專利名稱：制備(R)α-硫辛酸鹽的方法、其制劑以及在含有該鹽的片劑形式的藥物組合物中的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
Ct-硫辛酸(lipoic acid或thioctic acid)為已知的，并且由于其眾多的性質(zhì)而廣泛用于治療。在其結(jié)構(gòu)中，二硫戊環(huán)的位置3中碳原子上不對(duì)稱中心的存在，產(chǎn)生了兩種相應(yīng)的(R)和(S)對(duì)映異構(gòu)體，已顯示這兩種對(duì)映異構(gòu)體具有不同的受關(guān)注的藥理學(xué)性質(zhì)。在本領(lǐng)域中已知涉及a -硫辛酸的眾多出版物在歐洲專利0318891號(hào)中描述和要求保護(hù)的含有鹽形式的a-硫辛酸作為活性成分與氨丁三醇或堿性氨基酸的可注射的溶液。美國(guó)專利6，271，254號(hào)描述了以原樣或藥物可接受的鹽形式含有(R)或(S)對(duì)映 異構(gòu)形式的a-硫辛酸的藥物組合物；當(dāng)與a-硫辛酸及其對(duì)映異構(gòu)體形式顯示的活性相比時(shí)，已證實(shí)含有(R)和(S) a-硫辛酸鹽的所述組合物具有較高程度的抗炎和止痛活性。作為能與(R)或(S) a-硫辛酸一起提供藥理學(xué)上可接受的鹽的物質(zhì)，提到了幾種化合物，例如氫氧化銨、被烷基胺或氧基烷基胺任選取代的堿性氨基酸、亞烷基二胺、飽和的環(huán)狀氨基化合物、N-甲基葡糖胺、肌酸和氨丁三醇。在飽和的環(huán)狀氨基化合物中，特別提到了哌啶、哌嗪、吡咯烷和嗎啉，但是僅提到了這些鹽的氨丁三醇(R)或(S) a-硫辛酸鹽的可注射的溶液的制備。美國(guó)專利申請(qǐng)2004/0225007 Al描述了兩種具有不同物理化學(xué)性質(zhì)的新形式的(R)硫辛酸的氨丁三醇鹽的制備。WO 2010/151008 A2描述了通過(guò)硫辛酸在丙酮中的溶液和哌嗪在丙酮中的溶液反應(yīng)來(lái)制備哌嗪二硫辛酸鹽。該專利還一般性地說(shuō)明了含有哌嗪二硫辛酸鹽作為活性成分的可用于治療糖尿病性多發(fā)神經(jīng)炎和其他病理學(xué)的藥物組合物適宜地配制成膠囊、顆粒劑、粉末、乳液劑、混懸劑、糖漿劑等的通有描述。片劑形式的藥物組合物僅涉及(R)或(S)對(duì)映異構(gòu)形式的a-硫辛酸。實(shí)際上，a -硫辛酸，甚至其(R)對(duì)映異構(gòu)體，對(duì)光、溫度和濕度不穩(wěn)定，并在壓縮過(guò)程中經(jīng)歷物理化學(xué)轉(zhuǎn)變，降低了片劑在胃環(huán)境中的釋放，這可能是其經(jīng)口吸收差的原因之一。具有相同的定性-定量組成的常用賦形劑(如一水合乳糖、滑石、硬脂酸鎂等)的片劑在酸性環(huán)境中的溶解速度和總釋放取決于沖頭(drift)壓縮力(通過(guò)片劑的斷裂負(fù)荷得到證實(shí))，并且對(duì)于(R) a -硫辛酸及對(duì)于其鹽是不同的。發(fā)明概述現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，并且其為本發(fā)明的目標(biāo)，具有以下結(jié)構(gòu)式的(R) a-硫辛酸鹽具有受關(guān)
注的物理化學(xué)性質(zhì)，其效果有利地影響含有該鹽的片劑的溶液分布
權(quán)利要求
1.制備具有以下結(jié)構(gòu)式的(R)a-硫辛酸鹽和含有所述鹽作為活性成分的片劑形式的相應(yīng)的藥物組合物的方法
2.權(quán)利要求I的方法，其特征在于，分離的結(jié)晶化合物的密度為約0.5-0. 6g/mL，并且適于通過(guò)直接壓縮來(lái)制備片劑。
3.權(quán)利要求I和權(quán)利要求2的方法，其特征在于，將混合物加熱至包含在40到60°C之間的溫度，并將溶液冷卻至包含在0到_5°C之間的溫度。
4.權(quán)利要求1-3的方法，其特征在于，所述氮有機(jī)堿選自哌嗪、半胱胺、胱胺和二氮雜雙環(huán)[2，2，2]辛烷，并且n表示2。
5.一種片劑形式的用于經(jīng)口給予的藥物組合物，其特征在于，所述組合物含有根據(jù)前述權(quán)利要求得到的(R) a-硫辛酸鹽。
6.權(quán)利要求4的藥物組合物，其特征在于，所述(R)a-硫辛酸的鹽為(R) a-硫辛酸哌 嗪鹽(2 : I)。
全文摘要
本發(fā)明描述了一種使用氮有機(jī)堿制備(R)α-硫辛酸的鹽的方法以及含有該鹽作為活性成分的片劑形式的相應(yīng)的藥物組合物，所述氮有機(jī)堿選自哌嗪、半胱胺及其相應(yīng)的二硫化物、胱胺和二氮雜雙環(huán)[2，2，2]辛烷。
文檔編號(hào)C07D339/04GK102796073SQ20111037179
公開(kāi)日2012年11月28日 申請(qǐng)日期2011年11月10日 優(yōu)先權(quán)日2011年11月10日
發(fā)明者M·博薩, C·坎塔貝尼 申請(qǐng)人:Cbb網(wǎng)絡(luò)股份有限公司