專利名稱：：質(zhì)子泵抑制劑的凍干粉針劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及的是一種質(zhì)子泵抑制劑的凍干粉針劑的制備方法，通過該方法制備的蘭索拉唑凍干粉針劑可以作為胃潰瘍、十二指腸潰瘍、糜爛性胃一食管反流疾病、幽門螺旋桿菌、卓艾氏(Zollimger—ellison)綜合癥的治療藥物。
背景技術(shù)：
：消化系統(tǒng)病癥是常見的多發(fā)病之一，其中潰瘍病為最常見，其總發(fā)病率約占人口總數(shù)的1012%，主要發(fā)病年齡為3050歲。美國每年有40萬人次患消化性潰瘍，主要是因為吸煙、飲酒、情緒緊張、藥物刺激(如ASP、消炎痛、炎痛喜康等)引起的，美國男性發(fā)病率為10%，女性為5%。曰本胃腸道發(fā)病率為510%，德國為12.3%。我國根據(jù)少數(shù)地調(diào)研結(jié)果為11.43%，上海居民患病率高達30.23%(北京、四川、遼寧省為23.66%)，其中消化道潰瘍病發(fā)病率為4.54%。從全球銷售市場來看，據(jù)IMSHEALTH的MIDS系統(tǒng)統(tǒng)計，治療潰瘍病藥物一直穩(wěn)居全球銷售額首位。近十幾年抗?jié)兯幬镅芯恳掩呄蛴谀苓x擇性抑制胃酸分泌的藥物，80年代開發(fā)上市的質(zhì)子泵抑制劑(PPI)—HVK+-APT酶抑制劑，因其作用機制獨特，作用特異性高，作用強度大且時間長，廣泛用于與酸有關(guān)的各種紊亂性疾病而曰益受到青睞。目前質(zhì)子泵抑制劑國內(nèi)外開發(fā)的品種主要有奧美拉唑鈉、S—奧美拉唑鈉、泮托拉唑鈉、S—泮托拉唑鈉、蘭索拉唑、雷貝拉唑鈉、來明拉唑和泰妥拉唑等。由于質(zhì)子泵抑制劑在酸性環(huán)境中極易降解，所以通常的質(zhì)子泵抑制劑口服制劑都采用腸溶包衣的方式防止活性成分在胃酸中降解，腸溶包衣在保護活性成分的同時也使得質(zhì)子泵抑制劑的抑酸作用被推遲，不利于及時治療和迅速解除患者的痛苦，因而需要將其制備成注射劑，但由于質(zhì)子泵抑制劑溶液穩(wěn)定性差，且不能高溫滅菌，只能采用冷凍干燥法制備其注射劑。在研制過程中發(fā)現(xiàn)，釆用普通制劑方法制備的質(zhì)子泵抑制劑凍干粉針劑復溶后可見異物和不溶性微粒檢查結(jié)果不理想，特別是采用臨床使用輸液配伍時，有大量細小微粒出現(xiàn)，直徑在5-204微米及以上的顆粒在通過肺毛細血管時可以阻塞血流，從而引起如肺栓塞并發(fā)癥甚至悴死，外源性顆粒也可在注射部位形成靜脈炎，還可能引起靜脈血管阻塞和患者傷害，嚴重影響臨床用藥安全。美國上市的蘭索拉唑(Prevacid)注射劑提出臨床使用時加配微孔孔徑為1.2pm—次性過濾器來濾除上述細小微粒，但沒有從根本上解決上述缺陷，且大大提高了制劑的成本，給患者增加了經(jīng)濟負擔，一次性過濾器的無菌保障水平也加大了染菌的風險，不是理想的解決方案；市售的奧美拉唑鈉凍干粉針劑和泮托拉唑鈉凍干粉針劑采用配備專用溶劑的辦法，但給臨床使用和包裝運輸帶來了麻煩，其他公知技術(shù)也沒有改善以上缺陷的建議。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是針對以上不足之處提供一種質(zhì)子泵抑制劑凍干粉針劑的制備方法，通過該方法可以顯著提高質(zhì)子泵抑制劑凍干復溶性能，并且臨床使用時與輸液配伍更穩(wěn)定，不會析出，可見異物和不溶性微粒檢查結(jié)果更好，大大提高了臨床使用的安全性，無需配備微孔孔徑為1.2pm—次性過濾器制劑成本低，不會給患者增加經(jīng)濟負擔，也無需配備專用溶劑，減少了包裝運輸和臨床使用的麻煩。一種質(zhì)子泵抑制劑凍干粉針劑，是以質(zhì)子泵抑制劑為活性成分，并采用析晶過濾配制后冷凍干燥制備而成。一種質(zhì)子泵抑制劑凍干粉針劑，所述的質(zhì)子泵抑制劑包括奧美拉唑、S—奧美拉唑、泮托拉唑、S—泮托拉唑、蘭索拉唑、雷貝拉唑、來明拉唑、泰妥拉唑及其鹽中的一種。一種質(zhì)子泵抑制劑凍干粉針劑，所述的析晶過濾的配制方法為先將質(zhì)子泵抑制劑加堿溶解于注射用水中配制成濃溶液，再通過加酸反調(diào)溶液pH值為9.810.3，使之析晶，并用微孔濾膜將析出晶體過濾掉，最后加注射用水至全量得到穩(wěn)定性更好的質(zhì)子泵抑制劑溶液。一種質(zhì)子泵抑制劑凍干粉針劑，所述的析晶過濾的配制方法還可以為先將質(zhì)子泵抑制劑加堿溶解于注射用水中配制成濃溶液，再通過凍融使之析晶，并用微孔濾膜將析出晶體過濾掉，最后加注射用水至全量得到穩(wěn)定性更好的質(zhì)子泵抑制劑溶液。一種質(zhì)子泵抑制劑凍干粉針劑，所述的析晶過濾的配制方法還可以為先將質(zhì)子泵抑制劑加堿溶解于注射用水中配制成濃溶液，再通過加酸反調(diào)溶液pH值為9.810.3，并凍融使之析晶，用微孔濾膜將析出晶體過濾掉，最后加注射用水至全量得到穩(wěn)定性更好的質(zhì)子泵抑制劑溶液。一種質(zhì)子泵抑制劑凍干粉針劑的制備方法是采用以下方案實現(xiàn).-取質(zhì)子泵抑制劑置容器中，加入總體積1050%的注射用水，加堿攪拌使其溶解并混合均勻制得質(zhì)子泵抑制劑濃溶液，析晶過濾，測定溶液中質(zhì)子泵抑制劑的含量，依據(jù)測定結(jié)果調(diào)節(jié)濾液pH值為10.512.0，并用注射用水定容至全量，在無菌條件下，用0.22um微孔濾膜過濾至澄明，濾液灌裝于無菌的西林瓶中，部分塞上丁基橡膠塞，裝盤，送入凍干機，關(guān)閉箱門，開啟凍干機，利用導熱油對板層制冷，使品溫下降，當樣品達到-354(TC時，繼續(xù)冷凍24小時，停止板冷，開啟冷凝器，當冷凝器溫度達45'C以下時，開啟真空系統(tǒng)，開始升溫升華，最后干燥溫度品溫為3(TC，保持該溫度24小時后，壓塞，出箱，軋口，質(zhì)檢，包裝。一種質(zhì)子泵抑制劑凍干粉針劑的制備方法，所述的析晶過濾的方法為通過加酸反調(diào)質(zhì)子泵抑制劑濃溶液pH值為9.810.3，使之析晶，并用微孔濾膜將析出晶體過濾掉，最后加注射用水至全量得到穩(wěn)定性更好的質(zhì)子泵抑制劑溶液。一種質(zhì)子泵抑制劑凍干粉針劑的制備方法，所述的析晶過濾的方法為通過將質(zhì)子泵抑制劑濃溶液凍融使之析晶，并用微孔濾膜將析出晶體過濾掉，最后加注射用水至全量得到穩(wěn)定性更好的質(zhì)子泵抑制劑溶液。一種質(zhì)子泵抑制劑凍干粉針劑的制備方法，所述的析晶過濾的方法為通過加酸反調(diào)質(zhì)子泵抑制劑濃溶液pH值為9.810.3，并凍融使之析晶，用微孔濾膜將析出晶體過濾掉，最后加注射用水至全量得到穩(wěn)定性更好的質(zhì)子泵抑制劑溶液。一種質(zhì)子泵抑制劑凍干粉針劑的制備方法，所述的配制過程中還加入輔料，輔料包括甘露醇、乳糖、右旋糖苷、葡萄糖中的一種或其混合物。本發(fā)明一種質(zhì)子泵抑制劑凍干粉針劑，針對采用普通制劑方法制備的質(zhì)子泵抑制劑凍干粉針劑復溶后可見異物和不溶性微粒檢査結(jié)果不理想，特別是采用臨床使用輸液配伍時，有大量細小微粒出現(xiàn)，嚴重影響臨床用藥安全的缺陷，通過在制備過程中采用析晶過濾的配制方法獲得穩(wěn)定性更好的質(zhì)子泵抑制劑溶液，該溶液經(jīng)冷凍干燥后制得的質(zhì)子泵抑制劑凍干粉針劑具有優(yōu)異的復溶性能，并且臨床使用時與輸液配伍更穩(wěn)定，不會析出，可見異物和不溶性微粒檢查結(jié)果更好，大大提高了臨床使用的安全性，無需配備微孔孔徑為1.2nm—次性過濾器，制劑成本低，不會給患者增加經(jīng)濟負擔，也沒有一次性過濾器的無菌保障水平差異帶來的染菌風險，無菌保障水平更高，也無需配備專用溶劑，減少了包裝運輸和臨床使用的麻煩。同時大大提高了質(zhì)子泵抑制劑干凍粉針劑在制備過程中的穩(wěn)定性，制備所得的質(zhì)子泵抑制劑凍干粉針劑有關(guān)物質(zhì)含量低，質(zhì)量穩(wěn)定，水分干燥徹底，使質(zhì)子泵抑制劑凍干粉針劑在貯存和運輸過程更加穩(wěn)定。本發(fā)明制備工藝簡單，方便可行，重復性好，很容易實現(xiàn)工業(yè)化大生產(chǎn)，從而可以產(chǎn)生可觀的經(jīng)濟和社會效益。具體實施方式下面通過實施例來進一步說明本發(fā)明。應該正確理解的是本發(fā)明的實施例僅僅是用于說明本發(fā)明而給出，而不是對本發(fā)明的限制，所以，在本發(fā)明的方法前提下對本發(fā)明的簡單改進均屬本發(fā)明要求保護的范圍。實施例1:普通方法制備蘭索拉唑凍干粉針劑G0mg規(guī)格)處方蘭索拉唑30g甘露醇50g注射用水加至3000ml共制成1000瓶取處方量蘭索拉唑置容器中，加總體積80%量的注射用水，加堿攪拌使其溶解并混合均勻，再加入處方量甘露醇，攪拌使其溶解并混合均勻，測定溶液中蘭索拉唑的含量后加入注射用水定容至全量，在無菌條件下，用0.22um微孔濾膜過濾至澄明，濾液灌裝于無菌的西林瓶中，部分塞上丁基橡膠塞，裝盤，送入凍干機，關(guān)閉箱門，開啟凍干機，利用導熱油對板層制冷，使品溫下降，當樣品達到-35'C時，繼續(xù)冷凍3小時，停止板冷，開啟冷凝器，當冷凝器溫度達45'C以下時，開啟真空系統(tǒng)，開始升溫升華，最后干燥溫度品溫為30'C，保持該溫度3小時后，壓塞，出箱，軋口，質(zhì)檢，包裝即得蘭索拉唑凍干粉針劑。實施例2:普通方法制備蘭索拉唑凍干粉針劑(15mg規(guī)格)處方蘭索拉唑15g甘露醇25g注射用水加至1500ml共制成1000瓶取處方量蘭索拉唑置容器中，加總體積80%量的注射用水，加堿攪拌使其溶解并混合均勻，再加入處方量甘露醇，攪拌使其溶解并混合均勻，測定溶液中蘭索拉唑的含量后加入注射用水定容至全量，在無菌條件下，用0.22ym微孔濾膜過濾至澄明，濾液灌裝于無菌的西林瓶中，部分塞上丁基橡膠塞，裝盤，送入凍干機，關(guān)閉箱門，開啟凍干機，利用導熱油對板層制冷，使品溫下降，當樣品達到-35'C時，繼續(xù)冷凍2小時，停止板冷，開啟冷凝器，當冷凝器溫度達45'C以下時，開啟真空系統(tǒng)，開始升溫升華，最后干燥溫度品溫為3CTC，保持該溫度3小時后，壓塞，出箱，軋口，質(zhì)檢，包裝即得蘭索拉唑凍干粉針劑。實施例3:處方蘭索拉唑30g甘露醇50g注射用水加至3000ml共制成1000瓶取蘭索拉唑置容器中，加入總體積30%的注射用水，加堿攪拌使其溶解并混合均勻制得蘭索拉唑濃溶液，再加入甘露醇，攪拌使其溶解并混合均勻，加酸反調(diào)溶液pH值至10.3，靜置使溶液析晶，用微孔濾膜將析出晶體過濾掉，測定溶液中蘭索拉唑的含量，依據(jù)測定結(jié)果調(diào)節(jié)濾液pH值至11.5并用注射用水定容至全量，在無菌條件下，用0.22ixm微孔濾膜過濾至澄明，濾液灌裝于無菌的西林瓶中，部分塞上丁基橡膠塞，裝盤，送入凍干機，關(guān)閉箱門，開啟凍干機，利用導熱油對板層制冷，使品溫下降，當樣品達到4(TC時，繼續(xù)冷凍4小時，停止板冷，開啟冷凝器，當冷凝器溫度達45'C以下時，開啟真空系統(tǒng)，開始升溫升華，最后干燥溫度品溫為30°C，保持該溫度3小時后，壓塞，出箱，軋口，質(zhì)檢，包裝即得蘭索拉唑凍干粉針劑。實施例4:處方蘭索拉唑15g甘露醇25g注射用水加至1500ml共制成1000瓶取蘭索拉唑置容器中，加入總體積10%的注射用水，加堿攪拌使其溶解并混合均勻制得蘭索拉唑濃溶液，再加入甘露醇，攪拌使其溶解并混合均勻，加酸反調(diào)溶液pH值至9.8，靜置使之析晶，用微孔濾膜將析出晶體過濾掉，測定溶液中蘭索拉唑的含量，依據(jù)測定結(jié)果調(diào)節(jié)濾液pH值至11.6并用注射用水定容至全量，在無菌條件下，用0.22^1111微孔濾膜過濾至澄明，濾液灌裝于無菌的西林瓶中，部分塞上丁基橡膠塞，裝盤，送入凍千機，關(guān)閉箱門，開啟凍干機，利用導熱油對板層制冷，使品溫下降，當樣品達到-35'C時，繼續(xù)冷凍2小時，停止板冷，開啟冷凝器，當冷凝器溫度達45'C以下時，開啟真空系統(tǒng)，開始升溫升華，最后干燥溫度品溫為30°C，保持該溫度2小時后，壓塞，出箱，軋口，質(zhì)檢，包裝即得蘭索拉唑凍干粉針劑。實施例5:處方蘭索拉唑30g乳糖80g注射用水加至3000ml共制成1000瓶取蘭索拉唑置容器中，加入總體積50%的注射用水，加堿攪拌使其溶解并混合均勻制得蘭索拉唑濃溶液，再加入乳糖，攪拌使其溶解并混合均勻，置-3(TC環(huán)境中凍結(jié)3小時，取出置室溫下使之融化，用微孔濾膜將析出晶體過濾掉，測定溶液中蘭索拉唑的含量，依據(jù)測定結(jié)果調(diào)節(jié)濾液pH值至10.5并用注射用水定容至全量，在無菌條件下，用0.22"111微孔濾膜過濾至澄明，濾液灌裝于無菌的西林瓶中，部分塞上丁基橡膠塞，裝盤，送入凍干機，關(guān)閉箱門，開啟凍干機，利用導熱油對板層制冷，使品溫下降，當樣品達到40'C時，繼續(xù)冷凍2小時，停止板冷，開啟冷凝器，當冷凝器溫度達45'C以下時，開啟真空系統(tǒng)，開始升溫升華，最后干燥溫度品溫為30'C，保持該溫度4小時后，壓塞，出箱，軋口，質(zhì)檢，包裝即得蘭索拉唑凍干粉針劑。實施例6:<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>取蘭索拉唑置容器中，加入總體積20%的注射用水，加堿攪拌使其溶解并混合均勻制得蘭索拉唑濃溶液，再加入葡萄糖，攪拌使其溶解并混合均勻，置-35'C環(huán)境中凍結(jié)5小時，取出置室溫下使之融化，用微孔濾膜將析出晶體過濾掉，測定溶液中蘭索拉唑的含量，依據(jù)測定結(jié)果調(diào)節(jié)濾液pH值至11.8并用注射用水定容至全量，在無菌條件下，用0.22ym微孔濾膜過濾至澄明，濾液灌裝于無菌的西林瓶中，部分塞上丁基橡膠塞，裝盤，送入凍干機，關(guān)閉箱門，開啟凍干機，利用導熱油對板層制冷，使品溫下降，當樣品達到4(TC時，繼續(xù)冷凍3小時，停止板冷，開啟冷凝器，當冷凝器溫度達"45"C以下時，開啟真空系統(tǒng)，開始升溫升華，最后干燥溫度品溫為3(TC,保持該溫度3小時后，壓塞，出箱，軋口，質(zhì)檢，包裝即得蘭索拉唑凍干粉針劑。實施例7:處方蘭索拉唑30g右旋糖苷30g注射用水加至3000ml共制成1000瓶取蘭索拉唑置容器中，加入總體積20%的注射用水，加堿攪拌使其溶解并混合均勻制得蘭索拉唑濃溶液，再加入右旋糖苷，攪拌使其溶解并混合均勻，加酸反調(diào)溶液pH值至10.3，置-35'C環(huán)境中凍結(jié)3小時，取出置室溫下使之融化，用微孔濾膜將析出晶體過濾掉，測定溶液中蘭索拉唑的含量，依據(jù)測定結(jié)果調(diào)節(jié)濾液pH值至12.0并用注射用水定容至全量，在無菌條件下，用0.22"m微孔濾膜過濾至澄明，濾液灌裝于無菌的西林瓶中，部分塞上丁基橡膠塞，裝盤，送入凍干機，關(guān)閉箱門，開啟凍干機，利用導熱油對板層制冷，使品溫下降，當樣品達到4(TC時，繼續(xù)冷凍3小時，停止板冷，幵啟冷凝器，當冷凝器溫度達45'C以下時，開啟真空系統(tǒng)，開始升溫升華，最后干燥溫度品溫為3(TC，保持該溫度4小時后，壓塞，出箱，軋口，質(zhì)檢，包裝即得蘭索拉唑凍干粉針劑。實施例8:處方蘭索拉唑15g甘露醇100g注射用水加至2500ml共制成1000瓶取蘭索拉唑置容器中，加入總體積25%的注射用水，加堿攪拌使其溶解并混合均勻制得蘭索拉唑濃溶液，再加入甘露醇，攪拌使其溶解并混合均勻，加酸反調(diào)溶液pH值至lO.O,置-35'C環(huán)境中凍結(jié)2小時，取出置室溫下使之融化，用微孔濾膜將析出晶體過濾掉，測定溶液中蘭索拉唑的含量，依據(jù)測定結(jié)果調(diào)節(jié)濾液pH值至11.4并用注射用水定容至全量，在無菌條件下，用0.22ym微孔濾膜過濾至澄明，濾液灌裝于無菌的西林瓶中，部分塞上丁基橡膠塞，裝盤，送入凍干機，關(guān)閉箱門，開啟凍干機，利用導熱油對板層制冷，使品溫下降，當樣品達到4(TC時，繼續(xù)冷凍2小時，停止板冷，開啟冷凝器，當冷凝器溫度達"45r以下時，開啟真空系統(tǒng)，開始升溫升華，最后千燥溫度品溫為30。C,保持該溫度2小時后，壓塞，出箱，軋口，質(zhì)檢，包裝即得蘭索拉唑凍干粉針劑。實施例9:處方蘭索拉唑30g注射用水加至2000ml共制成1000瓶取蘭索拉唑置容器中，加入總體積30%的注射用水，加堿攪拌使其溶解并混合均勻制得蘭索拉唑濃溶液，攪拌使其溶解并混合均勻，置-35。C環(huán)境中凍結(jié)4小時，取出置室溫下使之融化，用微孔濾膜將析出晶體過濾掉，測定溶液中蘭索拉唑的含量，依據(jù)測定結(jié)果調(diào)節(jié)濾液pH值至11.3并用注射用水定容至全量，在無菌條件下，用0.22ixm微孔濾膜過濾至澄明，濾液灌裝于無菌的西林瓶中，部分塞上丁基橡膠塞，裝盤，送入凍干機，關(guān)閉箱門，開啟凍干機，利用導熱油對板層制冷，使品溫下降，當樣品達到"4(TC時，繼續(xù)冷凍3小時，停止板冷，開啟冷凝器，當冷凝器溫度達45'C以下時，開啟真空系統(tǒng)，開始升溫升華，最后干燥溫度品溫為3(TC，保持該溫度3小時后，壓塞，出箱，軋口，質(zhì)檢，包裝即得蘭索拉唑凍干粉針劑。實施例10:處方蘭索拉唑15g甘露醇25g葡糖糖25g注射用水加至2500ml共制成1000瓶取蘭索拉唑置容器中，加入總體積10%的注射用水，加堿攪拌使其溶解并混合均勻制得蘭索拉唑濃溶液，再加入甘露醇和葡糖糖，攪拌使其溶解并混合均勻，加酸反調(diào)溶液pH值至lO.O，靜置使之析晶，用微孔濾膜將析出晶體過濾掉，測定溶液中蘭索拉唑的含量，依據(jù)測定結(jié)果調(diào)節(jié)濾液pH值至11.7并用注射用水定容至全量，在無菌條件下，用0.22um微孔濾膜過濾至澄明，濾液灌裝于無菌的西林瓶中，部分塞上丁基橡膠塞，裝盤，送入凍干機，關(guān)閉箱門，開啟凍干機，利用導熱油對板層制冷，使品溫下降，當樣品達到-35'C時，繼續(xù)冷凍2小時，停止板冷，開啟冷凝器，當冷凝器溫度達"45'C以下時，開啟真空系統(tǒng)，開始升溫升華，最后干燥溫度品溫為3(TC，保持該溫度2小時后，壓塞，出箱，軋口，質(zhì)檢，包裝即得蘭索拉唑凍干粉針劑。實施例11:處方奧美拉唑20g甘露醇40g注射用水加至2000ml共制成1000瓶取奧美拉唑置容器中，加入總體積20%的注射用水，加堿攪拌使其溶解并混合均勻制得奧美拉唑濃溶液，再加入甘露醇，攪拌使其溶解并混合均勻，加酸反調(diào)溶液pH值至10.2，置-35"C環(huán)境中凍結(jié)3小時，取出置室溫下使之融化，用微孔濾膜將析出晶體過濾掉，測定溶液中奧美拉唑的含量，依據(jù)測定結(jié)果調(diào)節(jié)濾液pH值至11.8并用注射用水定容至全量，在無菌條件下，用0.22um微孔濾膜過濾至澄明，濾液灌裝于無菌的西林瓶中，部分塞上丁基橡膠塞，裝盤，送入凍干機，關(guān)閉箱門，開啟凍干機，利用導熱油對板層制冷，使品溫下降，當樣品達到4(TC時，繼續(xù)冷凍2小時，停止板冷，開啟冷凝器，當冷凝器溫度達45'C以下時，開啟真空系統(tǒng)，開始升溫升華，最后干燥溫度品溫為30'C，保持該溫度2小時后，壓塞，出箱，軋口，質(zhì)檢，包裝即得奧美拉唑凍干粉針劑。實施例12:處方奧美拉唑鈉42.6g葡萄糖30g注射用水加至2000ml共制成1000瓶取奧美拉唑鈉置容器中，加入總體積30%的注射用水，攪拌使其溶解并混合均勻制得奧美拉唑鈉濃溶液，再加入葡萄糖，攪拌使其溶解并混合均勻，置-35r環(huán)境中凍結(jié)5小時，取出置室溫下使之融化，用微孔濾膜將析出晶體過濾掉，測定溶液中奧美拉唑鈉的含量，依據(jù)測定結(jié)果調(diào)節(jié)濾液pH值至11.5并用注射用水定容至全量，在無菌條件下，用(X22ym微孔濾膜過濾至澄明，濾液灌裝于無菌的西林瓶中，部分塞上丁基橡膠塞，裝盤，送入凍干機，關(guān)閉箱門，開啟凍干機，利用導熱油對板層制冷，使品溫下降，當樣品達到4(TC時，繼續(xù)冷凍3小時，停止板冷，開啟冷凝器，當冷凝器溫度達^5t:以下時，開啟真空系統(tǒng)，開始升溫升華，最后干燥溫度品溫為30°C，保持該溫度3小時后，壓塞，出箱，13軋口，質(zhì)檢，包裝即得奧美拉唑鈉凍干粉針劑。實施例13:處方泮托拉唑鈉44.3g甘露醇40g注射用水加至2000ml共制成1000瓶取泮托拉唑鈉置容器中，加入總體積30%的注射用水，攪拌使其溶解并混合均勻制得泮托拉唑鈉濃溶液，再加入甘露醇，攪拌使其溶解并混合均勻，加酸反調(diào)溶液pH值至9.9，靜置使之析晶，用微孔濾膜將析出晶體過濾掉，測定溶液中泮托拉唑鈉的含量，依據(jù)測定結(jié)果調(diào)節(jié)濾液pH值至11.5并用注射用水定容至全量，在無菌條件下，用0.22ym微孔濾膜過濾至澄明，濾液灌裝于無菌的西林瓶中，部分塞上丁基橡膠塞，裝盤，送入凍干機，關(guān)閉箱門，開啟凍干機，利用導熱油對板層制冷，使品溫下降，當樣品達到-35'C時，繼續(xù)冷凍2小時，停止板冷，開啟冷凝器，當冷凝器溫度達^5'C以下時，開啟真空系統(tǒng)，開始升溫升華，最后干燥溫度品溫為3(TC，保持該溫度2小時后，壓塞，出箱，軋口，質(zhì)檢，包裝即得泮托拉唑鈉凍干粉針劑。實施例14:處方雷貝拉唑鈉21.3g甘露醇100g注射用水加至2500ml共制成1000瓶取雷貝拉唑鈉置容器中，加入總體積20%的注射用水，攪拌使其溶解并混合均勻制得雷貝拉唑鈉濃溶液，再加入甘露醇，攪拌使其溶解并混合均勻，加酸反調(diào)溶液pH值至10.2，置-35。C環(huán)境中凍結(jié)2小時，取出置室溫下使之融化，用微孔濾膜將析出晶體過濾掉，測定溶液中雷貝拉唑鈉的含量，依據(jù)測定結(jié)果調(diào)節(jié)濾液pH值至11.4并用注射用水定容至全量，在無菌條件下，用022iim微孔濾膜過濾至澄明，濾液灌裝于無菌的西林瓶中，部分塞上丁基橡膠塞，裝盤，送入凍干機，關(guān)閉箱門，開啟凍干機，利用導熱油對板層制冷，使品溫下降，當樣品達到4(TC時，繼續(xù)冷凍2小時，停止板冷，開啟冷凝器，當冷凝器溫度達-45'C以下時，開啟真空系統(tǒng)，開始升溫升華，最后干燥溫度品溫為30°C，保持該溫度2小時后，壓塞，出箱，軋口，質(zhì)檢，包裝即得雷貝拉唑鈉凍干粉針劑。實施例15:處方S—奧美拉唑20g甘露醇80g注射用水加至3000ml共制成1000瓶取S—奧美拉唑置容器中，加入總體積25%的注射用水，加堿攪拌使其溶解并混合均勻制得S—奧美拉唑濃溶液，再加入甘露醇，攪拌使其溶解并混合均勻，加酸反調(diào)溶液pH值至10.1，置-35。C環(huán)境中凍結(jié)2小時，取出置室溫下使之融化，用微孔濾膜將析出晶體過濾掉，測定溶液中S—奧美拉唑的含量，依據(jù)測定結(jié)果調(diào)節(jié)濾液pH值至11.6并用注射用水定容至全量，在無菌條件下，用0.22um微孔濾膜過濾至澄明，濾液灌裝于無菌的西林瓶中，部分塞上丁基橡膠塞，裝盤，送入凍干機，關(guān)閉箱門，開啟凍干機，利用導熱油對板層制冷，使品溫下降，當樣品達到4(TC時，繼續(xù)冷凍2小時，停止板冷，開啟冷凝器，當冷凝器溫度達45'C以下時，幵啟真空系統(tǒng)，開始升溫升華，最后干燥溫度品溫為3(TC，保持該溫度2小時后，壓塞，出箱，軋口，質(zhì)檢，包裝即得S—奧美拉唑凍干粉針劑。實施例16:處方來明拉唑20g右旋糖苷30g注射用水加至4000ml共制成1000瓶取來明拉唑置容器中，加入總體積20%的注射用水，加堿攪拌使其溶解并混合均勻制得來明拉唑濃溶液，再加入右旋糖苷，攪拌使其溶解并混合均勻，加酸反調(diào)溶液pH值至10.3，置-35r環(huán)境中凍結(jié)4小時，取出置室溫下使之融化，用微孔濾膜將析出晶體過濾掉，測定溶液中來明拉唑的含量，依據(jù)測定結(jié)果調(diào)節(jié)濾液pH值至12.0并用注射用水定容至全量，在無菌條件下，用0.22iim微孔濾膜過濾至澄明，濾液灌裝于無菌的西林瓶中，部分塞上丁基橡膠塞，裝盤，送入凍干機，關(guān)閉箱門，開啟凍干機，利用導熱油對板層制冷，使品溫下降，當樣品達到4(TC時，繼續(xù)冷凍3小時，停止板冷，開啟冷凝器，當冷凝器溫度達45'C以下時，開啟真空系統(tǒng)，開始升溫升華，最后干燥溫度品溫為3(TC，保持該溫度3小時后，壓塞，出箱，軋口，質(zhì)檢，包裝即得來明拉唑凍干粉針劑。實施例17:處方泰妥拉唑20g右旋糖苷30g注射用水加至3000ml共制成1000瓶取泰妥拉唑置容器中，加入總體積20%的注射用水，加堿攪拌使其溶解并混合均勻制得泰妥拉唑濃溶液，再加入右旋糖苷，攪拌使其溶解并混合均勻，加酸反調(diào)溶液pH值至10.3，置-35'C環(huán)境中凍結(jié)3小時，取出置室溫下使之融化，用微孔濾膜將析出晶體過濾掉，測定溶液中泰妥拉唑的含量，依據(jù)測定結(jié)果調(diào)節(jié)濾液pH值至11.8并用注射用水定容至全量，在無菌條件下，用0.22"m微孔濾膜過濾至澄明，濾液灌裝于無菌的西林瓶中，部分塞上丁基橡膠塞，裝盤，送入凍干機，關(guān)閉箱門，開啟凍干機，利用導熱油對板層制冷，使品溫下降，當樣品達到40'C時，繼續(xù)冷凍3小時，停止板冷，開啟冷凝器，當冷凝器溫度達45t:以下時，開啟真空系統(tǒng)，開始升溫升華，最后干燥溫度品溫為3CTC，保持該溫度4小時后，壓塞，出箱，軋口，質(zhì)檢，包裝即得泰妥拉唑凍干粉針劑。實施例18:質(zhì)子泵抑制劑凍干粉針劑可見異物檢査取質(zhì)子泵抑制劑凍干粉針劑，用0.9%的氯化鈉輸液10ml溶解，照可見異物檢査法(中國藥典2005年版二部)檢查，應符合規(guī)定。實施例19:質(zhì)子泵抑制劑凍干粉針劑不溶性微粒檢查取質(zhì)子泵抑制劑凍干粉針劑，用0.9X的氯化鈉輸液100ml溶解，照不溶性微粒檢査法(中國藥典2005年版二部)檢査，應符合規(guī)定。實施例20:按實施例117各分別制備質(zhì)子泵抑制劑凍干粉針劑，再分別檢查其性狀、可見異物和不溶性微粒，統(tǒng)計上述檢驗結(jié)果，其結(jié)果見表l。表1實施例性狀可見異物不溶性微粒1白色疏松塊狀物及粉末不合格不合格2白色疏松塊狀物及粉末不合格不合格3白色疏松塊狀物及粉末符合規(guī)定符合規(guī)定4白色疏松塊狀物及粉末符合規(guī)定符合規(guī)定5白色疏松塊狀物及粉末符合規(guī)定符合規(guī)定6白色疏松塊狀物及粉末符合規(guī)定符合規(guī)定7白色疏松塊狀物及粉末符合規(guī)定符合規(guī)定8白色疏松塊狀物及粉末符合規(guī)定符合規(guī)定9白色疏松塊狀物及粉末符合規(guī)定符合規(guī)定10白色疏松塊狀物及粉末符合規(guī)定符合規(guī)定U白色疏松塊狀物及粉末符合規(guī)定符合規(guī)定12白色疏松塊狀物及粉末符合規(guī)定符合規(guī)定13白色疏松塊狀物及粉末符合規(guī)定符合規(guī)定14白色疏松塊狀物及粉末符合規(guī)定符合規(guī)定15白色疏松塊狀物及粉末符合規(guī)定符合規(guī)定16白色疏松塊狀物及粉末符合規(guī)定符合規(guī)定17白色疏松塊狀物及粉末符合規(guī)定符合規(guī)定權(quán)利要求1、一種質(zhì)子泵抑制劑凍干粉針劑，其特征是以質(zhì)子泵抑制劑為活性成分，并采用析晶過濾配制后冷凍干燥制備而成。2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的質(zhì)子泵抑制劑凍干粉針劑，其特征在于所述的質(zhì)子泵抑制劑包括奧美拉唑、S—奧美拉唑、泮托拉唑、S—泮托拉唑、蘭索拉唑、雷貝拉唑、來明拉唑、泰妥拉唑及其鹽中的一種。3、根據(jù)權(quán)利要求1所述的質(zhì)子泵抑制劑凍干粉針劑，其特征在于所述的析晶過濾的配制方法為先將質(zhì)子泵抑制劑加堿溶解于注射用水中配制成濃溶液，再通過加酸反調(diào)溶液pH值為9.810.3，使之析晶，并用微孔濾膜將析出晶體過濾掉，最后加注射用水至全量得到穩(wěn)定性更好的質(zhì)子泵抑制劑溶液。4、根據(jù)權(quán)利要求1所述的質(zhì)子泵抑制劑凍干粉針劑，其特征在于所述的析晶過濾的配制方法還可以為先將質(zhì)子泵抑制劑加堿溶解于注射用水中配制成濃溶液，再通過凍融使之析晶，并用微孔濾膜將析出晶體過濾掉，最后加注射用水至全量得到穩(wěn)定性更好的質(zhì)子泵抑制劑溶液。5、根據(jù)權(quán)利要求1所述的質(zhì)子泵抑制劑凍干粉針劑，其特征在于所述的析晶過濾的配制方法還可以為先將質(zhì)子泵抑制劑加堿溶解于注射用水中配制成濃溶液，再通過加酸反調(diào)溶液pH值為9.810.3，并凍融使之析晶，用微孔濾膜將析出晶體過濾掉，最后加注射用水至全量得到穩(wěn)定性更好的質(zhì)子泵抑制劑溶液。6、一種質(zhì)子泵抑制劑凍干粉針劑的制備方法，其特征在于制備過程為取質(zhì)子泵抑制劑置容器中，加入總體積1050%的注射用水，加堿攪拌使其溶解并混合均勻制得質(zhì)子泵抑制劑濃溶液，析晶過濾，測定溶液中質(zhì)子泵抑制劑的含量，依據(jù)測定結(jié)果調(diào)節(jié)濾液pH值為10.512.0，并用注射用水定容至全量，在無菌條件下，用0.22"111微孔濾膜過濾至澄明，濾液灌裝于無菌的西林瓶中，部分塞上丁基橡膠塞，裝盤，送入凍干機，關(guān)閉箱門，開啟凍干機，利用導熱油對板層制冷，使品溫下降，當樣品達到-354(TC時，繼續(xù)冷凍24小時，停止板冷，開啟冷凝器，當冷凝器溫度達45'C以下時，開啟真空系統(tǒng)，開始升溫升華，最后干燥溫度品溫為30°C，保持該溫度24小時后，壓塞，出箱，軋口，質(zhì)檢，包裝。7、根據(jù)權(quán)利要求6所述的質(zhì)子泵抑制劑凍干粉針劑的制備方法，其特征在于所述的析晶過濾的方法為通過加酸反調(diào)質(zhì)子泵抑制劑濃溶液pH值為9.810.3，使之析晶，并用微孔濾膜將析出晶體過濾掉，最后加注射用水至全量得到穩(wěn)定性更好的質(zhì)子泵抑制劑溶液。8、根據(jù)權(quán)利要求6所述的質(zhì)子泵抑制劑凍干粉針劑的制備方法，其特征在于所述的析晶過濾的方法為通過將質(zhì)子泵抑制劑濃溶液凍融使之析晶，并用微孔濾膜將析出晶體過濾掉，最后加注射用水至全量得到穩(wěn)定性更好的質(zhì)子泵抑制劑溶液。9、根據(jù)權(quán)利要求6所述的質(zhì)子泵抑制劑凍干粉針劑的制備方法，其特征在于所述的析晶過濾的方法為通過加酸反調(diào)質(zhì)子泵抑制劑濃溶液pH值為9.810.3，并凍融使之析晶，用微孔濾膜將析出晶體過濾掉，最后加注射用水至全量得到穩(wěn)定性更好的質(zhì)子泵抑制劑溶液。10、根據(jù)權(quán)利要求6所述的質(zhì)子泵抑制劑凍干粉針劑的制備方法，其特征在于所述的配制過程中還加入輔料，輔料包括甘露醇、乳糖、右旋糖苷、葡萄糖中的一種或其混合物。全文摘要本發(fā)明涉及的是一種質(zhì)子泵抑制劑凍干粉針劑及其制備方法，通過該方法制備的質(zhì)子泵抑制劑凍干粉針劑可以作為胃潰瘍、十二指腸潰瘍、糜爛性胃-食管反流疾病、幽門螺旋桿菌、卓艾氏綜合癥的治療藥物。一種質(zhì)子泵抑制劑凍干粉針劑，以質(zhì)子泵抑制劑為活性成分，并采用析晶過濾配制后冷凍干燥制備而成。其制備過程為取質(zhì)子泵抑制劑加入注射用水和堿攪拌使其溶解并混勻，析晶過濾，測定含量后調(diào)節(jié)濾液pH值，并用注射用水定容，用0.22μm微孔濾膜過濾，灌裝，部分加塞，裝盤，凍干，壓塞，出箱，軋口，質(zhì)檢，包裝。制得的質(zhì)子泵抑制劑凍干具有更優(yōu)異的復溶性能，并且臨床使用時與輸液配伍更穩(wěn)定，不會析出，可見異物和不溶性微粒檢查結(jié)果更好。文檔編號A61K31/4439GK101313894SQ200810122760公開日2008年12月3日申請日期2008年6月26日優(yōu)先權(quán)日2008年6月26日發(fā)明者東葉,戴建國,俊趙,陳衛(wèi)東申請人:江蘇奧賽康藥業(yè)有限公司