專利名稱：丹參素冰片酯的不對(duì)稱合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種防止心腦血管疾病的丹參素冰片酯的不對(duì)稱合成方法，屬于有機(jī)合成技術(shù)領(lǐng)域。心腦血管疾病已成為人類死亡病因最高的頭號(hào)殺手。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，全世界每年平均有1700萬人被心腦血管疾病奪走生命，占總死亡人數(shù)的30%以上。我國是腦卒中高發(fā)病率國家，每年由高血壓引致的腦血栓患者多達(dá)120萬人，存活者中有75%的患者因病致殘，40%以上為重度殘疾。據(jù)有關(guān)調(diào)查報(bào)告顯示，30歲以上成年人80%有不同程度地患有心腦血管疾病，嚴(yán)重地影響了現(xiàn)代人的生活和工作。因此預(yù)防和治療心腦血管疾病，對(duì)保障人民生命健康具有重大意義。對(duì)于心腦血管疾病防治，藥物治療仍然是主要手段。復(fù)方丹參滴丸、冠心丹參片和丹參飲等是治療心腦血管疾病的名方，在我國具有悠久的應(yīng)用歷史。在復(fù)方丹參方中，君藥丹參起主要治療作用，使藥冰片等能調(diào)和諸藥，引導(dǎo)君藥丹參的效應(yīng)成分直達(dá)病所。君使藥物相互配合的對(duì)藥關(guān)系是復(fù)方發(fā)揮整體療效的關(guān)鍵。我們依據(jù)藥物設(shè)計(jì)中的拼合原理，將君藥丹參的有效成分丹參素和使藥冰片結(jié)合，設(shè)計(jì)并合成了丹參素冰片酯1 (化學(xué)名為3- (3’，4’ - 二羥基苯基)-2-羥基丙酸冰片酯)。初步的藥理學(xué)研究結(jié)果表明，丹參素冰片酯可明顯增加腦缺血大鼠的腦血流量，縮小腦梗塞面積，升高SOD活性，抑制LD含量，具有明顯的抗腦缺血作用；實(shí)驗(yàn)結(jié)果還顯示，丹參素冰片酯對(duì)冠脈結(jié)扎誘發(fā)的大鼠急性心肌缺血也具有明顯的保護(hù)作用。該化合物已獲國家發(fā)明專利(ZL200610042787. 3)。丹參素冰片酯是一種手性化合物，按照國家1類新藥的申報(bào)要求，需提供每種旋光異構(gòu)體各自的藥理作用、毒性和臨床效果資料。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供丹參素冰片酯兩種旋光異構(gòu)體的不對(duì)稱合成方法。本發(fā)明實(shí)現(xiàn)過程如下
結(jié)構(gòu)式(I)所示的丹參素冰片酯的不對(duì)稱合成方法以3，4-二羥基苯甲醛為原料，經(jīng)羥基保護(hù)，與丙二酸縮合，?；?，進(jìn)而與冰片酯化，不對(duì)稱二羥化反應(yīng)生成手性鄰二醇衍生物， 最后經(jīng)選擇性脫去β位羥基及脫保護(hù)得到目標(biāo)產(chǎn)物，
背景技術(shù)：
權(quán)利要求
1.結(jié)構(gòu)式(I)所示的丹參素冰片酯的不對(duì)稱合成方法，其特征在于以3，4-二羥基苯甲醛為原料，經(jīng)羥基保護(hù)，與丙二酸縮合，酰化，進(jìn)而與冰片酯化，不對(duì)稱二羥化反應(yīng)生成手性鄰二醇衍生物，最后經(jīng)選擇性脫去β位羥基及脫保護(hù)得到目標(biāo)產(chǎn)物，
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的丹參素冰片酯的不對(duì)稱合成方法，其特征在于包括以下步驟(1)以3，4-二羥基苯甲醛為原料，經(jīng)與&iCl反應(yīng)得到3，4- 二芐氧基苯甲醛；(2)3，4-二芐氧基苯甲醛與丙二酸縮合得到(幻-3-(3’，4’-二芐氧基苯基)丙烯酸；(3)(幻-3-(3’，4’-二芐氧基苯基)丙烯酸經(jīng)?；倥c冰片酯化得到依)-3-(3’，4’_二芐氧基苯基)丙烯酸冰片酯；(4)依)-3-(3’，4’- 二芐氧基苯基)丙烯酸冰片酯在手性配體及鋨催化劑存在下經(jīng)氧化分別得到OR，3S)-3-(3’，4’ - 二芐氧基苯基)-2，3_ 二羥基丙酸冰片酯或 (2S, 3R)-3-(3’，4’ - 二芐氧基苯基)_2，3- 二羥基丙酸冰片酯；(5)(2R, 3S)-3-(3' ,4' - 二芐氧基苯基)_2，3_ 二羥基丙酸冰片酯或 (2S，3R)-3-(3’，4’ - 二芐氧基苯基)-2，3_ 二羥基丙酸冰片酯選擇性脫去β位羥基得到OR)-3-(3’，4’ - 二芐氧基苯基)-2-羥基丙酸冰片酯或0幻-3-(3’，4’ - 二芐氧基苯基)-2-羥基丙酸冰片酯；(6)(2R)-3-(3'，4’ - 二芐氧基苯基)-2-羥基丙酸冰片酯或0幻_3_(3’，4’ - 二芐氧基苯基)-2-羥基丙酸冰片酯脫保護(hù)得到目標(biāo)產(chǎn)物。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的丹參素冰片酯的不對(duì)稱合成方法，其特征在于步驟(1)和步驟(2)使用堿吡啶、哌啶、三乙胺、二乙胺、醇鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉或碳酸鉀。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的丹參素冰片酯的不對(duì)稱合成方法，其特征在于步驟(4) 中⑶-3-(3’，4’ - 二芐氧基苯基)丙烯酸冰片酯在手性配體(DHQ)2PHAL, (QN)2PHAL, (DHQ)2AQN或(QN)2AQN存在下合成得到(2R, 3S)_3_(3，，4，- 二芐氧基苯基)_2，3- 二羥基丙酸冰片酯。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的丹參素冰片酯的不對(duì)稱合成方法，其特征在于步驟(4) 中(^)-3-(3'，4’ - 二芐氧基苯基)丙烯酸冰片酯在手性配體(DHQD)2PHAL, (QD)2PHAL, (DHQD)2AQN 或(QD) 2AQN 存在下合成得到(2S，3R)-3-(3，，4’ - 二芐氧基苯基)_2，3-二羥基丙酸冰片酯。
6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的丹參素冰片酯的不對(duì)稱合成方法，其特征在于步驟(4)使用催化劑K2OsO4或OsO4。
7.根據(jù)權(quán)利要求4至5任意之一所述的丹參素冰片酯的不對(duì)稱合成方法，其特征在于 步驟(5)使用還原劑H2AM-C催化劑或Ii3SiH選擇性脫去β位羥基，R為C1-5烷基。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種防止心腦血管疾病的手性藥物丹參素冰片酯單旋體的不對(duì)稱合成方法，該方法以3,4-二羥基苯甲醛為原料，經(jīng)羥基保護(hù)，與丙二酸縮合，?；?，進(jìn)而與冰片酯化，不對(duì)稱二羥化反應(yīng)生成手性鄰二醇衍生物，最后經(jīng)選擇性脫去β位羥基及脫保護(hù)得到目標(biāo)產(chǎn)物。該方法原料易得，反應(yīng)條件溫和，操作簡(jiǎn)便，產(chǎn)率高，立體選擇性好，適于規(guī)模化合成。
文檔編號(hào)C07B53/00GK102432468SQ20111037139
公開日2012年5月2日 申請(qǐng)日期2011年11月21日 優(yōu)先權(quán)日2011年11月21日
發(fā)明者劉雪英, 周曉偉, 姜茹, 李曉曄, 王世祥, 田海林, 鄭曉暉 申請(qǐng)人:中國人民解放軍第四軍醫(yī)大學(xué)