專利名稱：：包含磷酸二酯酶-5抑制劑的新組合和它們的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及新的藥物組合物和治療各種病癥、異常和疾病的方法，且更尤其涉及使用包含磷酸二酯酶-5抑制劑(PI-5)與一或多種藥劑的組合的治療劑來治療這種病癥、異常和疾病。在某些方面，PI-5與至少一種或多種下列藥劑組合給予選擇性的血清素再攝取抑制劑(SSRIs)，血清素-去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRIs)，膽堿酯酶抑制劑(CIs)，多巴胺激動(dòng)劑(DIs)或可增加其它神經(jīng)傳遞介質(zhì)(例如氨基酸、單胺、神經(jīng)肽)的化學(xué)濃度的任何合適藥劑和能夠在突觸間隙中進(jìn)行主要神經(jīng)傳遞的其它藥劑(OIs)。
背景技術(shù)：
：神經(jīng)系統(tǒng)由中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)(其包含腦和脊髓，并充當(dāng)神經(jīng)脈沖的收集點(diǎn))和周圍神經(jīng)系統(tǒng)(PNS)(其包括除腦或脊髓以外的所有神經(jīng)，并且將身體的所有部分與中樞神經(jīng)系統(tǒng)連接)組成。周圍(感覺)神經(jīng)系統(tǒng)首先接受剌激，然后中樞神經(jīng)系統(tǒng)將它們進(jìn)行翻譯，同時(shí)周圍(傳感)神經(jīng)系統(tǒng)開始反應(yīng)。神經(jīng)傳遞介質(zhì)是可以使信息從一個(gè)神經(jīng)元移動(dòng)穿過該神經(jīng)元與相鄰神經(jīng)元之間間隙的化學(xué)物質(zhì)。神經(jīng)傳遞介質(zhì)從一個(gè)神經(jīng)元區(qū)域的釋放和通過相鄰神經(jīng)元上受體部位的化學(xué)物質(zhì)辨別，可以導(dǎo)致電反應(yīng)，這種電反應(yīng)可促進(jìn)神經(jīng)傳遞介質(zhì)的釋放，并促進(jìn)其移動(dòng)穿過間隙。因此，神經(jīng)傳遞介質(zhì)對(duì)神經(jīng)元間的信號(hào)是必不可少的，并且在分化神經(jīng)元中的合適傳遞質(zhì)的具體情況與內(nèi)在神經(jīng)元同一性和外在信號(hào)蛋白相關(guān)。相應(yīng)地，許多疾病和異常由神經(jīng)傳遞介質(zhì)的過度產(chǎn)生或產(chǎn)生不足所引起，或與其有關(guān)。乙酰膽堿是神經(jīng)傳遞介質(zhì)的一個(gè)實(shí)例，其尤其在肌肉組織的剌激方面是重要的。剌激之后，乙酰膽堿降解為乙酸(acetate)和膽堿，被吸收回到第一個(gè)神經(jīng)元中，形成另一個(gè)乙酰膽堿分子。有毒的箭毒可以阻滯乙酰膽堿的傳輸。一些神經(jīng)毒氣可以抑制乙酰膽堿的裂解，產(chǎn)生受體細(xì)胞的連續(xù)剌激和肌肉例如心臟的痙攣。腎上腺素和去甲腎上腺素是主要從腎上腺分泌的神經(jīng)傳遞介質(zhì)。分泌物導(dǎo)致心率提高和葡糖(備用的能源)的產(chǎn)生提高("戰(zhàn)或逃"反應(yīng))。另外，另一種神經(jīng)傳遞介質(zhì)多巴胺可以促進(jìn)關(guān)鍵性的腦功能，并且當(dāng)存在反常的數(shù)量時(shí)，異常的多巴胺神經(jīng)傳遞可以在帕金森氏癥、某些成癮和精神分裂癥中起一定作用。血清素是另一種示范性的神經(jīng)傳遞介質(zhì)，其是由氨基酸色氨酸合成的，并且認(rèn)為其在心情和心情異常(包括焦慮、憂郁和雙相性精神障礙)中起到生物化學(xué)作用。神經(jīng)變性疾病是可能常常引起癡呆的中樞神經(jīng)系統(tǒng)的慢性退行性疾病。雖然這種腦疾病的形成原因和機(jī)理不是眾所周知的，但它們?cè)诎l(fā)達(dá)以及發(fā)展中社會(huì)中的發(fā)病率是增加的，并且常常在老年人口中出現(xiàn)。這些疾病的特點(diǎn)在于神經(jīng)細(xì)胞中的分子發(fā)生變化，導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞退化，并最終導(dǎo)致神經(jīng)功能紊亂和細(xì)胞死亡。神經(jīng)變性疾病的實(shí)例包括阿爾茨海默氏病，帕金森氏癥，多發(fā)性腦硬化，肌萎縮性側(cè)索硬化，具有帕金森氏癥特征的額葉_顳葉癡呆，進(jìn)行性核上麻痹，實(shí)質(zhì)性運(yùn)動(dòng)障礙和癡呆，僅舉幾個(gè)例子，但還有多種不太常見的但相關(guān)的病癥。雖然在最近幾年對(duì)神經(jīng)變性疾病的了解取得了很大發(fā)展，但目前有效治療很少，并且不能治愈。另外，神經(jīng)免疫皮膚系統(tǒng)(neuroimmunocutaneous)(NS)由神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)組成，其中每個(gè)組成部分不是分離的，而是在一起起到單一的整體單位的功能。正常人皮膚表達(dá)各種神經(jīng)肽，包括神經(jīng)介質(zhì)和神經(jīng)激素，其直接衍生自感覺神經(jīng)元或衍生自皮膚細(xì)胞例如角化細(xì)胞。神經(jīng)肽可以從外周神經(jīng)逆向釋放到皮膚中，并且與所謂的神經(jīng)性炎癥有關(guān)。它們也在免疫系統(tǒng)內(nèi)發(fā)揮各種功能，并且認(rèn)為其可起營養(yǎng)物質(zhì)以及細(xì)胞素的作用。因此，中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)在NS的功能方面起到有影響的作用。注意到，例如，超過80%的表皮郎格罕氏細(xì)胞與皮神經(jīng)的軸突有聯(lián)系。與腸道的自主連接同樣是很廣泛的。神經(jīng)元分泌許多神經(jīng)介質(zhì)，包括血管活性腸肽，抑生長素，降鈣素基因相關(guān)的肽，物質(zhì)P，神經(jīng)降壓素，兒茶酚胺，內(nèi)啡肽和環(huán)化核苷酸。另外，對(duì)于血清素、乙酰膽堿及其它神經(jīng)傳遞介質(zhì)的受體通常在細(xì)胞表面膜上被發(fā)現(xiàn)。已經(jīng)證明，各種這些神經(jīng)介質(zhì)可以在人的皮膚和粘膜中調(diào)節(jié)炎癥及其它性能和活性(BritishJournalofDermatology,137(6)，845-850，Dec.1997/LMiseryJournalofInvestigativeDermatology,127:4/2007，Ya皿ickChateau,"InVitroReconstructionofNeuro-EpidermalConnections;"BritishJournalofDermatology，155(5)，876—882，2006/Sancero，"RoleofNeuropeptidesinPsoriasis;"ArchivesofDermatologicalResearch,259:3/Jan.2007/Frosch，N.，"SynthesisofProstaglandinsinPsoriaticSkin，，)。每天有數(shù)百萬的人受到皮膚病癥或皮膚異常的折磨。這些皮膚病可以是急性(只持續(xù)幾分鐘至幾個(gè)小時(shí))或慢性(可以困擾個(gè)體幾天、幾個(gè)月、幾年或甚至終生)病癥。存在許多不同的皮膚病，并且可以是基于霉菌、細(xì)菌或病毒的皮膚病，或可以是非感染性的免疫反應(yīng)，例如，有或者沒有過敏部分的炎癥性反應(yīng)，或可以是突發(fā)性的。相應(yīng)地，癥狀可以變化，并且可以從輕度發(fā)癢、發(fā)紅和腫脹至嚴(yán)重膿皰和開放性潰瘍的范圍，甚至在某些情況下可能引起虛弱現(xiàn)象，例如使人喪失能力的潰瘍。不考慮病因或具體癥狀，皮膚病可以實(shí)質(zhì)上影響個(gè)體生活的質(zhì)量。各種疾病的實(shí)例包括遺傳性過敏癥，牛皮癬，接觸性皮炎，痤瘡，癌癥，血管炎以及外傷性過程，例如手術(shù)，劃破，灼傷和感染，其每一種都可以不利地影響身體和其外觀。雖然在人的緊張和黏膜-皮膚系統(tǒng)之間具有已知的和明顯的聯(lián)系和相關(guān)性，但在皮膚和粘膜的傷口、創(chuàng)痕及其它疾病、異常和損傷的治療方面進(jìn)展很小。通常，典型的治療還主要地依賴于實(shí)用性和效果受到限制的過時(shí)技術(shù)，例如清創(chuàng)、縫合和口服和局部使用抗生素。相應(yīng)地，在皮膚和粘膜的疾病、異常和損傷的治療方面需要新的方法，這種方法使用和利用了緊張與粘膜_皮膚系統(tǒng)之間的相關(guān)性。盡管人們?cè)谒幬镱I(lǐng)域已經(jīng)有了驚人的進(jìn)展，但對(duì)于給予任何所給定的藥學(xué)藥劑當(dāng)然還有缺點(diǎn)。有時(shí)，缺點(diǎn)(特征為"副作用")是很嚴(yán)重的，以至于可能妨礙給予治療有效量的具體藥劑。在這種情況下，需要中止藥物療法，并且試驗(yàn)其它藥學(xué)藥劑。然而，在相同治療類別中的許多藥劑顯示了類似的副作用特性，意味著患者不得不放棄治療，或忍受與具體藥物相關(guān)的使人不愉快的副作用。皮膚和粘膜的神經(jīng)變性疾病、皮膚傷口、創(chuàng)痕及其它疾病、異常和損傷的蔓延，和通常它們對(duì)患者、其家庭和社會(huì)的破壞性影響，以及有效和可承受的治療的缺乏，迫使對(duì)它們的治療和癥狀緩解產(chǎn)生新的和創(chuàng)新性方法。相應(yīng)地，人們對(duì)治療這種疾病和病癥的新方法和組合物的開發(fā)很有興趣。另外，可以使用組合治療，以降低所得到組合中的個(gè)別組分的劑量，同時(shí)還可以防止個(gè)別組分的不必要的或有害的副作用。由此，需要找到治療皮膚和粘膜的神經(jīng)變性疾病、皮膚傷口、創(chuàng)痕及其它疾病、異常和損傷的合適方法，包括組合治療和給藥策略，其導(dǎo)致毒性降低、副作用降低和療效提高。本發(fā)明概述本發(fā)明涉及新的藥物組合物和治療各種病癥、異常和疾病的方法，且更尤其涉及使用包含磷酸二酯酶-5抑制劑(PI-5)與一或多種藥劑的組合的治療劑來治療這種病癥、異常和疾病。在某些方面，本發(fā)明也以藥物組合物為特征，該藥物組合物包含磷酸二酯酶_5抑制劑與一或多種其它藥劑的組合，其它藥劑例如選擇性的血清素再攝取抑制劑(SSRIs)，血清素-去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRIs)，膽堿酯酶抑制劑(CIs)，多巴胺激動(dòng)劑(DIs)或可增加其它神經(jīng)傳遞介質(zhì)例如氨基酸、單胺、神經(jīng)肽，和能夠在突觸間隙中進(jìn)行主要神經(jīng)傳遞的其它藥劑的化學(xué)濃度的任何合適藥物(OIs)。在某些方面，藥物組合物可以包含一或多種PI-5s與一或多種其它藥劑的組合，其它藥劑例如選擇性的血清素再攝取抑制劑(SSRIs)，血清素_去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRIs)，膽堿酯酶抑制劑(CIs)，多巴胺激動(dòng)劑(DIs)或可增加其它神經(jīng)傳遞介質(zhì)例如氨基酸、單胺、神經(jīng)肽，和能夠在突觸間隙中進(jìn)行主要神經(jīng)傳遞的其它藥劑的化學(xué)濃度的任何合適藥物(01s)。在某些方面，本發(fā)明涉及用于治療患者的神經(jīng)變性疾病的新的組合物，其包含磷酸二酯酶-5抑制劑(PI-5)與一或多種下列藥劑的組合選擇性的血清素再攝取抑制劑(SSRIs)，血清素-去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRIs)，膽堿酯酶抑制劑(CIs)，多巴胺激動(dòng)劑(DIs)或可增加其它神經(jīng)傳遞介質(zhì)例如氨基酸、單胺、神經(jīng)肽，和能夠在突觸間隙中進(jìn)行主要神經(jīng)傳遞的其它藥劑的化學(xué)濃度的任何合適藥物(OIs)。在某些方面，治療神經(jīng)變性疾病的組合物包含選自Cialis、LeVitra和Viagra的PI-5。在某些方面，治療神經(jīng)變性疾病的組合物包含選自Luvox、Prozac、Celexa、Zoloft和Paxil的SSRI。在某些方面，治療神經(jīng)變性疾病的組合物包含選自Effexor和Cymbalta的SNRI。在某些方面，治療神經(jīng)變性疾病的組合物包含選自Cognex和Aric印t的CI藥物。在某些方面，治療神經(jīng)變性疾病的組合物包含選自bromocryptine、Sinemet和Mirapex的DI。在某些方面，治療神經(jīng)變性疾病的組合物包含可提高其它神經(jīng)傳遞介質(zhì)例如氨基酸、單胺、神經(jīng)肽，和能夠在突觸間隙中進(jìn)行主要神經(jīng)傳遞的其它藥劑的化學(xué)濃度的任何合適藥物(01s)。在本發(fā)明的某些方面，OIs可以是腎上腺素，去甲腎上腺素，多巴胺，血清素，褪黑激素，谷氨酸，Y-氨基丁酸，門冬氨酸，甘氨酸，腺苷酸，ATP，GTP，抗利尿激素，抑生長素，神經(jīng)降壓素，促黃體生成激素，胰島素，組胺，一氧化二氮，一氧化碳，乙酰膽堿，章魚胺，酪胺，促胃液素，縮膽囊肽，催產(chǎn)素，后葉激素運(yùn)載蛋白I，后葉激素運(yùn)載蛋白II，神經(jīng)肽Y，胰多肽，肽YY，促皮質(zhì)素，強(qiáng)啡肽，內(nèi)啡肽，腦啡肽，促胰液素，胃動(dòng)素，胰高血糖素，血管活性腸肽，生長激素釋放因子，神經(jīng)激肽A，神經(jīng)激肽B，物質(zhì)P，韓蛙皮素，促胃液素釋放肽或大麻素。在某些方面，單獨(dú)給予治療神經(jīng)變性疾病的組合藥物。在某些方面，治療神經(jīng)變性疾病的組合藥物采用組合形式，例如每周一次的貼片，每月一次的貼片，長期注射，組合丸劑或植入物。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及治療患者的神經(jīng)變性疾病的方法，該方法包括給予患者組合物，該組合物包含PI-5與至少一種或多種下列藥劑的組合選擇性的血清素再攝取抑制劑(SSRIs)，血清素-去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRIs)，膽堿酯酶抑制劑(CIs)，多巴胺激動(dòng)劑(DIs)或可增加其它神經(jīng)傳遞介質(zhì)例如氨基酸、單胺、神經(jīng)肽，和能夠在突觸間隙中進(jìn)行主要神經(jīng)傳遞的其它藥劑的化學(xué)濃度的任何合適藥劑(OIs)。在某些方面，治療神經(jīng)變性疾病的方法包括分別地給予藥物。在某些方面，治療神經(jīng)變性疾病的方法包括以組合形式給予藥物。在本發(fā)明的某些方面，神經(jīng)變性疾病是阿爾茨海默氏病，帕金森氏癥，多發(fā)性腦硬化，肌萎縮性側(cè)索硬化，具有帕金森特征的額葉_顳葉癡呆，進(jìn)行性核上麻痹，實(shí)質(zhì)性運(yùn)動(dòng)障礙或癡呆。在本發(fā)明的某些方面，神經(jīng)變性疾病是阿爾茨海默氏疾病。在本發(fā)明的某些方面，神經(jīng)變性疾病是帕金森氏癥。在本發(fā)明的某些方面，神經(jīng)變性疾病是多發(fā)性腦硬化。在本發(fā)明的某些方面，神經(jīng)變性疾病是肌萎縮性側(cè)索硬化。在本發(fā)明的某些方面，神經(jīng)變性疾病是具有帕金森特征的額葉-顳葉癡呆。在本發(fā)明的某些方面，神經(jīng)變性疾病是進(jìn)行性核上麻痹，實(shí)質(zhì)性運(yùn)動(dòng)障礙或癡呆。在本發(fā)明的某些方面，神經(jīng)變性疾病是實(shí)質(zhì)性運(yùn)動(dòng)障礙或癡呆。在本發(fā)明的某些方面，神經(jīng)變性疾病是癡呆。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及PI-5在制備用于治療神經(jīng)變性疾病的藥物中的用途，其中組合物進(jìn)一步包含至少一種或多種下列藥劑選擇性的血清素再攝取抑制劑(SSRIs)，血清素-去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRIs)，膽堿酯酶抑制劑(CIs)，多巴胺激動(dòng)劑(DIs)或可增加其它神經(jīng)傳遞介質(zhì)例如氨基酸、單胺、神經(jīng)肽，和能夠在突觸間隙中進(jìn)行主要神經(jīng)傳遞的其它藥劑的化學(xué)濃度的任何合適藥劑(OIs)。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及試劑盒，其包含獨(dú)立和分散劑型的包裝組合和其使用說明書，其中包裝組合包含PI-5與一或多種SSRIs、SNRIs、CIs、DIs或可提高其它神經(jīng)傳遞介質(zhì)例如氨基酸、單胺、神經(jīng)肽及能夠在突觸間隙中進(jìn)行主要神經(jīng)傳遞的其它藥劑9的化學(xué)濃度的任何合適藥物(OIs)。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及治療患者神經(jīng)變性癡呆(NDD)的方法，該方法包括給予患者組合物，該組合物包括磷酸二酯酶-5抑制劑(PI-5)與一或多種選擇性的血清素再攝取抑制劑(SSRIs)或膽堿酯酶抑制劑(CIs)的組合。在該實(shí)施方案的某些方面，該組合包含PI_5、SSRI和CI，例如Cialis、Luvox和Cognex。在該實(shí)施方案的某些方面，Cialis的給藥劑量范圍是20mg至lOOmg/天。在該實(shí)施方案的某些方面，Luvox的給藥劑量范圍是25mg至400mg/天。在該實(shí)施方案的某些方面，Cognex的給藥劑量范圍是10mg至160mg/天。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及磷酸二酯酶-5抑制劑(PI-5)在制備藥物中的用途，該藥物用于治療患者的神經(jīng)變性癡呆(NDD)，其中組合物包含一或多種下列藥物選擇性的血清素再攝取抑制劑(SSRIs)或膽堿酯酶抑制劑(CIs)。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及用于改善正常皮膚和粘膜的外觀和健康情況、和/或用于促進(jìn)和加快損傷的皮膚和粘膜的治療的新組合物和方法。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及治療患者的損傷皮膚的新組合物，該組合物包含磷酸二酯酶-5抑制劑(PI-5)與一或多種選擇性的血清素再攝取抑制劑(SSRIs)或膽堿酯酶抑制劑(CIs)的組合。在某些方面，用于治療皮膚損傷的該新組合物包含選自Cialis、LeVitra和Viagra的PI_5。在某些方面，治療神經(jīng)皮膚損傷的該新組合物包含至少一種或多種選自Luvox、Prozac、Celexa、Zoloft禾口Paxil的SSRIs。在某些方面，治療皮膚損傷的該新組合物包含至少一種或多種選自Cognex和Aric印t的CIs。在某些方面，單獨(dú)給予治療皮膚損傷的藥物。在某些方面，治療皮膚損傷的藥物采用組合形式，例如每周或每月一次的貼片，長期注射，組合丸劑或植入物。在某些方面，本發(fā)明涉及治療患者的皮膚損傷的方法，包括給予患者組合物，該組合物包含PI-5與至少一種或多種選擇性的血清素再攝取抑制劑(SSRIs)或膽堿酯酶抑制劑(CIs)的組合。在某些方面，治療皮膚損傷的方法包括分別地給予藥物。在本發(fā)明的某些方面，皮膚損傷是遺傳性過敏癥、牛皮癬、接觸性皮炎、痤瘡、癌癥或血管炎。在本發(fā)明的某些方面，皮膚損傷是牛皮癬。在本發(fā)明的某些方面，皮膚損傷是接觸性皮炎。在本發(fā)明的某些方面，皮膚損傷是痤瘡。在本發(fā)明的某些方面，皮膚損傷是癌癥。在本發(fā)明的某些方面，皮膚損傷是血管炎。在本發(fā)明的某些方面，皮膚損傷是外傷性過程的結(jié)果。在本發(fā)明的某些方面，外傷性過程是手術(shù)、劃破、灼傷或感染。在本發(fā)明的某些方面，外傷性過程是手術(shù)。在本發(fā)明的某些方面，外傷性過程是劃破。在本發(fā)明的某些方面，外傷性過程是灼傷。在本發(fā)明的某些方面，外傷性過程是感染。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及PI-5在藥物制備中的用途，該藥物用于治療患者的皮膚損傷，其中組合物進(jìn)一步包含至少一種或多種選擇性的血清素再攝取抑制劑(SSRIs)。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及試劑盒，其包含單獨(dú)和分散劑型的PI-5與一或多種SSRIs或CIs的包裝組合和它的使用說明書。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及治療患者的皮膚損傷的方法，該方法包括給予患者組合物，該組合物包含磷酸二酯酶-5抑制劑(PI-5)與一或多種選擇性的血清素再攝取抑制劑(SSRIs)或膽堿酯酶抑制劑(CIs)的組合。在該實(shí)施方案的某些方面，PI-5是Cialis，SSRI是Luvox,和CI是Cognex。在該實(shí)施方案的某些方面，Cialis的給藥劑量范圍是5mg至80mg/天。在該實(shí)施方案的某些方面，Luvox的給藥劑量范圍是12.5mg至400mg/天。在該實(shí)施方案的某些方面，Cognex的給藥劑量范圍是5mg至60mg/天。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及磷酸二酯酶-5抑制劑(PI-5)在制備藥物中的用途，該藥物用于治療皮膚損傷，其中組合物包含一或多種選擇性的血清素再攝取抑制劑(SSRIs)或膽堿酯酶抑制劑(CIs)。不希望被理論所束縛，在該實(shí)施方案的某些方面，PI-5是Cialis，SSRI是Luvox,CI是Cognex。不希望被理論所束縛，在某些方面，本發(fā)明涉及PI-5抑制劑的給予，該抑制劑可以提高一氧化氮的突觸水平，然后其直接和間接地作用于可溶性的鳥苷酸環(huán)化酶，以便提高環(huán)GMP的形成。不希望被理論所束縛，在某些方面，本發(fā)明涉及給予PI-5抑制劑與CI的組合物，其中CI可以起到提高突觸乙酰膽堿的水平的作用。不希望被理論所束縛，在某些方面，本發(fā)明涉及給予PI-5抑制劑與SSRI的組合物，其中SSRI可以起到提高突觸血清素的水平的作用。在另一個(gè)方面，本發(fā)明涉及給予PI-5抑制劑與一或多種藥劑的組合，其可以直接或間接地降低由給予第一個(gè)藥劑或給予的其它藥劑所引起的不必要的副作用。在另一個(gè)方面，本發(fā)明涉及用于治療神經(jīng)變性疾病的新方法和藥物組合系統(tǒng)，通過給予磷酸二酯酶-5抑制劑(PI-5)與一或多種可增加神經(jīng)傳遞介質(zhì)的其它藥物的組合，以便在各自神經(jīng)傳遞介質(zhì)發(fā)揮功能的腦區(qū)域內(nèi)增加神經(jīng)傳遞。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的特征是治療神經(jīng)變性疾病的新療法，神經(jīng)變性疾病是例如阿爾茨海默氏病，帕金森氏癥，多發(fā)性腦硬化，肌萎縮性側(cè)索硬化，具有帕金森特征的額葉-顳葉癡呆，進(jìn)行性核上麻痹，實(shí)質(zhì)性運(yùn)動(dòng)障礙或癡呆。在另一個(gè)方面，本發(fā)明涉及，通過給予磷酸二酯酶-5抑制劑(PI-5)與一或多種SSRIs或CIs的組合促進(jìn)和加快傷口、灼傷和創(chuàng)痕醫(yī)治或保持和提高皮膚和粘膜健康情況的新方法和藥物組合系統(tǒng)。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的特征是治療下列的新療法遺傳性過敏癥，牛皮癬，接觸性皮炎，痤瘡，癌癥，血管炎或可以不利地影響身體外觀的任何外傷性過程，例如手術(shù)，劃破，創(chuàng)痕，灼傷或感染。在某些方面，本發(fā)明的特征是用磷酸二酯酶_5抑制劑治療患者的方法。在某些方面，治療方案包括相應(yīng)生理功能的正常監(jiān)控，包括例如用于肝功能、腎和電解質(zhì)的血液檢驗(yàn)，和/或物理檢驗(yàn)，包括EKG和踏旋器(treadmill)試驗(yàn)。附圖的簡要說明圖1提供了使用本發(fā)明的治療來給藥和監(jiān)控的示范性時(shí)線流程圖。本發(fā)明的詳細(xì)說明在詳細(xì)地描述本發(fā)明之前，應(yīng)該理解(除非另有陳述)，本發(fā)明不局限于具體制劑、活性和非活性藥劑、給藥模式或治療或使用方法，這些都可以變化。還應(yīng)該理解，本文使用的術(shù)語僅僅是為了描述具體實(shí)施方案的目的，并不是用來加以限制。對(duì)于所有目的，在本文件的各個(gè)部分中引用的科技出版物、專利或?qū)＠暾?qǐng)是以參考文獻(xiàn)的形式引入到本文中的。定義和命名必須指出，在本說明書和附加的權(quán)利要求中使用的單數(shù)形式"一種(a)"、"一個(gè)(an)"和"該(the)"包括多個(gè)對(duì)象，除非另外清楚地規(guī)定范圍。由此，例如，"一種活性劑"不但指的是單一活性劑，而且還指兩種或多種不同活性劑的組合，"一種劑型"是指劑型的組合以及單一劑型，等等。除非另外定義，本文使用的所有技術(shù)和科學(xué)名詞具有與本發(fā)明所涉及的本領(lǐng)域普通技術(shù)人員通常所理解的含義。雖然可以在本發(fā)明的實(shí)踐或試驗(yàn)中使用與本文所描述那些相似或等效的任何方法和物質(zhì)，但優(yōu)選的方法和物質(zhì)如下所述。對(duì)本發(fā)明說明書特別重要的具體術(shù)語定義如下。當(dāng)提及活性劑時(shí)，術(shù)語"活性劑"不但包括具體的分子實(shí)體，而且包括它的可藥用的藥理學(xué)活性類似物，包括但不限于鹽，酯，酰胺，前體物，共軛物，活性代謝物，及其它這種衍生物，類似物和相關(guān)的化合物。本文使用的術(shù)語"治療"和"醫(yī)治"指的是癥狀的嚴(yán)重程度和/或頻率降低、癥狀和/或基礎(chǔ)病因的消除、和損傷的改善或補(bǔ)救。在某些方面，本文使用的術(shù)語"治療"和"醫(yī)治"指的是預(yù)防癥狀和/或其基礎(chǔ)病因的出現(xiàn)。由此本文描述的"治療"患者包括治療神經(jīng)變性疾病，例如阿爾茨海默氏病，帕金森氏癥，多發(fā)性腦硬化，肌萎縮性側(cè)索硬化，具有帕金森特征的額葉-顳葉癡呆，進(jìn)行性核上麻痹，實(shí)質(zhì)性運(yùn)動(dòng)障礙或癡呆。在其它實(shí)施方案中，本文描述的"治療"患者包括促進(jìn)和加快傷口、灼傷和創(chuàng)痕的醫(yī)治或保持和改善皮膚與粘膜的健康情況，例如，皮膚或粘膜的皮膚病或皮膚異?；驌p傷，例如遺傳性過敏癥，牛皮癬，接觸性皮炎，痤瘡，癌癥，血管炎或任何外傷性過程，例如手術(shù)，劃破，灼傷，感染，或可導(dǎo)致皮膚損傷的任何疾病或病癥。本發(fā)明的藥劑、化合物、藥品、組合物或組合的術(shù)語"有效量"和"治療有效量"，是指給予目標(biāo)或患者(例如受試驗(yàn)的人或患者)時(shí)非毒性并可有效產(chǎn)生一些目標(biāo)治療效果的數(shù)量。術(shù)語"劑型"表示含有適量活性劑的藥物組合物的任何形式，當(dāng)單獨(dú)給予時(shí)，其足以獲得治療效果。當(dāng)制劑是片劑或膠囊時(shí)，劑型通常是這種片劑或膠囊。在沒有過度劑量的有效方式中可提供最有效結(jié)果的給藥頻率隨具體活性劑的特性而變化，包括它的藥理學(xué)特性和它的物理特性，例如親水性。術(shù)語"控制釋放"是指含有藥品的制劑或其部分，其中藥品的釋放不是立即釋放，即"控制釋放"制劑，給藥不會(huì)導(dǎo)致藥品立即釋放到吸收池中。該術(shù)語可與下列所定義的術(shù)i吾"非立艮卩釋放，，互換使用Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy,NineteenthEd.(Easton，PA:MackPublishingCompany,1995)。通常，本文使用的術(shù)語"控制釋放"包括持續(xù)釋放和延遲釋放制劑。術(shù)語"持續(xù)釋放"(與"延長釋放"同義)按照它的常規(guī)意義使用，指的是藥品制劑可提供在延長的時(shí)間期間內(nèi)的藥品的逐級(jí)釋放，而且優(yōu)選(不過不是必須的)，在長時(shí)間周期內(nèi)，產(chǎn)生基本上穩(wěn)定的藥品的血液水平。術(shù)語"延遲釋放"也按照它的常規(guī)意義使用，指的是在給予患者藥品制劑之后，藥品制劑可在藥品從制劑中釋放到患者身體中之前，提供可度量的時(shí)間延遲。"可藥用"是指不是生物學(xué)或另外不合需要的物質(zhì)，S卩，該物質(zhì)可以合并到給予患者的藥物組合物中，不會(huì)導(dǎo)致任何不合需要的生物學(xué)效果，或不會(huì)與組合物所含有的任何其它組分以有害方式進(jìn)行相互作用。當(dāng)術(shù)語"可藥用"指的是藥物載體或賦形劑時(shí)，其表示載體或賦形劑符合毒理學(xué)和制備試驗(yàn)所需要的標(biāo)準(zhǔn)，或它包含在美國食品與藥物管理局所制訂的非活性組分指南中。在"藥理學(xué)活性"衍生物或類似物中的"藥理學(xué)活性"(或簡單地說，"活性")是指衍生物或類似物具有與母體化合物相同類型的藥理學(xué)活性，并且達(dá)到近似相等的程度。術(shù)語"可藥用鹽"包括與無機(jī)酸例如鹽酸或磷酸或有機(jī)酸例如乙酸、草酸、酒石酸、扁桃酸等等形成的酸加成鹽。與游離羧基形成的鹽還可以由無機(jī)堿，例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銨、氫氧化鈣或氫氧化鐵，和有機(jī)堿，例如異丙胺、三甲胺、組氨酸、普魯卡因等等制得?；钚詣┙M合本發(fā)明涉及新的藥物組合物和治療各種病癥、異常和疾病的方法，且更尤其涉及使用包含磷酸二酯酶-5抑制劑(PI-5)與一或多種藥劑的組合的治療劑來治療這種病癥、異常和疾病。在某些方面，PI-5與至少一種或多種下列藥劑組合給予選擇性的血清素再攝取抑制劑(SSRIs)，血清素-去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRIs)，膽堿酯酶抑制劑(CIs)，多巴胺激動(dòng)劑(DIs)或可增加其它神經(jīng)傳遞介質(zhì)例如氨基酸、單胺、神經(jīng)肽和能夠在突觸間隙中進(jìn)行主要神經(jīng)傳遞的其它藥劑的化學(xué)濃度的任何合適藥劑(OIs)?？梢越o予患者本發(fā)明的組合物，用于神經(jīng)變性疾病的藥物療法。例如，本發(fā)明規(guī)定了神經(jīng)變性疾病，例如阿爾茨海默氏病，帕金森氏癥，多發(fā)性腦硬化，肌萎縮性側(cè)索硬化，具有帕金森特征的額葉_顳葉癡呆，進(jìn)行性核上麻痹，實(shí)質(zhì)性運(yùn)動(dòng)障礙和癡呆。目標(biāo)發(fā)明涉及用PI-5與一或多種SSRIs、SNRIs、CIs、DIs或OIs的組合來治療患者。因此，本發(fā)明涉及治療神經(jīng)變性疾病的新方法和組合物，方法是通過給予PI-5與一或多種可用以增加靶向神經(jīng)傳遞介質(zhì)的藥物的組合，包括但不限于SSRIs，SNRIs，CIs，NIs，DIs或0Is。按照本發(fā)明的組合藥劑，每個(gè)都可以降低另一個(gè)藥劑的副作用，并且兩者都有助于治療神經(jīng)變性疾病的藥理學(xué)效果。因此，本發(fā)明涉及治療神經(jīng)變性疾病的新方法和組合物，方法是通過給予PI-5與一或多種可用以增加靶向神經(jīng)傳遞介質(zhì)的藥物的組合，包括但不限于SSRIs，SNRIs，CIs，NIs，DIs或OIs。13此外，還可以給予患者本發(fā)明的組合物，從而改善正常皮膚和粘膜的外觀和健康情況，并且促進(jìn)或加快損傷皮膚的醫(yī)治。例如，本發(fā)明提供了治療各種可以不利地影響身體外觀的疾病(遺傳性過敏癥，牛皮癬，接觸性皮炎，痤瘡，癌癥，血管炎或外傷性過程，例如手術(shù)，劃破，灼傷或感染)。目標(biāo)發(fā)明涉及用PI-5與一或多種SSRIs或CIs的組合來治療患者。因此，本發(fā)明進(jìn)一步涉及促進(jìn)或加快傷口、灼傷與創(chuàng)痕醫(yī)治和保持并改善皮膚和粘膜健康情況的新方法和組合物，方法是通過給予PI-5與一或多種藥劑(包括但不限于SSRI或CI)的組合，其每一種都可以調(diào)節(jié)周圍和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的活性，尤其在經(jīng)皮神經(jīng)的水平，其通過經(jīng)皮和自主神經(jīng)又可以導(dǎo)致調(diào)節(jié)各種神經(jīng)肽和神經(jīng)激素的分泌和活性?；旧?，在中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)中的實(shí)際上所有神經(jīng)傳遞需要兩種化學(xué)試劑。第一種試劑是傳統(tǒng)或主要的神經(jīng)傳遞介質(zhì)個(gè)體，其中超過50種(包括血清素，乙酰膽堿，多巴胺和去甲腎上腺素)已經(jīng)得到了鑒定和描述。這些傳統(tǒng)神經(jīng)傳遞介質(zhì)中的每一種在人類神經(jīng)系統(tǒng)中具有相對(duì)有限的功能和神經(jīng)解剖學(xué)的位置。例如，已經(jīng)知道乙酰膽堿在新皮層和皮層中是占優(yōu)勢(shì)的傳統(tǒng)神經(jīng)傳遞介質(zhì)。多巴胺/多巴在基底神經(jīng)節(jié)、黑質(zhì)和黑質(zhì)紋狀體途徑中也是如此；血清素在腦干、網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)和縫際核中也是如此；去甲腎上腺素在腦干和腦橋色素核中也是如此。已經(jīng)知道，乙酰膽堿和血清素在周圍神經(jīng)皮膚系統(tǒng)中起到重要的功能性作用。用于有效神經(jīng)傳遞的第二種試劑是一氧化氮/環(huán)狀-GMP(c-GMP)，其似乎以相同方式保存在人類神經(jīng)系統(tǒng)的所有形式和方面中。這種共同調(diào)節(jié)劑或共同神經(jīng)傳遞介質(zhì)似乎與傳統(tǒng)神經(jīng)傳遞介質(zhì)在傳出神經(jīng)元細(xì)胞膜的水平上相互作用，很可能通過糖原_脂肪_蛋白細(xì)胞受體。進(jìn)一步效果可能通過門控通道、具體酶靶向、微絲陣列和細(xì)胞素出現(xiàn)在胞內(nèi)或突觸水平上。對(duì)大量神經(jīng)變性疾病負(fù)有主要責(zé)任的缺陷并不總是清楚的，并且事實(shí)上是變化的。然而，無論什么機(jī)理，累積效果是妨礙有效的神經(jīng)傳遞和隨后的級(jí)聯(lián)系統(tǒng)效果的(其是人類神經(jīng)系統(tǒng)的主要功能)。不希望被理論所束縛，在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明是可增加靶向神經(jīng)突觸和網(wǎng)狀組織中c-GMP水平的化學(xué)制品與可在相同位置增加傳統(tǒng)神經(jīng)傳遞介質(zhì)水平的第二種化學(xué)制品的組合。不考慮神經(jīng)變性過程的初始位置或病因，通過物質(zhì)作用或動(dòng)力學(xué)效應(yīng)，結(jié)果克服了遲鈍的和/或失敗的有效神經(jīng)傳遞和隨后的級(jí)聯(lián)反應(yīng)。用這樣的方式，基本上克服了失敗的神經(jīng)傳遞和繼發(fā)性的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，從而在更高且更正常水平的響應(yīng)性條件下發(fā)揮功能。事實(shí)上，失敗的神經(jīng)傳遞系統(tǒng)的這種再活化可以在神經(jīng)元可塑性、再生和細(xì)胞程序死亡中引起變化。適合于提高這些傳統(tǒng)神經(jīng)傳遞介質(zhì)和c-GMP的突觸濃度的任何藥物可以在本發(fā)明中與PI-5組合使用，包括目前可用的藥物。例如，在患有晚期癡呆的患者中所看到的解剖變化，表示皮層和新皮層(人腦的認(rèn)知區(qū)域)中的初始可逆性功能紊亂的最終常見的途徑，而且推薦的藥物組合可在這些區(qū)域中引起神經(jīng)突觸缺陷的'神經(jīng)恢復(fù)'(并且在帕金森氏癥的神經(jīng)褪化性癡呆的情況下，在網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)和縫際核中也是如此)。PI-5可以增加上述突觸中的一氧化氮水平，導(dǎo)致突觸中的可溶性鳥苷酸環(huán)化酶的活化，并因此增加二次信使環(huán)狀-GMP。CI可以增加上述突觸中的乙酰膽堿水平，其是單胺神經(jīng)傳遞介質(zhì)。SSRI可以增加上述突觸中的血清素水平，其是另一種單胺神經(jīng)傳遞介質(zhì)。當(dāng)傳出神經(jīng)元受體蛋白恰當(dāng)?shù)卣{(diào)節(jié)受體活性時(shí)，所產(chǎn)生的增加的環(huán)狀-GMP與乙酰膽堿同時(shí)起作用。這種恰當(dāng)?shù)恼{(diào)節(jié)(主要在皮層和新皮層中)可以校正有缺陷的神經(jīng)元突觸活性，并且也可以引起神經(jīng)元再生和可塑性。增加的環(huán)狀-GMP也可以與血清素同時(shí)起作用，從而在網(wǎng)狀復(fù)合體和縫際核中恰當(dāng)?shù)卣{(diào)節(jié)血清素受體活性。然后在該區(qū)域中，校正的神經(jīng)元突觸活化過程向上通過皮層和新皮層。不希望被理論所束縛，在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明本身涉及藥物組合物和/或治療方案，包括給予三種藥物，一種可以增加血清素的突觸濃度，一種可以增加乙酰膽堿的突觸濃度，和一種可以增加環(huán)狀-GMP的突觸濃度。"磷酸二酯酶-5抑制劑(PI-5)"是指可抑制(例如預(yù)防或降低)磷酸二酯酶同功酶(P-5)的催化活性的物質(zhì)或化合物。酶P-5可催化平滑肌松馳劑環(huán)鳥苷酸單磷酸鹽(cGMP)的分解。典型地，抑制劑是在其活性位點(diǎn)或在阻滯酶的正常活性的另一個(gè)位點(diǎn)與酶結(jié)合的小分子(例如麗小于大約1000)。結(jié)合可以是共價(jià)、離子或通過氫鍵結(jié)合，或這些的組合，并且可以是可逆的或不可逆的。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以認(rèn)識(shí)到，現(xiàn)有的許多化合物是PI-5抑制劑。實(shí)例包括但不局限于西地那非(Viagra)，伐地那非(LeVitra)，他達(dá)拉非(tadalafil)(Cialis)，敏喘寧，等等。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，在本發(fā)明實(shí)踐中使用的PI-5是西地那非。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，Pl-5是vardanefil。在又一個(gè)實(shí)施方案中，PI-5是他達(dá)拉非(tadalafil)。在本發(fā)明的某些方面，組合物可以包括一或多種PI-5，例如兩種PI-5，三種PI-5，坐坐寸寸。在本發(fā)明的某些方面，給予PI-5與至少一種選擇性的血清素再攝取抑制劑(SSRI)的組合。SSRIs影響在腦中統(tǒng)管用于彼此發(fā)送訊息的神經(jīng)的化學(xué)物質(zhì)。這些化學(xué)信使(稱為神經(jīng)傳遞介質(zhì))是由一種神經(jīng)釋放的，并且由其它神經(jīng)接納。不被其它神經(jīng)接納的神經(jīng)傳遞介質(zhì)被釋放它們的相同神經(jīng)所接納。這種過程稱為"再攝取"。SSRIs通過抑制血清素的再攝取而起作用，這是可以使更多血清素可以被其它神經(jīng)所接納利用的作用。可以與按照本發(fā)明的PI-5組合給予的SSRIs包括但不局限于下列帕羅西汀(Paxil),氟西汀(Prozac),舍曲林(Zoloft)，西酞普蘭(Celexa)，氯伏胺，艾司西酞普蘭，非莫西汀，氟辛克生，氟伏沙明(Luvox),曲唑酮，齊美定(zimeldine)，艾司西酞普蘭(Lex即ro)，阿拉丙酯，奈法唑酮(Serozone)，達(dá)泊西汀，度洛西汀，米那普侖，clomi即ramine，indapline，alaprolclate，西文氯胺，伊福西汀(ifoxetine)，曲唑酮鹽酸鹽(Desyre1)，文拉法新，丙咪嗪，丙咪嗪N-氧化物，地昔帕明，吡喃達(dá)明，氮卓尼爾(daz印inil)，奈福泮(nefopam)，苯呋拉林，非唑拉明，cianoimipramine，利托西汀(litoxetine)，西文氯胺，塞羅西汀(s印roxetine)，WY27587，WY27866，imeldine，替氟卡賓(tiflucarbine)，維喹啉(viqualine)，巴嗪普令，YM922,S33005，F(xiàn)98214-TA,OPC14523，阿拉丙酯，cyanodoth印ine，三甲丙咪嗪，奎核氮卓(qui皿pramine)，度琉平，阿莫沙平，nitroxaz印ine，McN5652，McN5707，VN2222，L792339，羅克噴哚(roxindole)，15YM35992,0177，Org6582，Org6997，Org6906，阿米替林，阿米替林N_氧化物，去甲替林，CL255.663，妣n引哚J引達(dá)曲林(indatraline)，LY113.821，LY214.281，CGP6085A,RU25.591，萘帕咪唑(n即amezole)，雙氮奮興(diclofensine)，EMD68.843，BMY42.569，NS2389，sercloremine,硝基喹哌嗪，腺苷蛋氨酸，西布曲明，氯伏胺和公開在美國專利US6，365，633和PCT專利公開WO01/27060中的那些。在某些實(shí)施方案中，SSRI是Luvox。在其它實(shí)施方案中，SSRI是Prozac。在另一個(gè)實(shí)施方案中，SSRI是Celexa。在另一個(gè)實(shí)施方案中，SSRI是Zoloft。在又一個(gè)實(shí)施方案中，SSRI是Paxil。在本發(fā)明的某些方面，組合物可以包括一或多種SSRIs，例如兩種SSRIs，三種SSRIs，等等。在本發(fā)明的某些方面，PI-5與至少一種血清素-去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRI)組合給予。SNRIs可選擇性地防止神經(jīng)傳遞介質(zhì)去甲腎上腺素和血清素的吸收，但對(duì)神經(jīng)傳遞介質(zhì)多巴胺不發(fā)揮作用?？梢栽诒景l(fā)明中使用的合適的SNRIs包括但不局限于阿托西汀(atomoxetine)，瑞波西汀(reboxetine)文拉法新(EffexorXR或Effexor)，度洛西汀(Cymbalta)，去甲文拉法辛(desvenlafaxine)(Pristiq)，西布曲明(Meridia，Reductil)，奈法唑酮(Serzone)，米那普倉(Dalcipran或Ixel)，禾口地昔巾白明(Norpramine或Pertofraneis)。在某些實(shí)施方案中，SNRI是Effexor。在其它實(shí)施方案中，SSRI是Cymbalta。在本發(fā)明的某些方面，組合物可以包括一或多種SNRIs，例如兩種SNRIs，三種SNRIs，等等。在本發(fā)明的某些方面，給予PI-5與至少一種膽堿酯酶抑制劑(CI)的組合。"膽堿酯酶抑制劑"是可抑制或降低乙酰膽堿酯酶或丁酰膽鹼酯酶的活性的化合物。可以與按照本發(fā)明的PI-5組合給予的CIs包括但不局限于下列他克林(Cognex)，多奈哌齊(Aric印t)，利凡斯的明(Exelon)加蘭他敏(galantamine)(Reminyl)，多奈哌齊鹽酸鹽，美曲膦酯，毒扁豆堿，石杉?jí)AA，毒扁豆堿，庚基毒扁豆堿，苯羥基丙氨酸，tolserine，cymserine，thiatolserine，溴地其jf的明，thiacymserine，新其jf的明，舌夂舌夂畏，phenethylnorcymserine，更其jf的明，印astigmine，3-二甲氨基甲酉先氧基-1-甲基妣啶，胞磷膽堿，維吖啶，h印tastigmine，騰喜龍，TAK-147(即，3_[1_(苯基甲基)-4-哌啶基]-1-(2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜卓一8-基)-1-丙酮富馬酸鹽或其其它鹽)，T-82，upreazine，等等。在某些實(shí)施方案中，CI是Cognex。在其它實(shí)施方案中，CI是Aric印t。在本發(fā)明的某些方面，組合物可以包括一或多種CIs，例如兩種CIs，三種CIs，等等。在本發(fā)明的某些方面，PI-5至少與可提高合適神經(jīng)突觸中的有效多巴胺水平的任何合適藥劑組合給予?？梢耘c按照本發(fā)明的PI-5組合給予的多巴胺激動(dòng)劑包括但不局限于下列溴隱亭(Parlodel)，卡比多巴/左旋多巴(Sinemet)，普拉克索(Mir即ex)，卡麥角林(Dosti證)，培高利特(Permax)，羅替戈汀(rotigotine)(Neupro)，阿撲嗎啡(Apokyn)，羅匹尼羅鹽酸鹽(Requip)，睪酮，可卡因，馬錢子堿，美金胺(Memantine)，安理申(Aric印t)，金剛烷胺，麥角乙脲，ER-230,doprexin，多卡巴胺，特麥角脲，左方定多巴，spheramine，羅麥角林(romergoline)，卡莫昔羅，zelandopam，sumanirole，sibenadet，喹卩比羅(qui即irole)，喹洛雷(quinelo屋e)，他利克索(talipexole)，羅克吲哚(roxindole)，4-烷基氨基-2(3H)-吲哚酮化合物，SKF38393,SKF83959,SKF81297,SKF77434，SKF75670，SKF82958，dihydrexidine，dinapsoline，A_77636，ABT_431，CY208-243和A_68930。在某些實(shí)施方案中，DI是溴隱亭(bromocryptine)。在其它實(shí)施方案中，DI是Sinemet。在另一個(gè)實(shí)施方案中，DI是Mirapex。在本發(fā)明的某些方面，組合物可以包括一或多種DIs，例如兩種DIs，三種DIs，等等。在本發(fā)明的某些方面，PI-5至少與可提高其它神經(jīng)傳遞介質(zhì)例如氨基酸、單胺、神經(jīng)肽、和能夠在突觸間隙中進(jìn)行主要神經(jīng)傳遞的其它藥劑的化學(xué)濃度的任何合適藥劑(01)組合給予?？梢耘c按照本發(fā)明的PI-5組合給予的合適01s包括但不局限于下列腎上腺素，去甲腎上腺素，多巴胺，血清素，褪黑激素，谷氨酸，Y_氨基丁酸，門冬氨酸，甘氨酸，腺苷酸，ATP，GTP，抗利尿激素，抑生長素，神經(jīng)降壓素，促黃體生成激素，胰島素，組胺，一氧化二氮，一氧化碳，乙酰膽堿，章魚胺，酪胺，促胃液素，縮膽囊肽，催產(chǎn)素，后葉激素運(yùn)載蛋白I，后葉激素運(yùn)載蛋白II，神經(jīng)肽Y，胰多肽，肽YY，促皮質(zhì)素，強(qiáng)啡肽，內(nèi)啡肽，腦啡肽，促胰液素，胃動(dòng)素，胰高血糖素，血管活性腸肽，生長激素釋放因子，神經(jīng)激肽A，神經(jīng)激肽B，物質(zhì)P，韓蛙皮素，促胃液素釋放肽和大麻素。在本發(fā)明的某些方面，組合物可以包括一或多種01s，例如兩種01s，三種01s，等等。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物包含一種PI-5、一種SSRI和一種CI。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物包含一種PI-5、一種SSRI、一種CI和一種DI。另外，通過組合按照本發(fā)明的藥劑，每個(gè)都可以降低另一個(gè)藥劑的副作用，并且兩者都有助于治療神經(jīng)變性疾病的藥理學(xué)效果。在其它方面，通過組合按照本發(fā)明的藥劑，一種藥劑可以降低一種其它藥劑的副作用，或兩種其它藥劑的副作用，或與目標(biāo)組合物中所存在的同樣數(shù)量藥劑的副作用。在另一個(gè)方面，組合藥劑的結(jié)果是可以僅僅降低一種藥劑的副作用。因此，本發(fā)明涉及治療神經(jīng)變性疾病和皮膚損傷的新方法和組合物，方法是通過給予PI-5與一或多種可增加靶向神經(jīng)傳遞介質(zhì)的藥物的組合，包括但不限于SSRI，SNRI，CI，NI，DI或OI。劑量、制劑和給藥PI-5與一或多種可增加靶向神經(jīng)傳遞介質(zhì)的藥物(包括但不限于SSRIs，SNRIs，CIs，NIs，DIs或0Is)的組合，提供了增強(qiáng)的治療效果，并且降低了副作用，使得這些藥物組合變成極其有效的療法，特別是治療神經(jīng)變性疾病和促進(jìn)與加快傷口、灼傷和創(chuàng)痕的醫(yī)治，和保持和改善皮膚和粘膜的健康情況。組合藥品的治療水平將根據(jù)個(gè)體與個(gè)體的不同和疾病與疾病的不同而變化。PI-5與傳統(tǒng)神經(jīng)傳遞介質(zhì)增強(qiáng)藥物以有效治療任何具體神經(jīng)變性疾病的合適數(shù)量和間隔相結(jié)合，必須在臨床上和化學(xué)上由家庭專業(yè)人員、內(nèi)科醫(yī)師或神經(jīng)病學(xué)家來監(jiān)控。有關(guān)制劑可以最終采用每天給予的組合丸劑、每天或每周的貼片、長期注射、植入物形式，或藥物的短效形式。在按照本發(fā)明的組合治療中使用的藥品合適劑量的選擇，可以由熟練的技術(shù)人員來進(jìn)行確定和最佳化，例如，通過觀察患者，包括患者的總體健康情況、對(duì)組合治療的反應(yīng)，等等。例如，如果確定患者沒有顯示目標(biāo)治療效果，或反之，如果患者感受到數(shù)量太多的或嚴(yán)重麻煩的不合需要的或不良的副作用，那么需要進(jìn)行最佳化。在一個(gè)實(shí)施方案中，組合(例如，PI-5與一或多種SSRIs、SNRIs、CIs、NIs、DIs或OIs的組合)的各個(gè)組分的處方劑量低于單療法中各個(gè)組分的典型的所述劑量。組分可以單獨(dú)地開處方，或以組合劑量形式。在一個(gè)實(shí)施方案中，組合(例如，PI-5與一或多種SSRIs、SNRIs、CIs、NIs、DIs或OIs的組合)的各個(gè)部分的處方劑量低于單療法中各個(gè)組分的典型所述劑量。在另一個(gè)實(shí)施方案中，組合(例如，PI-5與一或多種SSRIs、SNRIs、CIs、NIs、DIs或OIs的組合)的各個(gè)組分的處方劑量高于單療法中各個(gè)組分的典型所述劑量。組分可以單獨(dú)地開處方，或以組合劑量形式。在另一個(gè)實(shí)施方案中，PI-5的處方劑量高于單療法的典型所述劑量，并且一或多種SSRI、SNRI、CI、NI、DI或OI是以等于或低于單療法的典型所述劑量的劑量來開處方。在另一個(gè)實(shí)施方案中，PI-5的處方劑量等于或低于單療法的典型所述劑量，并且一或多種SSRIs、SNRIs、CIs、NIs、DIs或OIs是以高于單療法的典型所述劑量的劑量來開處方。在某些實(shí)施方案中，PI-5的處方劑量和一或多種SSRIs、SNRIs、CIs、NIs、DIs或OIs的處方劑量各自以高于或低于單療法中各個(gè)組分的典型所述劑量的劑量進(jìn)行描述。在某些實(shí)施方案中，PI-5可以例如每天給予2-400mg，包括每天2-200mg，且包括每天2-100mg。在一方面中，每天給予2-85mgPI-5，包括每天2-80mg，且包括每天5-80mg，和包括每天10-80mg，以及包括每天5-70mg。在某些實(shí)施方案中，當(dāng)Cialis是PI-5時(shí)，Cialis可以例如每天給予2-120mg，包括每天4-70mg。在一方面，每天給予Cialis5-60mg。在某些實(shí)施方案中，當(dāng)LeVitra是PI-5時(shí)，LeVitra可以例如每天給予2-100mg，包括每天4-90mg。在一方面，每天給予LeVitra5-80mg。在某些實(shí)施方案中，當(dāng)Viagra是PI-5時(shí)，Viagra可以例如每天給予5-400mg，包括每天7.5-250mg。在一方面，每天給予Viagral0-200mg。在某些實(shí)施方案中，SSRI可以例如每天給予5-600mg，包括每天5-400mg，包括每天10-400mg，包括每天25-400mg。在一方面，SSRI每天給予5-200mg，包括每天50-200mg，包括每天10-80mg，包括每天10-50mg，包括每天10-20mg。在某些實(shí)施方案中，當(dāng)Luvox是SSRI時(shí)，Luvox可以例如每天給予5-600mg。在一方面，每天給予Luvox10-400mg。在某些實(shí)施方案中，當(dāng)Prozac是SSRI時(shí)，Prozac可以例如每天給予5_200mg。在一方面，每天給予Prozac10-80mg。在某些實(shí)施方案中，當(dāng)Celexa是SSRI時(shí)，Celexa可以例如每天給予5-100mg。在一方面，每天給予Celexa10_20mg。在某些實(shí)施方案中，當(dāng)Zoloft是SSRI時(shí)，Zoloft可以例如每天給予25_400mg。在一方面，每天給予Zoloft50-200mg。在某些實(shí)施方案中，當(dāng)Paxil是SSRI時(shí)，Paxil可以例如每天給予5_200mg。在一方面，每天給予Paxil10_80mg。在某些實(shí)施方案中，SNRI可以例如每天給予5-500mg，包括每天5-300mg，包括每天7-250mg。在一方面，每天給予SNRI20-200mg。在某些實(shí)施方案中，當(dāng)Effexor是SNRI時(shí)，Effexor可以例如每天給予5_500mg。在一方面，每天給予Effexor10-400mg，包括每天25-300和50-200mg。在某些實(shí)施方案中，當(dāng)Cymbalta是SNRI時(shí)，Cymbalta可以例如每天給予10_400mg。在一方面，每天給予Cymbalta20_200mg。在某些實(shí)施方案中，CI可以例如每天給予5-200mg，包括每天10-200mg，包括每天10-120mg。在一方面，每天給予CI5-120mg，包括每天10-120mg，包括每天5-100mg。在另一個(gè)方面，每天給予SSRI10-20mg。在某些實(shí)施方案中，當(dāng)Cognex是CI時(shí)，Cognex可以例如每天給予5-200mg。在一方面，每天給予Cognex10-120mg。在某些實(shí)施方案中，當(dāng)安理申(Aric印t)是CI時(shí)，安理申(Aric印t)可以例如每天給予5-100mg。在一方面，每天給予安理申(Aric印t)10-20mg。在某些實(shí)施方案中，DI可以例如每天給予0.125-80mg，包括每天0.125-40mg。在另一個(gè)方面，每天給予DI0.125-9mg。在某些實(shí)施方案中，當(dāng)溴隱亭(bromocryptine)是DI時(shí)，溴隱亭(bromocryptine)可以例如每天給予2.5-80mg。在一方面，每天給予溴隱亭(bromocryptine)2.5-20mg。在某些實(shí)施方案中，當(dāng)Sinemet(25/100)是DI時(shí)，Sinemet可以例如每天給予2tabs-40tabs。在一方面，每天給予Si固et2tabs-40tabs。在某些實(shí)施方案中，當(dāng)Mir即ex是DI時(shí)，Mir即ex可以例如每天給予0.125-40mg。在一方面，每天給予Mir即ex0.125-9mg。在某些實(shí)施方案中，也可以相應(yīng)地給予可提高其它神經(jīng)傳遞介質(zhì)例如氨基酸、單胺、神經(jīng)肽，和能夠在突觸間隙中進(jìn)行主要神經(jīng)傳遞的其它藥劑的化學(xué)濃度的任何合適藥物(01)。進(jìn)一步的，患者可以在幾周、幾個(gè)月或幾年期間內(nèi)接受具體劑量。例如，1周，2周，3周，1個(gè)月，2個(gè)月，3個(gè)月，4個(gè)月，5個(gè)月，6個(gè)月，7個(gè)月，8個(gè)月，9個(gè)月，10個(gè)月，11個(gè)月，l年，2年，3年，4年，5年等等。在一些實(shí)施方案中，組合治療的"有效量"是可導(dǎo)致至少一種與神經(jīng)變性疾病或皮膚損傷相關(guān)的病理參數(shù)降低的數(shù)量。由此，例如，在一些實(shí)施方案中，與期望的參數(shù)(該參數(shù)與單治療方案或根本沒有治療相關(guān))降低相比，組合治療的有效量是可有效獲得至少大約10%、至少大約15%、至少大約20%、或至少大約25%、至少大約30%、至少大約35%、至少大約40%、至少大約45%、至少大約50%、至少大約55%、至少大約60%、至少大約65%、至少大約70%、至少大約75%、至少大約80%、至少大約85%、至少大約90%?；蛑辽俅蠹s95%降低的數(shù)量。當(dāng)在獨(dú)立的制劑中給予時(shí)，PI-5與一或多種SSRIs、SNRIs、CIs、NIs、DIs或OIs可以基本上同時(shí)給予(例如，彼此在下列時(shí)間之內(nèi)大約60分鐘，大約50分鐘，大約40分鐘，大約30分鐘，大約20分鐘，大約10分鐘，大約5分鐘，或大約1分鐘)，或按下列時(shí)間分開給予大約1小時(shí)，大約2小時(shí)，大約4小時(shí)，大約6小時(shí)，大約10小時(shí)，大約12小時(shí)，大約24小時(shí)，大約36小時(shí)，或大約72小時(shí)，或更多時(shí)間。特別有利的是，將本發(fā)明的組合物配制為單位劑型，以便于給藥和劑量的均勻性。本發(fā)明的新劑量單位形式的標(biāo)準(zhǔn)取決于含有PI-5與一或多種SSRIs、SNRIs、CIs、NIs、DIs或01s的組合物的獨(dú)特特性，和所要獲得的具體治療效果?？梢詤⒖冀M分的常用量和給予方式來進(jìn)一步確定劑量。在本發(fā)明范圍內(nèi)的還有配制具有組合治療的每種活性組分的單一物理分散劑型(例如，具有PI-5與一或多種SSRIs、SNRIs、CIs、NIs、DIs或OIs的單一劑型)。給予本發(fā)明的組合物或組合的方法尤其取決于所使用的PI-5的類型和選擇的一或多種SSRIs、SNRIs、CIs、NIs、DIs或OIs。PI-5和一或多種SSRIs、SNRIs、CIs、NIs、DIs或01s可以在相同組合物中一起給予，或在兩獨(dú)立的組合物中同時(shí)或順序給予。此外，可以以治療組合物或組合的形式給予目標(biāo)或患者一或多種PI-5或一或多種SSRI、SNRIs、CIs、NIs、DIs或OIs，例如，以同時(shí)或順序給予的一或多種獨(dú)立組合物形式。給予計(jì)劃取決于PI-5和所選擇的SSRIs、SNRIs、CIs、NIs、DIs或OIs的類型。例如，一或多種PI_5和一或多種SSRIs、SNRIs、CIs、NIs、DIs或01s可能具有剌激效果，并且這種剌激效果的程度可以根據(jù)所選擇的具體藥劑而變化。相應(yīng)地，一或多種PI-5、SSRIs、SNRIs、CIs、NIs、DIs或01s可以具有顯著的剌激效果，并因此可以比給予具有較小剌激效果的一或多種PI-5s、SSRIs、SNRIs、CIs、NIs、DIs或OIs更早地給予(在當(dāng)天)。同樣，一或多種PI_5、SSRIs、SNRIs、CIs、NIs、DIs或OIs可能具有鎮(zhèn)靜效果，并且這種鎮(zhèn)靜效果的程度可能根據(jù)所選擇的具體藥劑而變化。相應(yīng)地，具有顯著鎮(zhèn)靜效果的一或多種PI-5s、SSRIs、SNRIs、CIs、NIs、DIs或OIs可以比給予具有較小鎮(zhèn)靜效果的藥劑更晚地給予(在當(dāng)天)。此外，分別具有較小剌激或鎮(zhèn)靜效果的一或多種PI-5s、SSRIs、SNRIs、CIs、NIs、DIs或OIs可以同時(shí)給予。可以使用任何合適的給予模式來給予活性劑。由此，給予可以是以例如口服、局部、腸胃外、透皮、透粘膜(包括直腸、陰道和尿道)、舌下、吸入劑型給予或通過劑量形式的植入池來給予。本文使用的術(shù)語"腸胃外"包括皮下、靜脈內(nèi)和肌內(nèi)注射。根據(jù)給予模式，藥物制劑可以是固體，半固體或液體，例如，片劑，膠囊，錠劑，液劑，混懸劑，乳劑，栓劑，顆粒劑，丸劑，珠粒，粉劑，等等，優(yōu)選利用適合于單次給予確切劑量的單位劑型?？梢允褂盟幬镏苿╊I(lǐng)域已知的和描述在相關(guān)文本和文獻(xiàn)(例如描述在下列中的那些)中的常規(guī)方法來制備合適藥物組合物和劑型Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy(Easton，PA:MackPublishingCo.，1995)。對(duì)于有口服活性的那些化合物，通常優(yōu)選口服劑型，包括片劑，膠囊，錠劑，液劑，混懸劑和糖漿劑，并且還可以包括多種顆粒、珠粒、粉末或小丸，可以將它們密封，或不密封。優(yōu)選的口服劑型是片劑和膠囊。如上所述，特別有利的是，將本發(fā)明的組合物配制為單位劑型，以便于給藥和劑量的均勻性。本文使用的術(shù)語"單位劑型"是指適合作為所治療個(gè)體的單位劑量的物理分散單元。也就是說，將組合物配制為分散的劑量單位，各自含有預(yù)定"單位劑量"的經(jīng)計(jì)算適于產(chǎn)生目標(biāo)治療效果的活性劑以及所需要的藥物載體。本發(fā)明的單位劑型的標(biāo)準(zhǔn)取決于所遞送的活性劑的獨(dú)特特性?？梢詤⒖冀M分的常用量和給予方式來進(jìn)一步確定劑量。應(yīng)注意，在某些情況下，組合中的兩個(gè)或多個(gè)單一劑量單位可以提供治療有效量的活性劑，例如，結(jié)合在一起的兩個(gè)或多個(gè)片劑或膠囊可以提供所選擇的PI-5s和SSRIs、SNRIs、CIs、NIs、DIs或01s的治療有效劑量，以使每個(gè)片劑或膠囊中的單位劑量近似地是治療有效量的50%?？梢允褂脴?biāo)準(zhǔn)片劑加工方法和設(shè)備來制備片劑。優(yōu)選直接壓縮和制粒技術(shù)。除了活性劑之外，片劑通常含有非活性的可藥用載體物質(zhì)，例如粘合劑，潤滑劑，崩解劑，填料，20穩(wěn)定劑，表面活性劑，著色劑，等等。對(duì)于具有口服活性的那些藥物活性劑，膠囊也是優(yōu)選的口服劑型，在這樣的情況下，可以以液體或固體(包括微粒，例如顆粒劑、珠粒、粉劑或丸劑)形式來密封含有活性劑的組合物。合適的膠囊可以是硬或軟膠囊，并且通常由凝膠、淀粉或纖維素材料制成，優(yōu)選明膠膠囊。優(yōu)選，將兩段的硬膠囊密封，例如用凝膠帶，等等。參見例如本文先前引用的Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy,其描述了制備密封藥物的物質(zhì)和方法。不論片劑、膠囊、錠劑或微粒劑，如果需要的話，都可以配制口服劑型，以便提供所選擇的PI-5s和SSRIs、SNRIs、CIs、NIs、DIs或01s的控制釋放，并且在優(yōu)選實(shí)施方案中，本制劑是控制釋放的口服劑型。通常，該劑型可提供持續(xù)釋放，B卩，在延長的時(shí)間周期內(nèi)，從該劑型中將PI-5s和SSRIs、SNRIs、CIs、NIs、DIs或01s逐漸釋放到患者身體中，典型地，在大約4至大約12小時(shí)范圍內(nèi)，典型地在大約6至大約10小時(shí)范圍內(nèi)，提供藥劑的基本上穩(wěn)定的血液水平。在特別優(yōu)選實(shí)施方案中，在口服含有PI-5s和SSRIs、SNRIs、CIs、NIs、DIs或01s的劑型之后，藥品的血液水平得到明顯逐漸的增加，經(jīng)過至少4-6小時(shí)，才達(dá)到峰值血液水平，藥品血液水平的增長率近似地是線性的。另外，在優(yōu)選實(shí)施方案中，在持續(xù)釋放周期的最后，血液水平同樣逐漸降低。通常，正如本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所理解的那樣，通過將活性劑分散在可逐步水解物質(zhì)例如親水性聚合物的基質(zhì)內(nèi)，或用這種物質(zhì)來涂漬含有藥品的固體劑型，可以配制持續(xù)釋放劑型?？捎糜谔峁┏掷m(xù)釋放包衣或基質(zhì)的親水性聚合物包括，例如纖維素聚合物，例如羥丙基纖維素，羥乙基纖維素，羥基丙基甲基纖維素，甲基纖維素，乙基纖維素，醋酸纖維素和羧甲基纖維素鈉；丙烯酸聚合物和共聚物，優(yōu)選由下列形成丙烯酸，甲基丙烯酸，丙烯酸烷基酯，甲基丙烯酸烷基酯，等等，例如丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和/或甲基丙烯酸乙酯的共聚物；和乙烯基聚合物和共聚物，例如聚乙烯吡咯烷酮，聚醋酸乙烯酯和乙烯_醋酸乙烯酯共聚物。本文優(yōu)選的持續(xù)釋放劑型由丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯共聚物組成，可以由商品名稱"Eudragit"從RohmPharma(Germany)得到。Eudragit系列E、L、S、RL、RS和NE共聚物可以以溶解在有機(jī)溶劑、水分散體中的形式、或以干粉形式提供。優(yōu)選的丙烯酸酯聚合物是甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物，例如EudragitL和EudragitS系列聚合物。特別優(yōu)選的這種共聚物是EudragitL-30D-55和EudragitL-100-55(后面的共聚物是可以與水重構(gòu)的EudragitL-30D-55的噴霧干燥形式)。EudragitL-30D-55和EudragitL-100-55共聚物的分子量近似地是135，000Da，游離羧基與酯基的比例近似地是l:1。該共聚物通常不溶于PH值低于5.5的水流體。另一種特別合適的甲基丙烯酸_甲基丙烯酸甲酯共聚物是EudragitS-100，其與EudragitL-30D-55有區(qū)別，其游離羧基與酯基的比例近似地是l:2。EudragitS-100在低于5.5的pH值下不能溶解，但不同于EudragitL-30D-55，其在pH5.5至7.0范圍內(nèi)的水流體中的溶解性差。這種共聚物能在pH7.0和高于pH7.0的條件下溶解。也可以使用EudragitL-IOO，其具有pH值-依賴性溶解特性(在EudragitL-30D-55和EudragitS-100兩者之間)，其在pH值低于6.0的條件下不能溶解。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解，可以用具有類似的pH值依賴性溶解特性的其它容許的聚合物來代替EudragitL-30D_55、L-100_55、L-100和S-IOO。其它優(yōu)選的Eudragit聚合物是陽離子型的，例如EudragitE、RS和RL系列聚合物。EudragitE100和EPO是甲基丙烯酸二甲氨基乙酯和中性甲基丙烯酸酯(例如甲基丙烯酸甲酯)的陽離子型共聚物，而EudragitRS和EudragitRL聚合物是類擬的聚合物，由中性異丁烯酸酯和少量比例的甲基丙烯酸三甲基胺基乙基酯組成。對(duì)于腸胃外給藥，按照本發(fā)明的制劑包括無菌含水和非水液劑、混懸劑和乳劑。注射含水液劑含有水溶性形式的活性劑。非水溶劑或賦形劑的實(shí)例包括脂族油，例如橄欖油和玉米油，合成脂肪酸酯，例如油酸乙酯或三酸甘油酯，低分子量醇，例如丙二醇，合成的親水性聚合物，例如聚乙二醇，脂質(zhì)體，等等。腸胃外制劑也可以含有佐劑，例如增溶劑，防腐劑，濕潤劑，乳化劑，分散劑和穩(wěn)定劑，水懸劑可以含有可增加混懸劑粘度的物質(zhì)，例如羧甲基纖維素鈉，山梨糖醇和葡聚糖。通過引入殺菌劑，通過可保留細(xì)菌的過濾器進(jìn)行過濾，照射，或加熱，可以使注射制劑變得無菌。它們還可以使用無菌注射介質(zhì)來制備?；钚詣┮部梢允歉稍锢缋鋬龈稍锏男问?，在臨近通過注射給藥之前，可以用合適賦形劑將其再水合。使用常規(guī)透皮給藥系統(tǒng)，活性劑也可以通過皮膚給予，其中活性劑包含在充當(dāng)給藥裝置的層狀結(jié)構(gòu)(附著在皮膚上)內(nèi)。在這種結(jié)構(gòu)中，藥品組合物包含在位于上部墊層下面的層或"儲(chǔ)層"中。層狀結(jié)構(gòu)可以包含單個(gè)儲(chǔ)層，或它可以包含許多儲(chǔ)層。在一個(gè)實(shí)施方案中，儲(chǔ)層包含可藥用接觸粘合物質(zhì)的聚合物基體，在給藥期間，其可以使系統(tǒng)附著于皮膚上?；蛘?，以分開和分離的層形式提供包含藥品的儲(chǔ)層和皮膚接觸粘合劑，粘附劑在儲(chǔ)層的下面，在這種情況下，其可以是上述的聚合物基體，或可以是液體或水凝膠儲(chǔ)層，或可以采用其它形式。透皮給藥系統(tǒng)可以另外包含皮膚滲透增強(qiáng)劑。除了先前描述的制劑之外，可以將活性劑配制為長效制劑，用于活性劑的控制釋放，優(yōu)選在長時(shí)間周期內(nèi)持續(xù)釋放。這些持續(xù)釋放劑型通常通過植入方式給藥(例如皮下或肌肉內(nèi)或或通過肌內(nèi)注射)。在另一個(gè)方面，本發(fā)明的組合治療可以是局部制劑。按照目標(biāo)發(fā)明，將作為局部制劑的PI-5與SSRIs、SNRIs、CIs、NIs、DIs或OIs的組合的有效或最佳數(shù)量施用于皮膚表面。對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的是，有效或最佳數(shù)量將根據(jù)所使用的具體藥劑組合、所治療的具體疾病狀態(tài)或病癥等等而變化。局部制劑可以應(yīng)用于任何方便的局部位點(diǎn)。有利的局部位點(diǎn)包括但不局限于臂，腿，面部，頸，軀干，等等。可以用任何方便的方式來完成施用，并且可以規(guī)定至少部分地通過局部制劑的形式施用，即，不論是否將局部制劑以乳膏劑、洗齊U、軟膏齊U、凝膠齊U、液齊U、泡沫體、粉劑等等形式，容納制劑的容器，等等形式呈現(xiàn)。例如，可以將局部制劑噴到皮膚表面上，碾壓到皮膚表面上，或患者可以使用藥簽、手指等等來施加局部制劑。本領(lǐng)域技術(shù)人員已知施加局部制劑的其它方案，并且可以按照目標(biāo)方法來使用。雖然通?？诜?、胃腸外、透皮、局部或通過長效植入物來給予本組合物，但其它給藥模式也是合適的。例如，可以透粘膜給藥，例如直腸或陰道給藥，優(yōu)選使用栓劑，該栓劑除了包含活性劑之外，還包含賦形劑，例如栓劑石蠟。透粘膜給藥還包括經(jīng)尿道給藥，例如，在Place等人的美國專利US5，242，391、5，474，535和5，773，020中所描述的。用本領(lǐng)域眾所周知的標(biāo)準(zhǔn)賦形劑，還可以制備經(jīng)鼻或舌下給藥的制劑。還可以將本發(fā)明的藥物組合物配制為吸入劑，例如，在鹽水中的液劑、干粉或氣霧劑。適應(yīng)癥22神經(jīng)變性疾病當(dāng)本發(fā)明與許多藥學(xué)藥劑和治療方案結(jié)合使用時(shí)，具體相關(guān)的病癥包括神經(jīng)變性疾病，例如阿爾茨海默氏病，帕金森氏癥，多發(fā)性腦硬化，肌萎縮性側(cè)索硬化，具有帕金森特征的額葉_顳葉癡呆，進(jìn)行性核上麻痹，實(shí)質(zhì)性運(yùn)動(dòng)障礙和癡呆。至少一種PI-5與一或多種可增加靶向神經(jīng)傳遞介質(zhì)的藥物(包括但不限于SSRIs，SNRIs，CIs，NIs，DIs或OIs)的組合，可提供提高的治療效果，并且降低副作用，使得這些藥學(xué)組合變成極其有效的療法，特別是治療神經(jīng)變性疾病。適合于用目標(biāo)組合治療方案的患者包括患有與神經(jīng)變性疾病相關(guān)的下列病癥的個(gè)體。帕金森氏癥帕金森氏癥是慢性和進(jìn)行性神經(jīng)變性運(yùn)動(dòng)障礙，癥狀在長時(shí)間內(nèi)持續(xù)，直至惡化。該疾病首先由倫敦醫(yī)生(名為Dr.JamesParkinson)進(jìn)行了描述。帕金森癥起因于逐漸的機(jī)能失調(diào)和黑質(zhì)中的細(xì)胞損失，在腦中，黑質(zhì)是主要的多巴胺制造者。人們認(rèn)為，這種神經(jīng)傳遞介質(zhì)負(fù)責(zé)將信息發(fā)送至腦的不同部分(負(fù)責(zé)運(yùn)輸控制和協(xié)調(diào))。多巴胺產(chǎn)生減少可以減慢從腦至不同器官的訊息發(fā)送過程，干擾個(gè)體控制和開始任何移動(dòng)的能力。帕金森病的三個(gè)關(guān)鍵標(biāo)志是靜止時(shí)產(chǎn)生震顫(晃動(dòng))、僵直和移動(dòng)的起始減緩(稱為運(yùn)動(dòng)徐緩)。這些特征當(dāng)中，確定診斷需要兩個(gè)。姿勢(shì)不穩(wěn)定是第四個(gè)關(guān)鍵標(biāo)志，但其在疾病中出現(xiàn)較晚，通常在PD8年或更多年之后。靜止時(shí)的震顫通常在一個(gè)胳臂上開始，并且可以開始和停止。如同大部分震顫的情況一樣，當(dāng)在受力狀態(tài)下時(shí)，它開始惡化，在休息或睡眠期間得到改善。幾個(gè)月至幾年之后，可能影響兩個(gè)胳臂，但常常保持開始時(shí)的不對(duì)稱性(不平衡)。PD震顫還可能涉及舌頭、口唇或下巴。存在特性PD震顫，且靜止時(shí)的四肢震顫是最突出的特性。震顫可以表現(xiàn)為手的搓丸樣震顫動(dòng)作或手或胳臂的簡單擺動(dòng)。僵直是指其他人移動(dòng)你的關(guān)節(jié)時(shí)的阻力增加。阻力可以是均勻的(鉛管)或啟動(dòng)和停止(齒輪)。(認(rèn)為齒輪是震顫而不是僵直)。使其他人彎曲和延伸你的松馳的腕部來測(cè)試僵直。相對(duì)的四肢的隨意運(yùn)動(dòng)可以使僵直更明顯。運(yùn)動(dòng)徐緩是指移動(dòng)遲緩，但還包括無計(jì)劃移動(dòng)的減少和移動(dòng)規(guī)模的減少。運(yùn)動(dòng)徐緩還表現(xiàn)為寫字過小癥(小的字跡)，表情缺乏(面部表情減少)，眨眼速率降低和發(fā)音過弱(言語模糊)。姿勢(shì)不穩(wěn)定是指用于保持你正直的反射不平衡和喪失。這種癥狀是重要的里程碑，因?yàn)樗蝗菀字委煟⑶沂羌膊⊥砥跉埣驳墓餐?。其它癥狀包括當(dāng)開始行走(開始_暫停)、在轉(zhuǎn)彎期間或穿過入口例如通過門口時(shí)的僵硬，可能出現(xiàn)頸、軀干和四肢的彎曲姿勢(shì)，精神狀態(tài)改變通常出現(xiàn)在PD晚期，并且影響15_30%患有PD的人，短時(shí)記憶和視覺_空間功能可能削弱。PD的發(fā)病一般是不能保持平衡，最常見的初始發(fā)現(xiàn)是一個(gè)胳臂的非對(duì)稱靜止性震顫(resttremor)。大約20%的人首先感受到一只手笨拙。診斷PD的最好的臨床預(yù)測(cè)是不對(duì)稱性、出現(xiàn)靜止性震顫和對(duì)多巴胺代替治療的良好響應(yīng)。帕金森癥影響所有個(gè)體，與他們的性別、經(jīng)濟(jì)狀況、地區(qū)和社會(huì)地位無關(guān)。然而，男人形成該疾病的危險(xiǎn)稍微大一些。另外，某些研究還顯示，與非洲人_美洲人和亞洲人相比，高加索人更傾向于該疾病。年齡是該疾病的最終決定因素。越年長的人，(他/她)更可能形成該疾病；然而，已經(jīng)報(bào)道了帕金森癥在比40歲年輕的個(gè)體中的幾個(gè)病例。阿爾茨海默氏疾病(AD)阿爾茨海默氏疾病(AD)(最常見的癡呆原因)是腦障礙的積累，通常出現(xiàn)在老年人中，以腦功能的緩慢進(jìn)行性損失為特征，特別顯著的是記憶流逝，定向障礙，意識(shí)模糊，心境不穩(wěn)，個(gè)性改變，語言問題例如對(duì)于日常目標(biāo)難以找到正確的用詞，行為抑制喪失，機(jī)能喪失和偏執(zhí)狂。AD的預(yù)測(cè)和病程變化范圍很大，病程可以是幾年至20年以上。在這個(gè)時(shí)候，控制記憶和思維的腦部分首先受到影響，而后其它腦部分發(fā)生變化，最終導(dǎo)致腦細(xì)胞死亡。AD的特點(diǎn)在于腦中的獨(dú)特的神經(jīng)病理變化。其中最顯著的是在影響神經(jīng)突觸和神經(jīng)_神經(jīng)細(xì)胞交流的腦神經(jīng)內(nèi)的神經(jīng)原纖維出現(xiàn)斑塊和紛亂的現(xiàn)象。AD主要影響60歲或60歲以上的人。形成AD的危險(xiǎn)隨著年齡而持續(xù)增加。例如，80歲的人比65歲的人具有更顯著的危險(xiǎn)。在美國大約五百萬人患有AD，在世界范圍內(nèi)，超過三千萬人患有AD。許多其它人患有輕度或最輕微的認(rèn)知削弱，其常常先于癡呆出現(xiàn)。由于人口的老年化，患有AD的人數(shù)在今后的幾十年中還會(huì)實(shí)質(zhì)性增加。該疾病影響所有的人種和種族，并且與男人相比，似乎更容易影響女性。AD是進(jìn)行性疾病，其意味著AD隨著時(shí)間的推移會(huì)變得更惡化。它不能利用任何已知的療法來治愈或逆轉(zhuǎn)。開始時(shí)，癥狀常常是隱蔽的。隨著時(shí)間的推移，患有該疾病的人會(huì)失去他們清楚地思維和分析、斷定情況、解決問題、精神集中、記憶有用信息、照顧自己和甚至談話的能力，并且常見的是行為和個(gè)性的改變?；加休p度AD的人通常需要嚴(yán)密監(jiān)督，幫助做日常工作，例如烹調(diào)、購物和支付帳單。患有嚴(yán)重AD的人只能獨(dú)自做一點(diǎn)工作，并且需要完全的專職看護(hù)。因此，AD被認(rèn)為是主要的公眾健康問題。在美國，照顧患有該疾病的人的費(fèi)用估計(jì)每年需要$1000億以上。根據(jù)疾病的嚴(yán)重程度，每個(gè)患病的人的平均年費(fèi)用是$20，000至$40，000。該費(fèi)用沒有考慮患病人的生活質(zhì)量的損失，也沒有考慮對(duì)家庭護(hù)理員的體力和情感的影響。肌萎縮性側(cè)索硬化(ALS)ALS，亦稱LouGehrig's疾病，是位于中腦、腦干和脊髓中的上下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的進(jìn)行性神經(jīng)變性疾病。在ALS中，這些區(qū)域中的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元變得功能失常，并且慢慢地死亡，當(dāng)這種現(xiàn)象出現(xiàn)時(shí)，肌肉不再能從腦中接受神經(jīng)脈沖。然后肌肉開始弱化和萎縮，最終導(dǎo)致肌肉癱瘓。ALS的特點(diǎn)在于腦和脊骨(Chord)中的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元出現(xiàn)快速進(jìn)行性退化，其最終引起癱瘓和早亡?？偟膩碚f，ALS的發(fā)病率很低(在100，000個(gè)個(gè)體中大約5個(gè))，但發(fā)病率隨著年齡而提高，在55和75歲之間顯現(xiàn)高峰，ALS患者發(fā)展相當(dāng)快，并且在診斷之后，僅僅5%的ALS患者能夠生存五年以上。ALS的診斷由神經(jīng)病學(xué)家進(jìn)行，并且通常按照一組體征和癥狀，但也有不按照常見臨床病程的非典型性的ALS病例，并且不會(huì)顯示傳統(tǒng)ALS的全部典型的體征和癥狀。ALS以一個(gè)或多個(gè)肢體的虛弱、使用不便或萎縮開始。開始時(shí)，吞咽或說話困難。開始時(shí)的癥狀非常隱蔽，并且可能遭到忽視。常見的癥狀包括下列站立、行走或奔跑困難，笨拙-頻繁摔倒或倒下，細(xì)小的手動(dòng)作例如扣鈕扣、書寫、旋轉(zhuǎn)鎖中的鑰匙出現(xiàn)困難，手的肌肉萎縮，舌頭萎縮，咀嚼食品困難，吞咽困難(噎噻)，說話困難，過分敏感的嘔反射，形成言詞困難(發(fā)音困難)，特定肌肉虛弱和萎縮，肌肉變硬、僵(痙攣狀態(tài))，肌肉痙攣，和皮膚下面的可見的肌顫搐(肌束顫搐)。有證據(jù)證明，患有ALS的患者具有額葉功能紊亂。通常，這種功能紊亂無臨床癥狀(不容易發(fā)現(xiàn)或引起癥狀)，只有當(dāng)用重點(diǎn)測(cè)試進(jìn)行具體尋找時(shí)，才可以發(fā)現(xiàn)。然而，在少數(shù)患者中，臨床上顯著的認(rèn)知削弱變得很明顯，由自始至終的連續(xù)異常性擴(kuò)展至明顯額顳癡呆。除了計(jì)劃和排序困難之外(由于額葉疾病，最常見的現(xiàn)象是"執(zhí)行功能紊亂")，一些患者對(duì)他們的情況和對(duì)自己和其喜歡的人及其它人的影響可能表現(xiàn)出另外莫名其妙的冷淡或缺乏理解；幸運(yùn)的是，他們可能很少變得比他們的通常行為更不友好。ALS的這些方面(當(dāng)存在時(shí))，可能對(duì)護(hù)理人和類似的保健人員造成較大的挑戰(zhàn)，并且他們可能與較短的存活率相關(guān)。憂郁癥和焦慮癥可以出現(xiàn)在ALS患者中。雖然難以證明，但這些是疾病過程本身的可能部分，而不僅僅是患者對(duì)他們病癥的反應(yīng)?？梢灾委煈n郁癥和焦慮癥。最后，一些ALS患者常常顯現(xiàn)所謂的假延髓病影響，表現(xiàn)為無意識(shí)、無控地突發(fā)哭或笑聲，其與他們的基本心情不同。隨著疾病的發(fā)展，患有ALS的人喪失進(jìn)行日?；顒?dòng)的能力，例如穿衣、進(jìn)食和工作。最終，需要幫助才能夠起床。人受限于輪椅或床(可能形成褥瘡)。因?yàn)楹粑∪趸?，呼吸變得越來越難。肺炎的危險(xiǎn)增加。在美國，每年確診的ALS大約5，000人，其中認(rèn)為大約20，000人患有該病癥。它影響所有的人種和種族。該疾病可能在任何年齡出現(xiàn)，但最常見的是在年齡為40-60歲的人中。男性通常比女性更易受影響。ALS是不能治愈的，并且該疾病的結(jié)果是不可逆的。多發(fā)性腦硬化(MS)多發(fā)性腦硬化是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)疾病，并且它出現(xiàn)在年輕以及年長的人中。在各種腦部分中的神經(jīng)由保護(hù)性絕緣體(由蛋白髓磷脂及嵌入在脂質(zhì)殼中的其它蛋白組成)所覆蓋，使得引起神經(jīng)傳導(dǎo)的電脈沖得到保護(hù)。在MS中，針對(duì)髓磷脂及其它抗原的炎癥和自身免疫抗體的出現(xiàn)，可導(dǎo)致保護(hù)性的外殼分解并失去其保護(hù)能力(脫髓鞘)，引起沿著神經(jīng)的電脈沖的減少或損失。在進(jìn)行性MS中，由于脫髓鞘，和沉積在神經(jīng)細(xì)胞上的斑塊可達(dá)到神經(jīng)細(xì)胞出現(xiàn)死亡的位點(diǎn)，而損傷神經(jīng)細(xì)胞。MS的體征和癥狀包括視力障礙，肌無力，疲勞，麻木，協(xié)調(diào)運(yùn)動(dòng)和平衡困難，震顫，眩暈，聽力喪失，記憶喪失，判斷力削弱，行為變化和疼痛。這些癥狀可以循環(huán)或復(fù)發(fā)_開始時(shí)輕微，以后變成進(jìn)行性的，并且惡化出現(xiàn)穩(wěn)定的降低。MS幾乎可以影響任何有髓神經(jīng)、傳感或運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元，并且它可以引起廣泛的體征和癥狀。多發(fā)性腦硬化的癥狀可以根據(jù)人與人的不同而不同。視覺、傳感和運(yùn)動(dòng)體征和癥狀是多發(fā)性腦硬化的所有部分。臨床表現(xiàn)是變化的，因此有明顯的大量癥狀可以出現(xiàn)。有些人患有輕度的多發(fā)性腦硬化，經(jīng)過若干年幾乎沒有殘疾。其它人患有更重的多發(fā)性腦硬化，需要坐輪椅或臥床。還有一些人可能在他們的總壽命中無癥狀(沒有多發(fā)性腦硬化癥狀的一些個(gè)體附帶地患有多發(fā)性腦硬化病變(利用MRI)，或一些個(gè)體在他們死后進(jìn)行的腦試驗(yàn)中，意想不到地顯示他們受到該疾病的影響)。在某些情況下，這種可變性使得難以確診多發(fā)性腦硬化。通常，會(huì)將體征和癥狀誤認(rèn)為是初期精神病。多發(fā)性腦硬化通常影響小腦，小腦是負(fù)責(zé)平衡和精細(xì)運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)的腦部分。因而，當(dāng)行走和用他們的手進(jìn)行細(xì)致工作時(shí)，患有多發(fā)性腦硬化的人常常難以保持他們的平衡?？赡馨l(fā)生無法解釋的拿不住杯子或其它物體，或反常的虛弱?；颊呖赡芨惺艿矫娌刻弁?，稱為頭暈的旋轉(zhuǎn)感覺，并且有時(shí)會(huì)喪失聽力。這種疾病幾乎可以涉及身體的任何區(qū)域，使得這種疾病成為其它神經(jīng)系統(tǒng)病癥的主要模擬器。患者可能感受到一個(gè)或多個(gè)臂或腿的痛苦的肌肉痙攣或力量喪失。常常影響進(jìn)行接觸、疼痛和溫度感覺的神經(jīng)纖維，導(dǎo)致胸、腹部、臂或腿的麻剌感、麻木或觸電類型的痛覺。多發(fā)性腦硬化涉及負(fù)責(zé)膀胱和腸的不自主活動(dòng)的神經(jīng)?；颊呖赡艹３；加斜忝睾湍騼?chǔ)留。這些癥狀引起其它并發(fā)癥，例如膀胱、腎臟或血液的感染?；加卸喟l(fā)性腦硬化的大多數(shù)人具有經(jīng)常性的疲勞狀態(tài)。對(duì)于某些患有多發(fā)性腦硬化的人，與攜帶雜貨一樣簡單的事情上樓梯是不可能完成的工作。在北歐血統(tǒng)的個(gè)體中多發(fā)性腦硬化更常見。女性形成多發(fā)性腦硬化的可能性比男性大兩倍。多發(fā)性腦硬化通常影響年齡在20和50歲之間的人，發(fā)病的平均年齡大約為34歲。額顳癡呆(FTD)FTD是臨床上定義的異質(zhì)組綜合癥，其具有行為和個(gè)人行事上的逐漸和進(jìn)行性改變，和/或逐漸和進(jìn)行性的語言功能紊亂。最初癥狀一般不影響其它認(rèn)知領(lǐng)域，例如記憶，并且很少在年齡超過75歲時(shí)發(fā)病。在有些情況下，行為和語言缺陷還伴有震顫性麻痹或進(jìn)行性運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病。從神經(jīng)病理來說，F(xiàn)TD由額側(cè)和/或顳葉中的神經(jīng)變性所引起。最常見的表現(xiàn)是社交和個(gè)人行為方面的初期變化，以難以將行為調(diào)節(jié)至形勢(shì)的社會(huì)要求為特征。這常常與缺乏抑制力有關(guān)，導(dǎo)致沖動(dòng)或不適當(dāng)?shù)男袨?，例如在不合適的時(shí)間進(jìn)行詛咒，突發(fā)挫折感，或缺乏社交的機(jī)智性。隨著疾病的發(fā)展，可能引起明顯的犯罪行為(例如，店內(nèi)行竊)、差的財(cái)政判斷或沖動(dòng)的購買欲望。極端時(shí)，可能出現(xiàn)自我毀滅的沖動(dòng)行為，如有時(shí)患者會(huì)設(shè)法從移動(dòng)的汽車中出來。在一些個(gè)體中，會(huì)出現(xiàn)不合適的性行為。還可能具有重復(fù)或強(qiáng)制行為。這包括全神貫注地重復(fù)具體動(dòng)作(例如，反復(fù)讀相同的書)，或重復(fù)具體的體力活動(dòng)(例如，重復(fù)地走向相同位置)。飲食習(xí)慣和個(gè)人衛(wèi)生也可能發(fā)生變化。飲食過量是常見的，而且具有僅僅進(jìn)食某些食品的飲食習(xí)慣。對(duì)個(gè)人的外貌也缺乏關(guān)心，在疾病初期，患者可能格外地不整潔。所有這些出現(xiàn)在一類對(duì)其行為極少了解或關(guān)心的患者中。即使有記憶障礙，但這些患者不具有真正的健忘綜合癥。他們能夠遵循日常的事件，并且能夠定向。FTD影響了大約250，000個(gè)美國人，或在年齡45至64歲的人之中，估計(jì)FTD的發(fā)26病率是每100，000人中有6.7個(gè)。該疾病平均地影響兩種性別。大約40%的患者具有清晰的家族史。該疾病的平均持續(xù)時(shí)間是大約八年。進(jìn)行性核上麻痹(PSP)進(jìn)行性核上麻痹是罕見的腦變性疾病。該疾病可削弱移動(dòng)和平衡能力。許多患有PSP的人也會(huì)感受到心情、行為和個(gè)性的變化。認(rèn)知心理過程例如思維、記憶、注意力和言語能力的衰退不是罕見的。當(dāng)這些精神變化嚴(yán)重到足以妨礙日?；顒?dòng)時(shí)，稱作癡呆。PSP是進(jìn)行性疾病，意味著PSP隨著時(shí)間的推移會(huì)變得更惡化。該疾病影響核上面("核上")的腦部分，其在控制眼運(yùn)動(dòng)的神經(jīng)系統(tǒng)部分中具有豌豆大小的構(gòu)造。麻痹是指無力，并且正是由于這種在眼運(yùn)動(dòng)中的特征性無力，該疾病由此被命名。PSP的癥狀通常呈現(xiàn)得非常慢。許多人感受到長時(shí)期的癥狀，例如疲勞(感覺疲勞)，頭痛，關(guān)節(jié)疼痛，眩暈和憂郁癥。逐漸地，顯現(xiàn)出下列更多的具體癥狀無法解釋的平衡問題，行走時(shí)步伐僵硬或不靈活，移動(dòng)非常緩慢，頻繁倒下，笨拙，視覺問題(模糊或復(fù)視，控制眼運(yùn)動(dòng)的問題和不能保持眼接觸)，光敏性，行為或人格改變，興奮，不高興，記憶喪失，健忘，冷漠(漠不關(guān)心)，思維、分析、計(jì)劃緩慢，不合適的笑或哭，突然生氣或突發(fā)攻擊性，語言不清，吞咽問題，面具樣面部表情(沒有表情)，肌肉痙攣，和不能容納尿(失禁)。在美國，大約20，000人患有PSP。該疾病通常在60歲或更年長的人中形成。在60多歲的前期，癥狀一般變得顯著，盡管該疾病有時(shí)影響40或50歲的人。與女性相比，PSP在男性中略微常見一些。因?yàn)镻SP主要影響年長的人，并且具有稍微類似的癥狀，因此常常將其誤認(rèn)為帕金森病，帕金森病是更加常見的運(yùn)動(dòng)障礙。對(duì)它們加以區(qū)別是重要的，因?yàn)榭蓭椭S多帕金森病人的療法不能幫助PSP病人。實(shí)質(zhì)性運(yùn)動(dòng)障礙運(yùn)動(dòng)障礙是無意識(shí)的過度異?；顒?dòng)。有幾種不同類型的運(yùn)動(dòng)障礙，每種具有不同的臨床癥狀、病因和療法。具有某些慢性腦障礙的成人和兒童常常顯現(xiàn)運(yùn)動(dòng)障礙的癥狀。運(yùn)動(dòng)可能出現(xiàn)于頭、臂、腿、手、腳、口唇或舌頭?？梢詫⑦\(yùn)動(dòng)障礙分類為舞蹈病、肌張力障礙、肌陣攣、震顫和突發(fā)性的遲緩(遲發(fā)類型)。運(yùn)動(dòng)障礙的其它形式包括指痙病、顫搐、靜坐不能、抽搐、刻板癥和多動(dòng)腿。運(yùn)動(dòng)障礙還可以被稱作運(yùn)動(dòng)過度綜合癥。舞蹈病是無規(guī)律的、無意識(shí)的、非韻律性的、急劇的、快速的和非持續(xù)痙攣性異?；顒?dòng)，其連續(xù)地從一個(gè)身體部分傳導(dǎo)至另一部分。運(yùn)動(dòng)是孤立的、簡短的和很少發(fā)生的。舞蹈病可以導(dǎo)致不能保持持久性收縮，這可以使受影響的人丟下物體?；加形璧覆〉娜司哂袩o規(guī)律的舞蹈樣步態(tài)。舞蹈病的原因還沒有完全了解。靜止時(shí)出現(xiàn)的肌張力障礙可以以動(dòng)態(tài)(陣攣)形式持續(xù)。肌張力障礙可以是局灶性或普遍性的。局灶性肌張力障礙是單個(gè)身體部分中的不自主運(yùn)動(dòng)，其通常包括眼瞼痙攣(臉的上部)、間歇性的斜頸(頸部的)和指痙攣。影響兩個(gè)或多個(gè)身體區(qū)域的肌張力障礙被稱作節(jié)段性肌張力障礙。普遍性的肌張力障礙一般影響軀干、一或兩條腿和別的身體部分。其它類型的肌張力障礙包括Merge's綜合癥(當(dāng)打開和關(guān)閉口腔時(shí)的頜肌肉痙攣)。由于喉(咽喉)肌肉的痙攣，間歇性的肌張力障礙可以導(dǎo)致說話缺陷。肌張力障礙患者的肌肉運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度可以變動(dòng)，并且在疲勞、緊張、活動(dòng)和姿勢(shì)變化期間癥狀出現(xiàn)惡化。在某些情況下，肌張力障礙的奇怪癥狀可能被誤認(rèn)為心理疾病。肌張力障礙可以遺傳而得，或可以由于其它主要原因而獲得。顯現(xiàn)肌張力障礙的遺傳疾病是罕有的，并且包括多巴響應(yīng)性肌張力障礙、特發(fā)性緊張性肌張力障礙和x-連接性肌張力障礙_震顫性麻痹(在AshkenaziJews中發(fā)現(xiàn))。肌陣攣是指簡短的、突然的和嚴(yán)重的肌肉收縮(正性肌陣攣)和沖擊類運(yùn)動(dòng)或抑制(負(fù)性肌陣攣)。肌陣攣可以是普遍化的或孤立的。該運(yùn)動(dòng)包括有節(jié)奏的無規(guī)律痙攣或振動(dòng)性痙攣，其突然出現(xiàn)，而后逐漸減弱。異常性痙攣與環(huán)境剌激有關(guān)，例如光、聲響、運(yùn)動(dòng)和視覺威脅。該病癥可能被誤診斷為癲癇。肌陣攣通常在靜止時(shí)出現(xiàn)，但還可以在受到影響的身體部分進(jìn)行主動(dòng)活動(dòng)時(shí)出現(xiàn)，將其稱為動(dòng)作性肌陣攣。動(dòng)作性肌陣攣比靜止性肌陣攣更容易喪失能力。震顫是規(guī)則的有節(jié)奏的振動(dòng)，但在速度、位置、幅度和恒定性方面可以變化，并且取決于震顫的類型和嚴(yán)重程度。震顫可以在動(dòng)作、靜止，和保持位置或姿勢(shì)時(shí)出現(xiàn)。因此，震顫可以是快速的，以至于常常將其描述成"光閃爍"。震顫的亞型包括靜止性震顫，原發(fā)性震顫，其是在靜止或活動(dòng)時(shí)的姿勢(shì)性震顫，可能遺傳而得，或運(yùn)動(dòng)性震顫("動(dòng)態(tài)"震顫)。靜止性震顫通常是緩慢的，在活動(dòng)期間出現(xiàn)，當(dāng)動(dòng)作開始時(shí)消失(例如帕金森氏癥)。原發(fā)性震顫通常是良性的，但可以導(dǎo)致殘疾，這是由于手寫出現(xiàn)缺陷和與每天生活相關(guān)的活動(dòng)受到限制。原發(fā)性震顫可以遺傳而得。突發(fā)性的運(yùn)動(dòng)障礙是包括突發(fā)性的運(yùn)動(dòng)誘發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙、陣發(fā)性運(yùn)動(dòng)失調(diào)、突發(fā)性的催眠運(yùn)動(dòng)障礙、突發(fā)性的應(yīng)力_引起的運(yùn)動(dòng)障礙和突發(fā)性的非運(yùn)動(dòng)誘發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙的一組病癥。突發(fā)性的運(yùn)動(dòng)障礙是運(yùn)動(dòng)機(jī)能亢進(jìn)的病癥，以間歇性的不自主運(yùn)動(dòng)為特征，包括源于其它運(yùn)動(dòng)障礙例如舞蹈病、指痙病、肌張力障礙和揮舞癥的癥狀。突發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙的急性發(fā)作可以持續(xù)幾秒鐘至幾天。陣發(fā)性運(yùn)動(dòng)失調(diào)的特點(diǎn)在于運(yùn)動(dòng)失調(diào)的間歇性急性發(fā)作，其可以持續(xù)幾秒鐘至幾小時(shí)。突發(fā)性的運(yùn)動(dòng)障礙可以由長時(shí)間用力、睡眠、緊張、醇、咖啡、茶、疲勞、突然的隨意運(yùn)動(dòng)、熱或寒冷所引起。指痙病是以連續(xù)、緩慢和扭曲的運(yùn)動(dòng)為特征的病癥。運(yùn)動(dòng)通常是四肢性的，并且常常涉及面部、頸和舌頭肌肉。該病癥可以在靜止時(shí)或當(dāng)進(jìn)行隨意運(yùn)動(dòng)時(shí)出現(xiàn)。在受到影響的人中，運(yùn)動(dòng)速度有時(shí)提高，并且癥狀與舞蹈病的癥狀相似(稱為舞蹈手足徐動(dòng)癥)。如果持續(xù)肌肉收縮并導(dǎo)致姿勢(shì)異常，指痙病運(yùn)動(dòng)可以與肌張力障礙的運(yùn)動(dòng)進(jìn)行交融。揮舞癥是夸大的舞蹈樣運(yùn)動(dòng)，其運(yùn)動(dòng)很快，并且通常影響四肢。受到影響的個(gè)體呈現(xiàn)出投擲和甩打運(yùn)動(dòng)。通常，揮舞癥影響身體的一側(cè)(單側(cè))，產(chǎn)生稱為單側(cè)抽搐的病癥。靜坐不能是指復(fù)合運(yùn)動(dòng)，例如抽搐、強(qiáng)迫癥和習(xí)慣動(dòng)作，其運(yùn)動(dòng)是刻板的，并且當(dāng)執(zhí)行運(yùn)動(dòng)行為時(shí)通?？梢詼p輕。一般地，當(dāng)就座時(shí)，靜坐不能的人可以呈現(xiàn)出運(yùn)動(dòng)狀態(tài)，包括癥狀例如腿交叉和不交叉，輾轉(zhuǎn)不安，對(duì)側(cè)步，撫弄頭皮，或搖動(dòng)身體?；颊咴诰唧w受到影響的身體部分上會(huì)具有燒灼感，并且他們可能發(fā)出連續(xù)的呻吟和嘆息聲。抽搐可以分成兩種病癥運(yùn)動(dòng)性抽搐(異?；顒?dòng))和/或聲音抽搐(異常音)。兒童可能存在運(yùn)動(dòng)和聲音抽搐兩者的慢性病癥(GillesdelaTourette綜合癥)。簡單的抽搐運(yùn)動(dòng)非常類似于舞蹈病或肌陣攣的痙攣(急劇，單獨(dú)，突然，孤立)。復(fù)雜抽搐是連續(xù)運(yùn)動(dòng)的明顯協(xié)調(diào)模式的運(yùn)動(dòng)，但它們每次出現(xiàn)時(shí)未必相同，并且它們可能出現(xiàn)在身體的不同區(qū)域。抽搐是快速運(yùn)動(dòng)，如果在受到影響的身體部位持續(xù)收縮，它們相似于張力障礙的運(yùn)動(dòng)?？蓭椭鷧^(qū)別抽搐與其它運(yùn)動(dòng)障礙的一個(gè)主要臨床征象是在抽搐影響的人中出現(xiàn)無意識(shí)的眼部(眼睛)運(yùn)動(dòng)。抽搐的眼部現(xiàn)象可以包括眼睛的簡短的痙攣或持續(xù)的眼睛偏斜。兩種其它運(yùn)動(dòng)障礙(肌陣攣和肌張力障礙)可以存在無意識(shí)的眼部現(xiàn)象。對(duì)于聲音抽搐，受到影響的人可能呈現(xiàn)咕噥、清嗓的聲響，或甚至淫穢的言語(穢語癥)。語音抽搐(包括鼻音和聲肌)可以分成簡單的語音抽搐例如清嗓或吸氣，或復(fù)雜的語音抽搐，其包括莖皮類噪音和語言冗長?？贪灏Y是頻繁的運(yùn)動(dòng)，并且可以持續(xù)幾分鐘。這些運(yùn)動(dòng)是重復(fù)和相同的(連續(xù)刻板癥)。與智力遲鈍、孤獨(dú)癥和精神分裂癥有關(guān)的奇怪運(yùn)動(dòng)是刻板癥。連續(xù)刻板癥是另一種類型運(yùn)動(dòng)障礙(稱為遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙)的特征，其由抗精神病和安定藥物的治療引起。遲發(fā)性(遲發(fā))運(yùn)動(dòng)障礙是指一組以運(yùn)動(dòng)機(jī)能亢進(jìn)為特征的運(yùn)動(dòng)障礙，包括口頜面運(yùn)動(dòng)障礙、舞蹈病、抽搐和/或指痙病的混合現(xiàn)象。異?；顒?dòng)可以影響口唇、面部、軀干、舌頭和四肢的肌肉，妨礙進(jìn)食和靈巧性。遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙的最具特征性的癥狀是口頜面運(yùn)動(dòng)障礙，其通常從緩慢的、輕微的舌頭運(yùn)動(dòng)開始，而后是口唇和舌頭的夸張運(yùn)動(dòng)。受到影響的個(gè)體具有可以發(fā)展為咬合運(yùn)動(dòng)、眨眼、臉頰突起、扮鬼臉、眉毛拱曲和眼瞼痙攣的癥狀。遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙通常可以在攝取某些藥物例如抗精神病藥和安定藥的患者中看到，這種藥物是精神分裂癥、情感分裂性精神障礙或雙相性精神障礙的處方藥物。遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙的其它類型包括遲發(fā)性靜坐不能、遲發(fā)性肌張力障礙、遲發(fā)性肌陣攣、遲發(fā)性圖雷特氏病、遲發(fā)性震顫和眼瞼痙攣。大約50%的攝取多巴胺受體阻斷劑藥物的患者會(huì)形成遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙。遲發(fā)性靜坐不能指的是輕敲、輾轉(zhuǎn)不安和重復(fù)的行進(jìn)運(yùn)動(dòng)。與遲發(fā)性肌張力障礙有關(guān)的運(yùn)動(dòng)包括面部和頸、軀干和四肢的固定姿勢(shì)。受遲發(fā)性肌陣攣(其是罕有的病癥)影響的人表現(xiàn)出面部、頸、軀干、臂和腿肌肉的短暫抖動(dòng)。遲發(fā)性圖雷特氏病(Tourettism)的癥狀通常在21歲以上的人中開始，并且包括聲音和運(yùn)動(dòng)原的頻繁的、多發(fā)性抽搐。不應(yīng)該將這種病癥與妥瑞癥(Tourette)相混淆，妥瑞癥通常在七歲時(shí)出現(xiàn)。遲發(fā)性震顫常常表現(xiàn)為頭、頸、四肢或聲音的無意識(shí)的、有節(jié)奏的、波浪狀的和持久的運(yùn)動(dòng)。在靜止和在隨意運(yùn)動(dòng)期間出現(xiàn)遲發(fā)性震顫。初期的肌陣攣腦病是罕有的病癥，在40，000個(gè)兒童中大約有一個(gè)發(fā)病。它的特點(diǎn)在于短暫和急劇的肌陣攣性痙攣(在90%的患者中常常發(fā)生)和癲癇發(fā)作。癥狀的起始通常出現(xiàn)在一生的頭三年內(nèi)。治療和控制取決于癲癇發(fā)作的基礎(chǔ)病因。一般地，患者接受抗癲癇藥，癥狀的改善通常與良好的預(yù)測(cè)有關(guān)。如果用抗癲癇藥改善不了癥狀，那么預(yù)測(cè)不是有利的。癡呆"癡呆"是指認(rèn)知功能顯著損失至行為和生活質(zhì)量受到實(shí)質(zhì)影響的程度。癡呆一般本身表現(xiàn)為記憶喪失、數(shù)學(xué)和分析能力削弱、組織和執(zhí)行功能削弱。基于實(shí)地觀察結(jié)果，估計(jì)世界人口的20%至30%出現(xiàn)癡呆。在美國，隨著人口的老化，預(yù)期發(fā)病率顯著地提高。癡呆常常是進(jìn)行性的，并且癡呆患者具有實(shí)質(zhì)上較高的損傷、濫用、自毀及其它重病的發(fā)病率。對(duì)于患者和他的或她的家庭，癡呆導(dǎo)致情感痛苦和經(jīng)濟(jì)困難。29癡呆的最常見的原因是血管缺陷，例如中風(fēng)(30至40%)，神經(jīng)褪化病癥，例如阿爾茨海默氏疾病，多發(fā)性腦硬化和帕金森氏癥(25至40%)，內(nèi)科病癥，例如EtOH、肝衰竭和血糖過低癥(20%)，和占位性疾病，例如腦腫瘤和硬腦膜下血腫?；旧喜淮嬖趯?duì)神經(jīng)褪化性癡呆的有效治療。雖然一些藥物已經(jīng)標(biāo)明用于治療阿爾茨海默氏疾病，例如Cognex和安理申(Aric印t)，但已經(jīng)證明它們的效果極小，并且是非持續(xù)性的。癡呆的癥狀根據(jù)個(gè)體和癡呆的基礎(chǔ)病因而顯著地不同。受到癡呆影響的大多數(shù)人具有一些(而不是所有的)這種癥狀。癥狀可能非常明顯，或它們可能非常隱蔽，并且暫時(shí)還未被認(rèn)識(shí)。癡呆的第一個(gè)標(biāo)志通常是短時(shí)記憶的喪失。人重復(fù)他剛才所說的話，或忘記她幾分鐘以前放置物體的地點(diǎn)。初期癡呆的其它癥狀和標(biāo)志如下找詞困難_也許能通過使用同義語或定義言詞來進(jìn)行補(bǔ)償，忘記名稱、約定或是否已經(jīng)做了某事；丟失東西，難以進(jìn)行熟悉的工作-駕駛、做飯、家務(wù)事、處理個(gè)人財(cái)務(wù)，人格改變(例如，好交際的人變成性格內(nèi)向的人，或安靜的人變成粗俗和糊涂的人)，無特征的行為，心境不穩(wěn)，常常具有短周期的生氣或憤怒，判斷力差，行為障礙_偏執(zhí)狂和猜疑，功能水平衰退但能遵行在家建立的常規(guī)，意識(shí)模糊，和在不熟悉的環(huán)境中迷失方向_可能徘徊、設(shè)法回到熟悉的環(huán)境。中度癡呆的其它癥狀和標(biāo)志如下在初期癡呆中看到的癥狀惡化，補(bǔ)償能力更小，在沒有幫助的情況下不能進(jìn)行日常活動(dòng)(例如，沐浴，穿衣，裝飾，攝食，使用衛(wèi)生間)，睡眠中斷(白天常常打盹，在晚上起來)，不能記憶新信息，迷失方向和意識(shí)模糊增強(qiáng)(甚至在熟悉的環(huán)境中)，由于判斷力差和意識(shí)模糊而使倒下和意外的危險(xiǎn)更大，行為障礙_偏執(zhí)狂樣的幻想，有攻擊性，精神激動(dòng)，不合適的性行為，幻覺，虛談癥(認(rèn)為人們已經(jīng)做過或感受過從未發(fā)生的事情)，疏忽，集中度差，失去對(duì)外界的興趣，和心情異常(焦慮，憂郁)。嚴(yán)重癡呆的其它癥狀和標(biāo)志如下在初期和中度癡呆中看到的癥狀惡化，日?；顒?dòng)完全依靠其它的人，在無助的情況下不能從一處到另一處行走或移動(dòng)，其它運(yùn)動(dòng)缺陷，例如吞咽-增加營養(yǎng)失調(diào)、窒息和抽吸(將飲食、唾液或粘液吸入到肺里)的危險(xiǎn)，短和長時(shí)記憶完全喪失_可能不認(rèn)識(shí)甚至親族和朋友，并發(fā)癥_脫水，營養(yǎng)失調(diào)，膀胱控制問題，感染，抽吸，癲癇發(fā)作，褥瘡，和由于意外或倒下造成的損傷。人未必了解這些問題，特別是行為問題，但這在癡呆的晚期尤其是真實(shí)的。在老年人中，憂郁癥可能導(dǎo)致癡呆樣癥狀。多至40%的患有癡呆的人也患有抑郁癥。憂郁癥的常見癥狀包括心情抑郁，對(duì)曾經(jīng)欣賞的活動(dòng)失去興趣，戒除其它的東西，睡眠障礙，增重或失重，自殺想法，無價(jià)值的感覺，和清楚思維或集中精力的能力喪失?；加胁豢赡孓D(zhuǎn)的或未經(jīng)治療的癡呆的人在幾年的時(shí)間里在心理機(jī)能和運(yùn)動(dòng)方面存在緩慢的、逐漸的衰退。完全依賴性和死亡(常常由于感染)是最后階段。在老年人中，癡呆是最常見的；它曾經(jīng)被稱為衰老，并且被認(rèn)為是年齡的正常部分。癡呆不是年齡的正常部分，而是由許多基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)病癥所引起，這些病癥可能出現(xiàn)在老年和年輕人中。在某些情況下，用合適的治療可以逆轉(zhuǎn)癡呆。在其它方面，它是永久性的，并且通常隨著時(shí)間的推移變得更惡化。在美國，大約4-5百萬人具有一些程度的癡呆，而且在隨后的幾十年，這個(gè)數(shù)字將會(huì)隨著人口的老齡化而增加。癡呆影響大約1%的60-64歲的人，并且影響多至30_50%的大于85歲的人。它是將老年人安置在機(jī)構(gòu)例如療養(yǎng)院中的重要原因。癡呆是可導(dǎo)致顯著的財(cái)產(chǎn)和人工費(fèi)用的嚴(yán)重的病癥。許多患有癡呆的人最終變成完全依賴于其他人來看護(hù)他們。雖然患有癡呆的人一般會(huì)保持完全神智清醒，但短和長時(shí)記憶的喪失是普遍的?；加邪V呆的人也會(huì)在任何或所有的智能區(qū)域經(jīng)歷到衰退，例如，語言和數(shù)字的使用；意識(shí)到他或她周圍正在進(jìn)行什么；判斷；和分析、解決問題和理論思維的能力。這些損失不但可以削弱人的獨(dú)立作用能力，而且對(duì)生活質(zhì)量和關(guān)系具有消極的影響。如上所述，本發(fā)明是可增加在靶向神經(jīng)突觸和網(wǎng)狀組織中的c-GMP水平的化學(xué)制劑與可在相同位置增加傳統(tǒng)神經(jīng)傳遞介質(zhì)水平的第二種化學(xué)制劑的組合。不考慮初始位置或神經(jīng)變性過程的病因，通過物質(zhì)作用或動(dòng)力學(xué)效應(yīng)，結(jié)果是克服遲鈍的和/或失敗的有效神經(jīng)傳遞和隨后的級(jí)聯(lián)反應(yīng)。用這樣的方式，基本上克服了失敗的神經(jīng)傳遞和繼發(fā)性的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，從而在更高且更正常水平的響應(yīng)性條件下發(fā)揮功能。事實(shí)上，失敗的神經(jīng)傳遞系統(tǒng)的這種再活化可以在神經(jīng)元可塑性、再生和細(xì)胞程序死亡中引起變化。例如，神經(jīng)變性的癡呆(其中阿爾茨海默氏疾病和FTDP-12是實(shí)例)可以用PI-5和CI的組合進(jìn)行矯正，這是由于這些化學(xué)制劑可靶向最初產(chǎn)生這些疾病的皮層和新皮層。同樣，運(yùn)動(dòng)障礙(其中帕金森氏癥、多動(dòng)腿綜合征和進(jìn)行性超延髓麻痹是實(shí)例)可以用PI-5和DI的組合進(jìn)行矯正，這是由于這些化學(xué)制劑靶向基底神經(jīng)節(jié)、黑質(zhì)和黑質(zhì)紋狀體途徑，人們認(rèn)為這些疾病是在其中最初產(chǎn)生的。神經(jīng)變性相關(guān)的疲勞和運(yùn)動(dòng)徐緩/無反應(yīng)性/快感缺乏(其中帕金森氏癥和擴(kuò)散性神經(jīng)纖維化是實(shí)例)可以用PI-5、SSRI和NI的組合進(jìn)行矯正，這是由于這些化學(xué)制劑耙向腦干、網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)和藍(lán)斑，人們認(rèn)為這些疾病是在其中最初產(chǎn)生的。中樞性睡眠呼吸暫停(其中嗜眠病是實(shí)例)可以用PI-5、SSRI和NI的組合進(jìn)行矯正，這是由于這些化學(xué)制劑靶向腦干、網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)、縫際核、藍(lán)斑和從網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)至黑質(zhì)紋狀體和黑質(zhì)的上行途徑，人們認(rèn)為這些疾病是在其中最初產(chǎn)生的。腦神經(jīng)的肌萎縮性側(cè)索硬化和疾病和延髓功能紊亂可以用PI-5、SSRI和NI的組合進(jìn)行矯正，這是由于這些化學(xué)制劑靶向腦干、縫際核、藍(lán)斑和腦神經(jīng)核，人們認(rèn)為這些疾病是在其中最初產(chǎn)生的。另外，神經(jīng)褪化性癡呆(NDD)的治療可以用SSRI、CI和PI_5的組合進(jìn)行矯正。例如，最佳劑量范圍可以如下PI-5(實(shí)例，Cialis)=20mg至100mg/天SSRI(實(shí)例，Luvox)=25mg至400mg/天CI(實(shí)例，Cognex)=10mg至160mg/天劑量應(yīng)該從低水平開始，并且在治療醫(yī)生隨訪視察時(shí)每三天一次單獨(dú)地進(jìn)行向上調(diào)整。最后，其它神經(jīng)變性疾病(在本文中所描述的和在將來可得到進(jìn)一步的臨床和實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的那些)可以用PI-5與可增加有關(guān)傳統(tǒng)神經(jīng)傳遞介質(zhì)的藥物(將其定位于靶向神經(jīng)解剖學(xué)和功能性受影響病區(qū))的組合來進(jìn)行治療。促講和加快傷口、灼傷和創(chuàng)痕的醫(yī)治,和保持和改善皮膚和粘膜的健康情況此外，可以給予患者本發(fā)明的組合物，從而促進(jìn)或加快傷口、灼傷或創(chuàng)痕的醫(yī)治，或保持和改善皮膚或粘膜健康情況。例如，本發(fā)明提供了治療可不利地影響身體外貌的各種疾病(遺傳性過敏癥，牛皮癬，接觸性皮炎，痤瘡，癌癥，血管炎)或外傷過程(手術(shù)，劃破，灼傷，感染)。目標(biāo)發(fā)明涉及用PI-5與一或多種SSRIs或CIs的組合來治療患者。下面更詳細(xì)地描述幾個(gè)示范性的病癥。遺傳性過敏癥遺傳性過敏癥或特異性皮炎是非常常見的，常常是慢性(持久性)皮膚病，其影響大量的世界人口。也將其稱為濕疹、皮炎或遺傳性過敏癥。最通常，將其認(rèn)為是一種類型的皮膚過敏或敏感。特異性皮炎三單元組包括哮喘、變態(tài)反應(yīng)(花粉病)和濕疹。有已知的該疾病的遺傳部分，并且在一些家族中更常見。該疾病的特點(diǎn)包括皮疹和發(fā)癢。單詞"皮炎"是指皮膚炎癥。"特應(yīng)性"是指遺傳疾病，傾向于在家族中流行，并且常常一起出現(xiàn)。在特異性皮炎中，皮膚變得極其癢和發(fā)炎，導(dǎo)致發(fā)紅、腫脹、裂痕、滴水、硬殼和脫皮。干燥皮膚是非常常見的疾病和一些典型皮疹癥狀的基礎(chǔ)病因。雖然特異性皮炎可以在任何年齡出現(xiàn)，但其最通常影響幼兒和幼小兒童。在有些情況下，它可能持續(xù)到成年，或?qū)嶋H上在一生中較晚時(shí)首次顯露。許多患者具有不同起伏的長期病程的傾向。在大多數(shù)情況下，有疾病變得惡化的時(shí)間周期，稱為惡化或潮紅，其后有皮膚改善或完全消除的周期，稱為癥狀緩解。患有特異性皮炎的許多兒童，當(dāng)他們長大時(shí)，進(jìn)入疾病的永久性癥狀緩解，雖然他們的皮膚可能保持稍微的干燥和容易發(fā)炎。許多因素可以引起特異性皮炎或使其惡化，包括干燥皮膚、季節(jié)性變態(tài)反應(yīng)、接觸劣質(zhì)的肥皂和清凈劑、新的皮膚產(chǎn)品或乳膏劑和寒冷天氣。在患有遺傳性特應(yīng)性疾病的個(gè)體的一生中，環(huán)境因素可以在任何時(shí)間激活特異性皮炎的癥狀。牛皮癬牛皮癬影響世界人口的大約2_3%，在美國，影響大約七百萬人。牛皮癬是皮膚的慢性炎癥性的高增殖疾病，以較好分界的紅斑狀的、鱗片狀的斑塊為特征。牛皮癬由一或兩種病變組成，或可以是具有喪失能力的關(guān)節(jié)炎或表皮脫落的蔓延性皮膚病。雖然牛皮癬的確切發(fā)病原理還不明確，但有幾種治療選擇。例如，單克隆抗體已經(jīng)嘗試用于抵御牛皮癬，然而，與局部牛皮癬相反，這種治療選擇主要用于治療全身化牛皮癬。由于大部分牛皮癬患者僅僅具有局部化牛皮癬，因此治療的支柱還是使用局部藥劑。局部甾體，例如去炎松，已經(jīng)在牛皮癬的治療中使用了多年。盡管局部甾體在牛皮癬的治療中常常是有效的，但它們的使用與不良副作用有關(guān)，例如，上述那些，以及皮膚萎縮或全身效應(yīng)，例如，如果廣泛地使用會(huì)產(chǎn)生HPA-軸抑制。接觸性皮炎接觸性皮炎是由接觸外來物質(zhì)所引起的皮膚的局部皮疹或發(fā)炎。在許多人中引起接觸性皮炎的物質(zhì)包括"毒性"植物例如毒葉藤，某些食品，一些金屬，洗滌液，清凈劑，化妝品，香料，化工原料和乳膠橡膠。有兩種類型的接觸性皮炎過敏性和剌激性皮炎。過敏性接觸性皮炎由免疫系統(tǒng)的反應(yīng)所引起。因此，在過敏性接觸性皮炎中，對(duì)在接觸位點(diǎn)處接觸皮膚的某些東西有皮膚32反應(yīng)。與大部分過敏性反應(yīng)不同，引發(fā)劑來自于外部而不是內(nèi)部。相反，剌激性接觸性皮炎由接觸物質(zhì)所引起，該物質(zhì)可直接傷害你的皮膚。許多化學(xué)制劑，包括工業(yè)清洗產(chǎn)品、溶劑、清凈劑，可以引起這種病癥。痤瘡當(dāng)油(脂肪質(zhì))腺達(dá)到大約青春發(fā)育期時(shí)，通過雄性激素(來源于男孩和女孩的腎上腺)的剌激，發(fā)生痤瘡。油是潤滑和保護(hù)皮膚的天然物質(zhì)，在某種情況下，接近表面的細(xì)胞阻礙皮脂腺的打開，并在下面引起油的聚集。這種油剌激細(xì)菌(其生活在所有人的皮膚中，通常不會(huì)引起問題)繁殖，并引起環(huán)繞組織周圍發(fā)炎。如果炎癥恰好接近表面，你會(huì)獲得膿皰；如果它較深，就是丘疹(粉剌)；如果更深，就是囊腫。如果油破碎到達(dá)表面，結(jié)果是"栗粒疹"("Whitehead")。如果油被氧化(也就是說，在空氣中受到氧的作用)，油從白色變成黑色，結(jié)果是"黑頭粉剌"。皮膚癌皮膚癌是在所有人類癌癥當(dāng)中最常見的。在美國，每年超過一百萬的人被確診為一些形式的皮膚癌。當(dāng)正常細(xì)胞進(jìn)行轉(zhuǎn)化時(shí)，在此期間，如果正常細(xì)胞在沒有正?？刂频那闆r下生長和繁殖，就會(huì)出現(xiàn)癌癥。隨著細(xì)胞繁殖，它們形成稱為腫瘤的物質(zhì)。皮膚腫瘤常常稱為病變。只有當(dāng)腫瘤是惡性的時(shí)，腫瘤才是癌性的，由于它們的無控生長，它們侵占和入侵相鄰組織。腫瘤也可以通過血流或淋巴系統(tǒng)遷移至遠(yuǎn)端器官。通過入侵周圍組織的空間并攝取它們生存和起作用所需要的氧和營養(yǎng)素，腫瘤可以覆蓋周圍組織。皮膚癌有三個(gè)主要類型(皮膚)基底細(xì)胞癌(BCC)，鱗狀細(xì)胞癌(SCC)和黑素瘤。絕大多數(shù)皮膚癌是BCCs或SCCs。盡管是惡性的，但這些不可能蔓延到身體的其它部分。如果不及早治療，它們可以局部地?fù)p傷外貌。小的但具有顯著數(shù)量的皮膚癌是惡性黑色素瘤。惡性黑色素瘤是高度攻擊性的癌癥，其傾向于蔓延到身體的其它部分。如果不及早治療，這些癌癥可以致命。象許多癌癥一樣，皮膚癌以癌前病變的方式開始。這些癌前病變是皮膚中的變化，其不是癌癥，但可以隨著時(shí)間的推移而變成癌癥。血管炎血管炎是一組罕有疾病的泛稱，其以血管的炎癥為特征。身體的血管稱為血管系統(tǒng)。血管由動(dòng)脈(使富氧血液通過身體的組織)和靜脈(使貧氧血液從組織返回至肺中攝取氧)組成。血管炎的特點(diǎn)在于各種血管的壁中的炎癥和對(duì)該血管壁造成破壞。通過所涉及血管的某些分布模式、所涉及的具體器官和實(shí)驗(yàn)室試驗(yàn)異常性來定義每種血管炎疾病。總的來說，這些疾病稱為系統(tǒng)性血管炎。通常還不了解這些血管炎疾病的實(shí)際病因。然而，免疫系統(tǒng)異常和血管的炎癥是共同的特征。血管炎的每種形式具有其固有的癥狀特征模式，許多取決于所影響的具體器官。血管炎的實(shí)例包括川崎氏病，貝切特氏病，結(jié)節(jié)性動(dòng)脈周圍炎，眶壞死性肉芽腫病，冷沉球蛋白血癥，Takayasu's動(dòng)脈炎，Churg-Strauss綜合癥，巨細(xì)胞性動(dòng)脈炎(顳動(dòng)脈炎)，和Henoch-Sch6nlein紫癜。外傷性過程(手術(shù)，劃破，灼傷，感染)瘢痕是創(chuàng)傷之后的醫(yī)治過程的正常部分。各種因素影響皮膚疤痕，例如傷口或切口的深度和大小、創(chuàng)傷的位置。另外，年齡、遺傳、性別和種族也會(huì)影響人的皮膚如何對(duì)傷口和疤痕作出反應(yīng)。這些是幾種不同類型的疤痕。瘢痕瘤性疤痕是過度侵害性醫(yī)治過程的結(jié)果。這些疤痕的擴(kuò)展超過初始創(chuàng)傷。隨著時(shí)間的推移，瘢痕瘤性疤痕可以影響移動(dòng)性。合適的治療包括手術(shù)除去或注射甾體。較小的瘢痕瘤可以使用冷凍療法治療(使用液氮的冷凍療法)。一旦遭受外傷，通過使用壓力治療或含有硅氧烷的凝膠墊片，可以防止瘢痕瘤形成。攣縮性疤痕由皮膚灼傷引起，在這種疤痕中，皮膚緊繃，并削弱了運(yùn)動(dòng)能力。在某些情況下，這類疤痕可能變得更深，影響肌肉和神經(jīng)。肥厚性疤痕是隆起和紅色的疤痕，其類似于瘢痕瘤，但不會(huì)破壞創(chuàng)傷位點(diǎn)的邊界。三個(gè)組合藥品的治療水平將根據(jù)個(gè)體與個(gè)體的不同和疾病與疾病的不同而變化?？捎行е委熣衬皮膚系統(tǒng)的任何具體灼傷、疤痕、傷口、疾病或病癥的合適數(shù)量和間隔的SSRI、CI和PI藥物的組合，必須由家庭醫(yī)師、皮膚科醫(yī)生、內(nèi)科醫(yī)師或神經(jīng)科醫(yī)師來進(jìn)行臨床上和化學(xué)上的監(jiān)控。這種制劑可以最終采用每天給予的組合丸劑、每天或每周的貼片、長期注射或植入物形式。示范性的最佳劑量范圍如下PI-5(實(shí)例，Cialis)=5mg至80mg/天SSRI(實(shí)例，Luvox)=12.5mg至400mg/天CI(實(shí)例，Cog證)=5mg至60mg/天通常，最佳劑量間隔(口服制劑)如下SSRI=lx至4x/天PI=lx至4x/天CI=lx至4x/天劑量應(yīng)該從低水平開始，并且在治療醫(yī)生隨訪視察時(shí)每三天一次單獨(dú)地進(jìn)行向上調(diào)整。當(dāng)給予個(gè)體藥品時(shí)，為了保證患者最安全，按照護(hù)理的現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)，監(jiān)控應(yīng)該包括肝臟和腎臟功能的血液測(cè)試，以及電解質(zhì)水平。另外，全面的物理測(cè)驗(yàn)，包括EKG和可能的平板(treadmill)試驗(yàn)，應(yīng)該在開始治療之前進(jìn)行。圖1提供了推薦方法的流程圖。劑量需要隨使用期的延長而減少，這是由于癥狀緩解或甚至治愈(由于選擇性的神經(jīng)再生、生殖和可塑性)的可能性。在每個(gè)先前的實(shí)例中，PI-5可以增加靶向突觸中的氧化一氮水平，和增加二次信使c-GMP。當(dāng)傳出神經(jīng)元受體蛋白及其它結(jié)構(gòu)恰當(dāng)?shù)卣{(diào)節(jié)受體活性時(shí)，所得到的增加的c-GMP與有關(guān)的傳統(tǒng)神經(jīng)傳遞介質(zhì)共同起作用。這種恰當(dāng)?shù)恼{(diào)節(jié)可以改善有缺陷的神經(jīng)元突觸活化，并且也可以弓I起神經(jīng)元再生和可塑性。雖然上述討論集中于本發(fā)明組合的少量可能的作用機(jī)理，但本發(fā)明本身涉及由給予兩種或多種醫(yī)藥組成的藥物組合物和治療方式，一種可以增加c-GMP的突觸濃度，其它的可以增加傳統(tǒng)神經(jīng)傳遞介質(zhì)(已知其可在人腦的靶向區(qū)域中起作用)的突觸濃度。當(dāng)給予個(gè)體藥品時(shí)，為了保證患者最安全，按照護(hù)理的現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)，監(jiān)控應(yīng)該包括肝臟和腎臟功能的血液測(cè)試，以及電解質(zhì)水平。另外，全面的物理測(cè)驗(yàn)，包括EKG和可能的平板(treadmill)試驗(yàn)，應(yīng)該在開始治療之前進(jìn)行。劑量需要隨使用期的延長而進(jìn)行改變，這是由于癥狀緩解或甚至治愈(由于選擇性的神經(jīng)再生、生殖和可塑性)或由于病勢(shì)加重的可能性。圖l提供了推薦方法的流程圖。劑量需要隨使用期的延長而減少，這是由于癥狀緩解或甚至治愈(由于選擇性的神經(jīng)再生、生殖和可塑性)的可能性。不考慮所選擇的實(shí)際劑量方式，治療有效水平應(yīng)該是不會(huì)導(dǎo)致顯著副作用、但可以將神經(jīng)病學(xué)的癥狀減到最少的水平。在本治療方式的范圍內(nèi)，這種水平不應(yīng)該是開始改善的劑量水平，而是改善達(dá)最高點(diǎn)和最大化的劑量水平。這種劑量可以隨著時(shí)間的推移而變化，但應(yīng)該主要反映患者物理狀態(tài)的變化，包括例如分布的容積，腎和肝功能，體重和原發(fā)(underlying)疾病的變化。試齊'J盒本發(fā)明還提供了實(shí)踐目標(biāo)方法的試劑盒。就所包含的組分而論，目標(biāo)試劑盒可以變化極大。目標(biāo)試劑盒在獨(dú)立和分散的劑型中至少包含PI-5與一或多種SSRIs、SNRIs、CIs、DIs或0Is的組合和其使用說明書。在某些實(shí)施方案中，目標(biāo)試劑盒包含給患者服用藥品的說明書，以便治療神經(jīng)變性疾病，或促進(jìn)或加快傷口、灼傷和疤痕的醫(yī)治，并保持和改善皮膚和粘膜健康。說明書可以記錄在合適的記錄介質(zhì)或載體上。例如，說明書可以打印在載體上，例如紙或塑料，等等。因此，說明書可以以包裝插入物的形式存在于試劑盒中，在試劑盒的容器或其組成部分(即，與包裝或副包裝關(guān)聯(lián))的標(biāo)簽中，等等。在其它實(shí)施方案中，說明書以電子存儲(chǔ)數(shù)據(jù)檔案(存在于合適電腦可讀取的存儲(chǔ)載體上，例如CD-ROM，軟盤，等等)的形式提供。在其它實(shí)施方案中，實(shí)際的說明書不是存在于試劑盒中，而是提供從遠(yuǎn)端源(例如通過國際互連網(wǎng))獲得說明書的手段。這種實(shí)施方案的一個(gè)實(shí)例是包含網(wǎng)址的試劑盒，在該網(wǎng)址中，可以觀看說明書，和/或可以從該網(wǎng)址上下載說明書。如同說明書一樣，獲得說明書的這種手段記錄在合適載體上?？梢詫⒛繕?biāo)試劑盒的一些或所有組成部分包裝在合適的包裝中，以便保持無菌。在目標(biāo)試劑盒的許多實(shí)施方案中，將試劑盒的組成部分包裝在試劑盒保存單元中，以產(chǎn)生單一的、容易操作的裝置，在其中，試劑盒保存單元例如盒或類擬的結(jié)構(gòu)可以或可以不必是氣密容器，例如，為了進(jìn)一步保持試劑盒的一些或所有組成部分的無菌化。在某些方面，目標(biāo)試劑盒包含控制釋放劑型的密封包裝，其中劑型在獨(dú)立和分散的劑型中提供了PI-5與一或多種SSRIs、SNRIs、CIs、DIs或OIs的組合與其使用說明書。利用下列實(shí)施例進(jìn)一步舉例說明本發(fā)明，但不應(yīng)該將其理解為限制性的。在此，將本申請(qǐng)引用的所有參考文獻(xiàn)、專利和公開的專利申請(qǐng)的內(nèi)容引入作為參考。實(shí)施例1對(duì)患有中度NDD，繼發(fā)至帕金森氏癥的58歲高加索男性患者，給予PI_5、SSRI和CI的組合治療。患者患有帕金森氏癥大約12年時(shí)間，沒有其它顯著的共同病狀?；颊咧亓?10磅，體重指數(shù)(bmi)0.20?；颊叩能|體癥狀在最近七個(gè)月有了發(fā)展，具有中度發(fā)展的運(yùn)用不能、運(yùn)動(dòng)徐緩和短期和中等的視覺和言語記憶的喪失，以及分析能力、數(shù)學(xué)能力、創(chuàng)造力和組織技能的降低。對(duì)腎功能和肝功能進(jìn)行初期試驗(yàn)。腎功能試驗(yàn)顯示了l.O的肌酐水平，和肝功能試驗(yàn)(LFT)，其中兩者都在正常限制范圍之內(nèi)。按照用于癡呆的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行處理，包括CBC，SMAC，UA，EKG，CXR，腦MRI(沒有釓)，梅毒滴度，AIDS試驗(yàn)，脈搏血氧，沉降速率，甲狀腺功能試驗(yàn)和B-12水平。左旋多巴(Sinemet)的初期試驗(yàn)在僵直和震顫方面僅僅導(dǎo)致暫時(shí)的成功和輕微的變化，而后發(fā)生輕微的惡化。Cognex和阿司匹林的另一個(gè)試驗(yàn)對(duì)癡呆沒有產(chǎn)生變化。Luvox和Cialis的方案進(jìn)行四周之后(列在下面表1中)，觀察到癡呆程度改善了20%。Luvox、Cialis和Cognex的方案進(jìn)行額外一周之后(列在下面表1中)，觀察到癡呆程度改善了95%。這種水平的改善持續(xù)了十個(gè)月，沒有顯著的'on/off'，在臨床上或化學(xué)上都沒有顯著的副作用。表l:<table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table>雖然上述提供了所選擇藥物的有效劑量，但應(yīng)該理解，根據(jù)半衰期及其它性能的選擇，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可以使用類似的滴定(titration)技術(shù)、用現(xiàn)有和將來的SSRI、CI和PI-5藥物的其它組合來建立可比較的劑量。實(shí)施例2第二個(gè)患者確診為非特異性的但快速進(jìn)行性的多系統(tǒng)神經(jīng)變性疾病，年齡57歲。臨床發(fā)展和進(jìn)一步的診斷發(fā)現(xiàn)認(rèn)為可能是具有皮質(zhì)_延髓疾病的額顳癡呆。初始表現(xiàn)具有急劇的癡呆發(fā)作，在3-4個(gè)月內(nèi)快速發(fā)展。在一個(gè)月以后出現(xiàn)嚴(yán)重的高振幅的全身化肌陣攣，伴有運(yùn)動(dòng)失調(diào)，吞咽困難，中樞和周圍性的呼吸困難(需要CPAP)，眩暈和運(yùn)動(dòng)功能減退性僵直，并且也象癡呆一樣繼續(xù)發(fā)展?；颊哌€患有大約10年的對(duì)局部和口服抗生素敏感的輕微面部痤瘡、數(shù)字白癜風(fēng)和4X4cm的一個(gè)疤痕(在左大腿，萎縮性的色素沉著不足，30年以前的化學(xué)灼傷的繼發(fā))。輕微的間歇性齒齦感染，需要極小的外科手術(shù)，自牙齒輪廓收縮(超過10年)。對(duì)患者的檢查包括下列發(fā)現(xiàn)參1/MRI腦X2(起始/20個(gè)月以后)，沒有對(duì)比inl參2/SPECT(20個(gè)月疾病療程)，藥療法inl參3/睡眠研究(24個(gè)月疾病療程)，取消藥物-顯著地異常，具有頻繁的中樞和周圍性的呼吸不足急性發(fā)作，氧飽和惡化至80-90%。參4/載脂蛋白e的正等位基因4，5參5/KCNC3變體的陽性血清試驗(yàn)(運(yùn)動(dòng)失調(diào)的主要占優(yōu)勢(shì)的位點(diǎn)決定因素)參6/增加的高半胱氨酸-25患者是非吸煙者，沒有使用醇或其它藥品?；颊呋加型瑫r(shí)存在的慢性心房纖顫的先前問題，目前單獨(dú)用鍛煉來進(jìn)行速率控制，周期性地用下丙酮香豆素鈉來進(jìn)行抗凝。父親的陽性家族史，其在62歲死亡，死于在管理療養(yǎng)院中跌倒所引起的并發(fā)癥。沒有主要皮膚病的癌癥家族史。父親和母親都需要拔掉許多牙，隨后的假牙引起繼發(fā)性的齒齦感染和攜帶假牙(carries)。父親在那時(shí)診斷出晚期帕金森氏癥。對(duì)多巴胺激動(dòng)劑的許多方案響應(yīng)差，利用丘腦冷凍破壞法切除了橫向基底神經(jīng)節(jié)?；颊唛_始時(shí)單獨(dú)用Sinemet、Cognex(膽堿酯酶抑制劑)、Luvox(SSRI)、Cialis和Viagra(磷酸二酯酶5抑制劑)進(jìn)行治療，對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)疾病、皮膚和粘膜病癥沒有任何臨床響應(yīng)。然而，磷酸二酯酶5抑制劑與Cognex或Luvox中的任何一個(gè)或兩個(gè)的組合可以對(duì)所有的神經(jīng)癥狀和皮膚病產(chǎn)生顯著的改善。在與固有牙齒的分離過程中，還改善了粘膜衰退。沒有引起患者的疤痕。用口服磷酸二酯酶5抑制劑、SSRI和膽堿酯酶抑制劑的組合，患者在粘膜皮膚系統(tǒng)和神經(jīng)病學(xué)方面得到了最大的改善。記錄到粘膜皮膚疾病得到了90%的改善并在療程期間被保持。在20分鐘之內(nèi)記錄所有參數(shù)中的藥物效果，在每種藥物的三個(gè)劑量之內(nèi)，可以看到最大響應(yīng)。優(yōu)化組合(Cialis-5mg，口服TID;Cog證-10mg，口服TID;Luvox-100mg，口服TID)基本上沒有記錄到副作用，并保持20個(gè)月。還對(duì)先前記錄的疤痕局部施加24小時(shí)劑量(放進(jìn)7.5cc水溶液中)。在一周內(nèi)可記錄下10%的疤痕收縮，2個(gè)月可出現(xiàn)疤痕的95%消除，并且置換為視覺上正常組織。Ekg、CBC、UA、LFT、腎功能、鈣、TFT在疾病的起始階段保持正常，在4個(gè)月利用口服藥物可繼續(xù)保持正常。罕有口干燥，伴有正常葡萄糖?？诜┝繐錈嵯⑼?Tylenal)可很快地減輕不時(shí)的額痛。用Viagra等量地代替口服Cialis，50mg的劑量，TID。用Paxil等量地代替Luvox,20mg的劑量，TID?；颊哌€攝取葉酸(每天lmg)和維生素B6。擺脫慢性藥物的重復(fù)嘗試可在5天之內(nèi)導(dǎo)致神經(jīng)病學(xué)、粘膜皮膚異常的復(fù)原。實(shí)施例3第三個(gè)患者確診患有非典型性的帕金森氏癥，在15年前具有低振幅的齒輪類型彌漫性震顫、彌漫性肌原纖維僵直、輕微運(yùn)動(dòng)徐緩、步態(tài)異常的初始表現(xiàn)?；颊哌€患有嚴(yán)重的皮脂溢性皮炎和疤痕性面部紅斑痤瘡(25年以上)，對(duì)局部和口服抗生素僅僅具有極小的響應(yīng)。在所有的癥狀和跡象中，所有的癥狀慢慢地發(fā)展到目前的晚期嚴(yán)重程度狀態(tài)。重要的檢查包括下列參1/MRI腦(沒有對(duì)比)X2/發(fā)病后3年，15年以后inl參2/PET腦(不清楚的同位素/10年疾病)-皮層出現(xiàn)對(duì)稱性異常(在這時(shí)候無法獲得更詳細(xì)的資料)。參3/對(duì)IV阿撲嗎啡的響應(yīng)反常，血壓降低，僵直和震顫惡化。患者是非吸煙者和醇使用量極小的社會(huì)喝酒者，沒有藥物濫用的歷史。慢性臨界37高血壓的問題(用飲食和Hytrin治療)，良性前列腺肥大(用Hytrin和voding訓(xùn)練治療)，按照需要用Prilosec加上P印cid短期性治療的GERD(短周期)，按照需要用理療、撲熱息痛、偶爾用Vicoden周期性治療的子宮頸和腰脊椎的DJD。長期用低劑量金剛烷胺治療患者，所有的癥狀幾乎沒有改善。皮脂溢性皮炎或紅斑痤瘡無變化。當(dāng)對(duì)兩種獨(dú)立的情況用Sinamet和Mir即ex開始治療時(shí)，患者的所有神經(jīng)病癥狀具有輕微的惡化。九個(gè)月以前，患者開始用Cialis(磷酸二酯酶5抑制劑)與Luvox(SSRI)的組合和Cognex(膽堿酯酶抑制劑)與金剛烷胺的組合進(jìn)行治療。三個(gè)劑量之后，患者主觀地注意到神經(jīng)癥狀的改善，在20分鐘具有最大的改善。對(duì)于任何單獨(dú)藥品，或?qū)τ跊]有磷酸二酯酶5抑制劑的上面藥品的任何組合，沒有出現(xiàn)改善。3天后記錄了脂溢性皮炎的輕微改善，10天后記錄了紅斑痤瘡的輕微改善。利用下列持續(xù)劑量，所有的神經(jīng)和粘膜皮膚問題得到最大改善Cognex-10mg(口服TID)/Luvox-100mg(口服TID)/Cialis-30mg(口服TID)/其它的(與治療之前一樣)。在9個(gè)月治療期間，患者的所有癥狀保持了80%改善。脂溢性皮炎消除了95%，紅斑痤瘡消除了80%(沒有用抗菌治療)。初始期間和所有4個(gè)月的ekg、CBC、LFT、鈣、BUN、CXR保持正常。偶爾會(huì)出現(xiàn)惡心，但在用Prilosec和P印cid進(jìn)行短期治療幾個(gè)小時(shí)之內(nèi)消除。實(shí)施例4第四個(gè)患者確診有帕金森氏癥，并且給予PI-5、SSRI和DI的組合。初始表現(xiàn)為右手的非對(duì)稱性震顫和全身化僵直。在20年內(nèi)緩慢發(fā)展，包括嚴(yán)重的彌漫性齒輪狀強(qiáng)直，彌漫性捏丸樣震顫，嚴(yán)重的運(yùn)動(dòng)徐緩(具有聲弱癥)，基本上不能移動(dòng)(具有嚴(yán)重的步態(tài)異常)，面具面容。處理包括下列參1/CT腦(沒有對(duì)比/疾病起始)inl4/頸動(dòng)脈超音波(4年前)inl2/MRI腦(沒有對(duì)比/10年疾病)inl3/TSH最低限度地增加到6.5，但具有正常的T3/T44/膽固醇適度地增加到210，LDL160。用他汀類(statins)進(jìn)行周期性地治療，分別降低至160、120?；颊呙磕晡鼰?5條，但吸煙不到20年(butnotfor20years)。沒有醇和沒有不正當(dāng)?shù)乃幬餅E用。醫(yī)學(xué)問題包括哮喘，僅僅周期性地用吸入B激動(dòng)劑來進(jìn)行低度治療。右手背部的皮膚基底細(xì)胞癌成功地進(jìn)行了局部切除，沒有復(fù)發(fā)?；颊叱掷m(xù)患有慢性Sinamet，伴有初始的輕微僵直反應(yīng)。然后患者試驗(yàn)用Mir即ex、溴隱亭對(duì)疾病進(jìn)行短期后期治療，沒有顯著的變化。六個(gè)月以前，除了Sinamet之外，患者開始還用Luvox(SSRI)、Cialis(磷酸二酯酶5抑制劑)進(jìn)行治療。在攝取所有藥物的1小時(shí)之內(nèi)具有初始改善，在4個(gè)劑量時(shí)具有最大改善。如果不包括Cialis，上面藥品的任何組合無變化。在方案保持6個(gè)月之后，出現(xiàn)最大改善(所有癥狀的大約80%)丄uvox-400mg(po，每天，三個(gè)分開劑量)/Cialis-20mg(po，每天，三個(gè)分開劑量)/其它的(如以前一樣)。注意，Cognex(膽堿酯酶抑制劑)加入到上面方案中時(shí)，會(huì)引起所有癥狀的輕微改善，但由于造成繼發(fā)性的胃腸紊亂而中止。沒有如同上述的顯著副作用，在治療l個(gè)月和治療5個(gè)月，具有正常的基線水平(baseline)BC、肌酐/LFT/TSH/ekg/cxr/鈣。附帶地，慢性紅斑痤瘡消除80%。實(shí)施例5第五個(gè)患者確診有阿爾茨海默氏病和癡呆，并且給予PI-5、SSRI和CI的組合。初始表現(xiàn)為短期健忘。經(jīng)過15年發(fā)展至嚴(yán)重的癡呆，具有短期和中等程度的記憶喪失，執(zhí)行功能喪失，決策力喪失，等等。患者在管理阿爾茨海默氏病的療養(yǎng)院就醫(yī)，存在Foley導(dǎo)管(繼發(fā)性尿失禁)，具有間歇性的排泄出口阻塞和間歇性的、復(fù)發(fā)性的下泌尿道感染，需要長期抑制性抗生素。由于繼發(fā)性的營養(yǎng)失調(diào)、噎噻，4年以前放置了PEG飼管。過去重要的處理包括參1/CT頭(沒有IV對(duì)比/12年前)inl參2/頸動(dòng)脈超音波(6年前)-輕微的、非梗阻性的斑塊R內(nèi)部頸動(dòng)脈。參3/腰椎穿剌(4年前，在發(fā)熱意識(shí)模糊期間)inl患者不吸煙或?yàn)E用不正當(dāng)?shù)乃幤??；颊咧械瘸潭鹊匦锞?，但不超過大約34年(butnotfor34years)(沒有并發(fā)癥記錄)。患者初始用Cognex(膽堿酯酶抑制劑)治療，然后用安理申(Aric印t)，沒有重要的臨床狀態(tài)改變。七個(gè)月以前，除了Luvox(SSRI)和Cialis(磷酸二酯酶5抑制劑)之外，患者重新開始攝取Cognex。直到2周最大量療法為止，才觀察到顯著的變化。經(jīng)過6周所有癥狀出現(xiàn)緩慢的改善，達(dá)到初始期間(baseline)的45%。現(xiàn)在患者可以利用口腔攝取液體和固體，不過繼續(xù)需要管道飼喂。另外，已經(jīng)停止使用Foley導(dǎo)管?；颊呷跃哂兄卸劝V呆，但具有改善的短期記憶?；颊呖梢哉f短的、單音節(jié)句子，并且對(duì)語言剌激有合適的反應(yīng)。家人已經(jīng)將患者搬回他們的家中，同時(shí)進(jìn)行家庭看護(hù)和理療服務(wù)。任何單獨(dú)的藥物或藥物組合(如果不包括磷酸二酯酶5抑制劑)都沒見到改善。利用下列，最大改善已經(jīng)保持了6個(gè)月。Cognex-90mg(每天，三個(gè)分開劑量)/Luvox-400mg(每天，三個(gè)分開劑量)/Cialis-20mg(每天，兩個(gè)分開劑量)。沒有出現(xiàn)顯著的副作用，ekg、CBC、BUN、Cr、TSH、鈣、LFT保持在正常限制范圍之內(nèi)。對(duì)于兩個(gè)星期的周期，安理申(Aric印t)成功地代替了Cognex，沒有顯著的變化。等效內(nèi)容本領(lǐng)域技術(shù)人員將會(huì)認(rèn)識(shí)到或能夠確認(rèn)，不需要使用超過常規(guī)實(shí)驗(yàn)將能夠確定本文所描述的具體方法的許多等效內(nèi)容。這種等效內(nèi)容在本發(fā)明范圍之內(nèi)，并且由下列權(quán)利要求所覆蓋。在沒有背離權(quán)利要求所定義的本發(fā)明的精神和范圍的條件下，可以對(duì)本發(fā)明進(jìn)行各種替換、改變和修飾。其它方面、優(yōu)點(diǎn)和改進(jìn)在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。在此，將本申請(qǐng)引用的所有參考文獻(xiàn)、出版的專利和公開的專利申請(qǐng)的內(nèi)容全部引入作為參考?？梢赃x擇那些專利、申請(qǐng)及其它文獻(xiàn)的合適組成部分、過程和方法用于本發(fā)明和其實(shí)施方案。39權(quán)利要求治療患者的神經(jīng)變性疾病的組合物，其包含至少一種磷酸二酯酶-5抑制劑與一或多種下列醫(yī)藥的組合選擇性的血清素再攝取抑制劑；血清素-去甲腎上腺素再攝取抑制劑；膽堿酯酶抑制劑；多巴胺激動(dòng)劑；或適合于提高選自氨基酸、單胺、神經(jīng)肽和能夠在突觸間隙中進(jìn)行主要神經(jīng)傳遞的其它藥劑的其它神經(jīng)傳遞介質(zhì)的化學(xué)濃度的藥物。2.權(quán)利要求l的組合物，其包含至少一種選自他達(dá)拉非(tadalafil)、伐地那非和西地那非的磷酸二酯酶-5抑制劑。3.權(quán)利要求1的組合物，其包含至少一種選自氟伏沙明、帕羅西汀、西酞普蘭、舍曲林和帕羅西汀的選擇性血清素再攝取抑制劑。4.權(quán)利要求1的組合物，其包含至少一種選自瑞波西汀(reboxatine)、文拉法新和度洛西汀的血清素_去甲腎上腺素再攝取抑制劑。5.權(quán)利要求1的組合物，其包含至少一種選自他克林和多奈哌齊的膽堿酯酶抑制劑。6.權(quán)利要求l的組合物，其包含至少一種選自溴隱亭(bromocryptine)、卡比多巴/左旋多巴和普拉克索的多巴胺激動(dòng)劑。7.權(quán)利要求l的組合物，其中適合于增加其它神經(jīng)傳遞介質(zhì)的化學(xué)濃度的藥物選自腎上腺素，去甲腎上腺素，多巴胺，血清素，褪黑激素，谷氨酸，Y-氨基丁酸，門冬氨酸，甘氨酸，腺苷，ATP，GTP，抗利尿激素，抑生長素，神經(jīng)降壓素，促黃體生成激素，胰島素，組胺，一氧化二氮，一氧化碳，乙酰膽堿，章魚胺，酪胺，促胃液素，縮膽囊肽，催產(chǎn)素，后葉激素運(yùn)載蛋白I，后葉激素運(yùn)載蛋白II，神經(jīng)肽Y，胰多肽，肽YY，促皮質(zhì)素，強(qiáng)啡肽，內(nèi)啡肽，腦啡肽，促胰液素，胃動(dòng)素，胰高血糖素，血管活性腸肽，生長激素釋放因子，神經(jīng)激肽A，神經(jīng)激肽B，物質(zhì)P，韓蛙皮素，促胃液素釋放肽和大麻素。8.權(quán)利要求l的組合物，其中藥物是個(gè)別給予的。9.權(quán)利要求1的組合物，其中藥物是選自下列的組合形式每周一次的貼片；每月的貼片；長期注射；組合丸劑(Pill);禾口植入物。10.磷酸二酯酶-5抑制劑(PI-5)在制備組合物中的用途，該組合物用于治療患者的神經(jīng)變性疾病，其中該組合物進(jìn)一步包含一或多種下列藥物選擇性的血清素再攝取抑制劑；血清素_去甲腎上腺素再攝取抑制劑；膽堿酯酶抑制劑；多巴胺激動(dòng)劑；或可提高選自氨基酸、單胺、神經(jīng)肽和能夠在突觸間隙中進(jìn)行主要神經(jīng)傳遞的其它藥劑的其它神經(jīng)傳遞介質(zhì)的化學(xué)濃度的任何合適藥物。11.權(quán)利要求10的用途，其中將藥物配制為分別給予的形式。12.權(quán)利要求10的用途，其中將藥物配制成在同一組合物中給予的形式。13.權(quán)利要求10的用途，其中神經(jīng)變性疾病是阿爾茨海默氏病，帕金森氏癥，多發(fā)性腦硬化，肌萎縮性側(cè)索硬化，具有帕金森特征的額葉_顳葉癡呆，進(jìn)行性核上麻痹，實(shí)質(zhì)性運(yùn)動(dòng)障礙或癡呆。14.權(quán)利要求13的用途，其中疾病是阿爾茨海默氏病。15.權(quán)利要求13的用途，其中疾病是帕金森氏癥。16.權(quán)利要求13的用途，其中疾病是多發(fā)性腦硬化。17.權(quán)利要求13的用途，其中疾病是肌萎縮性側(cè)索硬化。18.權(quán)利要求13的用途，其中疾病是具有帕金森特征的額葉-顳葉癡呆。19.權(quán)利要求13的用途，其中疾病是進(jìn)行性核上麻痹、實(shí)質(zhì)性運(yùn)動(dòng)障礙或癡呆。20.權(quán)利要求13的用途，其中疾病是實(shí)質(zhì)性運(yùn)動(dòng)障礙或癡呆。21.權(quán)利要求13的用途，其中疾病是癡呆。22.—種試劑盒，其包含磷酸二酯酶-5抑制劑和一或多種下列藥物的包裝組合選擇性的血清素再攝取抑制劑；血清素_去甲腎上腺素再攝取抑制劑；膽堿酯酶抑制劑；多巴胺激動(dòng)劑；或適合于提高選自氨基酸、單胺、神經(jīng)肽和能夠在突觸間隙中進(jìn)行主要神經(jīng)傳遞的其它藥劑的其它神經(jīng)傳遞介質(zhì)的化學(xué)濃度的藥物，其中將每種藥物配制在獨(dú)立的和分散的劑型中，和其中試劑盒進(jìn)一步包含其使用說明書。23.磷酸二酯酶-5抑制劑在制備藥物中的用途，該藥物用于治療患者的神經(jīng)褪化性癡呆，其中該組合物進(jìn)一步包含至少一種下列藥物選擇性的血清素再攝取抑制劑；或膽堿酯酶抑制劑。24.權(quán)利要求23的用途，其中磷酸二酯酶-5抑制劑是他達(dá)拉非(tadalafil)。25.權(quán)利要求23的用途，其中組合物包含氟伏沙明。26.權(quán)利要求23的用途，其中組合物包含他克林。27.權(quán)利要求24的用途，其中他達(dá)拉非(tadalafil)的劑量范圍是20mg至100mg/天。28.權(quán)利要求25的用途，其中氟伏沙明的劑量范圍是25mg至400mg/天。29.權(quán)利要求26的用途，其中他克林的劑量范圍是10mg至160mg/天。30.治療患者的受損傷的皮膚的組合物，其包含至少一種磷酸二酯酶-5抑制劑與一或多種下列藥物的組合選擇性的血清素再攝取抑制劑；或膽堿酯酶抑制劑。31.權(quán)利要求30的組合物，其包含至少一種選自他達(dá)拉非(tadalafil)、伐地那非和西地那非的磷酸二酯酶_5抑制劑。32.權(quán)利要求30的組合物，其包含至少一種選自氟伏沙明、氟西汀、西酞普蘭、舍曲林和帕羅西汀的選擇性血清素再攝取抑制劑。33.權(quán)利要求30的組合物，其包含至少一種選自他克林和多奈哌齊的膽堿酯酶抑制劑。34.權(quán)利要求30的組合物，其中藥物是個(gè)別給予的。35.權(quán)利要求30的組合物，其中藥物是選自下列的組合形式每周一次的貼片；每月的貼片；長期注射；組合丸劑(Pill);或植入物。36.磷酸二酯酶-5抑制劑在制備藥物中的用途，該藥物用于在患者中促進(jìn)或加快皮膚損傷的治療，其中該組合物進(jìn)一步包含至少一種或多種下列藥物選擇性的血清素再攝取抑制劑；或膽堿酯酶抑制劑。37.權(quán)利要求36的用途38.權(quán)利要求36的用途39.權(quán)利要求36的用途癥或血管炎。40.權(quán)利要求36的用途41.權(quán)利要求36的用途42.權(quán)利要求36的用途43.權(quán)利要求36的用途44.權(quán)利要求36的用途45.權(quán)利要求36的用途46.權(quán)利要求36的用途47.權(quán)利要求46的用途48.權(quán)利要求47的用途49.權(quán)利要求47的用途50.權(quán)利要求47的用途51.權(quán)利要求47的用途52.—種試劑盒，其包含磷酸二酯酶-5抑制劑與一或多種下列藥物的包裝組合選擇性的血清素再攝取抑制劑；或膽堿酯酶抑制劑，其中將每種藥物配制在獨(dú)立的和分散的劑型中，和其中試劑盒進(jìn)一步包含其使用說明書。53.磷酸二酯酶-5抑制劑在制備組合物中的用途，該組合物用于治療患者的皮膚損傷，其中該組合物進(jìn)一步包含一或多種下列藥物選擇性的血清素再攝取抑制劑；或膽堿酯酶抑制劑。54.權(quán)利要求53的用途，其中磷酸二酯酶-5抑制劑是他達(dá)拉非(tadalafil)。55.權(quán)利要求53的用途，其中選擇性的血清素再攝取抑制劑是氟伏沙明。，其中將藥物配制為分別給予形式。，其中將藥物配制成在同一組合物中給予的形式。，其中皮膚損傷是遺傳性過敏癥、牛皮癬、接觸性皮炎、痤瘡、癌，其中皮膚損傷是遺傳性過敏癥。，其中皮膚損傷是牛皮癬。，其中皮膚損傷是接觸性皮炎。，其中皮膚損傷是痤瘡。，其中皮膚損傷是癌癥。，其中皮膚損傷是血管炎。，其中皮膚損傷是外傷性過程的結(jié)果。，其中外傷性過程選自手術(shù)、劃破、灼傷或感染。，其中外傷性過程是手術(shù)。，其中外傷性過程是劃破。，其中外傷性過程是灼傷。，其中外傷性過程是感染。56.權(quán)利要求53的用途，其中膽堿酯酶抑制劑是他克林。57.權(quán)利要求54的用途，其中他達(dá)拉非(tadalafil)的劑量范圍是5mg至80mg/天。58.權(quán)利要求55的用途，其中氟伏沙明的劑量范圍是12.5mg至400mg/天。59.權(quán)利要求56的用途，其中他克林的劑量范圍是5mg至60mg/天。全文摘要本發(fā)明涉及新的藥物組合物和治療各種病癥、異常和疾病的方法，且更尤其涉及使用包含磷酸二酯酶-5抑制劑(PI-5)與一或多種藥劑的組合的治療劑來治療這種病癥、異常和疾病。文檔編號(hào)A61K45/06GK101754756SQ200880023256公開日2010年6月23日申請(qǐng)日期2008年5月19日優(yōu)先權(quán)日2007年5月18日發(fā)明者J·M·赫爾德申請(qǐng)人:維瓦斯公司