專利名稱：：神經(jīng)病性疼痛的治療的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明總體上涉及神經(jīng)病性疼痛(neuropathicpain)，包括糖尿病性視網(wǎng)膜病相關(guān)疼痛的治療方法。
背景技術(shù)：
：疼痛的身體誘因(physicalcause)可分成兩類(lèi)傷害感受性疼痛(nocic印tiv印ain)和神經(jīng)病性疼痛。這些差異對(duì)于理解疼痛問(wèn)題的性質(zhì)，特別是確定如何治療疼痛至關(guān)重要。傷害性感受器是感知身體受傷害的部分并對(duì)之起反應(yīng)的神經(jīng)。它們傳導(dǎo)組織剌激、即將來(lái)臨的傷害或?qū)嶋H損傷的信號(hào)。激活時(shí)，它們遞送疼痛信號(hào)。疼痛通常是良好定位的、恒定的，常伴有疼痛或博動(dòng)性質(zhì)。內(nèi)臟疼痛是涉及內(nèi)部器官的傷害感受性疼痛亞類(lèi)。其常是發(fā)作性的并且定位差。例子包括扭傷、骨折、燒傷、撞傷、挫傷、炎癥(由感染或關(guān)節(jié)炎疾病所致)、阻塞和肌筋膜痛(其可表明肌肉應(yīng)力異常)。傷害感受性疼痛通常有時(shí)間局限性；當(dāng)組織損傷愈合時(shí)即消失，雖然關(guān)節(jié)炎是傷害感受性疼痛的例子之一，但其本質(zhì)是慢性疼痛。通?？捎肗SAID和阿片類(lèi)治療傷害感受性疼痛。神經(jīng)病性疼痛是外周或中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的損傷或機(jī)能障礙所致。損傷可激發(fā)疼痛，但該損傷可能涉及或不涉及神經(jīng)系統(tǒng)的實(shí)際破壞。腫瘤可滲入或壓迫神經(jīng)、疤痕組織可壓迫神經(jīng)或者感染可使神經(jīng)發(fā)炎。該疼痛常具有燒灼、撕裂或電擊的感覺(jué)。持久的異常性疼痛，非疼痛剌激，例如輕觸導(dǎo)致的疼痛也是神經(jīng)病性疼痛的共有特征之一。該疼痛在任何受損組織的外觀愈合后可持續(xù)數(shù)月或數(shù)年。在該情況中，疼痛信號(hào)不再是關(guān)于正在發(fā)生或即將發(fā)生的損傷的警告，而是該報(bào)警系統(tǒng)本身機(jī)能障礙。神經(jīng)病性疼痛的例子包括皰疹后(或帶狀皰疹后)神經(jīng)痛、交感反射性營(yíng)養(yǎng)不良、各種癌癥疼痛、幻肢痛、受壓性神經(jīng)病變(例如，腕管綜合征)和外周神經(jīng)病(廣泛神經(jīng)損害)。在外周神經(jīng)病的許多誘因中，糖尿病最常見(jiàn)，但該疾病還可能是長(zhǎng)期飲用酒精、接觸其它毒素(包括許多化療劑)、維生素缺乏引起的，在許多病例中其誘因是特發(fā)性的。神經(jīng)病性疼痛可能極其難治。有時(shí)，強(qiáng)阿片鎮(zhèn)痛劑只能部分緩解。通常并不視作鎮(zhèn)痛劑的幾類(lèi)藥物單用或與阿片類(lèi)及其它治療聯(lián)用可能有效。這些藥物包括抗抑郁藥，例如阿米替林和抗驚厥藥，例如加巴噴丁和普加巴林。不幸的是，神經(jīng)病性疼痛常對(duì)標(biāo)準(zhǔn)疼痛治療反應(yīng)差，隨時(shí)間推移有時(shí)會(huì)變得更糟而非好轉(zhuǎn)。對(duì)于一些人，這會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的殘疾。改進(jìn)神經(jīng)病性疼痛治療的方法極有意義。本發(fā)明滿足了這種需要。發(fā)明概述本發(fā)明提供提供給予有效劑量的式(I)所示化合物來(lái)治療個(gè)體的神經(jīng)病性疼痛的方法。在一些實(shí)施方式中，所述化合物口服給予。本發(fā)明所用特別優(yōu)選的式(II)所示化合物是2-[[3-(3，4-二甲氧基苯基)-l-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸(曲尼司特(tranilast)，TNL)。在本發(fā)明的一些實(shí)施方式中，神經(jīng)病性疼痛是糖尿病性神經(jīng)病所致。在本發(fā)明的一些實(shí)施方式中，在至少1天、至少2天、至少3天、至少1周或更長(zhǎng)的時(shí)期，每隔一天、每天、兩天兩次等給予減輕神經(jīng)病性疼痛有效劑量的所述化合物以減輕疼痛。本發(fā)明一個(gè)方面涉及誘導(dǎo)對(duì)象的神經(jīng)病性疼痛止痛的方法，該方法包括給予所述對(duì)象有效量的式(I)所示化合物。另一方面提供預(yù)防性誘導(dǎo)對(duì)象的神經(jīng)病性疼痛止痛的方法，所述方法包括給予所述對(duì)象有效量的式(I)所示化合物式中R1和R2各自獨(dú)立選自氫原子或CrC4烷基，R3和R4各自為氫原子，或一起形成另一化學(xué)鍵，各x獨(dú)立選自羥基、鹵素原子、c「c;烷基或C「C4烷氧基，或者當(dāng)兩個(gè)X基團(tuán)是烷基或烷氧基時(shí)，它們可連接在一起形成環(huán)，n是1-3的整數(shù)。羧基可以在芳環(huán)的2-、3-或4-位。羧基優(yōu)選在2-位。R1和R2中優(yōu)選至少一個(gè)是氫原子。更優(yōu)選R1和R2均是氫原子。R3和R4優(yōu)選結(jié)合在一起形成化學(xué)鍵。這種具有不飽和鍵的化合物可以是E或Z幾何異構(gòu)體的形式。n優(yōu)選是i或2，各x可以相同或不同并選自鹵素、c「c;烷基或c「(；烷氧基。X宜選自鹵素或Q-Q烷氧基。更優(yōu)選n是2，和兩個(gè)X均選自Q-Q烷氧基，特別是兩個(gè)X均是甲氧基。在一優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述化合物是3-羥基犬尿喹啉酸(hydroxyky皿renicacid)(3-HKA)、3-羥基氨基苯甲酸(3-HAA)、妣啶甲酸(PA)或喹啉酸(QA)。本發(fā)明一方面提供誘導(dǎo)對(duì)象的神經(jīng)病性疼痛止痛的方法，所述方法包括給予所述對(duì)象有效量的曲尼司特。本發(fā)明還有另一方面涉及式I所示化合物在制備用于治療神經(jīng)病性疼痛的藥物中的應(yīng)用。附圖簡(jiǎn)述圖1描述了給予STZ后7-10天大鼠水?dāng)z取的平均值±標(biāo)準(zhǔn)誤差。圖2描述了給予STZ后大鼠血糖水平的平均值±標(biāo)準(zhǔn)誤差。圖3描述了給予STZ后大鼠體重(g)的平均值±標(biāo)準(zhǔn)誤差。圖4描述了在STZ注射之前和之后2、4和8-11周時(shí)成年雄性SD大鼠左和右后爪PMT值的平均值士標(biāo)準(zhǔn)誤差。圖5描述了與第7次連續(xù)皮下推注劑量(s.c.bolusdose)的加巴噴丁(lOOmg/kg)相比，給予第7次連續(xù)口服飼管推注劑量(oralbolusdose)的運(yùn)載體或曲尼司特(10、30、100、200或300mg/kg)后的平均值±標(biāo)準(zhǔn)誤差PWT值-時(shí)間曲線。按照清除方案(washoutprotocol)，各STZ-糖尿病大鼠接受多次給藥方案，包括每日兩次給予7個(gè)連續(xù)劑量。圖6描述了在藥物原初STZ-糖尿病大鼠中，與皮下給予加巴噴丁(10mg/kg)或運(yùn)載體相比，口服給予曲尼司特(100、200、300或400mg/kg)的1、3、5和7次劑量之前評(píng)估的基線PWT值，按照每日兩次給藥方案，7個(gè)連續(xù)劑量。圖7描述了在藥物原初STZ-糖尿病大鼠中，按照每日兩次給藥方案，與第7次連續(xù)推注劑量的加巴噴丁(100mg/kg)或運(yùn)載體相比，給予第7次連續(xù)口服飼管推注劑量的曲尼司特(100、200、300或400mg/kg)后的平均值±標(biāo)準(zhǔn)誤差PWT值-時(shí)間曲線。圖8描述了在藥物原初STZ-糖尿病大鼠中，按照每日兩次給藥方案，與第7次連續(xù)推注劑量的加巴噴丁(100mg/kg)或運(yùn)載體產(chǎn)生的相應(yīng)反應(yīng)相比，給予第7次連續(xù)口服飼管推注劑量的曲尼司特(100、200、300或400mg/kg)后，峰值反應(yīng)(AUC)時(shí)機(jī)械性異常疼痛的平均值±標(biāo)準(zhǔn)誤差％最大可能逆轉(zhuǎn)。*與運(yùn)載體有顯著差異(P<0.05)。圖9描述了在藥物原初STZ-糖尿病大鼠中，按照每日兩次給藥方案，與第7次連續(xù)推注劑量的加巴噴丁(100mg/kg)或運(yùn)載體產(chǎn)生的相應(yīng)反應(yīng)相比，給予第7次連續(xù)口服飼管推注劑量的曲尼司特(100、200、300或400mg/kg)后，PWT與時(shí)間曲線下面積(AUC)的平均值±標(biāo)準(zhǔn)誤差。*與運(yùn)載體有顯著差異(P<0.05)。圖10是治療神經(jīng)病性疼痛的流程圖。發(fā)明詳述本發(fā)明涉及用式I所示化合物，特別是口服給予曲尼司特治療神經(jīng)病性疼痛。本發(fā)明方法減輕神經(jīng)病性疼痛，例如看通過(guò)定量測(cè)定實(shí)驗(yàn)性動(dòng)物模型觸覺(jué)異常疼痛的減輕來(lái)衡量。該效應(yīng)是劑量依賴性的，其中有效劑量是足以減輕疼痛的劑量，例如約50-5000mg/kg的曲尼司特?，F(xiàn)有的神經(jīng)病性疼痛治療方法令人不滿意在于許多患者遭受這些藥物的劑量限制性副作用，并且約50%的患者采用任一種治療方法均未實(shí)現(xiàn)足夠的疼痛減輕作用。這種未滿足的醫(yī)學(xué)需求凸顯了對(duì)緩解神經(jīng)病性疼痛的新型治療劑的需要。曲尼司特(N-(3'，4'-二甲氧基肉桂酰基(cinnamonyl))鄰氨基苯甲酸)已顯示具有各種臨床作用，包括抗炎作用。再狹窄中曲尼司特介導(dǎo)的作用歸因于抑制了轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-l^(TGF-l3》合成并干擾了生長(zhǎng)因子介導(dǎo)的成纖維細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞的增殖和遷移。應(yīng)該理解，按照本發(fā)明方法治療的神經(jīng)細(xì)胞可能在哺乳動(dòng)物中，因此，要求所述方法能在體內(nèi)實(shí)施。如果所述細(xì)胞是分離或未分離的一組細(xì)胞或組織，所述方法可調(diào)節(jié)該組中所有這些細(xì)胞，或只是該組中一部分細(xì)胞的功能。類(lèi)似地，就調(diào)節(jié)哺乳動(dòng)物的生物學(xué)功能而言，應(yīng)該理解，可以通過(guò)全身性或局部化的方式調(diào)節(jié)細(xì)胞功能而實(shí)現(xiàn)所述調(diào)節(jié)。此外，無(wú)論采用哪種方式，細(xì)胞功能改變的細(xì)胞影響可以在相關(guān)環(huán)境中所有細(xì)胞或只是一部分細(xì)胞中產(chǎn)生。述及減輕神經(jīng)病性疼痛應(yīng)理解成述及預(yù)防、降低或抑制所述活性的一個(gè)或多個(gè)方面。本文所用的術(shù)語(yǔ)"哺乳動(dòng)物"包括人；靈長(zhǎng)類(lèi)；牲畜，例如綿羊、豬、牛、馬、驢等；實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)動(dòng)物，例如小鼠、家兔、大鼠、豚鼠；陪伴動(dòng)物，例如狗、貓；和捕獲的野生動(dòng)物，例如狐貍、袋鼠、鹿；等等。所述哺乳動(dòng)物優(yōu)選人或?qū)嶒?yàn)室檢驗(yàn)動(dòng)物。所述哺乳動(dòng)物甚至更優(yōu)選人。神經(jīng)病性疼痛神經(jīng)病性疼痛源自神經(jīng)系統(tǒng)病狀的疼痛。糖尿病、感染(帶狀皰疹)、神經(jīng)壓迫、神經(jīng)外傷、"通道病(cha皿elopathy)"和自身免疫疾病是可能導(dǎo)致神經(jīng)病性疼痛的疾病的例子。神經(jīng)病性疼痛反映了外周性和中樞性敏化機(jī)制。異常信號(hào)不僅從受損的軸突產(chǎn)生，還從與受損神經(jīng)共有神經(jīng)支配區(qū)域(innervationterritory)的完整疼痛感受器產(chǎn)生。中樞神經(jīng)系統(tǒng)或外周神經(jīng)系統(tǒng)的病損可導(dǎo)致神經(jīng)病性疼痛。神經(jīng)病性疼痛與疼痛發(fā)生器(paingenerator)始于非神經(jīng)組織疾病的其它疼痛疾病不同。據(jù)稱，這些非神經(jīng)病性疼痛實(shí)體是傷害性的，包括諸如骨關(guān)節(jié)炎和炎性疼痛等疾病。由定義可知神經(jīng)病性疼痛源自神經(jīng)系統(tǒng)(中樞和/或外周)的病損。無(wú)數(shù)的疾病或病癥可能是"嫌犯"。例子包括但不限于自身免疫疾病，例如多發(fā)性硬化癥，代謝性疾病，例如糖尿病性腎病(包括外周性的、病灶的、近端的和自發(fā)的)，感染，例如帶狀皰疹、皰疹后神經(jīng)痛，血管疾病，外傷，化療導(dǎo)致的疼痛，HIV感染/AIDS，脊椎或背部外科手術(shù)，截肢術(shù)后疼痛，中樞性痛綜合征，皰疹后神經(jīng)痛、幻肢痛，三叉神經(jīng)痛，交感反射性營(yíng)養(yǎng)不良綜合征，神經(jīng)壓迫，中風(fēng)，脊髓損傷和癌癥。導(dǎo)致疼痛的病損通常直接涉及傷害性途徑。幾種藥理學(xué)研究強(qiáng)烈提示初級(jí)傳入性輸入(primaryafferentinput)在神經(jīng)病性疼痛中的重要性。持續(xù)的外周神經(jīng)輸入在維持神經(jīng)病性疼痛中至關(guān)重要。雖然數(shù)據(jù)提示傳入神經(jīng)受損導(dǎo)致神經(jīng)病性疼痛，但在缺乏受損神經(jīng)的神經(jīng)活動(dòng)時(shí)仍可產(chǎn)生痛覺(jué)過(guò)敏。在其它情況中，受損后幸免并支配(innervate)切斷的神經(jīng)纖維所影響區(qū)域的完整傷害性感受器敏化并具有自發(fā)活性。完整的傷害性感受器中的這些變化可誘導(dǎo)持續(xù)的疼痛，還可解釋痛覺(jué)過(guò)敏的某些方面，例如交感神經(jīng)性維持疼痛中。對(duì)于神經(jīng)元膜中動(dòng)作電位的啟動(dòng)和產(chǎn)生至關(guān)重要的初級(jí)傳入神經(jīng)元中表達(dá)各種電壓門(mén)控鈉通道。軸索顯微外科術(shù)(axotomy)后Na+通道的累積和膜密度增加導(dǎo)致神經(jīng)病性疼痛的異位放電(ectopicdischarge)。據(jù)報(bào)道，背途徑神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元(dorsalrouteganglianeuron)中存在至少6種亞型的鈉通道，根據(jù)它們對(duì)神經(jīng)毒素河豚毒素(TTX)的敏感性可再分成主要的類(lèi)別。TTX-敏感性Na+通道主要表達(dá)在有髓鞘的A纖維上，而TX-耐受性Na+通道主要表達(dá)在無(wú)髓鞘的傷害性C-纖維上。雖然有報(bào)道說(shuō)，軸索顯微外科術(shù)后7^-耐受性化+通道下調(diào)，但最近的發(fā)現(xiàn)提示它們重新分布在未受損的神經(jīng)纖維中從而產(chǎn)生傷害感受性疼痛。初級(jí)感覺(jué)神經(jīng)元表達(dá)可用作神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)調(diào)節(jié)劑的大量肽。外周軸索顯微外科術(shù)后，神經(jīng)肽，例如感覺(jué)神經(jīng)元中大量存在的P物質(zhì)和降鈣素基因_相關(guān)肽及生長(zhǎng)激素抑制素下調(diào)，而正常情況下在感覺(jué)神經(jīng)元中低水平表達(dá)的神經(jīng)肽，例如腸道血管活性肽、促生長(zhǎng)激素神經(jīng)肽、神經(jīng)肽Y(NPY)和膽囊收縮素(CCK)大大增加。感覺(jué)神經(jīng)元中的神經(jīng)肽在介導(dǎo)神經(jīng)性痛覺(jué)過(guò)敏中起不同作用。在神經(jīng)病性疼痛的SNL模型中，中等和大直徑DRG神經(jīng)元、脊髓背側(cè)角和薄束核中的NPY表達(dá)增加，將NPY抗血清或NPY受體拮抗劑顯微注射到核中減弱了觸覺(jué)痛覺(jué)過(guò)敏。據(jù)報(bào)道，初級(jí)感覺(jué)神經(jīng)元中CCK上調(diào)涉及嗎啡在神經(jīng)病性疼痛中的不靈敏性。外周神經(jīng)損傷觸發(fā)去甲腎上腺素能交感神經(jīng)軸突生芽長(zhǎng)入感覺(jué)后根神經(jīng)節(jié)，從而提供了神經(jīng)病性疼痛的交感神經(jīng)部分的證據(jù)。在神經(jīng)病性疼痛的大多數(shù)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型中，通過(guò)交感神經(jīng)切除術(shù)減輕了主要的神經(jīng)病性疼痛癥狀。交感神經(jīng)生芽還導(dǎo)致受損神經(jīng)纖維的異位和自發(fā)放電。神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)性神經(jīng)生長(zhǎng)因子和腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子參與神經(jīng)損傷后交感神經(jīng)生芽長(zhǎng)入后根神經(jīng)節(jié)的機(jī)制。外周神經(jīng)損傷與神經(jīng)干的局部炎性反應(yīng)有關(guān)，炎性介質(zhì)敏化經(jīng)軸索顯微外科術(shù)的神經(jīng)纖維。因此，促炎介質(zhì)可能參與神經(jīng)性痛覺(jué)增敏的發(fā)生和維持。組織損傷導(dǎo)致緩激肽釋放，這主要與炎性痛覺(jué)增敏有關(guān)。然而，緩激肽受體拮抗劑顯示有抗痛覺(jué)過(guò)敏作用。組織受損后，前列腺素，包括PGE2和PGI2也快速產(chǎn)生并且是導(dǎo)致炎性疼痛的主要原因。據(jù)報(bào)道，在神經(jīng)病性疼痛的動(dòng)物模型中抑制前列腺素產(chǎn)生的環(huán)氧合酶抑制劑減弱熱和機(jī)械性痛覺(jué)過(guò)增敏。中等直徑的有薄髓鞘的A-和小直徑的無(wú)髓鞘C-纖維分別終止于背角層(dorsalhornlaminae)I和II，而大直徑的有髓鞘AI3纖維終止于背角層III和IV是廣為接受的。據(jù)估計(jì)，外周神經(jīng)損傷導(dǎo)致C-纖維中樞軸突末稍從外層II拉回，大的有髓鞘AI3纖維的末稍生芽長(zhǎng)入C-纖維末稍的位置從而支配各種突觸位點(diǎn)。新的突觸連接釋放剌激性遞質(zhì)，例如在這些連接相關(guān)的突觸中不常發(fā)現(xiàn)的氨基酸和肽。纖維與傳遞觸覺(jué)的皮膚機(jī)械感受器結(jié)合。它們對(duì)痛覺(jué)沒(méi)有調(diào)節(jié)作用。然而，隨著與層II產(chǎn)生異常連接，輕觸可傳遞成疼痛。該現(xiàn)象的出現(xiàn)至少部分解釋了機(jī)械性異常疼痛的癥狀，其中正常的無(wú)害皮膚感覺(jué)卻感知成嚴(yán)重疼痛。該癥狀對(duì)于糖尿病人常常尤其痛苦，因?yàn)樗绊懙牡谝粎^(qū)域之一是足底。這可能是因?yàn)殚L(zhǎng)感覺(jué)軸突對(duì)代謝性損傷特別敏感。足部具有神經(jīng)病性疼痛的糖尿病人常描述有類(lèi)似在礫石或碎玻璃上行走的感覺(jué)，從而嚴(yán)重限制了運(yùn)動(dòng)性。外周神經(jīng)損傷也導(dǎo)致脊髓背側(cè)角神經(jīng)元過(guò)敏，隨后有助于脊髓興奮性。中樞過(guò)敏的特征在于存在緊張興奮(wind-up)的或長(zhǎng)程增強(qiáng)效應(yīng)(LTP)，其中傷害性剌激的短期爆發(fā)導(dǎo)致突觸后電位長(zhǎng)期增加。谷氨酸N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)已顯示在中樞過(guò)敏過(guò)程中起作用。有證據(jù)證明脊髓上的影響在神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)性痛覺(jué)共敏的發(fā)生和維持中有顯著作用。在動(dòng)物模型中進(jìn)行脊髓處理(spinaltransaction)或使得脊髓上位點(diǎn)失活能防止神經(jīng)性痛覺(jué)過(guò)敏證實(shí)了神經(jīng)病性疼痛的脊髓上作用。脊髓疼痛傳遞系統(tǒng)受到脊髓上位點(diǎn)，特別是腦干延腦頭端腹內(nèi)側(cè)(RVM)的抑制性和興奮性控制。在神經(jīng)病動(dòng)物中，下行抑制性控制的程度得到實(shí)質(zhì)性降低。在另一方面，外周神經(jīng)損傷后，RVM對(duì)脊髓背側(cè)角神經(jīng)元傳遞的下行促進(jìn)作用增加。在外周，神經(jīng)元活動(dòng)激活脊髓神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，特別是星形細(xì)胞和小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞。攜帶外周損傷信息的神經(jīng)元的突觸前末稍釋放的物質(zhì)，例如降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)、P物質(zhì)和谷氨酸激活神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞并使得它們產(chǎn)生能進(jìn)一步增加神經(jīng)元興奮性的促炎細(xì)胞因子。星形細(xì)胞和小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞在激活后可釋放促炎細(xì)胞因子，神經(jīng)膠質(zhì)和神經(jīng)元表達(dá)它們的受體。在幾種動(dòng)物模型中，環(huán)脊髓注射(peri-spinalinjection)促炎細(xì)胞因子功能的拮抗劑阻止和/或逆轉(zhuǎn)了異常性疼痛和痛覺(jué)增敏?？赏ㄟ^(guò)促炎細(xì)胞因子拮抗劑逆轉(zhuǎn)已有的異常性疼痛和痛覺(jué)增敏的事實(shí)支持了這些神經(jīng)膠質(zhì)蛋白參與這些增強(qiáng)的傷害性狀態(tài)的維持以及初始誘導(dǎo)這一結(jié)論。坐骨神經(jīng)炎癥(坐骨炎性神經(jīng)病，SIN)誘導(dǎo)的神經(jīng)病性疼痛大鼠模型已顯示米諾環(huán)素(小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞激活的選擇性抑制劑)抑制了低閾值機(jī)械性異常疼痛。米諾環(huán)素能在隨后一天而非一周內(nèi)減弱已有的SIN-誘導(dǎo)異常疼痛。該數(shù)據(jù)與小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞在啟動(dòng)，而非維持增強(qiáng)的疼痛反應(yīng)中的關(guān)鍵作用是一致的。神經(jīng)病性疼痛的大鼠模型中，利用細(xì)胞標(biāo)記物表達(dá)的mRNA進(jìn)行定量實(shí)時(shí)RT-PCR以檢測(cè)脊椎小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和星形細(xì)胞激活標(biāo)記物證明外周神經(jīng)損傷誘導(dǎo)早期脊髓小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞激活，其先于星形細(xì)胞激活。據(jù)認(rèn)為，編碼膠質(zhì)細(xì)胞原纖維酸性蛋白(GFAP)的mRNA延遲而持續(xù)的表達(dá)暗示星形細(xì)胞參與持續(xù)性疼痛狀態(tài)的維持階段。據(jù)估計(jì)，神經(jīng)膠質(zhì)活化可能是甚至在原始損傷愈合后仍維持疼痛感覺(jué)的驅(qū)動(dòng)力?？捎帽景l(fā)明方法治療的神經(jīng)病性疼痛的具體類(lèi)型包括三叉神經(jīng)痛。不進(jìn)行治療，該病是涉及面部區(qū)域的嚴(yán)重疼痛發(fā)作的衰弱性疾病(也稱為三叉神經(jīng)痛(trigeminalneuralgia))。發(fā)作之間疼痛經(jīng)常較輕或不痛。胎兒下降感樣的發(fā)作(lightening-likeattack)稱為皮區(qū)(dermatome)(Vl、V2或V3)之一。輕觸所謂發(fā)痛區(qū)(triggerzone)的皮膚即足以引起發(fā)作。該疾病看來(lái)與神經(jīng)根到腦干的進(jìn)入?yún)^(qū)的機(jī)械性變形有關(guān)。在壓迫位點(diǎn)可見(jiàn)脫髓鞘。異常血管導(dǎo)致的神經(jīng)壓迫是多種常見(jiàn)原因之一。神經(jīng)病性疼痛病癥的另一例子是糖尿病性神經(jīng)病。糖尿病常導(dǎo)致長(zhǎng)度依賴性神經(jīng)病(意味著外周神經(jīng)中最長(zhǎng)的軸突是最脆弱的)?；颊邎?bào)道說(shuō)在腳趾和足中有兩側(cè)燒灼疼痛。定量感覺(jué)測(cè)試顯示疼痛敏感性降低(觸覺(jué)敏感性降低或不降低)。多神經(jīng)病影響所有糖尿病人中的約30_50%，其是最常見(jiàn)的神經(jīng)病形式。糖尿病性多神經(jīng)病包括幾種神經(jīng)病性綜合征，但最常見(jiàn)的是遠(yuǎn)端對(duì)稱感覺(jué)性多神經(jīng)病(DSP)。DSP的主要臨床特征是導(dǎo)致截肢的足部潰瘍和導(dǎo)致患者高發(fā)病率和死亡率的疼痛的糖尿病性神經(jīng)病(PDN)。DSP的主要決定因素是血糖控制和糖尿病持續(xù)時(shí)間。大血管疾病(macrovasulardisease)，例如高血壓、高脂血癥以及吸煙也是獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素。PDN的流行率是7-20%，該差異反映了定義神經(jīng)病性疼痛所用的不同標(biāo)準(zhǔn)。在歐洲糖尿病(EUR0DIAB)前瞻性研究中發(fā)現(xiàn)幾乎25%的1型糖尿病患者在7-年期間產(chǎn)生了神經(jīng)病癥狀?？梢缘贸龈弑壤奶悄虿』颊呋加猩窠?jīng)病性疼痛的結(jié)論。PDN的疼痛被描述成各種術(shù)語(yǔ)，例如燒灼、針剌感、撕裂感、電休克樣的擊中感、絞痛、酸痛、接觸超敏感性(異常性疼痛)和腿麻木。一些患者感覺(jué)如同赤足走在礫石或滾燙的沙石上。只有腳趾中的癥狀緩和些，其他患者可具有持續(xù)的疼痛，涉及雙腿并延伸到上肢。DSP相關(guān)的PDN與在數(shù)周內(nèi)不適感覺(jué)癥狀的快速增加有關(guān)。這導(dǎo)致下肢持續(xù)的燒灼疼痛、感覺(jué)異常和異常性疼痛并伴有癥狀的夜間加重。抑郁和體重急劇降低也可能發(fā)生。感覺(jué)喪失常輕微或不存在，沒(méi)有運(yùn)動(dòng)征兆。在血糖控制不佳的情況中，通常在1型對(duì)象中也可能存在劇烈的神經(jīng)病性疼痛。皰疹后神經(jīng)痛是帶狀皰疹的并發(fā)癥，是感染如何導(dǎo)致疼痛的實(shí)例。水痘感染后，寄居在背根神經(jīng)節(jié)中的帶狀皰疹病毒激活導(dǎo)致帶狀皰疹。帶狀皰疹出疹由沿著一個(gè)或多個(gè)脊髓神經(jīng)支配皮區(qū)的水泡構(gòu)成。這些水泡可及時(shí)痊愈，但疼痛持續(xù)。異常性疼痛是皰疹后神經(jīng)痛尤其主要的特征。即使表皮的c-纖維神經(jīng)支配喪失，也存在該異常性疼痛?？芍委煹钠渌信d趣病癥包括外周神經(jīng)病、多發(fā)性硬化癥相關(guān)的神經(jīng)病性疼痛、幻肢痛、某些癌癥的疼痛，等等?？赏ㄟ^(guò)對(duì)象的評(píng)價(jià)、對(duì)觸摸的靈敏度等等來(lái)監(jiān)測(cè)人體疼痛的減輕。動(dòng)物模型也可用于定量測(cè)定疼痛。在動(dòng)物模型中，自發(fā)抬足或腳爪縮回可提供疼痛的行為量度。現(xiàn)有疼痛的其它測(cè)量方法包括利用神經(jīng)元活性增加的細(xì)胞標(biāo)記物。背角(和可能的其它多種吻位點(diǎn))中的立即早期基因蛋白，c-Fos的表達(dá)增加是一個(gè)例子。小-動(dòng)物磁共振機(jī)能成像(預(yù)RI)和/或PET成像是其它測(cè)量方法。LaBuda和Little((2005)JNeurosciMethods.144:175-181)描述了采用SNL模型的嚙齒類(lèi)動(dòng)物中腳爪縮回方法的例子，疼痛分析方法的指導(dǎo)專門(mén)通過(guò)引用納入本文。治療神經(jīng)病性疼痛的化合物本發(fā)明方法所用的化合物可具有式I所示結(jié)構(gòu)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>式中R1和R2各自獨(dú)立選自氫原子或CrC4烷基，R3和R4各自為氫原子，或一起形成另一化學(xué)鍵，各x獨(dú)立選自羥基、鹵素原子、c「c;烷基或C「C4烷氧基，或者當(dāng)兩個(gè)X基團(tuán)是烷基或烷氧基時(shí)，它們可連接在一起形成環(huán)，n是1-3的整數(shù)。羧基可以在芳環(huán)的2-、3-或4-位。羧基優(yōu)選在2-位。R1和R2中優(yōu)選至少一個(gè)是氫原子。更優(yōu)選R1和R2均是氫原子。R3和R4優(yōu)選結(jié)合在一起形成化學(xué)鍵。這種具有不飽和鍵的化合物可以是E或Z幾何異構(gòu)體的形式。n優(yōu)選是i或2，各x可以相同或不同并選自鹵素、c「c;烷基或c「(；烷氧基。X宜選自鹵素或Q-Q烷氧基。更優(yōu)選的，n是2，兩個(gè)X均選自Q-Q烷氧基，特別是當(dāng)兩個(gè)X均是甲氧基時(shí)。本發(fā)明所用的特別優(yōu)選的式(II)所示化合物是2-[[3-(3，4-二甲氧基苯基)-l-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸(曲尼司特，TNL)。在其它實(shí)施方式中，所述化合物是是3-羥基犬尿喹啉酸(hydroxyky皿renicacid)(3-HKA)、3-羥基氨基苯甲酸(3-HAA)、吡啶甲酸(PA)或喹啉酸(QA)。本發(fā)明所用的特別優(yōu)選的化合物是式(II)所示那些<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>式(II)所示化合物的例子包括2-[[3-(2-甲基苯基)-l-氧代-22-[[3-(3-甲基苯基)-l-氧代-22-[[3-(4-甲基苯基)-l-氧代-2丙烯基]氨基]苯甲酸丙烯基]氨基]苯甲酸丙烯基]氨基]苯甲酸0076]2_:[30077]2_:[30078]2_:[30079]2_:[30080]2_:[30081]2_:[30082]2_:[30083]2_:[30084]2_:[30085]2_:[30086]2_:[30087]2_:[30088]2_:[30089]2_:[30090]2_:[30091]2_:[30092]2_:[30093]2_:[30094]2_:[30095]2_:[30096]2_:[30097]2_:[30098]2_:[30099]2_:[30100]2_:[30101]2_:[30102]2_:[30103]2_:[30104]2_:[30105]2_:[30106]2_:[30107]2_:[30108]2_:[30109]2_:[30110]2_:[30111]2_:[30112]2_:[30113]2_:[30114]2_:[3(2-(3-(4-(2-(3-(4-(2-(3-(4-(2-(3-(4-(2-(3-(4-(2-(3-(4-(2，(3，(2，(2，(3，(2，(2，(3，(2，(2，(3，(2，(2，(3，(2，(2，(3，(2，(2-(3-(2-]氨基:苯甲酸;]氨基:苯甲酸;]氨基:苯甲酸;]氨基:苯甲酸;]氨基:苯甲酸;]氨基:苯甲酸;]氨基:苯甲酸;]氨基:苯甲酸;]氨基:苯甲酸;氧代氧代氧代氧代-l-氧代-l-氧代-l-氧代-l-氧代-l-氧代3-二甲氧基苯基4-二甲氧基苯基4-二甲氧基苯基3-二甲基苯基)-4-二甲基苯基)-4-二甲基苯基)-3-二乙氧基苯基4-二乙氧基苯基4-二乙氧基苯基3-二丙氧基苯基4-二丙氧基苯基4-二丙氧基苯基3_二乙基苯基4-二乙基苯基4-二乙基苯基3-二丙基苯基4-二丙基苯基4-二丙基苯基甲氧基_3甲氧基_4-1-氧代-2-丙烯基]-1-氧代-2-丙烯基]-1-氧代-2-丙烯基]-1-氧代-2-丙烯基]-1-氧代-2-丙烯基]-1-氧代-2-丙烯基]-1-氧代-2-丙烯基]-1-氧代-2-丙烯基]-1-氧代-2-丙烯基]-2-丙烯基]-2-丙烯基]-2-丙烯基]-2-丙烯基]-2-丙烯基]-2-丙烯基]-2-丙烯基]-2-丙烯基]-2-丙烯基]-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸-1-氧代-2_丙烯基]氨基]苯甲酸-1-氧代-2_丙烯基]氨基]苯甲酸丙烯基]氨基]苯甲丙烯基]氨基]苯甲丙烯基]氨基]苯甲2]氨基:苯甲酸;]氨基:苯甲酸;]氨基:苯甲酸;]氨基:苯甲酸;]氨基:苯甲酸;]氨基:苯甲酸;]氨基:苯甲酸;]氨基:苯甲酸;]氨基:苯甲酸;甲基苯基)甲基苯基)氧代氧代氧代-2氧代-2氧代-21-氧代1-氧代1-氧代1-氧代1-氧代1-氧代氧代-2氧代-2氧代-2氧代-2氧代-2氧代-211丙烯基:氨基:苯甲酸丙烯基:氨基:苯甲酸丙烯基:氨基:苯甲酸丙烯基:氨基:苯甲酸丙烯基:氨基:苯甲酸丙烯基:氨基:苯甲酸丙烯基丙烯基丙烯基丙烯基丙烯基丙烯基氧代-2-氧代_2-丙烯基丙烯基甲氧基-3-甲基苯基)-1-氧代-2-丙烯基苯甲!苯甲!苯甲!苯甲!苯甲!苯甲!]苯甲酸]苯甲酸]苯甲酸2_[[3-(2--甲氧基-4-甲基苯基)-1-氧代-2_丙烯基]氨基]苯甲酸；2_[[3-(2--甲氧基_3-氯苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2_[[3-(3--甲氧基_4-氯苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2_[[3-(2--甲氧基_3-氯苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2_[[3-(2--甲氧基_4-氯苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2_[[3-(2--甲氧基-3-羥基苯基)-1-氧代-2_丙烯基]氨基]苯甲酸；2_[[3-(3--甲氧基-4-羥基苯基)-1-氧代-2_丙烯基]氨基]苯甲酸；2_[[3-(2--甲氧基-3-羥基苯基)-1-氧代-2_丙烯基]氨基]苯甲酸；2_[[3-(2--甲氧基-4-羥基苯基)-1-氧代-2_丙烯基]氨基]苯甲酸；2_[[3-(3，4-三亞甲基苯基)-l-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2_[[3-(2，3-三亞甲基苯基)-l-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2_[[3-(3，4-亞甲基二氧基苯基)-1-氧代-2_丙烯基]氨基]苯甲酸；和2_[[3-(3，4-亞乙基二氧基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸。本發(fā)明所用的特別優(yōu)選的式(II)所示化合物是2-[[3-(3，4-二甲氧基苯基)-1-氧代-2_丙烯基]氨基]苯甲酸(曲尼司特，TNL)。本文所用的術(shù)語(yǔ)"Q-c;烷基"指具有l(wèi)-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴鏈。這種基團(tuán)的例子包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基和叔丁基。本文所用的術(shù)語(yǔ)"C廠Q烯基"指具有2-4個(gè)碳原子和1或2個(gè)雙鍵的直鏈或支鏈烴鏈。這種基團(tuán)的例子包括乙烯基、丙烯基、丁烯基和丁二烯基。本文所用的術(shù)語(yǔ)"c「c;烷氧基"指用具有l(wèi)-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基取代的羥基。這種基團(tuán)的例子包括甲氧基、乙氧基、正_丙氧基、異丙氧基、正_丁氧基、仲_丁氧基和叔丁氧基。本文所用的術(shù)語(yǔ)"鹵素"或"鹵代"指氟、氯或溴原子。合適的藥學(xué)上可接受的鹽包括但不限于藥學(xué)上可接受的無(wú)機(jī)酸鹽，例如鹽酸、硫酸、磷酸、硝酸、碳酸、硼酸、氨基磺酸和氫溴酸的鹽；或藥學(xué)上可接受的有機(jī)酸鹽，例如乙酸、丙酸、丁酸、酒石酸、馬來(lái)酸、羥基馬來(lái)酸、延胡索酸、馬來(lái)酸、檸檬酸、乳酸、粘酸、葡糖酸、苯甲酸、琥珀酸、草酸、苯乙酸、甲磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、水楊酸、對(duì)氨基苯磺酸、天冬氨酸、谷氨酸、依地酸、硬脂酸、棕櫚酸、油酸、月桂酸、泛酸、鞣酸、抗壞血酸和戊酸的鹽。堿鹽包括但不限于與藥學(xué)上可接受的陽(yáng)離子，例如鈉、鉀、鋰、鈣、鎂、銨和烷基銨形成的那些鹽?？梢杂靡韵略噭┘句@化堿性含氮基團(tuán)，例如低級(jí)鹵代烷，如甲基、乙基、丙基和丁基氯、溴和碘；二烷基硫酸酯，如硫酸二甲酯和二乙酯；等等。式(I)所示化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽是已知的，可通過(guò)本領(lǐng)域已知的方法制備，參見(jiàn)US3，940，422，其內(nèi)容通過(guò)引用納入本文。還應(yīng)理解，一些式(I)所示化合物可具有不對(duì)稱中心，因此能存在一種以上立體異構(gòu)形式。因此，本發(fā)明還涉及含一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱中心的基本純的異構(gòu)形式的化合物，例如大于約90%ee，如約95X或97Xee或大于99Xee，及其混合物，包括外消旋混合物。可通過(guò)不對(duì)稱合成，例如采用手性中間體，或通過(guò)手性拆分制備這種異構(gòu)體。不想將本發(fā)明局限于任何理論或作用方式，式(I)所示化合物是口服活性的抗過(guò)敏化合物。特別優(yōu)選的本發(fā)明化合物是已知的，其化學(xué)名稱可以是N-[3，4-二甲氧基肉桂?；鵠-鄰氨基苯甲酸或2-[[3-(3，4-二甲氧基苯基)-l-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸，還可稱為曲尼司特。此夕卜，已知其化學(xué)式是(^HuN05，商品名為利喘平(Rizaben)。N_[3，4-二甲氧基肉桂酰基]-鄰氨基苯甲酸的結(jié)構(gòu)如下所示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>式(I)、式(II)所示代謝物、衍生物和化合物或它們的藥學(xué)上可接受的鹽還可與另一種治療聯(lián)用，例如鎮(zhèn)痛劑治療方案。在一些實(shí)施方式中，利用曲尼司特或本發(fā)明的其它化合物的同時(shí)可使用低劑量的常規(guī)使用的第二藥物。在本發(fā)明的一些方面，本發(fā)明化合物與治療神經(jīng)病性疼痛的一種或多種護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)方法組合。治療神經(jīng)病性疼痛的護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)方法是已知的，包括單一療法、輔助療法和多療法。"疼痛臨床雜志"(ClinicalJournalofPain);第5(3)巻，2004年4月，"疼痛神經(jīng)性疾病患者的臨床特征禾口經(jīng)濟(jì)成本，，(ClinicalCharacteristicsandEconomicCostsofPatientswithPainfulNeuropathicDisorders)公開(kāi)了神經(jīng)病性疼痛的護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)方法的例子。圖10還提供了綜合或組合治療選擇。例如，在一些實(shí)施方式中，與局部藥劑、局部麻醉劑、基于剌激的療法、身體康復(fù)手段、消融方法(ablativeprocedures)、藥物治療、行為療法或它們的組合聯(lián)合給予本發(fā)明化合物?？捎糜诤捅景l(fā)明化合物組合治療的藥物包括三環(huán)抗抑郁藥，其鎮(zhèn)痛作用可能是因?yàn)槿ゼ啄I上腺素和血清素再攝取阻斷(估計(jì)增強(qiáng)下行抑制)，NMDA受體拮抗劑和鈉通道的阻斷?；旌涎逅?去甲腎上腺素再攝取抑制劑度洛西汀已用于治療PDN。酰胺咪嗪(Carbamazipine)已用于治療PDN，但其顯著的不利作用使其不是好的第一線治療候選對(duì)象。加巴噴丁-一種。-2(1611￡1亞單位電壓門(mén)控|丐通道拮抗劑-已經(jīng)證明對(duì)PDN有效。普加巴林是加巴噴丁類(lèi)似物，其機(jī)制相似、鈣-通道親和力更高，而生物利用度更好。有證據(jù)證明阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛劑在PDN中有效。曲馬多是一種弱阿片類(lèi)物質(zhì)，混合血清素_去甲腎上腺素再攝取的抑制劑，其能有效治療PDN。5X利多卡因貼劑已顯示能減輕PDN的疼痛強(qiáng)度。辣椒堿_尖辣椒的一種成分_是P物質(zhì)拮抗劑，其已在PDN中顯示一定效力?？捎糜诤捅景l(fā)明化合物組合治療的治療劑的例子包括但不限于達(dá)佛昔特(Darvocet)N50mg丙氧酚+325mgAPAP(APAP=對(duì)乙酰氨基酚)；達(dá)佛昔特N100lOOmg丙氧酚+650mgAPAP;潑考昔特(Percocet)2.5mg羥考酮+325mgAPAP或5mg羥考酮+325mgAPAP或7.5mg羥考酮+325mgAPAP或7.5mg羥考酮+500mgAPAP或10mg羥考酮+650mgAPAP;潑康丹(Percodan)，英朵丹(Endodan)5mg羥考酮+325mg阿司匹林；羅昔特(Roxicet)，英朵昔特(Endocet)5mg羥考酮+325mgAPAP;羅昔洛克斯(Roxilox)，泰洛克斯(Tylox)5mg羥考酮+500mgAPAP;洛昔特(Lorcet)-HD5mg氫可酮+500mgAPAP;洛昔特加7.5mg氫可酮+650mgAPAP;洛昔特10/65010mg氫可酮+650mgAPAP;洛泰布(Lortab)2.5/5002.5mg氫可酮+500mgAPAP;洛泰布5/500;維可定(Vicodin)5mg氫可酮+500mgAPAP;洛泰布7.5/500;維可定ES7.5mg氫可酮+500mgAPAP;洛泰布10/50010mg氫可酮+500mgAPAP;維克普羅芬(Vicoprofin)7.5mg氫可酮+200mg布洛芬；泰諾林#330mg可待因+300mgAPAP;阿爾昔特(Ultracet)37.5mg曲馬多+325mgAPAP;苯并二氮雜類(lèi)(例如，勞拉西泮、氯硝西泮)；安定藥(例如，氟哌啶醇)；皮質(zhì)類(lèi)固醇(例如，地塞米松、潑尼松)；興奮劑(例如，苯哌啶醋酸甲酯)或它們的組合。治療劑的其它例子包括可用于本發(fā)明組合物和方法中的一種或多種阿片類(lèi)試劑，包括但不限于嗎啡、可待因和蒂巴因、氫嗎啡酮、氫可酮、羥考酮、羥嗎啡酮、地素嗎啡、二乙?；鶈岱?海洛因)、尼可嗎啡、二丙?；鶈岱?dipropanoylmorphine)、芐基嗎啡和乙基嗎啡；芬太尼、哌替啶、美沙酮、和丙氧酚；內(nèi)啡肽、腦啡肽、強(qiáng)啡肽和內(nèi)嗎啡(endomorphin)。可用于本發(fā)明組合物和方法中的非阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛劑的例子包括但不限于對(duì)乙酰氨基酚；非甾體抗炎藥(NSAID)，例如水楊酸鹽(或酯)(包括，例如阿莫西普林(amoxiprin)、貝諾酯(benohlate)、膽堿水楊酸鎂、二氟尼柳、法斯拉明(faislamine)、水楊酸甲酯、水楊酸鎂)、芳基烷酸(包括，例如雙氯芬酸、醋氯芬酸、阿西美辛、溴芬酸、依托度酸、吲哚美辛、萘丁美酮、舒林酸、托美丁)、普魯芬(profen)(包括，例如布洛芬、卡洛芬、菲諾洛芬(fenbuprofen)、氟比洛芬、酮洛芬(ket即rofen)、酮咯酸、洛索洛芬、萘普生、舒洛芬)、滅酸(包括，例如甲芬那酸、甲氯滅酸)、昔康類(lèi)(包括，例如吡羅昔康、氯諾昔康(lomoxicam)、美洛昔康、替諾昔康)、吡唑烷衍生物(包括，例如苯丁唑酮、阿扎丙宗、安乃近、羥基保泰松、磺吡酮)；Cox-2抑制劑(例如，伐地考昔、塞來(lái)考昔或羅非考昔)、局部鎮(zhèn)痛劑(例如，利多卡因或美西律)；抗抑郁藥(例如，阿米替林、酰胺咪嗪、加巴噴丁或普加巴林)；非典型鎮(zhèn)痛劑(例如，奧芬那君、環(huán)苯扎林、東莨菪堿、阿托品或加巴噴丁)、影響精神劑(例如，四氫大麻醇)、NMDA受體拮抗劑(例如，氯胺酮)、a2-腎上腺素受體激動(dòng)劑(例如，可樂(lè)定)和具有麻醉特性的合成藥物，例如曲馬多。在一個(gè)實(shí)施方式中，非阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛劑是對(duì)乙酰氨基酚、萘普生?？捎糜诒景l(fā)明方法和組合物中的興奮劑包括但不限于氨茶堿、咖啡因、二羥丙茶堿、膽茶堿、茶堿(theophhylline)、安非他命、芐非他明、右旋安非他命、二乙胺苯丙酮、馬吲哚、甲基苯丙胺、苯哌啶醋酸甲酯、鹽酸右哌甲酯(dexmethylphenidate)、匹莫林、西布曲明、莫達(dá)非尼、阿托西汀、苯甲曲秦、芬特明、阿屈非尼、苯丙醇胺、偽麻黃堿(psuedo印hedrine)、昔奈福林、苯丙胺芐氰、呋芬雷司或它們的組合?？捎糜诒景l(fā)明方法和組合物中的巴比妥鹽藥物包括但不限于阿洛巴比妥、烯丙苯巴比妥、異戊巴比妥、阿普比妥、巴比沙隆、巴比妥、溴烯比妥、仲丁巴比妥、布他比妥、丁巴比妥、丁溴比妥、巴豆基巴比妥(Crotylbarbital)、環(huán)己巴比妥、烯丙環(huán)戊烯巴比妥、依沙比妥、非巴氨酯、環(huán)庚比妥、己巴比妥、海索比妥、甲苯比妥、美沙比妥、美索比妥、甲苯比妥、那可比妥、尼阿比妥、戊巴比妥、撲米酮、丙巴比妥、丙溴比妥、丙羥巴比、普洛西巴比妥(Proxibarbital)、雙環(huán)辛巴比妥、仲丁比妥、司可巴比妥、溴烯丙另戊巴比妥、他布比妥、硫烯比妥、硫戊巴比妥、硫巴比妥、仲丁硫巴比妥鈉、硫噴妥鈉、哇洛凡、戊烯比妥、乙烯比妥、1，3-二甲氧基甲基5，5-二苯基-巴比妥酸(D匪DPB)、1-單甲氧基甲基5，5-二苯基巴比妥酸(MMMDPBh二苯基-巴比妥酸(DPB)和它們的前體、衍生物和類(lèi)似物或它們的組合。本發(fā)明的組合物和方法可摻入例如以下美國(guó)專利號(hào)所述的那些劑型中3，845，770;3，916，899;3，536，809;3，598，123;4，008，719;5，674，533;5，059，595;5，591，767;5，120，548;5，073，543;5，639，476;5，354，556;5，733，556;5，871，776;5，902，632;和5，837，284。按照這些方法，本發(fā)明所限定的藥物可以與一種或多種其它化合物或分子共同給予。"共同給予"表示在同一制劑或兩種不同制劑中通過(guò)相同或不同途徑同時(shí)給予。例如，所述藥物可以與激動(dòng)劑一起給予以增強(qiáng)其作用。"順序"給予表示兩類(lèi)分子的給藥之間的時(shí)間差異為數(shù)秒、數(shù)分鐘、數(shù)小時(shí)或數(shù)天。這些分子可以任何次序給予。"有效"量表示至少部分獲得所需反應(yīng)，或延遲神經(jīng)病性疼痛發(fā)作或抑制其進(jìn)展或使其完全停止所需的用量。所述用量根據(jù)待治療個(gè)體的健康和身體條件、待治療個(gè)體的分類(lèi)群、所需的保護(hù)程度、組合物的制劑、醫(yī)學(xué)狀況的評(píng)估和其它相關(guān)因素而有所不同。預(yù)計(jì)該用量落在可通過(guò)常規(guī)試驗(yàn)確定的較寬范圍內(nèi)。應(yīng)在最寬的范圍內(nèi)理解本文述及的"治療"和"預(yù)防"。術(shù)語(yǔ)"治療"不一定暗示對(duì)象經(jīng)治療直至完全康復(fù)。類(lèi)似地，"預(yù)防"不一定表示對(duì)象最終不會(huì)感染疾病。因此，治療和預(yù)防包括特定疾病的癥狀的改善或防止或減輕產(chǎn)生某特定疾病的風(fēng)險(xiǎn)。術(shù)語(yǔ)"預(yù)防"可認(rèn)為是減輕某特定疾病的嚴(yán)重程度或發(fā)作。"治療"也可減輕已有疾病的嚴(yán)重程度?？赏ㄟ^(guò)任何常規(guī)方式給予藥物組合物形式的式(I)、式(II)所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。當(dāng)給予量取決于具體病例時(shí)，應(yīng)考慮藥物組合物中的調(diào)節(jié)劑能否顯示治療活性。例如，差異取決于人或動(dòng)物和選擇的調(diào)節(jié)劑。寬的劑量范圍可能適用，例如每日每千克體重可給予約0.5mg/kg、5mg/kg、約10mg/kg、約100mg/kg、約500mg/kg、約1000mg/kg。可調(diào)整劑量方案以提供最佳治療反應(yīng)。例如，可每日三次、每日二次、每日一次、每種一次。每月一次或者以其它合適的時(shí)間間隔分別給予幾個(gè)劑量，或者如緊急狀態(tài)所示按比例降低劑量。劑量方案通常維持至少約2天、至少約3天、至少約5天、至少約1周或更長(zhǎng)時(shí)間?？刹捎帽憷姆绞浇o予調(diào)節(jié)劑，例如通過(guò)口服、靜脈內(nèi)(在水溶性的情況下)、腹膜內(nèi)、肌肉內(nèi)、皮下、真皮內(nèi)或栓劑途徑或植入(例如，利用緩釋分子)。可給予藥學(xué)上可接受的無(wú)毒性鹽形式的調(diào)節(jié)劑，例如酸加成鹽或金屬?gòu)?fù)合物，例如與鋅、鐵等形成的復(fù)合物(出于該應(yīng)用的目的可視作鹽)。示范性的這種酸加成鹽是鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、馬來(lái)酸鹽、乙酸鹽、擰檬酸鹽、苯甲酸鹽、琥珀酸鹽、馬來(lái)酸鹽、抗壞血酸鹽，等等。如果要以片劑形式給予活性成分，該片劑可含有粘合劑，例如黃蓍膠、玉米淀粉或明膠；崩解劑，例如海藻酸；和潤(rùn)滑劑，例如硬脂酸鎂。所述藥物可與任何蛋白質(zhì)性或非蛋白質(zhì)性分子連接、結(jié)合或者締合。例如，在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式中，所述藥物可以與能靶向局部區(qū)域的分子締合。給藥途徑包括但不限于呼吸道、氣管內(nèi)、經(jīng)鼻咽、靜脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、皮下、顱內(nèi)、真皮內(nèi)、肌肉內(nèi)、目艮內(nèi)、鞘內(nèi)、腦內(nèi)、鼻內(nèi)、輸注、口服、經(jīng)直腸、經(jīng)IV滴注、貼劑和植入，優(yōu)選口服。適合注射的藥物形式包括無(wú)菌水性溶液(在水溶性的情況下)或分散液和可臨時(shí)制備成無(wú)菌可注射溶液或分散液的無(wú)菌粉末，或者可以是乳膏形式或適合局部應(yīng)用的其它形式。其在制造和儲(chǔ)存條件下必須是穩(wěn)定的，其必須含防腐劑以抵御微生物，例如細(xì)菌和真菌的污染。運(yùn)載體可以是包含，例如水、乙醇、多元醇(如，甘油、丙二醇和液體聚乙二醇，等)、它們的合適混合物和植物油的溶劑或分散介質(zhì)。可通過(guò)，例如利用包衣，如卵磷脂，在分散液的情況中通過(guò)維持所需粒徑以及利用表面活性劑來(lái)維持合適的流動(dòng)性。可利用各種抗細(xì)菌和抗真菌劑，例如對(duì)羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、抗壞血酸、硫柳汞等來(lái)防止微生物的作用。在許多情況中，優(yōu)選包含等滲劑，例如糖或氯化鈉。可在組合物中利用延遲吸收的試劑，例如單硬脂酸鋁和明膠來(lái)延長(zhǎng)可注射組合物的吸收。通過(guò)將所需用量的活性化合物以及上述其它組分(如果需要的話)摻入合適溶劑，然后過(guò)濾除菌來(lái)制備無(wú)菌可注射溶液。分散液的制備通常是將各種滅菌的活性成分摻入含有基礎(chǔ)分散介質(zhì)和上述其它所需成分的無(wú)菌運(yùn)載體中。對(duì)于用于制備無(wú)菌可注射溶液的無(wú)菌粉末，優(yōu)選的制備方法是真空干燥和凍干技術(shù)，其能產(chǎn)生活性成分與來(lái)自其事先除菌過(guò)濾溶液的任何其它所需成分的粉末。當(dāng)活性成分經(jīng)適當(dāng)保護(hù)時(shí)，它們可用，例如惰性稀釋劑或可同化食用運(yùn)載體口服給予，或者可封閉在硬或軟殼明膠膠囊中，或者可壓縮成片劑，或者可直接與食物或飲食摻混。對(duì)于口服治療性給予，可將活性化合物與賦形劑摻混，并以可攝取的片劑、口腔含化片劑、錠劑、膠囊、酏劑、混懸液、糖漿、薄片等形式使用。這種組合物和制品應(yīng)含有至少1重量％的活性化合物。組合物和制品的百分比當(dāng)然可以不同，宜介于單位重量的約5_約80%之間。這種治療上有用的組合物中活性化合物的含量應(yīng)能獲得合適的劑量。本發(fā)明組合物或制品宜制備成使得口服劑型，每千克含有約O.lyg活性化合物、約100yg、約lmg、約10mg、約25mg、約100mg、約200mg，并且不超過(guò)約2000mg。所述片劑、錠劑、丸劑、膠囊等還可含有下述組分粘合劑，例如阿拉伯膠、玉米淀粉或明膠；賦形劑，例如磷酸二鈣；崩解劑，例如玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、海藻酸等；潤(rùn)滑劑，例如硬脂酸鎂；和甜味劑，例如可加入蔗糖、乳糖或糖精或調(diào)味劑，例如胡椒、冬青油或櫻桃調(diào)味劑。當(dāng)單位劑型是膠囊時(shí)，除上述類(lèi)型的物質(zhì)外，其可含有液體運(yùn)載體?？纱嬖诟鞣N其它材料作為包衣，或者用來(lái)改進(jìn)單位劑型的物理形式。例如，可用蟲(chóng)膠、糖或二者包衣片劑、丸劑或膠囊。糖漿或酏劑可含有活性化合物、作為甜味劑的蔗糖、作為防腐劑的對(duì)羥基苯甲酸甲酯和丙酯、色素和調(diào)味劑，例如櫻桃或橙子調(diào)味劑。當(dāng)然，用于制備任何單位劑型的任何材料應(yīng)是藥學(xué)純的，并且在使用量上基本上無(wú)毒。此外，可將活性化合物摻入緩釋制品和制劑中。當(dāng)用于本發(fā)明方法時(shí)，本發(fā)明還有另一方面涉及上述代謝物或衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其拮抗劑，如上所述。本發(fā)明還提供裝有一個(gè)或多個(gè)容器的藥物包或試劑盒，而所述容器中填充有本發(fā)明藥物組合物的一種或多種成分。這種容器可附有管理藥物或生物產(chǎn)品的生產(chǎn)、使用或銷(xiāo)售的政府機(jī)構(gòu)所規(guī)定形式的通知書(shū)，該通知書(shū)反映了對(duì)于人類(lèi)給藥其生產(chǎn)、使用或銷(xiāo)售得到該機(jī)構(gòu)的批準(zhǔn)。給予以下實(shí)施例是為了向本領(lǐng)域普通技術(shù)人員完全公開(kāi)和描述如何制造和使用本發(fā)明，不是要限制本發(fā)明人所認(rèn)為的發(fā)明范圍，也不想表示以下實(shí)驗(yàn)是所進(jìn)行的全部或僅有的實(shí)驗(yàn)。已經(jīng)盡力確保所用的數(shù)值(例如，含量、溫度)的精確性，但應(yīng)考慮到一些實(shí)驗(yàn)誤差和偏差。除非另有表示，部分以重量計(jì)，分子量是重均分子量，溫度是攝氏度，而壓力是大氣壓或接近大氣壓。如同每份出版物或?qū)＠暾?qǐng)專門(mén)而單獨(dú)表示通過(guò)引用納入本文一樣，本說(shuō)明書(shū)引用的所有出版物和專利申請(qǐng)通過(guò)引用全文納入本文。已根據(jù)具體的實(shí)施方式描述了本發(fā)明，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)這些實(shí)施方式包括了了實(shí)施本發(fā)明的優(yōu)選方式。根據(jù)本文內(nèi)容，本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)知道，可在所示范的具體實(shí)施方式中作出許多改進(jìn)和改變而不脫離本發(fā)明預(yù)定的范圍。例如，由于密碼子冗余度，可在潛在的DNA序列中作出改變而不影響蛋白質(zhì)序列。此外，由于生物學(xué)功能等效考慮，可在蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)中作出改變而不影響該生物學(xué)作用的種類(lèi)或量。所有這些改進(jìn)應(yīng)包括在隨附權(quán)利要求書(shū)的范圍內(nèi)。通過(guò)以下非限制性實(shí)施例進(jìn)一步限定了本發(fā)明實(shí)驗(yàn)述本項(xiàng)研究得到昆士蘭大學(xué)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)倫理委員會(huì)(AnimalExperimentationEthicsCommitteeofTheUniversityofQueensland)的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物倫理批準(zhǔn)。成年雄性Sprague-Dawley(SD)大鼠(222±4g)用于本項(xiàng)研究。大鼠飼養(yǎng)在溫度控制室中(21+2.0°C)，12/12小時(shí)白天/黑夜周期?？呻S意進(jìn)食和飲水。對(duì)于實(shí)驗(yàn)l(PCT-OOl)中的大鼠，STZ給予后8-ll周開(kāi)始給藥，對(duì)于實(shí)驗(yàn)2(PCT-007)中的大鼠，STZ給予后10-12周開(kāi)始給藥。材料與方法異氟烷(氟賽恩(Forthane))購(gòu)自澳大利亞悉尼的AAP公司(AbbottAustralasiaPtyLtd)，芐青霉素鈉小瓶購(gòu)自澳大利亞墨爾本的CSL公司。氯胺酮和賽拉嗪注射液小瓶購(gòu)自澳大利亞布里斯班的普羅維特公司(Provet)。鏈脲菌素(STZ)、檸檬酸和檸檬酸三鈉購(gòu)自澳大利亞悉尼的西格瑪化學(xué)品公司(SigmaChemicalCompany)。鹽水安瓿購(gòu)自澳大利亞悉尼的APA公司(AstraPharmaceuticalsPtyLtd)。醫(yī)學(xué)級(jí)02和C02購(gòu)自澳大利亞布里斯班的BGA公司(B0CGasesAustraliaLtd)。聚乙烯試管(0.D.0.8麗LD.0.5mm)購(gòu)自澳大利亞悉尼的DP&E公司(DuralPlasticsandEngineeringPty.Ltd)，絲縫線(DysilkBlackBraidedSiliconisedSilk)購(gòu)自澳大利亞亨頓的DP公司(DynekPtyLtd，Hendon，Australia)。給予的化合物測(cè)試品曲尼斯特由資助人供應(yīng)，儲(chǔ)存在-4t:待用。加巴噴丁(100mg/kg，溶解于注射用水)用作本項(xiàng)研究的陽(yáng)性對(duì)照。測(cè)試品和運(yùn)載體制品在給藥之日稱取合適量的散裝粉末并將其懸浮在所需體積的運(yùn)載體中來(lái)新鮮制備測(cè)試品制劑。羧甲基纖維素((CMC)O.5%，注射用水配制)用作本項(xiàng)研究的運(yùn)載體。測(cè)試品給予.用50%02:50%0)2輕度麻醉大鼠以促進(jìn)口服飼管推注劑量的各測(cè)試品(曲尼斯特)、加巴噴丁或運(yùn)載體給予大鼠。本項(xiàng)研究中給予的最大口服飼管體積是500L。4.4i秀導(dǎo)疼痛型糖尿病件神經(jīng)病疼痛型糖尿病性神經(jīng)病的STZ-糖尿病大鼠模型.疼痛型糖尿病性神經(jīng)病是人中常見(jiàn)的糖尿病長(zhǎng)期并發(fā)癥，其產(chǎn)生是持續(xù)的生物化學(xué)神經(jīng)損傷所致。該病癥最常用的大鼠模型包括給予大鼠化學(xué)物質(zhì)-鏈脲菌素(STZ)以破壞胰腺細(xì)胞，從而使得該大鼠因胰島素分泌能力顯著降低而患上糖尿病。用70-80mg/kg的靜脈內(nèi)STZ誘導(dǎo)糖尿病后，通常需要6-8周大鼠的兩只后爪完全產(chǎn)生觸覺(jué)異常性疼痛，即所定義的PDN癥狀。誘導(dǎo)大鼠的STZ-糖尿病.在第0天，用3%異氟烷97%02麻醉大鼠，將聚乙烯短插管(0.5mmID，0.8mmOD)插入頸靜脈以幫助靜脈內(nèi)(i.v.)給予單劑量的鏈脲菌素(STZ:70-80mg/kg)。STZ注射后，取出該插管，將頸靜脈打結(jié)并縫合傷口。大鼠在進(jìn)行手術(shù)前接受皮下芐青霉素(60mg)以防感染，手術(shù)恢復(fù)期間保持溫暖。在進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)前，大鼠單獨(dú)飼養(yǎng)，從給予STZ之時(shí)起每日監(jiān)測(cè)總體健康狀況。水?dāng)z取和體重評(píng)估.在STZ給予后第7-10日每日評(píng)估水?dāng)z取，在第10天飲用不到100ml水的大鼠分類(lèi)為無(wú)糖尿病并從本項(xiàng)研究中排除。每周評(píng)估體重一次。檢測(cè)血糖水平.在糖尿病誘導(dǎo)前和STZ給予后第10天用MEDISENSE⑧裝置評(píng)估第10天飲水為lOOmL的那些大鼠的血糖水平(BGL)。如果第10天的BGL是15mM，則確診糖尿病，動(dòng)物維持在本項(xiàng)研究中。藥效學(xué)i平估腳爪縮回閾值的范弗雷評(píng)估(VonFreyAssessment).利用校準(zhǔn)的范弗雷絲來(lái)測(cè)定引發(fā)大鼠后爪中快速腳爪縮回反射的最低機(jī)械閾值。簡(jiǎn)言之，將大鼠單獨(dú)轉(zhuǎn)移至金屬絲網(wǎng)測(cè)試籠中(20cmX20cmX20cm)，先讓其適應(yīng)約10-20分鐘再進(jìn)行范弗雷測(cè)試。從產(chǎn)生6g作用力的范弗雷絲開(kāi)始，將該絲施加于后爪的跖面直至該絲略微變彎。3秒后無(wú)反應(yīng)立即使用重量增加的下一根絲。3秒內(nèi)有縮回反應(yīng)，立即使用重量降低的下一根絲。所用的絲產(chǎn)生2、4、6、8、10、12、14、16、18和20g的彎曲重力(bucklingweight)。20g的評(píng)分給予對(duì)任何范弗雷絲沒(méi)反應(yīng)的動(dòng)物。當(dāng)受損后爪中的范弗雷PWT〈二6g時(shí)，認(rèn)為觸覺(jué)異常性疼痛完全產(chǎn)生。將后爪中的范弗雷PWT從〈二6g恢復(fù)至STZ手術(shù)前水平(12±2g)是表示觸覺(jué)異常性疼痛完全恢復(fù)的治療目標(biāo)。如果藥物治療將PWT提高到手術(shù)前基線值以上(即，>12士2g)，這種反應(yīng)分類(lèi)為抗傷害感受(antinocic印tion)。評(píng)估給予STZ之前的基線范弗雷測(cè)量值。給予STZ后，在第8-11周評(píng)估后爪中的基線PWT以證實(shí)糖尿病誘導(dǎo)觸覺(jué)異常性疼痛的產(chǎn)生。實(shí)施例1研究疼痛型糖尿病性神經(jīng)病(PDN)的大鼠模型中曲尼司特的口服飼管推注給藥方案的抗異常性疼痛的效率和效力劑量-反應(yīng)曲線STZ-糖尿病大鼠中的初步劑量鑒定.一旦觸覺(jué)異常性疼痛完全產(chǎn)生(PWT6g;STZ給藥后8-11周)，給予STZ-糖尿病大鼠組口服飼管推注劑量的運(yùn)載體或曲尼司特(30、100、200、300mg/kg)或皮下推注劑量的加巴噴丁(100mg/kg)。每只大鼠首先接受7個(gè)連續(xù)推注劑量，劑量幅度相同，每日給予兩次，10-14小時(shí)間隔。給予第一、第三、第五和第七劑量的曲尼司特或加巴噴丁之前評(píng)估基線PWT。給予第七次口服飼管推注劑量的曲尼司特后，定量測(cè)定以下時(shí)間的后爪PWT:給藥前、給藥后0.25、0.5、0.75、1、1.25、1.5、2和3小時(shí)。采用上述方法測(cè)定PWT。2-3天"清除"期后，大鼠接受7個(gè)連續(xù)劑量的另一口服給藥方案的曲尼司特或皮下加巴噴丁(100mg/kg)，每日給予兩次，10-14小時(shí)間隔，每只動(dòng)物最多接受5種給藥方案。為產(chǎn)生劑量-反應(yīng)曲線，STZ-糖尿病大鼠接受30、100、200或300mg/kg的曲尼司特，將抗異常性疼痛反應(yīng)與作為陽(yáng)性對(duì)照的皮下加巴噴丁(100mg/kg)或運(yùn)載體產(chǎn)生的那些反應(yīng)作比較。在給予多種給藥方案的STZ-糖尿病大鼠中，按照每日兩次給藥方案給予7個(gè)連續(xù)皮下推注劑量的加巴噴丁(100mg/kg)后，后爪的觸覺(jué)(機(jī)械性)異常性疼痛顯著緩解(圖4)。后爪中的峰值抗異常性疼痛作用在給藥后0.75-1.25小時(shí)產(chǎn)生，相應(yīng)的作用持續(xù)時(shí)間>3小時(shí)。具體地說(shuō)，平均值(士SEM)PWT從給藥前的4.5(±0.5)g增加至峰值反應(yīng)時(shí)(給藥后1小時(shí))的11.0(±1.0)g。在給予多種給藥方案的STZ-糖尿病大鼠中，按照每日兩次方案給予7個(gè)連續(xù)口服飼管推注劑量的曲尼司特后，只有300mg/kg給藥方案產(chǎn)生明顯的抗異常性疼痛作用(圖5)。后爪中的峰值抗異常性疼痛作用在給藥后1-1.5小時(shí)產(chǎn)生，相應(yīng)的作用持續(xù)時(shí)間>3小時(shí)。具體地說(shuō)，平均值(士SEM)PWT從給藥前的5.1(±0.4)g增加至峰值反應(yīng)時(shí)(給藥后1.5小時(shí))的9.8(士1.l)g。實(shí)施例2在藥物原初STZ-糖尿病大鼠中研究曲尼司特的口服飼管推注給藥方案的抗_異常性疼痛的效率和效力藥物原初STZ-糖尿病大鼠中曲尼司特的劑量-反應(yīng)曲線。一旦觸覺(jué)異常性疼痛完全產(chǎn)生(PWT6g;STZ給予后8-11周)，將100(n=4)、200(n=4)、300(n=5)或400(n=4)mg/kg的口服飼管推注劑量曲尼司特給予藥物原初STZ-糖尿病大鼠，7個(gè)連續(xù)劑量。采用上述相同的給藥方案，使對(duì)照動(dòng)物接受皮下推注劑量的加巴噴丁(100mg/kg;n=4)或口服飼管推注劑量的運(yùn)載體(n=4)。采用上述方法測(cè)定PWT。在給予第一、第三、第五和第七次劑量的曲尼司特、加巴噴丁或運(yùn)載體之前檢測(cè)基線PWT。每日兩次，10-14小時(shí)間隔給予第七次連續(xù)推注劑量后，還對(duì)動(dòng)物進(jìn)行加強(qiáng)范弗雷測(cè)試(給藥后0.25、0.5、0.75、1、1.25、1.5、2和3小時(shí))。行為觀察.在整個(gè)測(cè)試期間，監(jiān)測(cè)STZ-糖尿病大鼠可視和可聽(tīng)的不適跡象。可視的不適跡象包括行為改變，例如完全不運(yùn)動(dòng)、步態(tài)異常的運(yùn)動(dòng)、興奮、攻擊性、濕狗樣抖動(dòng)(wetdogshakes)、過(guò)度理毛、坐立不安并不停運(yùn)動(dòng)、反復(fù)的突然運(yùn)動(dòng)或凝視不動(dòng)。大鼠安樂(lè)死和處置.實(shí)驗(yàn)方案完成后，依次用100%C02和頸脫位法對(duì)大鼠施以安樂(lè)死。冷凍鼠尸體直至由昆士蘭大學(xué)生物廢料處置服務(wù)機(jī)構(gòu)處置。數(shù)據(jù)分析.繪制STZ-糖尿病大鼠中曲尼司特、加巴噴丁或運(yùn)載體的各給藥方案的第7次口服飼管推注劑量的平均值(士SEM)PWT與時(shí)間曲線。ff/MTK—給藥后PWT(g)—給藥前PWT(g)x100*—受損前PWT(g)-給藥前PWT(g)1還通過(guò)扣除相應(yīng)的給藥前基線值來(lái)標(biāo)準(zhǔn)化PWT值，采用梯形積分估計(jì)標(biāo)準(zhǔn)化反應(yīng)與時(shí)間曲線下的面積(AUC值)。統(tǒng)計(jì)學(xué)分析.采用曼-懷二氏檢驗(yàn)(Mann-Whitneytest)比較治療組之間數(shù)值的差異。利用Gr即hPadPrism軟件包(3.0版)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性標(biāo)準(zhǔn)是P<0.05。題誘導(dǎo)PDN.在分類(lèi)為"糖尿病"的STZ-處理大鼠中測(cè)定數(shù)據(jù)，即STZ給予后第10天的水?dāng)z取為100毫升/天(圖1)，STZ給予后2和8-11周，第10天的血糖水平為15mM(圖2)。每周評(píng)估體重一次直至給予化合物(圖3)。"8-ll周"是恰在給予第一劑量化合物之前獲得的數(shù)據(jù)，其在給予STZ后8-11周產(chǎn)生，取決于所測(cè)試大鼠組。一旦發(fā)生，機(jī)械性異常性疼痛可非常穩(wěn)定地維持最長(zhǎng)直至STZ后的24周。PDN-觸覺(jué)異常性疼痛(范弗雷腳爪縮回閾值).用靜脈內(nèi)STZ誘導(dǎo)大鼠的糖尿病后，兩只后爪在6-8周逐漸產(chǎn)生觸覺(jué)(機(jī)械性)異常性疼痛，與預(yù)期一致。開(kāi)始用測(cè)試品或運(yùn)載體或加巴噴丁治療的時(shí)間是STZ給予后8-11周，即觸覺(jué)異常性疼痛完全產(chǎn)生后。具體地說(shuō)，STZ給予后8-ll周左后爪的平均(SEM)范弗雷PWT值從10.5(士0.2)g顯著降低至5.2(±0.2)g(p<0.05)，右后爪從10.7(±0.2)g降低至5.2(±0.3)g(圖4)。與預(yù)計(jì)的一樣，給予STZ對(duì)左和右后爪的影響程度相似，因?yàn)樽?5.20.2g)和右(5.20.3g)后爪之間的平均(SEM)PWT數(shù)值沒(méi)有顯著區(qū)別。出于該原因，兩只后爪的平均數(shù)據(jù)納入該報(bào)道的其余部分，平均STZ前數(shù)值稱為目標(biāo)閾值。在劑量1、3、5和7之前評(píng)估時(shí)，在所有劑量下，口服飼管推注劑量的運(yùn)載體、加巴噴丁或曲尼司特后基線PWT閾值沒(méi)有顯著區(qū)別(圖6;表1)。表1在給予藥物原初STZ-糖尿病大鼠劑量1、3、5和7之前評(píng)估的平均(士SEM)范弗雷爪縮回閾值<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>按照每日兩次給藥方案皮下給予藥物原初STZ-糖尿病大鼠7個(gè)連續(xù)推注劑量的加巴噴丁(100mg/kg)后，大鼠后爪中的觸覺(jué)異常性疼痛產(chǎn)生明顯緩解(圖7;表2)。后爪中的峰值抗-異常性疼痛作用在給藥后1-1.5小時(shí)產(chǎn)生，相應(yīng)的作用平均持續(xù)時(shí)間>3小時(shí)。具體地說(shuō)，平均(士SEM)PWT從給藥前的4.5(±0.2)g增加至峰值反應(yīng)時(shí)(給藥后1.25小時(shí))的9.0(士1.0)g。與預(yù)期一致，推注劑量的運(yùn)載體沒(méi)產(chǎn)生顯著的抗-異常性疼痛作用。表2在給予藥物原初STZ-糖尿病大鼠第七連續(xù)劑量后評(píng)估的平均(士SEM)范弗雷爪縮回閾值<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>每日兩次給予STZ-糖尿病大鼠100、200、300和400mg/kg的7個(gè)連續(xù)口服飼管推注劑量的曲尼司特后，大鼠后爪中的觸覺(jué)異常性疼痛明顯緩解(圖8)。具體地說(shuō)，每日兩次給予STZ-糖尿病大鼠100、200、300和400mg/kg的7個(gè)連續(xù)口服飼管推注劑量的曲尼司特后的峰值抗-異常性疼痛反應(yīng)明顯(p<0.05)高于每日兩次給予STZ-糖尿病大鼠7個(gè)連續(xù)口服飼管推注劑量的運(yùn)載體后的反應(yīng)。曲尼司特的300mg/kg給藥方案看來(lái)產(chǎn)生了最大抗_異常性疼痛作用，因?yàn)?00mg/kg給藥方案產(chǎn)生的抗_異常性疼痛反應(yīng)低于300mg/kg給藥方案的反應(yīng)。每日兩次給予藥物原初STZ-糖尿病大鼠(n=5)300mg/kg的口服飼管推注劑量曲尼司特后，后爪中的觸覺(jué)異常性疼痛明顯緩解(圖5)。峰值抗-異常性疼痛作用在給藥后1-1.5小時(shí)產(chǎn)生，相應(yīng)的作用平均持續(xù)時(shí)間>3小時(shí)。具體地說(shuō)，平均(士SEM)PWT從給藥前的4.8(士0.5)g增加至峰值反應(yīng)時(shí)(給藥后1.25小時(shí))的13.0(±1.3)g。在測(cè)試的最高劑量下(400mg/kg)，STZ-糖尿病大鼠后爪中的峰值抗-異常性疼痛作用在給藥后0.75-1.25小時(shí)產(chǎn)生，相應(yīng)的作用平均持續(xù)時(shí)間約3小時(shí)。具體地說(shuō)，平均(士SEM)PWT從給藥前的5.2(士0.4)g增加至峰值反應(yīng)時(shí)(給藥后l小時(shí))的8.8(士0.3)g。每日兩次口服給予7個(gè)連續(xù)劑量的運(yùn)載體沒(méi)產(chǎn)生顯著的抗-異常性疼痛作用，表明運(yùn)載體或該測(cè)試方法均不能顯著改變STZ-糖尿病大鼠后爪的PWT數(shù)值。將以上數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化成％最高疼痛緩解(MPR)，其中100%MPR表示STZ給予后藥物原初大鼠的后爪中觸覺(jué)異常性疼痛完全逆轉(zhuǎn)。圖8明確顯示按照每日兩次給藥方案給予第七連續(xù)推注劑量后，峰值作用時(shí)加巴噴丁(皮下，100mg/kg)和曲尼司特(100、200、300和400mg/kg)的％MPR顯著高于運(yùn)載體(表3)。表3藥物原初STZ-糖尿病大鼠的平均(±SEM)峰值反應(yīng)和AUC數(shù)值<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>圖9顯示在藥物原初STZ-糖尿病大鼠中，給予第七連續(xù)口服飼管推注劑量的曲尼司特(300mg/kg)后同側(cè)后爪中抗-異常性疼痛反應(yīng)與時(shí)間曲線下平均(±SEM)面積明顯(p<0.05)高于運(yùn)載體的平均面積。雖然100、200和400mg/kg劑量的AUC數(shù)值大于運(yùn)載體的那些數(shù)值，這些數(shù)值未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性，最有可能是因?yàn)?n"數(shù)值小。不利作用.對(duì)于接受7個(gè)連續(xù)口服飼管推注劑量的曲尼司特(30-400mg/kg)或皮下加巴噴丁(100mg/kg)的STZ-糖尿病大鼠，在所評(píng)估的劑量下未觀察到可辨別的不利作用。每日兩次給予STZ-糖尿病大鼠7個(gè)連續(xù)皮下推注劑量的加巴噴丁(lOOmg/kg)后，后爪中觸覺(jué)異常性疼痛明顯緩解，如預(yù)期那樣。當(dāng)各大鼠接受5種不同給藥方案時(shí)，每日兩次給予STZ-糖尿病大鼠7個(gè)連續(xù)口服飼管推注劑量的曲尼司特(100-300mg/kg)劑量依賴性地緩解觸覺(jué)異常性疼痛，各給藥方案間隔2-3天的"清除"期。當(dāng)按照"清除"方案給予STZ-糖尿病大鼠時(shí)，第七連續(xù)口服劑量的曲尼司特(300mg/kg)產(chǎn)生的峰值抗-異常性疼痛反應(yīng)類(lèi)似于相應(yīng)劑量的皮下加巴噴丁(100mg/kg)產(chǎn)生的反應(yīng)。當(dāng)在給予藥物原初STZ-糖尿病大鼠劑量1、3、5和7之前評(píng)估時(shí)，口服飼管推注劑量的運(yùn)載體、加巴噴丁或曲尼司特(所有劑量)后的基線PWT閾值沒(méi)有顯著區(qū)別，與化合物的抗-異常性疼痛作用與其藥代動(dòng)力學(xué)有關(guān)以及疾病狀態(tài)不因以每日兩次為間隔給予7個(gè)連續(xù)劑量的這些化合物而改變的觀點(diǎn)一致。每日兩次給予藥物原初STZ-糖尿病大鼠7個(gè)連續(xù)皮下推注劑量的加巴噴丁(100mg/kg)后，大鼠后爪中的觸覺(jué)異常性疼痛顯著緩解。類(lèi)似地，每日兩次給予藥物原初STZ-糖尿病大鼠7個(gè)連續(xù)口服飼管推注劑量的曲尼司特(100、200、300和400mg/kg)后，大鼠后爪中產(chǎn)生觸覺(jué)異常性疼痛。在藥物原初STZ-糖尿病大鼠中，每日兩次給予7個(gè)連續(xù)口服飼管推注劑量的曲尼司特(100、200、300和400mg/kg)后的峰值抗_異常性疼痛反應(yīng)和％MPR明顯高于每日兩次給予7個(gè)連續(xù)口服飼管推注劑量的運(yùn)載體后的反應(yīng)。在藥物原初STZ-糖尿病大鼠中，每日兩次給予7個(gè)連續(xù)口服飼管推注劑量的曲尼司特(300mg/kg)后，抗-異常性疼痛反應(yīng)與時(shí)間曲線下的面積(AUC)明顯高于每日兩次給予7個(gè)連續(xù)口服飼管推注劑量的運(yùn)載體后的反應(yīng)。重要的是，在所評(píng)估的劑量下，每日兩次給予7個(gè)連續(xù)推注劑量的皮下加巴噴丁(100mg/kg)或口服曲尼司特(30-400mg/kg)未在STZ-糖尿病大鼠中產(chǎn)生可辨別的不利行為作用。權(quán)利要求一種減輕哺乳動(dòng)物的神經(jīng)病性疼痛的方法，所述方法包括將有效量的式I所示化合物給予所述哺乳動(dòng)物，給藥時(shí)間足以減輕疼痛式中R1和R2各自獨(dú)立選自氫原子或C1-C4烷基，R3和R4各自為氫原子，或一起形成另一化學(xué)鍵，各X獨(dú)立選自羥基、鹵素原子、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基，或者當(dāng)兩個(gè)X基團(tuán)是烷基或烷氧基時(shí)，它們可連接在一起形成環(huán)，n是1-3的整數(shù)。F2008800233606C00011.tif2.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述化合物選自2-[[3-(2-甲基苯)-l-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(3-甲基苯基)-l-氧代-2-丙烯基]氨]苯甲酸；2-[[3-(4-甲基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(2_乙基苯)-l-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(3-乙基苯基)-l-氧代-2-丙烯基]氨]苯甲酸；2-[[3-(4-乙基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(2_丙基苯)-l-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(3-丙基苯基)-l-氧代-2-丙烯基]氨]苯甲酸；2-[[3-(4-丙基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(2-羥基苯)-l-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(3-羥基苯基)-l-氧代-2-丙烯基]氨]苯甲酸；2-[[3-(4-羥基苯基)-l-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(2-氯苯基)-l-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(3-氯苯基)-l-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(4-氯苯基)-l-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2_[[3-(2-氟苯基)-l-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(3-氟苯基)-l-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(4-氟苯基)-l-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(2-溴苯基)-l-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(3-溴苯基)-l-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(4-溴苯基)-l-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(2，3-二甲氧基苯基)-l-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(3，4-二甲氧基苯基)-l-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(2，4-二甲氧基苯基)-l-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(2，3-二甲基苯基)-l-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(3，4-二甲基苯基)-l-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2_[[3-(2，4_二甲基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(2，3-二乙氧基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(3，4-二乙氧基苯基)-l-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸;2-[[3-(2，4-二乙氧基苯基)-l-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(2，3-二丙氧基苯基)-l-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(3，4-二丙氧基苯基)-l-氧代-2-丙烯基]氛基]苯甲酸；2-[[3-(2，4-二丙氧基苯基)-l-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(2，3-二乙基苯基)-l-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(3，4-二乙基苯基)-l-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(2，4-二乙基苯基)-l-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(2，3-二丙基苯基)-l-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2_[[3-(3，4_二丙基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(2，4-二丙基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(2-甲氧基-3-甲基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(3-甲氧基-4-甲基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(2-甲氧基-3-甲基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2.[3-(2-甲氧基-4-甲基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(2-甲氧基-3-氯苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(3-甲氧基-4-氯苯基)-1-氧代_2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(2-甲氧基-3-氯苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(2-甲氧基-4-氯苯基)-l-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2_[[3_(2-甲氧基-3-羥基苯基)-l-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(3-甲氧基-4-羥基苯基)-1-氧代_2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(2-甲氧基-3-羥基苯基)_1_氧代_2_丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(2-甲氧基-4-羥基苯基)-l-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(3，4-三亞甲基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(2，3-三亞甲基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(3，4-亞甲基二氧基苯基)-1-氧代_2-丙烯基]氨基]苯甲酸；和2-[[3-(3，4-亞乙基二氧基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸。3.如權(quán)利要求l所述的方法，其特征在于，所述化合物是2-[[3-(3，4-二甲氧基苯基)-l-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸(曲尼司特，TNL)或其藥學(xué)上可接受的鹽。4.如權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，所述曲尼司特口服給予。5.如權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于，所述神經(jīng)病性疼痛與疼痛的糖尿病性神經(jīng)病有關(guān)。6.如權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于，至少每日一次給予曲尼司特，至少3天。7.如權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于，至少每日兩次給予曲尼司特。8.如權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于，給予曲尼司特至少一周。9.如權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，還包括給予有效治療神經(jīng)病性疼痛的第二藥物。10.用于權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)所述方法中的組合物。11.式I所示化合物在制備用于權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)所述方法的藥物中的應(yīng)用。全文摘要一種減輕哺乳動(dòng)物的神經(jīng)病性疼痛的方法，包括將有效量的曲尼司特給予所述哺乳動(dòng)物，給藥時(shí)間足以減輕疼痛。文檔編號(hào)A61K31/185GK101730467SQ200880023360公開(kāi)日2010年6月9日申請(qǐng)日期2008年7月3日優(yōu)先權(quán)日2007年7月6日發(fā)明者M(jìn)·L·塞利申請(qǐng)人:努恩治療學(xué)股份有限公司