被有利地使用。計(jì)算機(jī)程序可以存儲(chǔ)/分布在適 當(dāng)?shù)慕橘|(zhì)上，比如光存儲(chǔ)介質(zhì)或連同其他硬件一起提供的或作為其一部 分的固態(tài)介質(zhì)，而且還可以以其他形式分布，比如經(jīng)由因特網(wǎng)或其他有 線或無(wú)線電信系統(tǒng)。權(quán)利要求中的任何附圖標(biāo)記不應(yīng)當(dāng)被解釋為限制其 范圍。
權(quán)利要求
1.一種用于計(jì)算散射組織(12)中第一物質(zhì)的濃度的方法，該方法包括a)測(cè)量處于第一拉伸狀態(tài)的散射組織(12)的第一吸收光譜，b)測(cè)量處于第二拉伸狀態(tài)的散射組織(12)的第二吸收光譜，c)根據(jù)第一和第二拉伸光譜，確定所述組織中存在的第二物質(zhì)對(duì)散射組織(12)的光譜的貢獻(xiàn)，以及d)在校正第二物質(zhì)對(duì)光譜的貢獻(xiàn)之后，通過(guò)將數(shù)學(xué)模型應(yīng)用到通過(guò)光譜法獲得的散射組織的吸收光譜來(lái)確定第一物質(zhì)的濃度。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述第 一拉伸狀態(tài)是非拉伸的狀態(tài)， 而所述第二拉伸狀態(tài)是拉伸的狀態(tài)。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述散射組織是皮膚(12),所述 第 一物質(zhì)是葡萄糖且所述第二物質(zhì)是膠原。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中步驟a)和b)以及步驟d)中的光 譜法測(cè)量在相同的散射組織樣本上執(zhí)行。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中步驟a)和b)在多個(gè)組織樣本上 執(zhí)行，并且對(duì)所述測(cè)量結(jié)果進(jìn)行平均。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述散射組織是皮膚(12 )且所述 第二物質(zhì)是膠原，并且照射光基本在膠原纖維的方向上被偏振以及/或 者拉伸基本在膠原纖維的方向上執(zhí)行。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中根據(jù)所述第一和第二光譜與模擬的 光語(yǔ)的比較確定所述第二物質(zhì)的貢獻(xiàn)。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中光譜法是近紅外光語(yǔ)法。
9. 一種用于針對(duì)包括至少第一物質(zhì)和第二物質(zhì)的散射組織(12)計(jì) 算所述第一物質(zhì)的濃度的設(shè)備，所述第二物質(zhì)在拉伸下呈現(xiàn)散射各向異 性，該方法包4舌光諳儀，用于測(cè)量處于第一拉伸狀態(tài)的散射組織(12)的第一吸收 光鐠和處于第二拉伸狀態(tài)的散射組織(12)的第二吸收光譜，處理裝置，其從第一和第二光譜確定在由光譜儀獲得的散射組織的 吸收光語(yǔ)中第二物質(zhì)的貢獻(xiàn)，并且在校正第二物質(zhì)的貢獻(xiàn)之后，通過(guò)將 數(shù)學(xué)模型應(yīng)用到吸收光譜來(lái)計(jì)算第 一物質(zhì)的濃度。
10. 根據(jù)權(quán)利要求9的設(shè)備，包括光源(2),用于照射所述散射組織；偏振器(3),用于在偏振方向上線性偏振來(lái)自所述光源(2)的光； 分析器(7),其耦合到光譜儀以用于在垂直于所述偏振方向的檢測(cè)方向上檢測(cè)與所述散射組織(12)相互作用的光；
11.根據(jù)權(quán)利要求10的設(shè)備，其包括用于拉伸散射組織的斑塊(9,10)。
全文摘要
描述了一種用于計(jì)算皮膚(12)中葡萄糖濃度的方法和設(shè)備(1)，其中皮膚(12)被由NIR源(2)和偏振器(3)提供的偏振的NIR光(5)照射并且該皮膚的吸收光譜通過(guò)將反向散射的光(6)穿過(guò)分析器(7)傳遞到光譜儀(8)來(lái)檢測(cè)。該設(shè)備可以進(jìn)一步包括用于在拉伸方向(11)上拉伸皮膚的斑塊(9，10)。通過(guò)測(cè)量處于第一、非拉伸狀態(tài)的皮膚的第一吸收光譜和處于第二、拉伸狀態(tài)的皮膚的第二吸收光譜，可以確定膠原對(duì)吸收光譜的貢獻(xiàn)，并且可以在葡萄糖濃度的計(jì)算中應(yīng)用相應(yīng)的校正。
文檔編號(hào)A61B5/00GK101688832SQ200880023368
公開(kāi)日2010年3月31日 申請(qǐng)日期2008年6月26日 優(yōu)先權(quán)日2007年7月3日
發(fā)明者G·W·盧卡森, G·馮巴素姆, M·A·帕拉西奧斯, M·勞布謝爾, N·尤曾巴賈卡瓦, P·德佩因德, W·H·J·倫森 申請(qǐng)人:皇家飛利浦電子股份有限公司