專利名稱：：氨氯地平硫辛酸鹽及其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一種氨氯地平硫辛酸鹽、氨氯地平硫辛酸鹽的制備方法以及用途。
背景技術(shù)：
：氨氯地平是第三代二氫吡啶類的鈣通道拮抗劑，能選擇性地抑制鈣離子跨膜進(jìn)入平滑肌細(xì)胞和心肌細(xì)胞，有效地調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)鈣的水平，使保持正常的生理功能，具有直接舒張血管平滑肌，擴(kuò)張外周小動(dòng)脈、擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈、解除冠狀動(dòng)脈痙攣絞痛的作用，臨床用于治療各種心臟疾病，如髙血壓、心絞痛等。氨氯地平是一種長(zhǎng)效的鈣拮抗劑，具有療效顯著，半衰期長(zhǎng)，藥理作用平緩、穩(wěn)定、持久的特點(diǎn)，成為目前臨床上治療髙血壓的首選藥物。因此，氨氯地平自上市以來，國(guó)內(nèi)外市場(chǎng)的銷售額不斷增長(zhǎng)，已成為全球銷售領(lǐng)先的藥物之一。雖然氨氯地平是以其游離堿的形式表現(xiàn)出生物活性，但它以與藥學(xué)上可接受的酸所形成的鹽的形式被用在藥物制劑中。目前市場(chǎng)上常見的有苯磺酸氨氯地平、馬來酸氨氯地平及甲磺酸氨氯地平等。美國(guó)輝瑞公司在歐洲專利EP89167及美國(guó)專利US4572909中公布了氨氯地平及其草酸鹽、馬來酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、檸檬酸鹽及葡萄糖酸鹽的制備方法，并認(rèn)為氨氯地平馬來酸鹽較為理想。然而，最終上市的商品化氨氯地平產(chǎn)品采用的是氨氯地平苯磺酸鹽(苯磺酸氨氯地平，商品名為絡(luò)活喜)而非氨氯地平的馬來酸鹽(馬來酸氨氯地平)。此后的專利EP244944及相應(yīng)的US4879303指出苯磺酸鹽與其他已知的鹽類相比具有某些優(yōu)點(diǎn)，包括良好的配方特性?？梢?，由于氨氯地平馬來酸鹽在開發(fā)過程中遇到了壓片和穩(wěn)定性方面的問題，因而導(dǎo)致最終轉(zhuǎn)向?yàn)榘甭鹊仄奖交撬猁}。此外，也有研究表明，馬來酸氨氯地平在水溶液中較為容易降解。但是，苯磺酸氨氯地平也有其不足之處。它在水中的溶解度較低，并且對(duì)光敏感。而且，苯磺酸氨氯地平在其制備過程中因使用有毒的苯磺酸而具有安全的問題。苯磺酸具有腐蝕性和毒性，其在工業(yè)處理上就較為困難。另外，它較髙的吸濕性要求在運(yùn)輸、傳送和使用中有特殊的操作。硫辛酸(LipoicAcid，LA)是一種天然的抗氧化劑，人體內(nèi)的硫辛酸可以在肝臟及其它組織合成。作為一種獨(dú)特的氧化-還原雙向的氧化應(yīng)激的強(qiáng)效抑制劑，硫辛酸可以清除體內(nèi)的多種活性氧自由基(ROS),如超氧陽離子(02-)，一氧化氮(NO，)等；螯合金屬離子；還原人體內(nèi)的抗氧化系統(tǒng)，延長(zhǎng)普通抗氧化劑的壽命或促進(jìn)其再生，如谷胱甘肽、維生素C、E、輔酶Q等。硫辛酸是已知天然抗氧劑中效果最強(qiáng)的一種。氧化應(yīng)激存在于生命過程中的始終，它不僅使健康機(jī)體走向衰老，而且是許多疾病過程中的致病環(huán)節(jié)。特別在免疫功能低下的老人中將會(huì)誘發(fā)和促進(jìn)許多疾病的發(fā)生發(fā)展，諸如動(dòng)脈粥樣硬化、腦卒中、冠心病、髙血壓、老年癡呆癥、糖尿病、帕金森病等。隨著年齡的增長(zhǎng)，人體天然抗自由基的能力，亦即抗氧化能力不斷下降，加速了人體衰老的過程，當(dāng)前增強(qiáng)抗氧化能力乃是防治衰老和老年病的根本手段。此外，硫辛酸由于其一端是半胱氨酸，一端是羥基酸的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，使其具有雙重(水溶/脂溶)的兼溶特性，容易透過細(xì)胞膜及血腦屏障，到達(dá)腦部組織，發(fā)揮抗氧化功能。目前，作為一種強(qiáng)效抗氧化應(yīng)激制劑，硫辛酸廣泛應(yīng)用于預(yù)防和輔助治療各種心臟疾病、糖尿病及老年癡呆癥等大腦神經(jīng)退行性疾病。特別是在各種腦血管和心血管疾病的治療中產(chǎn)生有益的作用，如高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化、偏頭痛、局部缺血性或出血性心或腦梗塞、局部缺血和血栓形成。在德國(guó)，目前將含有硫辛酸的產(chǎn)品列為用于治療與糖尿病多發(fā)性神經(jīng)病相關(guān)的感覺異常的產(chǎn)品。US-A-5990152中提出了硫辛酸的固體鹽制劑。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供一種氨氯地平硫辛酸鹽及其制備方法和用途，所述氨氯地平硫辛酸鹽具有良好的理化性質(zhì)、較髙的安全性及增強(qiáng)的藥理作用。本發(fā)明的技術(shù)方案是一種氨氯地平硫辛酸鹽，其特征在于具有如下的結(jié)構(gòu)式hrs〉一種氨氯地平硫辛酸鹽的制備方法，包括以下步驟將氨氯地平溶解在有機(jī)溶劑中，再加入溶于有機(jī)溶劑中的硫辛酸，于080C下攪拌1~5小時(shí)后，蒸去部分溶劑，放置冷卻，析出固體，過濾、洗滌并干燥。一種氨氯地平硫辛酸鹽在制備血管舒張藥物方面的用途。一種氨氯地平硫辛酸鹽在制備治療心腦血管疾病藥物方面的用途。本發(fā)明進(jìn)一步的技術(shù)方案是一種氨氯地平硫辛酸鹽，其特征在于具有如下的結(jié)構(gòu)式本發(fā)明的氨氯地平硫辛酸鹽的制備方法步驟如下將氨氯地平溶解在有機(jī)溶劑中，再加入溶于有機(jī)溶劑中的硫辛酸，于0~80C下攪拌l5小時(shí)(優(yōu)選l2小時(shí))后，蒸去部分溶劑，放置冷卻，析出固體，過濾、洗滌并干燥。其中，所述的有機(jī)溶劑選自甲醇、乙醇、四氫呋喃、丙酮、乙酸乙酯、乙醚或石油醚中的一種或幾種。本發(fā)明的氨氯地平硫辛酸鹽具有血管舒張的藥理作用，可用于制備治療各種腦血管和心血管疾病的藥物，如髙血壓、心絞痛、動(dòng)脈粥樣硬化、偏頭痛、心或腦梗塞(特別是局部缺血性或出血性心或腦梗塞)、腦血栓或腦卒中。本發(fā)明優(yōu)點(diǎn)是1.本發(fā)明的氨氯地平硫辛酸鹽具有良好的理化性質(zhì)，包括溶解度、不吸濕性、化學(xué)和光穩(wěn)定性以及劑型的加工性能；并且硫辛酸是人體本身具有的一種有益物質(zhì)，不同于具有毒性和腐蝕性的苯磺酸，因此氨氯地平硫辛酸鹽安全性很好。2.由于硫辛酸本身具有抗氧化應(yīng)激的藥理作用，可預(yù)防和協(xié)同治療各種心腦血管類疾病。因此，本發(fā)明的氨氯地平硫辛酸鹽具有比其他氨氯地平有機(jī)鹽更好的藥理作用。3.由于硫辛酸本身具有雙重(水溶/脂溶)的兼溶特性，容易透過細(xì)胞膜及血腦屏障。這使得氨氯地平硫辛酸鹽也具有一定的雙重(水溶/脂溶)的兼溶特性，相比較于其他的氨氯地平有機(jī)鹽更容易穿透血腦屏障，具有更好的腦血管疾病的治療效果，如腦卒中、腦缺血、腦血栓、偏頭痛等。具體實(shí)施例方式下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步描述實(shí)施例l:氨氯地平硫辛酸鹽的合成將1摩爾的氨氯地平溶解在石油醚中，邊攪拌邊加入溶于石油醚中的等摩爾的硫辛酸。于35X:下攪拌一個(gè)小時(shí)后蒸去部分溶劑，放置冷卻，析出固體。過濾、洗滌并干燥該固體，即得氨氯地平硫辛酸鹽。產(chǎn)率85%90%，熔點(diǎn)102103"C。'H-隱(CDC13)S/ppm:1.17—1.19(t,3H，OCH2Cg3),1.44—1.49(m,2H，CH2CH2CH2CH2COOH，硫)，1.60—1.69(m,4H,2CH2COOH,硫)，1.87-1.91(m，1H，SCH2Cg2,硫)，2.24-2.27(t,2H,Cg2COOH,硫)，2.35(s，3H,CH3),2.42-2.45(m,1H，SCH2Cg2，硫)，3.06-3.16(m,4H,CH2Qi2NH2，SQi2CH2,硫)，3.54-3.56(m，1H，CH，硫)，3.61(s,3H，0CH3)，3.67-3.70(m,2H，Cg2CH2NH2),4.02-4.07(m,2H,OCH2CH3)，4.68-4.72(d,1H,CH20),4.79-4.82(d,1H,CH20),5.00(brs,3H,CH2CH2NH2，COOH，硫)，5.41(s,1H,CH),7.02—7.38(m,4H，Ar—H)，7.69(s，1H,NH)。MS:[M-H+]205.45(硫辛酸):[M-H+]407.85(氨氯地平)。實(shí)施例2:氨氯地平硫辛酸鹽的合成將1摩爾的氨氯地平溶解在乙醇中，邊攪拌邊加入溶于乙醇中的等摩爾的硫辛酸。于70'C下攪拌2個(gè)小時(shí)后蒸去部分溶劑，放置冷卻，析出固體。過濾、洗滌并干燥該固體，即得氨氯地平硫辛酸鹽。產(chǎn)率80%85%，烙點(diǎn)102103C實(shí)施例3:血管條舒張實(shí)驗(yàn)以苯磺酸氨氯地平為陽性對(duì)照藥，對(duì)硫辛酸氨氯地平(即氨氯地平硫辛酸鹽)進(jìn)行了初步的體外血管條舒張?jiān)囼?yàn)。首先是制備大鼠胸主動(dòng)脈環(huán)250—300g雄性Wistar大鼠斷頸處死、剪開胸骨、暴露出心臟、用鑷子輕輕夾起心臟、沿胸椎取下胸主動(dòng)脈。立即在K一H緩沖液中將胸主動(dòng)脈與其它組織分離，并保持血管內(nèi)皮完整。在K—H緩沖液中把胸主動(dòng)脈剪成2mm寬的數(shù)段血管環(huán)待用。以待測(cè)樣品濃度為10—7mol/L進(jìn)行試驗(yàn)，測(cè)定樣品對(duì)髙K+引起的大鼠胸主動(dòng)脈條收縮的抑制(舒張)作用，測(cè)3次。所有實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)均經(jīng)統(tǒng)計(jì)處理，數(shù)據(jù)以均數(shù)士標(biāo)準(zhǔn)誤差(；土s)表示。初步的藥理試驗(yàn)表明，在10—'mol/L濃度下，硫辛酸氨氯地平對(duì)高K+引起的大鼠胸主動(dòng)脈條收縮均有一定的抑制(舒張)作用，且其抑制作用略髙于苯磺酸氨氯地平，見表l。表l:對(duì)髙K+引起的大鼠胸主動(dòng)脈條收縮的抑制(舒張)作用<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>可見，相比較于氨氯地平苯磺酸鹽，氨氯地平硫辛酸鹽的血管舒張作用更加明顯。血管平滑肌舒張，可以增加血管內(nèi)的血流量，擴(kuò)張外周小動(dòng)脈、擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈、解除冠狀動(dòng)脈痙攣絞痛、改善動(dòng)脈粥樣硬化。這也是氨氯地平可以臨床用于治療各種心腦血管疾病(高血壓、心絞痛、動(dòng)脈粥樣硬化、偏頭痛、局部缺血性或出血性心或腦梗塞、腦卒中、局部缺血和腦血栓)的基本原理之實(shí)施例4:對(duì)自發(fā)性高血壓大鼠(SHR)的降壓作用研究將SHR大鼠16只，隨機(jī)分為2個(gè)治療組；分別給予苯磺酸氨氯地平(10mg/kg/d)、氨氯地平硫辛酸鹽(10mg/kg/d)，加生理鹽5ml/kg灌胃，每天l次，雌雄分籠飼養(yǎng)，治療20周。另有，年齡、性別配對(duì)的wistar大鼠作對(duì)照組。各組大鼠均在給藥20周后處死，治療及處死前稱取體重和測(cè)尾動(dòng)脈收縮壓。以MRB-fflA型大鼠血壓測(cè)定儀(上海髙血壓研究所制造)測(cè)量大鼠安靜、清醒狀態(tài)尾動(dòng)脈收縮壓(mmHg),連續(xù)測(cè)量3次，取均值。所有數(shù)據(jù)均經(jīng)統(tǒng)計(jì)處理，以S土s表示，組間均數(shù)采用t檢驗(yàn)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，氨氯地平硫辛酸鹽具有更好的降血壓效果，見表2。表2SHR治療前后收縮壓變化<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>本發(fā)明具有良好的理化性質(zhì)，包括溶解度、不吸濕性、化學(xué)和光穩(wěn)定性以及劑型的加工性能并且硫辛酸是人體本身具有的一種有益物質(zhì)，安全性好；由于硫辛酸本身具有抗氧化應(yīng)激的藥理作用，可預(yù)防和協(xié)同治療各種心腦血管類疾病，因此，本發(fā)明的氨氯地平硫辛酸鹽具有比其他氨氯地平有機(jī)鹽更好的藥理作用；由于硫辛酸本身具有雙重(水溶/脂溶)的兼溶特性，容易透過細(xì)胞膜及血腦屏障。這使得氨氯地平硫辛酸鹽也具有一定的雙重(水溶/脂溶)的兼溶特性，相比較于其他的氨氯地平有機(jī)鹽更容易穿透血腦屏障，具有更好的腦血管疾病的治療效果。權(quán)利要求1.一種氨氯地平硫辛酸鹽，其特征在于具有如下的結(jié)構(gòu)式2.—種氨氯地平硫辛酸鹽的制備方法，其特征在于包括以下步驟將氨氯地平溶解在有機(jī)溶劑中，再加入溶于有機(jī)溶劑中的硫辛酸，于osot:下攪拌1~5小時(shí)后，蒸去部分溶劑，放置冷卻，析出固體，過濾、洗滌并干燥。3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于所述有機(jī)溶劑包括甲醇、乙醇、四氫呋喃、丙酮、乙酸乙酯、乙醚或石油醚中的一種或幾種。4.一種氨氯地平硫辛酸鹽在制備血管舒張藥物方面的用途。5.—種氨氯地平硫辛酸鹽在制備治療心腦血管疾病藥物方面的用途。全文摘要本發(fā)明公開了一種氨氯地平硫辛酸鹽，其制備方法包括以下步驟將氨氯地平溶解在有機(jī)溶劑中，再加入溶于有機(jī)溶劑中的硫辛酸，于0～80℃下攪拌1～5小時(shí)后，蒸去部分溶劑，放置冷卻，析出固體，過濾、洗滌并干燥。該氨氯地平硫辛酸鹽可用于制備血管舒張藥物和治療心腦血管疾病藥物。該氨氯地平硫辛酸鹽具有良好的理化性質(zhì)、較高的安全性及增強(qiáng)的藥理作用。文檔編號(hào)A61K31/385GK101307020SQ200810123139公開日2008年11月19日申請(qǐng)日期2008年6月6日優(yōu)先權(quán)日2008年6月6日發(fā)明者佳余,民吉,吳曉晴申請(qǐng)人:蘇州東南藥物研發(fā)有限責(zé)任公司