專利名稱：：一種取代的2-吲哚琳酮衍生物和制備方法及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種取代的2-吲哚琳酮衍生物、制備方法及其在抗腫瘤中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
：美國(guó)FDA2006年批準(zhǔn)了輝瑞公司抗癌新藥Sutent(sunitinib舒尼替尼)(WO2001060814)的上市申請(qǐng)，用于治療胃腸道間質(zhì)腫瘤以及晚期腎細(xì)胞癌。Sutent是能夠選擇性地針對(duì)多種酪氨酸激酶受體的新型靶向藥物，結(jié)合了中止向腫瘤細(xì)胞供應(yīng)血液的抗血管形成和直接攻擊腫瘤細(xì)胞的抗腫瘤兩種作用機(jī)制。它代表了新一輪靶向療法的問(wèn)世，既能直接攻擊腫瘤、又無(wú)常規(guī)化療的毒副反應(yīng)。但是作為同類藥物的Imatinib(伊馬替尼)的長(zhǎng)期用藥引起的嚴(yán)重抗藥性，不可避免的會(huì)使人們對(duì)舒尼替尼的抗藥性產(chǎn)生擔(dān)心0VatureWeva'ews細(xì)gdiscovery6,734-745(S印tember2007))據(jù)臨床反映，舒尼替尼的作用重在摧毀實(shí)體腫瘤的血管生長(zhǎng)，而不能徹底清除癌細(xì)胞，因此在停止用藥4一-7天內(nèi)其作用即消失，腫瘤即開始重新繼續(xù)生長(zhǎng).因此開發(fā)新一代的更高效藥物是臨床和病人的不斷需要.<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>舒尼替尼
發(fā)明內(nèi)容舒尼替尼的生物分子作用機(jī)理是和ATP作用抑制多種酪氨酸激酶受體的磷酸化，從而阻斷血管新生.核苷類似物常用于抑制蛋白和酶以及受體的磷酸化作用，并且常常具有附加的抗癌活性。因此本發(fā)明的目的在于通過(guò)2-B引哚琳酮的糖化或垸化反應(yīng)生成舒尼替尼的核苷類似物，以提高抗癌活性并提高藥物的水溶性。本發(fā)明的另一目的在于提供取代的2-吲哚琳酮衍生物的制備方法，以及在藥物上的應(yīng)用。本發(fā)明的取代的2-吲哚琳酮衍生物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)通式為O其中X代表鹵素、氫或、硝基和烷氧基的任一種；^和R2分別代表氫、垸基、環(huán)垸基、芳基和雜芳基的任一種；A代表糖苷和它們的異構(gòu)體、羥基垸基和羥基烷氧基的任一種。優(yōu)選的，所述的取代的2-n引哚琳酮衍生物為所述化學(xué)結(jié)構(gòu)通式的鹽。優(yōu)選的，所述的X代表氟或甲氧基；所述的A為核糖苷、葡萄糖苷和多糖苷的任一種。優(yōu)選的，所述的A為下述化學(xué)結(jié)構(gòu)通式的任一種，其中R代表氫或?；?，P0代表羥基、磷酸基、酯基或者磷酸酯基團(tuán)，Q代表氫、氧或硫，NHoNI.AXA還代表各種直鏈或支鏈的羥基烷基或羥基烷氧基:上述本發(fā)明所述的取代的2-吲哚琳酮衍生物的制備方法，采用以下歩驟(1)用苯環(huán)上取代的2-B引哚啉酮和保護(hù)的糖化合物反應(yīng)生成取代的2-吲哚啉酮糖類化合物.(2)用取^的2-吲哚啉酮糖類化合物和芳香醛酸或雜芳香醛酸類縮合，生成芳香酸或雜芳香酸類縮合的a，{3-不飽和的取代2-吲哚啉酮糖類化合物；(3)用芳香酸或雜芳香酸類縮合的ci，0-不飽和的取代2-吲哚啉酮糖類化合物和胺類反應(yīng)縮合成芳香酰胺或雜芳香酰胺類縮合的a,P-不飽和的取代2-吲哚啉酮糖類化合物；(4)芳香酰胺或雜芳香酰胺類縮合的a，不飽和的取代2-吲哚啉酮糖類化合物用氨、胺、醇鈉類堿或其它堿類去掉糖的保護(hù)基生成未保護(hù)的芳香酰胺或雜芳香酰胺類縮合的a，e-不飽和的取代2-吲哚啉酮糖類化合物。上述本發(fā)明所述的取代的2-吲哚琳酮衍生物的制備方法，也可以采用以下步驟(1)用苯環(huán)上取代的2-吲哚啉酮和保護(hù)的鹵代垸氧基烷基反應(yīng)，生成保護(hù)的1-烷氧基烷基化的取代2-吲哚啉酮類似物；(2)用保護(hù)的l-烷氧基烷基化的取代2-吲哚啉酮類似物和芳香醛酸或雜芳香醛酸類縮合生成芳香酸或雜芳香酸類縮合的、保護(hù)的1-垸氧基垸基化的取代2-吲哚啉酮a，e-不飽和類似物.(3)用芳香酸或雜芳香酸類縮合的、保護(hù)的1-垸氧基垸基化的取代2-吲哚啉酮a，0-不飽和類似物，和胺類縮合生成芳香酰胺或雜芳香酰胺類縮合的、保護(hù)的1-垸氧基烷基化的取代2-d引哚啉酮a,0-不飽和類似物.(4)芳香酰胺或雜芳香酰胺類縮合的、保護(hù)的卜垸氧基垸基化的取代2-吲哚啉酮a，e-不飽和類似物用氨，胺，醇鈉類堿或其它堿類去掉保護(hù)基生成未保護(hù)的芳香酰胺或雜芳香酰胺類縮合的1-垸氧基烷基化的取代2-吲哚啉酮a,{3-不飽和類似物。上述的制備方法中，將未保護(hù)的芳香酰胺或雜芳香酰胺類縮合的a，e-不飽和的取代2-巧l哚啉酮糖類化合物，或者芳香酰胺或雜芳香酰胺類縮合的1-垸氧基烷基化的取代2-H引哚啉酮a,e-不飽和類似物，和酸反應(yīng)生成鹽。優(yōu)選的，所述的酸為鹽酸，磷酸，硫酸，氫溴酸，L-蘋果酸，馬來(lái)酸，富馬酸，酒石酸，甲磺酸，或者枸櫞酸。上述本發(fā)明所述的取代的2-吲哚琳酮衍生物，用于制備治療抗腫瘤、抗病毒藥物上的應(yīng)用。所述的藥物為固體制劑、注射劑、外用制劑、噴劑、或復(fù)方制劑。本發(fā)明通式中化合物和它們的鹽的制備方法可用以下化合物的制備反應(yīng)式來(lái)說(shuō)明?；衔?的制備反應(yīng)路線<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>化合物13的制備反應(yīng)路線<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>本發(fā)明的有益效果為通過(guò)2-吲哚琳酮的糖化或垸化反應(yīng)生成舒尼替尼的核苷類似物，其溶解性有較大的提高，其抗癌活性，抗病毒也有較大的提高。本發(fā)明的制備方法，具有工藝簡(jiǎn)單，成品收率高的優(yōu)點(diǎn)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>圖1為化合物7不同濃度對(duì)人微血管內(nèi)皮細(xì)胞(HMVEC)的抑制作用圖。圖2為化合物7(lpM)對(duì)人微血管內(nèi)皮細(xì)胞(HMVEC)的抑制作用和時(shí)間關(guān)系圖。圖3為酪氨酸激酶受體抑制劑對(duì)RTKs蛋白的磷酸化抑制作用圖。具體實(shí)施例一.本發(fā)明的化合物的制備化合物3的合成將化合物1(1.51g,0.Olmol)和六甲基二硅胺50毫升混合回流1小時(shí),減壓蒸餾干溶劑，殘余溶解于50毫升的無(wú)水乙睛,再加入化合物2(3.18g,O.Olmol)攪拌均勻.于0°C下加入三氟甲磺酸三甲基硅酯(0.7mL,0.03mol).混合物加熱回流1小時(shí)，冷卻至于室溫，冷卻下緩慢加入20毫升的飽和碳酸氫鈉溶液，攪拌后，用二氯甲烷(3x30mL)提取，合并提取液，鹽水洗一次，無(wú)水硫酸鈉干燥.過(guò)濾,蒸干，殘余硅膠柱層析分離(洗脫液乙酸乙酯-正己垸l:3)得化合物3油狀液體(3.lg，76%).ESIMS:/n/z410(M+l).化合物5的合成將化合物3(4g，0.Olmol)，化合物4(1.7g,0.Olmol)于哌啶(0.2mL)混合于150毫升的無(wú)水乙醇中，加熱回流1小時(shí).冷卻到室溫，在于0°C靜置3小時(shí)，過(guò)濾，所得固體加熱溶解于90毫升的無(wú)水乙醇，冷卻至0°C12小時(shí)，過(guò)濾的化合物5(4.32g,78%).ESIMS:ffl/z559.5(M+l).化合物7的合成將化合物5(5.6g，0.Olmol)和N，N-二乙胺基乙二胺(1.16g，0.Olmol)混合于100毫升的無(wú)水四氫呋喃中，于0°C下加入EDCI(2g，O.Olmol).混合物于室溫?cái)嚢?2小時(shí)，傾倒于200毫升0。C水中，用二氯甲烷提取(2xl50mL),鹽水洗滌一次，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濾液減壓蒸餾干得油狀物6.將此油狀物6和7N的氮?dú)饧状既芤夯旌厦芊?，于室溫放?天，過(guò)濾析出的固體，少許甲醇洗，真空50°C干燥12小時(shí)，得化合物7(2.9g，56%).ESIMS:ffl/z531.4(M+1)化合物9的合成將化合物l和(1.51g，0.01mol)溶解于30毫升的DMF中.加入化合物8(1.97g,0.Olmol)和無(wú)水碳酸鉀(4g).混合物于室溫?cái)嚢?2小時(shí).過(guò)濾，濾液減壓蒸餾(小于45。C)除去溶劑.殘余物硅膠柱層析分離(洗脫液乙酸乙酯-正己烷l:3)得化合物9油狀液體(1.39g，52%).ES跳ffl/z268(M+l).化合物IO的合成參照化合物5的合成方法得化合物10(收率80%).ESIMS:ffl/Z417.2(M+l).化合物11和12的合成參照化合物7的合成方法得化合物11(收率80%).ESIMS:ffl/z515.5(M+l).和化合物12(收率66。/。).ESIMS:ffl/z473.4(M+l).化合物13的合成將化合物12(0.46g)和L-蘋果酸(0.14g)混合于20毫升無(wú)水乙醇中加熱至全溶解.緩慢冷卻到室溫，再于0°C3小時(shí).得化合物13(0.43g，74%).二.化合物7不同濃度對(duì)人微血管內(nèi)皮細(xì)胞(HMVEC)的抑制作用，如圖1所示。化合物7(lpM)對(duì)人微血管內(nèi)皮細(xì)胞(HMVEC)的抑制作用和時(shí)間關(guān)系，如圖2所示?；衔?對(duì)人微血管內(nèi)皮細(xì)胞(humanmicrovascularendothelialcell，HMVEC)的抑制方法1:人微血管內(nèi)皮細(xì)胞置于24井的板(lxl()4cell/well).第二天加入不同濃度的化合物7的DMSO的溶液.四天后收獲細(xì)胞，用細(xì)胞計(jì)數(shù)儀計(jì)數(shù).見圖1。2:人微血管內(nèi)皮細(xì)胞一式四份置于24井的板(lxlO、ell/well).第二天加入化合物7的lpMDMSO溶液或單純DMSO.分別在第六，第八，第十天收獲細(xì)胞，用細(xì)胞計(jì)數(shù)儀計(jì)數(shù).見圖2。三.化合物7，化合物13和Sutent的水溶解性對(duì)比，結(jié)果如下表<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>權(quán)利要求1.一種取代的2-吲哚琳酮衍生物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)通式為id="icf0001"file="A2008100142490002C1.gif"wi="47"he="39"top="41"left="79"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>其中X代表鹵素、氫或、硝基和烷氧基的任一種；R1和R2分別代表氫、烷基、環(huán)烷基、芳基和雜芳基的任一種；A代表糖苷和它們的異構(gòu)體、羥基烷基和羥基烷氧基的任一種。2.根據(jù)權(quán)利要求l所述的取代的2-吲哚琳酮衍生物，為所述化學(xué)結(jié)構(gòu)通式的鹽。3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的取代的2-吲哚琳酮衍生物,其特征在于所述的X代表氟或甲氧基；所述的A為核糖苷、葡萄糖苷和多糖苷的任一種。4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的取代的2-吲哚琳酮衍生物，其特征在于所述的A為下述化學(xué)結(jié)構(gòu)通式的任一種，其中R代表氫或?；?，P0代表羥基、磷酸基、酯基或者磷酸酯基團(tuán)，Q代表氫、氧或硫，5.—種權(quán)利要求4中所述的取代的2-吲哚琳酮衍生物的制備方法，其特征在于采用以下歩驟(1)用苯環(huán)上取代的2-吲哚啉酮和保護(hù)的糖化合物反應(yīng)生成取代的2-吲哚啉酮糖類化合物.(2)用取代的2-吲哚啉酮糖類化合物和芳香醛酸或雜芳香醛酸類縮合，生成芳香酸或雜芳香酸類縮合的a，{3-不飽和的取代2-吲哚啉酮糖類化合物；(3)用芳香酸或雜芳香酸類縮合的a，e-不飽和的取代2-吲哚啉酮糖類化合物和胺類反應(yīng)縮合成芳香酰胺或雜芳香酰胺類縮合的a，不飽和的取代2-吲哚啉酮糖類化合物.(4)芳香酰k或雜芳香酰胺類縮合的a，e-不飽和的取代2-吲哚啉酮糖類化合物用氨、胺、醇鈉類堿或其它堿類去掉糖的保護(hù)基生成未保護(hù)的芳香酰胺或雜芳香酰胺類縮合的a，e-不飽和的取代2-吲哚啉酮糖類化合物。6.—種權(quán)利要求4中所述的取代的2-吲哚琳酮衍生物的制備方法，其特征在于采用以下步驟(1)用苯環(huán)上取代的2-吲哚啉酮和保護(hù)的鹵代烷氧基垸基反應(yīng)，生成保護(hù)的l-垸氧基烷基化的取代2-吲哚啉酮類似物；(2)用保護(hù)的1-烷氧基烷基化的取代2-吲哚啉酮類似物和芳香醛酸或雜芳香醛酸類縮合生成芳香酸或雜芳香酸類縮合的、保護(hù)的1-垸氧基烷基化的取代2-吲哚啉酮a,{3-不飽和類似物.(3)用芳香酸或雜芳香酸類縮合的、保護(hù)的1-烷氧基垸基化的取代2-吲哚啉酮a，6-不飽和類似物，和胺類縮合生成芳香酰胺或雜芳香酰胺類縮合的、保護(hù)的1-烷氧基垸基化的取代2-吲哚啉酮a,0-不飽和類似物.(4)芳香酰胺或雜芳香酰胺類縮合的、保護(hù)的1-垸氧基垸基化的取代2-吲哚啉酮a，e-不飽和類似物用氨，胺，醇鈉類堿或其它堿類去掉保護(hù)基生成未保護(hù)的芳香酰胺或雜芳香酰胺類縮合的1-垸氧基烷基化的取代2-吲哚啉酮a，e-不飽和類似物。7.根據(jù)權(quán)利要求5或6所述的制備方法，其特征在于將未保護(hù)的芳香酰胺或雜芳香酰胺類縮合的a,3-不飽和的取代2-吲哚啉酮糖類化合物，或者芳香酰胺或雜芳香酰胺類縮合的1-烷氧基烷基化的取代2-吲哚啉酮a，f3-不飽和類似物，和酸反應(yīng)生成±卜8.根據(jù)權(quán)利要求7的制備方法，其特征在于所述的酸為鹽酸，磷酸，硫酸，氫溴酸，L-蘋果酸，馬來(lái)酸，富馬酸，酒石酸，甲磺酸，或者枸櫞酸。9.一種權(quán)利要求l或2所述的取代的2-吲哚琳酮衍生物，用于制備治療抗腫瘤、抗病毒藥物上的應(yīng)用。10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的取代的2-吲哚琳酮衍生物，其特征在于所述的藥物為固體制劑、注射劑、外用制劑、噴劑、或復(fù)方制劑。全文摘要本發(fā)明涉及一種取代的2-吲哚琳酮衍生物、制備方法及其在抗腫瘤中的應(yīng)用。本發(fā)明的取代的2-吲哚琳酮衍生物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)通式為(如圖)其中X代表鹵素、氫或、硝基和烷氧基的任一種；R₁和R₂分別代表氫、烷基、環(huán)烷基、芳基和雜芳基的任一種；A代表糖苷和它們的異構(gòu)體、羥基烷基和羥基烷氧基的任一種。本發(fā)明的取代的2-吲哚琳酮衍生物，通過(guò)2-吲哚琳酮的糖化或烷化反應(yīng)生成舒尼替尼的核苷類似物，其溶解性有較大的提高，其抗癌活性，抗病毒也有較大的提高。文檔編號(hào)A61K31/7042GK101255154SQ200810014249公開日2008年9月3日申請(qǐng)日期2008年2月18日優(yōu)先權(quán)日2008年2月18日發(fā)明者靳廣毅申請(qǐng)人:靳廣毅