專利名稱：：三唑衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及具有抑制有各種生理作用的鞘氨醇-l-磷酸與其受體之一Edg-l(內(nèi)皮分化基因1型受體，Endothelialdifferentiationgenereceptortype-1,S1P。結(jié)合的作用的新型三唑衍生物、含有其作為有效成分的藥物及其合成中間體。
背景技術(shù)：
：鞘氨醇_1_磷酸(以下稱為SIP)是以鞘磷脂為代表的鞘脂類在細(xì)胞內(nèi)代謝生成的生理活性脂質(zhì)，已知具有細(xì)胞分化誘導(dǎo)作用、細(xì)胞增殖促進(jìn)作用、細(xì)胞運(yùn)動(dòng)性的控制作用、細(xì)胞調(diào)亡抑制作用等多種作用，顯示血管新生、誘發(fā)心動(dòng)過(guò)緩、活化炎癥性細(xì)胞、活化血小板等生理作用(非專利文獻(xiàn)1)。作為SIP的受體，已經(jīng)報(bào)道了Edg國(guó)l(SlPi)、Edg-3(S1P3)、Edg國(guó)5(S1P2)、Edg-6(S1P4)、Edg-8(S1P5)這5種亞型(非專利文獻(xiàn)2)。這些亞型中的一種，即Edg-1(S1P0，在T細(xì)胞、樹(shù)狀細(xì)胞等免疫細(xì)胞和血管內(nèi)皮中大量表達(dá)，提示與SIP引起的T細(xì)胞游走(非專利文獻(xiàn)3)、肥胖細(xì)胞的游走(非專利文獻(xiàn)4)、T細(xì)胞和B細(xì)胞由淋巴器官移出(非專利文獻(xiàn)5)、血管新生(非專利文獻(xiàn)6)等密切相關(guān)，參與克羅恩氏病、過(guò)敏性大腸炎、干燥綜合癥、多發(fā)性硬化病、全身性紅斑狼瘡等自身免疫性疾病、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、哞喘、特應(yīng)性皮炎、臟器移植后的排斥反應(yīng)、癌、網(wǎng)膜癥、銀屑病、變形性關(guān)節(jié)病、老年性黃斑變性等疾病。因此，認(rèn)為Edg-1(S1PJ配體對(duì)于治療或預(yù)防這些疾病有效。以前，作為Edg-1(S1PJ配體，已知某種噻吩衍生物(非專利文獻(xiàn)7)、磷酸衍生物(專利文獻(xiàn)l、專利文獻(xiàn)2、非專利文獻(xiàn)8、非專利文獻(xiàn)11)和p塞唑烷衍生物(專利文獻(xiàn)3)、羧酸衍生物(專利文獻(xiàn)4、5、6、8,非專利文獻(xiàn)9、10)、具有氨基的衍生物(專利文獻(xiàn)7)、吡咯衍生物(專利文獻(xiàn)9)。專利文獻(xiàn)l:WO2002-18395專利文獻(xiàn)2:特開(kāi)2003-137894專利文獻(xiàn)3:特開(kāi)2002-332278專利文獻(xiàn)4:WO2002-092068專利文獻(xiàn)5:WO2003-105771專利文獻(xiàn)6:WO2004-058149專利文獻(xiàn)7:WO2004-103279專利文獻(xiàn)8:WO2005-1058848專利文獻(xiàn)9:WO2005-123677非專利文獻(xiàn)l:JBiolChem.2004,279:20555;FASEBJ2002,16:625;日本免疫學(xué)會(huì)總會(huì).學(xué)術(shù)集會(huì)記錄2003,33:2-J-W30-20-P非專利文獻(xiàn)2:PharmacolRes2003,47:401非專利文獻(xiàn)3:FASEBJ2002，16:1874非專利文獻(xiàn)4:JExpMed2004,199:959非專利文獻(xiàn)5:Nature2004，427:355非專利文獻(xiàn)6:JClinInvest2000,106:951;BiocchimBiophysActa2002,1582:222非專利文獻(xiàn)7:JBiolChem2004,279:13839非專利文獻(xiàn)8:BioorgMedChemLett2003，13:3401非專利文獻(xiàn)9:JMedChem.2004，47:6662非專利文獻(xiàn)10:JMedChem.2005,48:6169非專利文獻(xiàn)ll:JBiolChem.2005;280:983
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于提供一種具有抑制SIP與其受體Edg-1(SIP!)結(jié)合的作用，作為藥物有用的具有新型骨架的化合物。本發(fā)明人為了找到Edg-1(S1PJ的配體化合物進(jìn)行了悉心研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)下述式(I)三唑衍生物或其可藥用鹽(其特征在于，式中R3為可以被取代的芳基)可以實(shí)現(xiàn)該目的，從而完成了本發(fā)明。具有上述特征的下述式(I)的三唑衍生物是全新的化合物。另外，式(I)的R3對(duì)應(yīng)的基團(tuán)為烷基的化合物由Bionet公司作為試劑銷售，與本申請(qǐng)化合物結(jié)構(gòu)不同，其藥物用途也完全未知。以下說(shuō)明式(I)的三唑衍生物及作為其中間體的式(II)化合物(以下均稱為"本發(fā)明化合物")的方式。1.式(I)表示的化合物或其可藥用鹽。化1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>(式中，A表示氧原子、硫原子、式-SO-表示的基團(tuán)、式-S02-表示的基團(tuán)、式-CHr表示的基團(tuán)、或式-NR6"式中RS表示氫原子或碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷基)表示的基團(tuán)，R1表示氫原子、可以被選自下述組中的取代基取代的碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷基[該組包括羥基、卣素原子、碳原子數(shù)1-6個(gè)的烷氧基(該烷氧基可以被苯基取代)以及苯基(該苯基可以被選自卣素原子和碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷基的取代基取代)]、碳原子數(shù)3~8個(gè)的環(huán)烷基、碳原子數(shù)2~8個(gè)的烯基、碳原子數(shù)2~8個(gè)的炔基、或苯基，R"表示氫原子、或碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷基，W和R仏可以與結(jié)合的碳原子連在一起，形成碳原子數(shù)3-6個(gè)的環(huán)烷基，W表示氫原子、碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷基、碳原子數(shù)2~8個(gè)的烯基、碳原子數(shù)2~8個(gè)的炔基、或碳原子數(shù)3~6個(gè)的環(huán)烷基，R3表示可以被取代的芳基，R"表示氫原子、或可以被羧基取代的碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷基，RS表示(i)碳原子數(shù)110個(gè)的烷基、(ii)碳原子數(shù)1~10個(gè)的烷基，被選自下述組中的1-2個(gè)基團(tuán)取代(該組包括碳原子數(shù)3~8個(gè)的環(huán)烷基、吡啶基，以及可以被選自面素原子和碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷氧基的1~2個(gè)基團(tuán)取代的苯基、苯氧基或萘基)、(iii)碳原子數(shù)3~8個(gè)的環(huán)烷基、(iv)碳原子數(shù)2~8個(gè)的烯基、(v)被苯基取代的碳原子數(shù)2~8個(gè)的烯基、(vi)碳原子數(shù)2~8個(gè)的炔基、(vii)被苯基取代的碳原子數(shù)2-8個(gè)的炔基、或(viii)可以被取代的芳基。}2.如1的方式所述的化合物或其可藥用鹽，在式(I)中，W表示氫原子、碳原子數(shù)16個(gè)的烷基、被苯基取代的碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷基、碳原子數(shù)3~8個(gè)的環(huán)烷基、碳原子數(shù)2-8個(gè)的烯基、碳原子數(shù)2-8個(gè)的炔基、或苯基(特別是，碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷基或被苯基取代的碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷基，例如曱基、乙基或苯甲基)，R"表示氬原子，R"表示碳原子數(shù)l6個(gè)的烷基、碳原子數(shù)2~8個(gè)的烯基、碳原子數(shù)28個(gè)的炔基、或碳原子數(shù)3~6個(gè)的環(huán)烷基，W表示氫原子、或碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷基，115表示(i)碳原子數(shù)1~IO個(gè)的烷基、(ii)碳原子數(shù)1~10個(gè)的烷基，^支選自下述組中的1~2個(gè)基團(tuán)取代(該組包括碳原子數(shù)3~8個(gè)的環(huán)烷基、苯基、萘基、吡啶基、以及被選自卣素原子和碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷氧基的1~2個(gè)基團(tuán)取代的苯基)、(iii)碳原子數(shù)38個(gè)的環(huán)烷基、(iv)碳原子數(shù)2-8個(gè)的烯基、(v)被苯基取代的碳原子數(shù)2~8個(gè)的烯基、(vi)碳原子數(shù)2~8個(gè)的炔基、(vii)被苯基取代的碳原子數(shù)28個(gè)的炔基、或(viii)可以被取代的芳基。3.如1或2的方式所述的化合物或其可藥用鹽，A為氧原子或式-服6-表示的基團(tuán)。4.如1或2的方式所述的化合物或其可藥用鹽，A為氧原子。5.如1或2的方式所述的化合物或其可藥用鹽，A為式-NH-表示的基團(tuán)。6.如1和3~5的方式中任意一項(xiàng)所述的化合物或其可藥用鹽，W表示可以被選自下述組中的取代基取代的碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷基[該組包括羥基、鹵素原子、碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷氧基(該烷氧基可以被苯基取代)和苯基(該苯基可以被選自囟素原子和碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷基的取代基取代)],RiA表示氫原子、或碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷基，W和R^可以與結(jié)合的碳原子連在一起，形成碳原子數(shù)3-6個(gè)的環(huán)烷基。7.如1和3~5的方式中任意一項(xiàng)所述的化合物或其可藥用鹽，R^為可以被鹵素原子取代的碳原子數(shù)1-6個(gè)的烷基、或可以被選自卣素原子和碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷基的取代基取代的苯曱基，R^為氬原子。8.如1~5的方式中任意一項(xiàng)所述的化合物或其可藥用鹽，W為甲基或乙基，！^A為氫原子。9.如1~8的方式中任意一項(xiàng)所述的化合物或其可藥用鹽，114為氬原子。10.如1~9的方式中任意一項(xiàng)所述的化合物或其可藥用鹽，尺2為碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷基或碳原子數(shù)3~6個(gè)的環(huán)烷基。11.如1~9的方式中任意一項(xiàng)所述的化合物或其可藥用鹽，112為乙基或環(huán)丙基。12.如1和3~11的方式中任意一項(xiàng)所述的化合物或其可藥用鹽，115為(i)碳原子數(shù)1~10個(gè)的烷基、(ii)碳原子數(shù)1~10個(gè)的烷基，被選自下述組中的1~2個(gè)基團(tuán)取代(該組包括碳原子數(shù)3-8個(gè)的環(huán)烷基、吡啶基，以及可以被選自卣素原子和碳原子數(shù)1-6個(gè)的烷氧基的1~2個(gè)基團(tuán)取代的苯基、苯氧基或萘基)、(iii)可以被苯基取代的碳原子數(shù)2~8個(gè)的烯基、或(iv)苯基、萘基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、呋喃基、苯并噻吩基、異喹啉基、異噹唑基、p塞唑基、苯并噻二唑基、苯并^惡二唑基、二氫苯并二氧雜七環(huán)基、二氫苯并二氧雜環(huán)己烯基(dihydrobenzodioxynyl)、苯并二氧雜環(huán)戊烯基、二氳苯并呋喃基、二氫茚基、尿嘧啶基、香豆基、色滿基、二氫吲哚基、四氬萘基、或四氫異喹啉基，這些基團(tuán)分別可以被選自下述組中的1~5個(gè)基團(tuán)取代。13.如1~11的方式中任意一項(xiàng)所述的化合物或其可藥用鹽，RS為被碳原子數(shù)3~8個(gè)的環(huán)烷基取代的碳原子數(shù)1~10個(gè)的烷基、被萘基取代的碳原子數(shù)1-10個(gè)的烷基、被苯基取代的碳原子數(shù)2-8個(gè)的烯基、可以被選自以下組中的1~5個(gè)取代基取代的苯基或萘基(該組包括碳原子數(shù)1~6的烷基、卣素原子、碳原子數(shù)1~6的烷氧基、三氟甲氧基、二氟曱氧基、三氟甲基、碳原子數(shù)1~6的烯基、碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷基磺?；?、碳原子數(shù)27個(gè)的烷酰基、碳原子數(shù)2~7個(gè)的烷氧基羰基、和氰基)、可以被選自碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷基和甲氧基羰基的取代基取代的吡咯基、可以被選自以下組中的取代基取代的吹喃基(該組包括碳原子數(shù)1-6個(gè)的烷基、三氟曱基和卣素原子)、可以被選自以下組中的取代基取代的噻吩基(該組包括碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷基、三氟甲基、噻二唑基、噹唑基和卣素原子)、或者可以被選自碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷基和卣素原子的取代基取代的苯并p塞吩基、二氬苯并二氧雜七環(huán)基、苯并二氧雜環(huán)戊烯基、二氫苯并二氧雜環(huán)己烯基、二氫苯并呋喃基、四氫萘基、二氬茚基、噻二唑基、苯并喝二唑基或苯并噻二唑基。14.如1~11的方式中任意一項(xiàng)所述的化合物或其可藥用鹽，RS為被萘基取代的碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷基、被苯基取代的碳原子數(shù)2~6個(gè)的烯基、未取代的苯基、被選自曱基、曱氧基和卣素原子的1~5個(gè)取代基取代的苯基、被選自以下組中的1~3個(gè)取代基取代，且3位和4位至少1個(gè)被取代的苯基(該組包括碳原子數(shù)1~6的烷基、卣素原子、甲氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲基、碳原子數(shù)1-6的烯基、曱磺?；?、乙?；?、曱氧基羰基和氰基)、可以被選自卣素原子、碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷基、氰基和碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷基磺?；娜〈〈妮粱?、或者可以被選自碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷基和卣素原子的取代基取代的苯并噻吩基、苯并噹二唑基、苯并二氧雜環(huán)戊烯基、二氫苯并二氧雜環(huán)己烯基、二氫苯并呋喃基、二氫茚基或苯并噻二唑基。15.如1~11的方式中任意一項(xiàng)所述的化合物或其可藥用鹽，W為3位和4位^皮卣素原子取代的苯基、或可以凈皮選自下述組中的取代基取代的萘基(該組包括卣素原子、碳原子數(shù)1-6個(gè)的烷基和氰基)。16.如1~15的方式中任意一項(xiàng)所述的化合物或其可藥用鹽，RS為苯基、萘基、吡唑基、吡啶基、巧1哚基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、吡唑并嘧咬基、喹啉基、異會(huì)啉基、苯并噻吩基或二氫喹啉酮基(dihydroquinolinonyl)，這些基團(tuán)分別可以#皮選自下述組中的1~3個(gè)基團(tuán)取代[該組包括以下取代基可以被氟原子取代的碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷基、碳原子數(shù)38個(gè)的環(huán)烷基、卣素原子、碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷氧基(該烷氧基可以被選自氟原子、苯基、被2個(gè)碳原子數(shù)1~4個(gè)的烷基取代的氨基和嗎啉子基的取代基取代)、苯氧基、苯基、羧基、碳原子數(shù)2~IO個(gè)的烷氧基羰基、羥基、含有氮原子作為環(huán)原子的碳原子數(shù)2~7個(gè)的單環(huán)式飽和烴基(該飽和烴基可以被碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷基取代)、含氮單環(huán)式不飽和烴基、可以被碳原子數(shù)1-6個(gè)的烷基取代的嗎啉基、可以被選自下述組中的取代基取代的哌。秦基(該組包括碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷基(該烷基可以被可以被1或2個(gè)碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷基取代的氨基、嗎啉子基、羥基、或碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷氧基取代)、甲?；?、碳原子數(shù)2~7個(gè)的烷酰基、可以被1或2個(gè)碳原子數(shù)1~4個(gè)的烷基取代的氨基甲?；?、可以被1或2個(gè)碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷基取代的氨基磺酰基、和碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷基磺?；?、以及下式表示的基團(tuán)，-NR7R8式中117和118分別表示氫原子、碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷基(該烷基可以被可以被1或2個(gè)碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷基取代的氨基、羥基、或碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷氧基取代)、碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷酰基、可以被1或2個(gè)碳原子數(shù)1~4個(gè)的烷基取代的氨基甲酰基、嗎啉基羰基、可以被1或2個(gè)碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷基取代的氨基磺?；?、或碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷基磺?；蛘叱?和RS與結(jié)合的氮原子連在一起形成3~8元飽和烴環(huán)，該環(huán)可以被選自二亞曱基二氧基、酮基和羥基的取代基取代]。17.如1~15的方式中任意一項(xiàng)所述的化合物或其可藥用鹽，W為2-萘基(該萘基可以被選自鹵素原子和碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷基的取代基取代)、3-吡唑基(該吡唑基可以被選自碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷基、三氟曱基和卣素原子的取代基取代)，或者可以被碳原子數(shù)1-6個(gè)的烷基取代的5-苯并噻唑基、5-苯并噻二唑基、7-二氬喹啉酮基(dihydroquinolinonyl)、7-異喹啉基、7-*淋基、3-吡啶基或？引咮基，未取代的苯基或以下(A)~(C)所示被取代的苯基，(A)4位被選自碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷基、碳原子數(shù)3~8個(gè)的環(huán)烷基、碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷氧基(該烷氧基可以被選自被2個(gè)碳原子數(shù)1~4個(gè)的烷基取代的氨基、嗎啉子基和苯基的取代基取代)、卣素原子、三氟甲氧基、苯氧基、苯基、l-吡咯基、和-NRARB(ra和rb可以是碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷基，或者RA和RB與結(jié)合的氮原子連在一起，形成3~5元飽和烴環(huán))的取代基取代，而且，3位可以被選自碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷基、閨素原子和碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷氧基的取代基取代的笨基，(B)3位被選自羥基、碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷基和碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷氧基(該烷氧基可以被選自被2個(gè)碳原子數(shù)1~4個(gè)的烷基取代的氨基、嗎啉子基和苯基的取代基取代)的取代基取代，而且1~2個(gè)碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷基或4位可以被卣素原子取代的苯基，(C)3位被選自以下(i)~(v)所示含氮基團(tuán)的取代基取代，且4位可以^支囟素原子取代的苯基(i)含有氮原子作為環(huán)原子的碳原子數(shù)2~7個(gè)的單環(huán)式飽和烴基(該飽和烴基可以被碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷基取代)，(ii)含氮單環(huán)式不飽和烴基，(iii)可以被碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷基取代的嗎啉基，(iv)哌。秦基[該哌溱基可以被可以被選自下述組中的取代基取代的碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷基(該組包括被2個(gè)碳原子數(shù)1~4個(gè)的烷基取代的氨基和嗎啉子基)或碳原子數(shù)2~7個(gè)的烷?；〈鷀,以及(v)式畫(huà)NR7r8式中R"和RS可以分別表示氫原子、碳原子數(shù)16個(gè)的烷基(該烷基可以被可以被1或2個(gè)碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷基取代的氨基、嗎啉子基、羥基、或碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷氧基取代)、碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷?；?、可以被1或2個(gè)碳原子數(shù)1~4個(gè)的烷基取代的氨基曱?；?、嗎啉基羰基、可以被1或2個(gè)碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷基取代的氨基磺?；?、或碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷基磺?；?，或者R7和R8與結(jié)合的氮原子連在一起，形成3~8元飽和烴環(huán)，該環(huán)可以;波選自二亞曱基二氧基、酮基和羥基的取代基取代。18.如1~15的方式中任意一項(xiàng)所述的化合物或其可藥用鹽，R為3位被選自以下(i)~(v)所示含氮基團(tuán)的取代基取代，且4位可以被面素原子取代的苯基(i)含有氮原子作為環(huán)原子的碳原子數(shù)2~7個(gè)的單環(huán)式飽和烴基(該飽和烴基可以被碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷基取代)，(ii)含氮單環(huán)式不飽和烴基，(iii)可以被碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷基取代的嗎啉基，碳原子數(shù)l二^^的:丄r該P(yáng)群包J被2個(gè)碳原子數(shù)1~4個(gè)的i基取代的氨基和嗎啉子基)或碳原子數(shù)27個(gè)的烷?；〈鷀，以及(v)式-NR7R8式中117和118可以分別表示氫原子、碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷基(該烷基可以被可以被1或2個(gè)碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷基取代的氨基、嗎啉子基、羥基、或碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷氧基取代)、碳原子數(shù)l-6個(gè)的烷?；⒖梢员?或2個(gè)碳原子數(shù)1~4個(gè)的烷基取代的氨基甲?；徇驶?、可以被1或2個(gè)碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷基取代的氨基磺?；⒒蛱荚訑?shù)1~6個(gè)的烷基磺?；?，或者R"和RS與結(jié)合的氮原子連在一起，形成3-8元飽和烴環(huán)，該環(huán)可以被選自二亞甲基二氧基、酮基和羥基的取代基取代。19.如1~15的方式中任意一項(xiàng)所述的化合物或其可藥用鹽，W為4位被氟原子或氯原子取代的苯基。20.如1~15的方式中任意一項(xiàng)所述的化合物或其可藥用鹽，R為6-吲哚基。21.含有1~20的方式中任意一項(xiàng)所述的化合物或其可藥用鹽的藥物。22.如21的方式所述的藥物，是克羅恩氏病、過(guò)敏性大腸炎、干燥綜合癥、多發(fā)性硬化病、全身性紅斑狼瘡等自身免疫疾病、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、哮喘、特應(yīng)性皮炎、臟器移植后的排斥反應(yīng)、癌、網(wǎng)膜癥、銀屑病、變形性關(guān)節(jié)病或老年性黃斑變性的治療藥。23.式(II)表示的化合物或其鹽?；?(式中，R1、R1A、R2、W與1的方式含義相同，A，表示氧原子或NH)。24.如23的方式所述的化合物或其鹽，在式(II)中，A，表示氧原子，W表示氫原子、碳原子數(shù)16個(gè)的烷基、被苯基取代的碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷基、碳原子數(shù)38個(gè)的環(huán)烷基、碳原子數(shù)28個(gè)的烯基、碳原子數(shù)2~8個(gè)的炔基、或苯基(特別是，碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷基或被苯基取代的碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷基，例如，甲基、乙基或苯甲基)，R仏表示氫原子，112表示碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷基、碳原子數(shù)2~8個(gè)的烯基、碳原子數(shù)2~8個(gè)的炔基、或碳原子數(shù)3-6個(gè)的環(huán)烷基。25.如23的方式所述的化合物或其鹽，在式(II)中，A，表示NH,W表示氫原子、碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷基、被苯基取代的碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷基、碳原子數(shù)3~8個(gè)的環(huán)烷基、碳原子數(shù)2~8個(gè)的烯基、碳原子數(shù)28個(gè)的炔基、或苯基(特別是，碳原子數(shù)16個(gè)的烷基或被苯基取代的碳原子數(shù)16個(gè)的烷基，例如，曱基、乙基或苯甲基)，R仏表示氫原子，RS表示碳原子數(shù)16個(gè)的烷基、碳原子數(shù)28個(gè)的烯基、碳原子數(shù)2~8個(gè)的炔基、或碳原子數(shù)36個(gè)的環(huán)烷基。26.如23的方式所述的化合物或其鹽，Ri表示可以被選自下述組中的取代基取代的碳原子數(shù)1-6個(gè)的烷基[該組包括羥基、卣素原子、碳原子數(shù)16個(gè)的烷氧基(該烷氧基可以被苯基取代)和苯基(該苯基可以被選自卣素原子和碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷基的取代基取代)],R仏表示氫原子、或碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷基，W和R"可以與結(jié)合的碳原子連在一起，形成碳原子數(shù)3~6個(gè)的環(huán)烷基。27.如23的方式所述的化合物或其鹽，R1為可以^皮卣素原子取代的碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷基、或可以被選自卣素原子和碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷基的取代基取代的苯甲基，R"為氫原子。28.如23~25的方式中任意一項(xiàng)所述的化合物或其鹽，W為甲基或乙基，R"為氫原子。29.如23~28的方式中任意一項(xiàng)所述的化合物或其鹽，W為^^原子數(shù)1~6個(gè)的烷基或碳原子數(shù)3~8個(gè)的環(huán)烷基。30.如23~28的方式中任意一項(xiàng)所述的化合物或其鹽，R為乙基或環(huán)丙基。31.如23~28的方式中任意一項(xiàng)所述的化合物或其鹽，W為苯基、萘基、吡唑基、吡啶基、巧l咮基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、吡唑并嘧咬基、喹啉基、異奮啉基、苯并噻吩基或二氫喹啉酮基(dihydroquinolinonyl),這些基團(tuán)分別可以被選自下述組的1~3個(gè)基團(tuán)取代[該組包括下述取代基可以被氟原子取代的碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷基、碳原子數(shù)38個(gè)的環(huán)烷基、鹵素原子、碳原子數(shù)16個(gè)的烷氧基(該烷氧基可以被選自氟原子、苯基、被2個(gè)碳原子數(shù)1~4個(gè)的烷基取代的氨基和嗎啉子基的取代基取代)、苯氧基、苯基、羧基、碳原子數(shù)2~10個(gè)的烷氧基羰基、羥基、含有氮原子作為環(huán)原子的碳原子數(shù)2~7個(gè)的單環(huán)式飽和烴基(該飽和烴基可以被碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷基取代)、含氮單環(huán)式不飽和烴基、可以被碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷基取代的嗎啉基、可以被選自下述組中的取代基取代的哌溱基[該組包括碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷基(該烷基可以被可以被1或2個(gè)碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷基取代的氨基、嗎啉子基、羥基、或碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷氧基取代)、甲?；?、碳原子數(shù)2~7個(gè)的烷?；?、可以被1或2個(gè)碳原子數(shù)1~4個(gè)的烷基取代的氨基甲?；?、可以被1或2個(gè)碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷基取代的氨基磺?；⒑吞荚訑?shù)1~6個(gè)的烷基磺?；鵠,以及下式表示的基團(tuán)-NR7R8式中R7和R8可以分別表示氫原子、碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷基(該烷基可以被可以被1或2個(gè)碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷基取代的氨基、羥基、或碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷氧基取代)、碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷?；?、可以被l或2個(gè)碳原子數(shù)1~4個(gè)的烷基取代的氨基甲酰基、嗎啉基羰基、可以被1或2個(gè)碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷基取代的氨基磺?；?、或碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷基磺?；?，或者W和RS與結(jié)合的氮原子連在一起，形成3~8元飽和烴環(huán)，該環(huán)可以被選自二亞甲基二氧基、酮基和羥基的取代基取代。32.如23~28的方式中任意一項(xiàng)所述的化合物或其鹽，W為2-萘基(該萘基可以被選自卣素原子和碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷基的取代基取代)、3-吡唑基(該吡唑基可以被選自碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷基、三氟曱基和卣素原子的取代基取代)，或者可以被碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷基取代的5-苯并噻唑基、5-苯并噻二唑基、7-二氫喹啉酮基、7-異喹啉基、7-喹啉基、3-吡啶基、或吲哚基，未取代的苯基或以下(A)~(C)所示的取代苯基，(A)4位被選自碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷基、碳原子數(shù)3~8個(gè)的環(huán)烷基、碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷氧基(該烷氧基可以被選自2個(gè)碳原子數(shù)1~4個(gè)的烷基取代的氨基、嗎啉子基和苯基的取代基取代)、卣素原子、三氟甲氧基、苯氧基、苯基、l-吡咯基、和-NRARB(RA和RB可以是碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷基，或者RA和RB與結(jié)合的氮原子連在一起，形成3~5元飽和烴環(huán))的取代基取代，而且，3位可以纟皮選自碳原子數(shù)16個(gè)的烷基、囟素原子和碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷氧基的取代基取代的苯基，(B)3位被選自羥基、碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷基和碳原子數(shù)1-6個(gè)的烷氧基(該烷氧基可以被選自被2個(gè)碳原子數(shù)1~4個(gè)的烷基取代的氨基、嗎啉子基和苯基的取代基取代)的取代基取代，而且，1~2個(gè)碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷基或4位可以被卣素原子取代的苯基，以及(C)3位被選自以下(i)~(v)所示含氮基團(tuán)的取代基取代，且4位可以^皮卣素原子取代的苯基(i)含有氮原子作為環(huán)原子的碳原子數(shù)2~7個(gè)的單環(huán)式飽和烴基(該飽和烴基可以被碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷基取代)，(ii)含氮單環(huán)式不飽和烴基，(iii)可以被碳原子數(shù)l-6個(gè)的烷基取代的嗎啉基，(iv)哌嗪基[該哌嗪基可以被可以被選自下述組中的取代基取代的碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷基(該組包括被2個(gè)碳原子數(shù)1~4個(gè)的烷基取代的氨基和嗎啉子基)或碳原子數(shù)2~7個(gè)的烷?；〈鷀，(v)式陽(yáng)NR7r8式中117和118可以分別表示氫原子、碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷基(該烷基可以被可以被1或2個(gè)碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷基取代的氨基、嗎啉子基、羥基、或碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷氧基取代)、碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷酰基、可以被1或2個(gè)碳原子數(shù)1-4個(gè)的烷基取代的氨基甲酰基、嗎啉基羰基、可以被1或2個(gè)碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷基取代的氨基磺酰基、或碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷基磺?；?，或者117和118與結(jié)合的氮原子連在一起，形成3~8元飽和烴環(huán)，該環(huán)可以被選自二亞曱基二氧基、酮基和羥基的取代基取代。以下詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明。"卣素原子"是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。"碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷基"是指具有1~6個(gè)碳原子的直鏈狀或支鏈狀的烷基，可以例舉曱基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、異戊基、新戊基、叔戊基、正己基等。"碳原子數(shù)3~8個(gè)的環(huán)烷基"是指具有3~8個(gè)碳原子的環(huán)烷基，可以例舉環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基等。"碳原子數(shù)2~8個(gè)的烯基"是指具有2~8個(gè)碳原子的直鏈狀或支鏈狀的烯基，可以例舉乙烯基、烯丙基、l-丙烯基、異丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1，3-丁二烯基、2-甲基烯丙基、2-甲基-丙烯基、2-戊烯基、3-甲基-丁-2-烯基等。"碳原子數(shù)2~8個(gè)的炔基"是指具有2~8個(gè)碳原子的直鏈狀或支鏈狀的炔基，可以例舉乙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基、l-甲基-丙-2-炔基、2-戊炔基、4-戊炔基等。"碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷氧基"是指具有1~6個(gè)碳原子的直鏈狀或支鏈狀的烷氧基，可以例舉甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等。"碳原子數(shù)1~10個(gè)的烷基"是指具有1~10個(gè)碳原子的直鏈狀或支鏈狀的烷基，可以例舉曱基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、異戊基，新戊基、叔戊基、正己基、正庚基、正辛基、正十六烷基等。"碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷硫基"是指具有1~6個(gè)碳原子的直鏈狀或支鏈狀的烷硫基，可以例舉曱硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、異丁硫基、戊疏基、己硫基等。"碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷基磺?；?是指具有1~6個(gè)碳原子的直鏈狀或支鏈狀的烷基磺?；?，可以例舉曱磺?；?、乙磺?；?、丙烷-2-磺酰基、己磺?；?。"碳原子數(shù)2~10個(gè)的烷氧基羰基"是指具有2~10個(gè)碳原子的直鏈狀或支鏈狀的烷氧基羰基，除甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基等碳原子數(shù)2~7個(gè)的烷氧基羰基以外，還可以例舉辛氧基羰基等。"碳原子數(shù)2~7個(gè)的烷?；?是指具有2~7個(gè)碳原子的直鏈狀或支鏈狀的烷?；梢岳e乙?；?、丙?；⒍□；⒓乎；取?碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷?；?是指具有1~6個(gè)碳原子的直鏈狀或支鏈狀的烷?；梢岳e甲?；?、乙?；?、丙?；?、丁?；?。"可以被1或2個(gè)碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷基取代的氨基"可以例舉氨基、甲氨基、乙氨基、異丙氨基、己氨基、二甲氨基、二乙氨基、二異丙氨基、二己氨基等。"可以被1或2個(gè)碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷基取代的氨基磺酰基"可以例舉氨磺?；?、二曱氨基磺?；?、二乙氨基磺?；取?可以被碳原子數(shù)1~4個(gè)的烷基取代的氨基甲?；?可以例舉氨基曱?；?、甲氨基甲?；?、乙氨基曱?；⒈被鶗貂；?。"可以被取代的哌"秦基"是指可以被選自下述組中的取代基(優(yōu)選在氮原子上)取代的哌嗪基，該組包括碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷基(該烷基可以被可以被1或2個(gè)碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷基取代的氨基、嗎啉子基、羥基、或碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷氧基取代)、甲酰基、碳原子數(shù)2-7個(gè)的烷酰基、可以被1或2個(gè)碳原子數(shù)1~4個(gè)的烷基取代的氨基曱酰基、可以被1或2個(gè)碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷基取代的氨基磺?；?、和碳原子數(shù)1-6個(gè)的烷基磺?；Ｗ鳛榫唧w實(shí)例，可以例舉哌,基、甲基哌嗪基、異丙基哌嗪基、二甲氨基乙基哌嗪基、乙?；哙夯?。"含有氮原子作為環(huán)原子的碳原子數(shù)2~7個(gè)的單環(huán)式飽和烴基"是指含有1或2個(gè)氮原子作為成環(huán)原子，在環(huán)碳原子上取代的3元~9元單環(huán)式飽和烴基，可以例舉氮丙啶基、氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基(例如，4-哌啶基)等。"含氮單環(huán)式不飽和烴基"是指含有1~3個(gè)氮原子作為成環(huán)原子的5元或6元不飽和環(huán)，可以例舉吡咯基(例如，吡咯-l-基)、咪哇-l-基(例如，咪唑基)、吡唑基、三唑-4-基(例如，[1,2,4]三唑-4-基)、吡咬基等。"RA和RB與結(jié)合的氮原子連在一起形成的3~5元飽和烴環(huán)"可以例舉氮丙啶基、氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基等。"r"和r8(或RG和rD)與結(jié)合的氮原子連在一起形成的3~8元飽和烴環(huán)"可以例舉氮丙啶基、氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基等。本發(fā)明的"芳基"是指芳香族烴基、部分飽和的芳香族烴基、芳香族雜環(huán)基團(tuán)、或部分飽和的芳香族雜環(huán)。芳香族烴基是指例如碳原子數(shù)6-14個(gè)的芳香族烴基，可以例舉苯基、萘基、蒽基等。部分飽和的芳香族烴基是指碳原子數(shù)6~14個(gè)的多環(huán)式芳香族烴基被部分飽和的基團(tuán)，可以例舉四氫萘基、二氬茚基等。芳香族雜環(huán)基團(tuán)是指含有1~6個(gè)氧原子、硫原子、氮原子等雜原子的碳原子數(shù)2~13個(gè)的單環(huán)式或多環(huán)式芳香族雜環(huán)基團(tuán)，作為一些實(shí)例，可以例舉噻吩基、呋喃基、吡咯基、異噻唑基、異噹唑基、吡唑基、噻唑基、嚙哇基、咪唑基、p比咬基、p達(dá)漆基、嘧啶基、他。秦基、苯并p塞吩基、苯并呋喃基、吲哚基、苯并噻唑基、苯并噹唑基、苯并咪唑基、喹啉基、異喹啉基、苯并嗝二唑基、苯并噻二唑基、吡唑并嘧啶基(例如，5,7-二甲基-p比唑并[l,5-a]嘧啶-2-基)等。部分飽和的芳香族雜環(huán)是指多環(huán)式芳香族雜環(huán)基團(tuán)被部分飽和的雜環(huán)，可以#:酮基取代，作為一些實(shí)例，可以例舉二氪喹啉酮基二氫苯并呋喃基、二氬苯并二氧雜環(huán)己烯基、二氫苯并二氧雜七環(huán)基、苯并二氧雜環(huán)戊烯基、二氫苯并嚅唑基、二氫苯并w惡嗪基等。芳基被取代的情況，作為一些實(shí)例，可以例舉下述取代基等，可以化3被1~5個(gè)這樣的取代基取代鹵素原子、氰基、硝基、氨磺?；?、羥基(氬氧基)、羧基、碳原子數(shù)16個(gè)的烷基、三氟甲基、甲氧基羰基乙基、碳原子數(shù)16個(gè)的烷氧基(該烷氧基可以被苯基、碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷基氨基、碳原子數(shù)2~12個(gè)的二烷基氨基、或嗎啉子基取代)、三氟曱氧基、二氟甲氧基、氛基乙氣基、碳原子數(shù)28個(gè)的烯基、碳原子數(shù)2~8個(gè)的炔基、碳原子數(shù)38個(gè)的環(huán)烷基、碳原子數(shù)2-7個(gè)的烷?；?、三氟乙?；?、碳原子數(shù)2~IO個(gè)的烷氧基羰基、苯基(該苯基可以被碳原子數(shù)2~7個(gè)的烷酰基或碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷氧基取代)、可以被碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷氧基取代的苯氧基、吡唑基、l-曱基-5-三氟曱基-lH-吡唑-3-基、甲基嘧啶基、2-甲基氨磺?；?嘧啶-4-基、嚙唑基(例如，嚿唑-5-基)、異^唑-5-基、5-三氟曱基-異P惡唑-3-基、吡啶氧基(例如，4-吡啶氧基)、吡啶羰基、苯曱酰基、吡咯基(例如，吡咯-l-基)、咪唑基(例如，咪嗤-l-基)、瘞唑基、噻二唑-4-基、三唑基(例如，[1,2,4]三唑-4-基)、碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷硫基(例如，甲硫基)、碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷基磺?；?例如，曱磺?；?、苯磺?；?、吡咯烷磺酰基、嗎啉基磺?；⒖梢员惶荚訑?shù)1~6個(gè)的烷基取代的4-哌啶基、可以被碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷基取代的嗎啉子基、被碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷基或二甲氨基取代的碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷基取代的哌溱基或者式-NR"R8表示的基團(tuán)(例如，乙酰氨基、二曱氨基、曱基脲基、丁基脲基、三曱基脲基、嗎啉基羰基氨基)、甲氧基乙基脲基、吡啶基乙氧基羰基氨基。另外，可藥用鹽是與堿金屬類、堿土金屬類、銨、烷基銨等形成的鹽，與無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸形成的鹽。這些鹽可以例舉鈉鹽、鉀鹽、釣鹽、銨鹽、鋁鹽、三乙基銨鹽、醋酸鹽、丙酸鹽、酪酸鹽、甲酸鹽、三氟醋酸鹽、馬來(lái)酸鹽、酒石酸鹽、枸櫞酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、乙基琥珀酸鹽、乳糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡庚糖酸鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、天冬氨酸鹽、谷氨酸鹽、己二酸鹽、與半胱氨酸形成的鹽、與N-乙?；腚装彼嵝纬傻柠}、鹽酸鹽、氬溴酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、氫捵酸鹽、煙酸鹽、草酸鹽、苦味酸鹽、硫氰酸鹽、十一烷酸鹽、與丙烯酸聚合物形成的鹽、與羧基乙烯基聚合物形成的鹽等。本發(fā)明的化合物有時(shí)會(huì)存在光學(xué)異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體等立體異構(gòu)體，本發(fā)明的化合物也包括所有這些立體異構(gòu)體及其混合物。另外，本發(fā)明的化合物和中間體的一部分有時(shí)也可以作為例如酮-烯醇互変異構(gòu)體存在。本發(fā)明的化合物如以下試驗(yàn)例所示，在抑制S1P與其受體Edg-l(S1PJ結(jié)合的作用方面顯示很強(qiáng)的活性，因此可以期待克羅恩氏病、過(guò)敏性大腸炎、干燥綜合癥、多發(fā)性硬化病、全身性紅斑狼瘡等自身免疫疾病、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、哮喘、特應(yīng)性皮炎、臟器移植后的排斥反應(yīng)、癌、網(wǎng)膜癥、銀屑病、變形性關(guān)節(jié)病、老年性黃斑變性等疾病的預(yù)防或治療效果。以下說(shuō)明本發(fā)明化合物的優(yōu)選方式。A的優(yōu)選例是氧原子或-NR6-(RM尤選氬)。A的更優(yōu)選例是氧原子。W的優(yōu)選例是可以被卣素原子取代的碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷基、或可以被選自卣素原子和碳原子數(shù)l~6個(gè)的烷基的取代基取代的苯甲基，更優(yōu)選甲基、乙基、或可以被卣素原子取代的苯甲基，進(jìn)一步優(yōu)選甲基。R"的優(yōu)選例是氫原子。R2的優(yōu)選例是乙基或環(huán)丙基。114的優(yōu)選例是氬原子。RS的優(yōu)選方式是可以被取代的苯基、2-萘基(該萘基可以被選自卣素原子和碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷基的取代基取代)、3-吡唑基[該吡唑基可以被選自碳原子數(shù)1-6個(gè)的烷基(優(yōu)選曱基)、三氟曱基和卣素原子的取代基取代],或者可以被碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷基(優(yōu)選甲基)取代的5-苯并噻唑基、5-苯并噻二唑基、7-二氫喹啉酮基、7-異喹啉基、7-喹啉基、3-吡啶基、或吲哚基(優(yōu)選6-吲咮基)。W的優(yōu)選方式中"可以被取代的苯基"可以例舉未取代的苯基以及以下(A)~(C)所示的取代苯基。(A)4位被選自碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷基、碳原子數(shù)3~8個(gè)的環(huán)烷基、碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷氧基(該烷氧基可以被選自被2個(gè)碳原子數(shù)1~4個(gè)的烷基取代的氨基、嗎啉子基和苯基的取代基取代)、卣素原子、三氟甲氧基、苯氧基、苯基、l-吡咯基、以及-NRARB(RA和RB可以是碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷基，或者RA和RB與結(jié)合的氮原子連在一起，形成3-5元飽和烴環(huán))的取代基取代，而且，3位可以被選自碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷基、卣素原子和碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷氧基的取代基取代的苯基，(B)3位被選自羥基、碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷基和碳原子數(shù)1-6個(gè)的烷氧基(該烷氧基可以被選自2個(gè)碳原子數(shù)1~4個(gè)的烷基取代的氨基、嗎啉子基和苯基的取代基取代)的取代基取代，而且，1~2個(gè)碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷基或4位可以被卣素原子取代的苯基，(C)3位被選自以下(i)~(v)所示含氮基團(tuán)的取代基取代，且根據(jù)情況4位可以被卣素原子取代的苯基另外，該含氮基團(tuán)的氮優(yōu)選叔氮，優(yōu)選通過(guò)氮原子結(jié)合在苯基上。(i)含有氮原子作為環(huán)原子的碳原子數(shù)2~7個(gè)的單環(huán)式飽和經(jīng)基，在苯基上通過(guò)碳原子取代的基團(tuán)(該飽和烴基可以被碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷基取代)(例如，可以被碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷基取代的哌啶基，例如，4-p底。定基)，(ii)含氮單環(huán)式不飽和烴基(例如，吡咯基、咪唑基)，(iii)可以被碳原子數(shù)1-6個(gè)的烷基取代的嗎啉基，例如，嗎啉子基，(iv)可以被取代的哌溱基[可以例舉可以被選自下述組中的取代基(優(yōu)選在成環(huán)氮原子上)取代的哌嗪基[該組包括碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷基(該烷基可以被選自2個(gè)碳原子數(shù)1~4個(gè)的烷基取代的氨基和嗎啉子基的取代基取代)以及碳原子數(shù)2-7個(gè)的烷?；鵠],以及(v)式畫(huà)nrV式中R"和RS可以分別表示氫原子、碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷基(該烷基可以被可以被1或2個(gè)碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷基取代的氨基、嗎啉子基、羥基、或碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷氧基取代)、碳原子數(shù)16個(gè)的烷?；?、可以被1或2個(gè)碳原子數(shù)1~4個(gè)的烷基取代的氨基曱酰基、嗎啉基羰基、可以被1或2個(gè)碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷基取代的氨基磺酰基、或碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷基磺酰基，或者，R"和RS與結(jié)合的氮原子連在一起，形成3~8元飽和烴環(huán)，該環(huán)可以被選自二亞曱基二氧基、酮基和羥基的取代基取代]。(v)式-NJ^RS更優(yōu)選下述定義的-NRGRD。Rc和RD可以分別表示氬原子、碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷基(該烷基可以被可以被1或2個(gè)碳原子數(shù)1~4個(gè)的烷基取代的氨基、羥基、或碳原子數(shù)1~4個(gè)的烷氧基取代)、曱?；?、乙?；?、氨基羰基、二曱氨基磺?；驎趸酋；蛘逺e和RD與結(jié)合的氮原子連在一起，形成3~8元飽和烴環(huán)，該環(huán)可以被選自二亞甲基二氧基、酮基和羥基的取代基取代。R3特別優(yōu)選的方式是4位被氟原子或氯原子取代的苯基、6-卩引咮基、以及上述(C)的方式中被選自(i)、(iv)和(v)所示含氮基團(tuán)的取代基取代，且4位可以被卣素原子取代的苯基。R5的優(yōu)選方式是被碳原子數(shù)3~8個(gè)的環(huán)烷基取代的碳原子數(shù)1~10個(gè)(優(yōu)選碳原子數(shù)1~6個(gè))的烷基、被萘基取代的碳原子數(shù)1~10個(gè)(優(yōu)選碳原子數(shù)1~6個(gè))的烷基、被苯基取代的碳原子數(shù)2~8個(gè)(優(yōu)選碳原子數(shù)2~6個(gè))的烯基、可以被選自以下組中的1-5個(gè)取代基取代的苯基或萘基(優(yōu)選2-萘基)(該組包括碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷基、鹵素原子、碳原子數(shù)1-6個(gè)的烷氧基、三氟曱氧基、二氟曱氧基、三氟甲基、碳原子數(shù)16個(gè)的烯基、碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷基磺?；⑻荚訑?shù)2~7個(gè)的烷?；?、碳原子數(shù)2-7個(gè)的烷氧基羰基和氰基)、可以被選自碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷基(優(yōu)選甲基)和甲氧基羰基的取代基取代的吡咯基、可以被選自以下組中的取代基取代的^^喃基(該組包括碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷基(優(yōu)選曱基)、三氟甲基和卣素原子)、可以被選自以下組中的取代基取代的噻吩基{該組包括碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷基(優(yōu)選甲基)、三氟甲基、噻二唑基、哺唑基和卣素原子}，或者可以被選自碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷基(優(yōu)選曱基)和卣素原子的取代基取代的苯并噻吩基(優(yōu)選2-苯并噻吩基)、可以含有1或2個(gè)氧原子作為成環(huán)原子的5元~7元飽和烴環(huán)縮合的苯基(例如，二氪苯并二氧雜七環(huán)基、苯并二氧雜環(huán)戊烯基、二氫苯并二氧雜環(huán)己烯基、二氬苯并呋喃基、四氬萘基、二氬茚基)、p塞二唑基、苯并^惡二唑基、或苯并噻二唑基(優(yōu)選5-苯并噻二唑基)。115的優(yōu)選方式中"可以被取代的苯基"可以例舉未取代的苯基、被選自碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷基(優(yōu)選甲基)、碳原子數(shù)16個(gè)的烷氧基(優(yōu)選曱氧基)和卣素原子的1~5個(gè)取代基取代的苯基、被選自以下組中的1~3個(gè)取代基取代且3位和4位中至少1個(gè)被取代的苯基該組包括碳原子數(shù)l-6個(gè)的烷基、卣素原子、碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷氧基(優(yōu)選甲氧基)、三氟曱氧基、二氟甲氧基、三氟曱基、碳原子數(shù)1~6個(gè)的烯基、碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷基磺酰基(優(yōu)選曱磺?；?、甲氧基羰基、乙酰基和氰基，更優(yōu)選卣素原子、曱基和曱氧基，進(jìn)一步優(yōu)選卣素原子。RS的優(yōu)選方式中"可以被取代的萘基"可以例舉可以被選自囟素原子、碳原子數(shù)l-6個(gè)的烷基(優(yōu)選曱基)、氰基和碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷基磺?；?優(yōu)選曱磺?；?的取代基(優(yōu)選1~3個(gè))取代的萘基。更優(yōu)選可以被選自卣素原子、碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷基(優(yōu)選甲基)和氰基的取代基取代的萘基。2-萘基的場(chǎng)合，可以例舉未取代的2-萘基，以及被選自碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷基(可以在任意取代位置，更優(yōu)選在5位、7位和/或8位取代)和其他取代基(在5位、7位和/或8位取代)的取代基取代的2-萘基。另外，l-萘基的場(chǎng)合，可以例舉未取代的1-萘基，以及被選自碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷基(在任意取代位置取代)和其它取代基，優(yōu)選卣素原子(優(yōu)選4位取代)的取代基取代的l-萘基。RS特別優(yōu)選的方式是3位和4位被卣素原子取代的苯基、未取代的2-萘基、以及5位、7位和/或8位被選自卣素原子、碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷基(優(yōu)選甲基)和氰基的取代基取代的2-萘基。113和115特別優(yōu)選的組合如下所述R3為4位被氟原子或氯原子取代的苯基時(shí)，R5為被萘基取代的碳原子數(shù)1~10個(gè)(優(yōu)選碳原子數(shù)1~6個(gè))的烷基、被苯基取代的碳原子數(shù)2~8個(gè)(優(yōu)選碳原子數(shù)2~6個(gè))的烯基、被取代的苯基[例如，被1~5個(gè)甲基取代的苯基、被選自以下組中的1~3個(gè)取代基取代且3位和4位至少1個(gè)被取代的苯基該組包括碳原子數(shù)1-6個(gè)的烷基(優(yōu)選曱基、乙基、丙基)、鹵素原子、甲氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲基、碳原子數(shù)1~6個(gè)的烯基(優(yōu)選乙烯基)、甲氧基羰基、乙?；颓杌鵠、苯并噻吩基、可以被選自下述組中的取代基取代的萘基[該組包括卣素原子、碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷基(優(yōu)選曱基)、氰基和碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷基磺?；?優(yōu)選甲磺?；?]、可以被選自曱基和曱氧基羰基的取代基取代的吡咯基、被碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷基(優(yōu)選曱基)取代的噻吩基、或苯并二氧雜環(huán)戊烯基、二氫苯并二氧雜環(huán)己烯基、二氫苯并呋喃基、四氫萘基、二氫茚基、或苯并噻二唑基(優(yōu)選5-苯并噻二唑基)。113為6-吲哚基時(shí)R5為被萘基取代的碳原子數(shù)1~10個(gè)(優(yōu)選碳原子數(shù)1~6個(gè))的烷基、被苯基取代的碳原子數(shù)2~8個(gè)(優(yōu)選碳原子數(shù)2~6個(gè))的烯基、可以被取代的苯基[例如，未取代的苯基、被1~5個(gè)甲基取代的苯基、-波選自以下組中的1~3個(gè)取代基取代且3位和4位至少1個(gè)^皮取代的苯基該組包括碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷基(優(yōu)選曱基、乙基、丙基)、卣素原子、甲氧基、三氟甲氧基、二氟曱氧基、三氟甲基、碳原子數(shù)1~6個(gè)的烯基(優(yōu)選乙烯基)、甲氧基羰基、乙?；颓杌鵠、苯并噻吩基、"6個(gè)的烷基(優(yōu)選甲基)氰基和碳原t子數(shù)1~6^的烷基磺酰i(優(yōu)選甲磺?；?]、可以被選自碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷基(優(yōu)選曱基)和曱氧基羰基的取代基取代的吡咯基、或者可以被選自碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷基(優(yōu)選曱基)和卣素原子的取代基取代的苯并二氧雜環(huán)戊烯基、二氫苯并二氧雜環(huán)己烯基、二氫苯并呋喃基、四氫萘基、二氫茚基、或苯并瘞二唑基(優(yōu)選5-苯并p塞二唑基)。113為上述(C)的方式時(shí)R5為被碳原子數(shù)3~8個(gè)的環(huán)烷基取代的碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷基、被萘基取代的碳原子數(shù)1~10個(gè)(優(yōu)選碳原子數(shù)1~6個(gè))的烷基、被苯基取代的碳原子數(shù)28個(gè)(優(yōu)選碳原子數(shù)2~6個(gè))的烯基、可以被取代的苯基[例如，未取代的苯基、被選自碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷基(優(yōu)選甲基)和卣素原子的1~5個(gè)取代基取代的苯基、被選自以下組中的1~3個(gè)取代基取代且3位和4位至少1個(gè)被取代的苯基該組包括碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷基、鹵素原子、甲氧基、三氟曱氧基、二氟甲氧基、三氟甲基、碳原子數(shù)1~6個(gè)的烯基、碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷基磺?；?優(yōu)選曱磺酰基)、曱氧基羰基、乙酰基和氰基]、可以被選自下述組中的取代基取代的萘基[該組包括囟素原子、碳原子數(shù)l-6個(gè)的烷基(優(yōu)選曱基)、氰基和碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷基磺酰基(優(yōu)選甲磺?；?]、可以被選自碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷基(優(yōu)選曱基)和甲氧基羰基的取代基取代的吡咯基、可以被選自下述組中的取代基取代的p塞吩基[該組包括碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷基(優(yōu)選曱基)、三氟甲基、噻二唑基、嚙唑基和卣數(shù)1~6個(gè)"烷基(優(yōu)選甲基)、、三氟(基和卣素原^]、或者可以^選自碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷基(優(yōu)選曱基)和卣素原子的取代基取代的苯并噻吩基、苯并二氧雜環(huán)戊烯基、二氫苯并二氧雜環(huán)己烯基、二氫苯并呋喃基、四氫萘基、二氫茚基、噻二唑基(優(yōu)選5-噻二唑基)、苯并哺二唑基、或苯并噻二唑基(優(yōu)選5-苯并噻二唑基)。R1A為氫原子的本申請(qǐng)化合物的優(yōu)選光學(xué)活性化合物是具有下述結(jié)構(gòu)的化合物?；?<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>本發(fā)明的化合物可以采用例如以下所示的方法合成,化5(方案1)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>在本發(fā)明中，A為氧原子、硫原子、或-NR、表示的基團(tuán)的化合物可以采用例如方案1所示的方法合成。可以得;j式(b)表示的化合物。肼用i相對(duì)于化合物(a)i常為；i~30當(dāng)量，優(yōu)選5~30當(dāng)量。需要溶劑的情況下，只要是不參與反應(yīng)的物質(zhì)即可，沒(méi)有特別限定，可以使用例如曱醇、乙醇等醇類。反應(yīng)溫度通常為室溫至溶劑回流溫度。反應(yīng)時(shí)間根據(jù)反應(yīng)溫度、原料化合物不同，通常為12~24小時(shí)。使式(b)表示的化合物與式(c)表示的化合物在溶劑中或在無(wú)溶劑的條件下反應(yīng)，可以得到式(d)表示的化合物。式(c)所示化合物的用量通常為式(b)所示化合物的1~3當(dāng)量，優(yōu)選1.1~1.5當(dāng)量。需要溶劑的情況下，只要是不參與反應(yīng)的物質(zhì)即可沒(méi)有特別限定地使用，優(yōu)選使用甲醇、乙醇等醇類，二氯甲烷、氯仿等卣代烴類。反應(yīng)溫度通常為室溫至溶劑回流溫度。反應(yīng)時(shí)間根據(jù)反應(yīng)溫度、原料化合物不同，通常為30分鐘~24小時(shí)。使式(d)的化合物在溶劑中或無(wú)溶劑的條件下與堿反應(yīng)，使之環(huán)化，可以得到式(e)表示的化合物。堿可以使用NaOH、KOH等堿金屬氫氧化物，NaHC03、K2C03等堿金屬鹽類。堿的用量為式(d)化合物的1~10當(dāng)量，優(yōu)選1.1~1.5當(dāng)量。需要溶劑的情況下，可以使用水、甲醇、乙醇等醇類，二氧六環(huán)、四氬呋喃(THF)等醚類或者這些溶劑的混合溶劑。反應(yīng)溫度通常為室溫至溶劑回流溫度。反應(yīng)時(shí)間根據(jù)反應(yīng)溫度、原料化合物不同，通常為30分鐘~24小時(shí)。使式(e)表示的化合物與式(f)表示的化合物在堿存在下，在溶劑中或在無(wú)溶劑的條件下反應(yīng)，可以得到式(g)表示的化合物。式(f)所示化合物的用量通常為式(e)所示化合物的1~5當(dāng)量，優(yōu)選1.1~1.5當(dāng)量。堿可以使用NaOH、KOH等堿金屬氫氧化物，NaHC03、K2C03等堿金屬鹽類，三乙胺、二異丙基乙胺、二異丙胺等胺類。堿的用量為式(e)所示化合物的1~10當(dāng)量，優(yōu)選1.0~3.0當(dāng)量。反應(yīng)溫度為0°C至溶劑回流溫度，優(yōu)選0。C室溫。需要溶劑的情況下，只要是不參與反應(yīng)的物質(zhì)即可，沒(méi)有特別限定，可以使用水、二氧六環(huán)、THF等醚類，二甲基曱酰胺(DMF)、N,N，-二甲基乙酰胺(DMA)、N,N，-二曱基丙撐脲(DMPU)、六曱基磷酰三胺(HMPA)等或這些溶劑的混合溶劑。反應(yīng)時(shí)間根據(jù)反應(yīng)溫度、原料化合物不同，通常為30分鐘~24小時(shí)。使式(g)表示的化合物在溶劑中與氧化劑反應(yīng)，可以得到式(h)表示的化合物。氧化劑可以使用例如間氯過(guò)苯甲酸、單過(guò)氧化鄰苯二曱酸鎂6水合物、過(guò)醋酸、過(guò)曱酸等有機(jī)過(guò)酸、過(guò)氧化氫、脲過(guò)氧化氫加成物/鄰苯二曱酸肝、叔丁基過(guò)氧化氬、氫過(guò)氧化枯烯等無(wú)機(jī)和有機(jī)過(guò)氧化物、過(guò)橫酸鈉、Oxone(注冊(cè)商標(biāo))、N-溴代琥珀酰亞胺、N-氯代琥珀酰亞胺、氯胺-T、次氯酸叔丁酯、二乙酸碘苯、溴-1,4-二氮雜二環(huán)[2,2，2]辛烷加成絡(luò)合物等。氧化劑的用量為式(g)所示化合物的2~10當(dāng)量，優(yōu)選2~3當(dāng)量。需要溶劑的情況下，只要是不參與反應(yīng)的物質(zhì)即可沒(méi)有特別限定地使用，可以使用二氯甲烷、氯仿等卣代烴類。反應(yīng)溫度為0°(:~溶劑回流溫度，優(yōu)選0°C~40°C。反應(yīng)時(shí)間根據(jù)反應(yīng)溫度、原料化合物不同，通常為30分鐘~24小時(shí)。使式(h)表示的化合物在溶劑中，在使之與酸反應(yīng)等通常采用的條件下進(jìn)行氨基的脫保護(hù)，可以得到式(i)表示的化合物或該化合物的鹽。這里使用的酸可以例舉無(wú)機(jī)酸(鹽酸、氬溴酸、氫碘酸、石危酸、硝酸等)或有機(jī)酸(三氟醋酸、對(duì)甲苯磺酸、甲磺酸等)。使用的酸的量為式(h)所示化合物的1~50當(dāng)量。反應(yīng)溫度為0°C溶劑回流溫度，優(yōu)選室溫40。C。需要溶劑的情況下，只要是不參與反應(yīng)的物質(zhì)即可，沒(méi)有特別限定，可以使用二氯甲烷、氯仿等離代烴類。反應(yīng)時(shí)間根據(jù)反應(yīng)溫度、原料化合物不同，通常為30分鐘~24小時(shí)。使式(i)表示的化合物在溶劑中或在無(wú)溶劑的條件下與式(j)表示的化合物(式中A'表示氧原子、硫原子、式-NR、表示的基團(tuán)，R與前述含義相同)在堿存在下反應(yīng)，形成適當(dāng)?shù)柠}，可以得到式(k)表示的化合物或其可藥用鹽。式(j)的化合物的用量通常為式(i)所示化合物的15當(dāng)量，優(yōu)選1~3當(dāng)量。使用的堿可以例舉碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氬氧化鈉、dimsylsodium、氫化鈉、氨基鈉、叔丁醇鉀、叔丁醇鈉等堿金屬鹽類，三乙胺、二異丙胺、吡咯烷、哌啶等胺類，醋酸鈉、醋酸鉀等。堿的用量通常為式(i)所示化合物的1~10當(dāng)量，優(yōu)選1~3當(dāng)量。反應(yīng)溫度為0°C~溶劑回流溫度，可以在常壓下、加壓下、微波照射下等實(shí)施。反應(yīng)溶劑可以使用二氧六環(huán)、THF等醚類，DMF、DMA、DMPU、HMPA等，或者這些溶劑的混合溶劑。反應(yīng)時(shí)間根據(jù)反應(yīng)溫度、原料化合物不同，通常為1小時(shí)~12小時(shí)。使式(k)表示的化合物與式(1)表示的化合物在堿存在下在溶劑中或在無(wú)溶劑的條件下反應(yīng)，形成適當(dāng)?shù)柠}，可以得到式(m)表示的化合物或其可藥用鹽。式(1)所示化合物的用量為式(k)所示化合物的15當(dāng)量，優(yōu)選1~1.2當(dāng)量。堿可以使用NaOH、KOH等堿金屬氬氧化物，NaHC03、K2C03等堿金屬鹽類，三乙胺、二異丙基乙胺、二異丙胺等胺類。堿的用量為式(k)所示化合物的1~10當(dāng)量，優(yōu)選1.0~3.0當(dāng)量。反應(yīng)溫度為0。C至溶劑回流溫度，優(yōu)選0。C-室溫。需要溶劑的情況下，只要是不參與反應(yīng)的物質(zhì)即可沒(méi)有特別限定地使用，可以使用二氯甲烷、氯仿等囟代烴，二氧六環(huán)、THF等醚類，或這些溶劑的混合溶劑。反應(yīng)時(shí)間根據(jù)反應(yīng)溫度、原料化合物不同，通常為30分鐘~24小時(shí)?；?<formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula>[上述各式中，R1、R1A、R2、R3、R4、R5、R，、R"、A和L與前述含義相同，R"除氫原子外與W含義相同。]在本發(fā)明中，A為式-SO-或式-SOr表示的化合物可以采用方案2所示的方法合成。使方案1得到的式(m)所示化合物中八1為硫原子的式(ml)所示化合物與氧化劑反應(yīng)，形成適當(dāng)?shù)柠}，可以得到式(m2)和式(m3)表示的化合物或其可藥用鹽。氧化劑可以使用例如間氯過(guò)苯曱酸、單過(guò)氧化鄰苯二甲酸鎂6水合物、過(guò)醋酸、過(guò)甲酸等有機(jī)過(guò)酸，過(guò)氧化氳、脲過(guò)氧化氫加成物/鄰苯二甲酸酐、叔丁基過(guò)氧化氫、氫過(guò)氧化枯烯等無(wú)機(jī)和有機(jī)過(guò)酸化物，過(guò)嫌酸鈉、Oxone(注冊(cè)商標(biāo))、N-溴代琥珀酰亞胺、N-氯代琥珀酰亞胺、氯胺-T、次氯酸叔丁酯、二乙酸碘苯、溴-1，4-二氮雜二環(huán)[2,2,2]辛烷加成絡(luò)合物等。氧化劑的用量為式(ml)所示化合物的1~10當(dāng)量，優(yōu)選1~3當(dāng)量。需要溶劑的情況下，只要是不參與反應(yīng)的物質(zhì)即可沒(méi)有特別限定地使用，可以使用二氯曱烷、氯仿等卣代烴類。反應(yīng)溫度為-78。C溶劑回流溫度，優(yōu)選0。C4(TC。反應(yīng)時(shí)間根據(jù)反應(yīng)溫度、原料化合物不同，通常為30分鐘~24小時(shí)。在本發(fā)明中，A為-CH2-的化合物可以采用方案3所示的方法合成。使式(a)表示的化合物在溶劑中或者在無(wú)溶劑的條件下與式(n)表示的化合物(R2與前述含義相同)反應(yīng)，可以得到下記式(o)表示的化合物。式(n)所示化合物的用量為式(a)所示化合物的1~10當(dāng)量，優(yōu)選11.2當(dāng)量。需要溶劑的情況下，只要是不參與反應(yīng)的物質(zhì)即可沒(méi)有特別限定地使用，可以使用例如甲醇、乙醇等醇類。反應(yīng)溫度通常為室溫至溶劑回流溫度，優(yōu)選室溫5(TC。反應(yīng)時(shí)間根據(jù)反應(yīng)溫度、原料化合物不同，通常為1224小時(shí)。使式(o)表示的化合物在溶劑中或在無(wú)溶劑的條件下與Lawesson試劑反應(yīng)，可以得到式(p)表示的化合物。Lawesson試劑的用量為式(o)所示化合物的1~5當(dāng)量，優(yōu)選1~1.2當(dāng)量。反應(yīng)溶劑可以使用二氧六環(huán)、THF等醚類或這些溶劑的混合溶劑。反應(yīng)溫度為室溫~溶劑回流溫度，優(yōu)選室溫5CTC。反應(yīng)時(shí)間根據(jù)反應(yīng)溫度、原料化合物不同，通常為1小時(shí)~12小時(shí)。使式(p)表示的化合物與式(q)表示的化合物在汞化合物存在的條件下反應(yīng)，可以得到式(r)表示的化合物。式(q)所示化合物的用量為式(p)所示化合物的1~10當(dāng)量，優(yōu)選1-1.2當(dāng)量。汞化合物可以例舉HgCl2、Hg(OAc)2等。汞化合物的用量為式(p)所示化合物的1~10當(dāng)量，優(yōu)選1~1.2當(dāng)量。溶劑可以使用乙腈、THF、二氧六環(huán)等。反應(yīng)溫度為室溫~溶劑回流溫度，優(yōu)選室溫5(TC。反應(yīng)時(shí)間根據(jù)反應(yīng)溫度、原料化合物不同，通常為12小時(shí)~48小時(shí)。使式(r)表示的化合物在溶劑中，在使之與酸反應(yīng)等通常采用的條件下進(jìn)行氨基脫保護(hù)，可以得到式(kl)表示的化合物或該化合物的鹽。酸可以例舉無(wú)機(jī)酸(例如，鹽酸、氪溴酸、氬碘酸、碌b酸、硝酸等)或有機(jī)酸(例如，三氟醋酸、對(duì)曱苯磺酸、甲磺酸等)。酸的用量為式(r)所示化合物的1-50當(dāng)量。反應(yīng)溫度為0°C溶劑回流溫度，優(yōu)選室溫~40°C。需要溶劑的情況下，只要是不參與反應(yīng)的物質(zhì)即可，沒(méi)有特別限定，可以使用二氯曱烷、氯仿等卣代烴類。反應(yīng)時(shí)間根據(jù)反應(yīng)溫度、原料化合物不同，通常為30分鐘~24小時(shí)。在溶劑中或在無(wú)溶劑的條件下反應(yīng)，形成適當(dāng)?shù)柠}，可以得到式(m4)表示的化合物或其可藥用鹽。式(1)所示化合物的用量為式(kl)所示化合物的1~5當(dāng)量，優(yōu)選1~1.2當(dāng)量。堿可以使用NaOH、KOH等堿金屬氫氧化物，NaHC03、K2C03等堿金屬鹽類，三乙胺、二異丙基乙胺、二異丙胺等胺類。堿的當(dāng)量為1~10當(dāng)量，優(yōu)選1.0-3.0當(dāng)量。反應(yīng)溫度為or至溶劑回流溫度，優(yōu)選0。C室溫。需要溶劑的情況下，只要是不參與反應(yīng)的物質(zhì)即可沒(méi)有特別限定地使用，可以使用二氯甲烷、氯仿等卣代烴，二氧六環(huán)、THF等醚類，或這些溶劑的混合溶劑。反應(yīng)時(shí)間根據(jù)反應(yīng)溫度、原料化合物不同，通常為30分鐘~24小時(shí)。使式(m5)表示的化合物與式(s)表示的化合物在堿存在的條件下，在溶劑中或在無(wú)溶劑的條件下反應(yīng)，形成適當(dāng)?shù)柠}，可以得到式(u)表示的化合物或其可藥用鹽。式(s)所示化合物的用量通常為式(m5)所示化合物的1~10當(dāng)量，優(yōu)選1.1~1.5當(dāng)量。堿可以使用NaOH、KOH等堿金屬氫氧化物，NaHC03、K2C03等堿金屬鹽類，三乙胺、二異丙基乙胺、二異丙胺等胺類。堿的用量為式(m5)所示化合物的1~10當(dāng)量，優(yōu)選1.0~3.0當(dāng)量。反應(yīng)溫度為(TC至溶劑回流溫度，優(yōu)選(TC室溫。需要溶劑的情況下，只要是不參與反應(yīng)的物質(zhì)即可沒(méi)有特別限定地使用，可以使用水、二氧六環(huán)、THF等醚類，二甲基甲酰胺(DMF)、N,N，-二甲基乙酰胺(DMA)、N，N，-二甲基丙撐脲(DMPU)、六曱基磷酰三胺(HMPA)等，或這些溶劑的混合溶劑。反應(yīng)時(shí)間根據(jù)反應(yīng)溫度、原料化合物不同，通常為30分鐘~24小時(shí)。另外，在上述步驟中，可以通過(guò)保護(hù)、脫保護(hù)、改變官能團(tuán)，從而在R上引入官能團(tuán)。使用本發(fā)明的化合物作為藥物時(shí)，可以添加常用的賦形劑、增量劑、pH調(diào)節(jié)劑、溶解劑等，采用常用的制劑技術(shù)，將本發(fā)明的化合物制成片劑、顆粒劑、丸劑、膠嚢劑、粉劑、溶液劑、懸濁劑、注射劑等，作為口服制劑或非口服制劑給藥。本發(fā)明的化合物可以對(duì)成人患者每日給藥1~1000mg,分1次~數(shù)次給藥。該給藥量可以根據(jù)疾病的種類、患者的年齡、體重、癥狀等適當(dāng)增減。本發(fā)明的化合物如后述試驗(yàn)例所示，是4艮強(qiáng)的Edg-l(S1PJ配體。發(fā)明的最佳實(shí)施方式以下結(jié)合實(shí)施例和試-瞼例進(jìn)一步詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明。實(shí)施例13,4國(guó)二氯-:^-{(R)畫(huà)1畫(huà)「4畫(huà)乙基-5-(4-氟苯氧基)畫(huà)4H畫(huà)『l,2,41-三唑國(guó)3曙基1乙基}苯磺酰胺(化合物12)化7(R)-(l-肼基羰基-2-乙基)氨基甲酸叔丁酯化8<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>(1)在N-(叔丁氧基羰基)-D-丙氨酸甲酯(41.8g)的甲醇(180ml)溶液中加入肼1水合物(30ml),在室溫下攪拌12小時(shí)。濃縮反應(yīng)液，用己烷-乙酸乙酯(1:1、300ml)的混合溶劑洗滌得到的粗晶體后，干燥，得到無(wú)色粉末狀的標(biāo)題化合物(32.6g)。iHNMR(300MHz,DMDO-d6)5ppm:1,14(d,J=7.2Hz,3H),1.37(s,9H),3.30-4.09(m，3H),6.70-6.90(m,1H)，8.96(brs,1H)(R)-2-(N-(叔丁氧基羰基)氨基)丙?；?-N-乙基肼甲硫酰胺化9<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>(2)在實(shí)施例1-(1)得到的化合物(30.8g)的乙醇(152ml)溶液中加入異石克氰酸乙酯(14.6ml),加熱回流2小時(shí)。冷卻至室溫后，過(guò)濾析出的晶體，濃縮濾液，將得到的殘?jiān)霉枘z色譜法用乙酸乙酯和氯仿的混合溶劑精制，得到無(wú)色無(wú)定形的標(biāo)題化合物(43.2g)。^麗R(300MHz,DMSO-d6)5ppm:0.98-1.28(m,6H),1.40(s,9H),3.25-3.65(m,2H),3.77-3.95(m,1H)，7.20-7.39(m,1H),7.45-7.60(m,1H),9.25(s,1H),10.00(s,1H)r(R)-1-(4-乙基-5-巰基-4H-H,2,41三唑-3-基)乙基l氨基甲酸叔丁化10.oo(3)在實(shí)施例1-(2)得到的化合物(42.1g)的曱醇(120ml)和二氧六環(huán)(240ml)的混合溶液中加入lmol/1的氬氧化鈉水溶液(218ml)，加熱回流3小時(shí)。濃縮反應(yīng)液，加入鹽酸水溶液(2N，100ml),用乙酸乙酯-氯仿-甲醇(10:10:1、500ml)的混合溶液萃取，用無(wú)水石危酸4美干燥有機(jī)層后，在減壓條件下蒸餾除去溶劑，將得到的殘?jiān)眉和?乙酸乙酯(1:1、300ml)的混合溶劑洗滌后，干燥，得到白色固體狀的標(biāo)題化合物(29.22g)。^NMR(300MHz,DMSO-d6)Sppm:1.21(t，J=7.1Hz,3H)，1.30-1.50(m,3H),1.39(s,9H)，3.82-4.05(m，2H)，4.72-4.88(m,1H),7.58(d,J=8.5Hz,1H),13.60(brs,1H)「(R)-1-(4-乙基-5-甲基硫烷基(sulfanvl)-4^「1,2,41三唑-3-基)乙基l-氨基曱酸叔丁酯(4)在實(shí)施例1-(3)得到的化合物(28.12g)的THF(200ml)溶液中加入二異丙胺(17.4ml)和MeI(7.7ml)，在室溫下攪拌1小時(shí)后，過(guò)濾析出的晶體，濃縮濾液，將得到的粗晶體用己烷-乙酸乙酯(3:l、200ml)的混合溶劑洗滌后，干燥，得到白色粉末狀的標(biāo)題化合物(29.5g)。^麗R(300MHz,DMSO-d6)3ppm:1.21(t,J=7.0Hz,3H)，1.38(s,9H),1.45(t,J=7.0Hz，3H),2.62(s,3H),3.80-4.00(m,化112H),4.85-4.92(m,1H),7.52(d,J=8.5Hz，1H)『(R)-1-(4-乙基-5-甲磺?；?4H-n義41三唑-3-基)乙基l-氨基曱酸殺又丁酯(5)在實(shí)施例1-(4)得到的化合物(21.0g)的氯仿(293ml)溶液中，在水冷條件下分4次加入間氯過(guò)苯甲酸(43.0g),在室溫下攪拌3小時(shí)后，在40。C下攪拌1小時(shí)。在反應(yīng)液中加入Na2S203(12.9g)和lmo1/1的氬氧化鈉水溶液(300ml),分離有機(jī)層，用飽和食鹽水洗滌。用無(wú)水硫酸鎂干燥有機(jī)層后，在減壓條件下蒸餾除去溶劑，將得到的殘?jiān)霉枘z閃式柱色譜法用己烷和乙酸乙酯的混合溶劑精制后，用己烷和氯仿重結(jié)晶，得到白色粉末狀的標(biāo)題化合物(17.2g)。力NMR(300MHz,CDC13)3ppm:1.44(s,9H),1.49(t，J=7.1Hz，3H),1.67(t,J=6.8Hz，3H),3.53(s,3H),4.25-4.59(m,2H),4.92-5.20(m,2H)(R)-1-(4-乙基-5-曱磺酰基-4H-n，2,41三唑-3-基)乙胺，三氟醋酸鹽(6)在實(shí)施例1-(5)得到的化合物(100.0g)中加入三氟醋酸(121ml),在室溫下攪拌2小時(shí)。在減壓條件下濃縮反應(yīng)液，得到白色粉末狀的標(biāo)題化合物(103.8g)?；?2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage45</formula>化13<formula>formulaseeoriginaldocumentpage45</formula>力畫(huà)R(300顧z，DMSO-d6)5ppm:1.37"，J=7.2Hz,3H),1.59U,J=6.8Hz,3H),3.65(s,3H)，4.21-4.50(m,2H),4.72-4.90(m,1H)，8.69(brs,3H)(1R)-1_(4-乙基-5(4-氟苯氣基)-4H-「1，2，41-三哇-3-基)乙胺化14<formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula>(7)在耐壓式螺口試管中，在實(shí)施例l-(6)得到的化合物(l.OOg)中加入N，N，-二甲基丙撐脲(DMPU)(5mL)、4-氟苯酚(1.01g)、碳酸銫(2.94g),在200。C下攪拌1小時(shí)?；謴?fù)至室溫，加入飽和食鹽水，用乙酸乙酯(100mlx5)萃取。將有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓蒸餾除去溶劑后，將得到的粗產(chǎn)物用柱色譜法(NH型Si02,己烷/乙酸乙酯=50/50至20/80,氯仿/曱醇=30/1)精制，得到標(biāo)題化合物(褐色油狀化合物，0.586g)。iHNMR(600固z，CDCl3)5ppm:1.41(t,J=7.3Hz，3H),1.58(d，J=6.4Hz，3H),3.95-4.23(m,3H),6.90-7.15(m,2H)，7.30-7.44(m,2H)3，4-二氯-N.((R)誦144-乙基-5-(4畫(huà)氟苯氧基)-4H_n,2,41-三唑-3-基l乙基)苯磺酰胺(化合物12)化15<formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula>(8)在實(shí)施例1-(7)得到的化合物(0.554g)的THF(10mL)溶液中，在室溫下加入三乙胺(0.93mL,6.64mmo1)、3,4-二氯苯石黃酰氯(0.45mL,2.88mmo1)，在室溫下攪拌2.5小時(shí)。加入乙酸乙酯，依次用1N鹽酸水溶液、飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，減壓蒸餾除去溶劑后，用柱色譜法(酸性O(shè)H型Si02，己烷/乙酸乙酯=50/50—10/90)精制得到的粗產(chǎn)物后，重結(jié)晶(乙酸乙酯-己烷)，得到無(wú)色粉末狀的標(biāo)題化合物(化合物12)0.447g。熔點(diǎn)190.0-192.0。C實(shí)施例2N-「(1R)-l國(guó)(4國(guó)乙基國(guó)5(4-曱基苯基氨基)畫(huà)4H-n,2，41三唑-3畫(huà)基)乙基13，4-二氯苯磺酰胺(化合物61)化16(R)-1-(4-乙基-5-甲磺酰基-4H-「l丄41三唑-3-基)乙胺化17S02MeNH2Et(1)在實(shí)施例l-(6)得到的化合物(4.30g)中加入n-BuNH2(20ml)，在室溫下攪拌l小時(shí)。濃縮反應(yīng)液后，將得到的粗產(chǎn)物用NH型硅膠色譜法用甲醇和氯仿的混合溶劑(甲醇/氯仿=10%)精制，得到無(wú)色晶體狀的標(biāo)題化合物(2.737g)。iH畫(huà)R(200畫(huà)z,CDCl3)5ppm:1.53(t,J=7.3Hz,3H),1.65(d，J=6.8Hz,3H),3.53(s，3H)，4.14-4,58(m,3H)「5-((R)-l-氨基乙基)-4-乙基-4^「1么41三唑-3-基1-4-曱基苯胺化18(2)在耐壓式螺口試管中加入實(shí)施例2-(1)得到的化合物(437mg)、DMPU(2.0mL)、4誦甲苯胺(257mg)和NaH(240mg、60國(guó)72wt。/o油性)，在200。C下攪拌1.0小時(shí)?；謴?fù)至室溫，在反應(yīng)液中加入10%曱醇/氯仿，用NH型硅膠過(guò)濾后濃縮，將得到的褐色油狀物用柱色譜法(NH型Si02,乙酸乙酯/己烷=50~99%，甲醇/氯仿=5%)精制，得到標(biāo)題化合(褐色油狀化合物、224mg)。iHNMR(200固z,CDCl3)5ppm:1.31(t,J=7.3Hz，3H),1.60(d,J=6.6Hz,3H),2.28(s,3H),3.60-4.30(m,3H),6.96-7.02(m,4H)N曙「(1R)-1-(4-乙基-5(4-甲基苯基氨基)-4H-H,2，41三唑陽(yáng)3-基)乙基13,4-二氯苯磺酰胺(化合物61)化19在實(shí)施例2-(2)得到的化合物(220mg)和三乙胺(0.249ml)的THF(9.0ml)溶液中在室溫下加入3,4-二氯苯磺酰氯(154^1)的THF(2.0ml)溶液，在室溫下攪拌5小時(shí)。過(guò)濾不溶物后，濃縮，將得到的粗產(chǎn)物用OH型硅膠柱色譜法(洗脫溶劑乙酸乙酯/己烷=50-99%)精制后，重結(jié)晶(乙酸乙酯-己烷)，得到淡黃色粉末狀的標(biāo)題化合物(化合物61)160mg。^NMR(600MHz，DMS0畫(huà)d6)5ppm1.18(t，J=7.1Hz，3H)，1.30(d,J=6.9Hz,3H)，2.23(s,3H),3.87-4.03(m，2H),4.63-4.72(m,1H),7.00-7.12(m,2H)，7,35-7.45(m,2H),7.74(dd,J=8.6，1.9Hz,1H),7.86(d,風(fēng)6Hz,1H)，7.96(d,J=1.9Hz,1H),8.27(s,1H),8.57-8.66(m，1H)熔點(diǎn)93.0-99.0°C實(shí)施例33,4-二氯-N-『(R)-1-(4-乙基-5(4-甲基苯硫烷基)-411-「1,2,41三唑-3-基)-乙基l-苯磺酰胺(化合物55)化20(R)-1-(4-乙基-5(4-甲基苯基硫烷基)-411-「1,2,41三唑-3-基)-乙胺化21Me(1)在耐壓式螺口試管中加入實(shí)施例1-(6)得到的化合物(5.00g、15.1mmo1)、DMF(50mL)、4-甲基苯硫醇(3.74g、30.1mmo1)、碳酸銫(14.7g、45.1mmo1),在150°C下攪拌4小時(shí)?；謴?fù)至室溫，加入氯仿/甲醇(10/1)的混合溶劑，過(guò)濾不溶物。減壓蒸餾除去濾液后，將得到的粗產(chǎn)物用柱色譜法(NH型Si02,己烷/乙酸乙酯=50/50—10/90,氯仿/甲醇=40/1)精制，得到標(biāo)題化合物3.01g(無(wú)色油狀化合物)。^NMR(600固z,CDC13)5ppml.21(t,J=7.3Hz,3H),1.59(d,J=6.4Hz,3H),2.31(s,3H),4.00-4.18(m，3H),7.06-7.14(m,2H)，7.26-7.30(m，2H)3,4-二氯-N-「(R)-1-(4-乙基-5(4-曱基苯硫烷基)-411-「1丄41三唑-3-基)-乙基l-苯磺酰胺(化合物55)(2)使用實(shí)施例3-(1)得到的化合物，進(jìn)行與實(shí)施例1-(8)同樣的操作，得到標(biāo)題化合物。^NMR(600MHz,DMS0國(guó)d6)5ppm1.08(t,J=7.3Hz，3H),1.32(d,J=6.9Hz，3H)，2.28(s,3H),3.90-4.11(m,2H)，4.78(q,J=6.9Hz，1H),7.17-7.23(m，4H),7.67-7.74(m,1H),7.81-7.88(m,1H),7.92-7.94(m,1H),8.77(s,1H)收率46%、熔點(diǎn)141.0-143.0°C實(shí)施例43,4-二氯國(guó)N-「(R)-1國(guó)「4-乙基-5(4-甲基苯磺酰基)-4!1曙「1,2,41三唑國(guó)3國(guó)基l-乙基l-苯磺酰胺(化合物57)化22化23在實(shí)施例3-(2)得到的化合物(0.300g)的氯仿(6mL)溶液中，加入間氯過(guò)苯甲酸(0.329g),在室溫下攪拌1小時(shí)。追加間氯過(guò)苯甲酸(0.329g)，在室溫下攪拌15小時(shí)，再追加間氯過(guò)苯曱酸(0.329g),在室溫下攪拌2小時(shí)。加入乙酸乙酯，依次用5。/。Na2S203水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌有機(jī)層后，用無(wú)水硫酸鎂干燥。過(guò)濾，減壓蒸餾除去溶劑后，用柱色譜法(酸性O(shè)H型Si02，己烷/乙酸乙酯=70/30—40/60)精制后，重結(jié)晶(乙酸乙酯-己烷)，得到標(biāo)題化合物(化合物57)(無(wú)色粉狀化合物)0.196g。^NMR(600MHz，DMSO國(guó)d6)5ppm1.25-1.35(m,6H),2.45(s,3H),4.23-4.40(m,2H),4.78-4.86(m,1H)，7.52-7.56(m,2H),7.62-7.67(m,1H),7.78-7,82(m，1H)，7.86-7.94(m,3H)熔點(diǎn)164.0-165.0°C實(shí)施例53,4畫(huà)二氯-N-r(R)-1國(guó)「4畫(huà)乙基畫(huà)5(4畫(huà)甲基苯甲基)畫(huà)4H-「l,2,41三唑-3曙基l-乙基l-苯磺酰胺(化合物56)化24((R)-l-乙基氨基甲?；?乙基)氨基甲酸^又丁酯化25<formula>formulaseeoriginaldocumentpage52</formula>(1)在N-(叔丁氧基羰基)-D-丙氨酸甲酯(4.76g)的甲醇(20ml)溶液中加入EtNH2(lOml、70%水溶液)，在室溫下攪拌19小時(shí)。濃縮反應(yīng)液，將得到的粗產(chǎn)物用柱色鐠法(酸性O(shè)H型Si〇2，氯仿/乙酸乙酯=10~50%)精制，得到標(biāo)題化合物(無(wú)色無(wú)定形)3.96g。^畫(huà)R(200MHz，CDCl3)5ppm:1.12(t,J=7.2Hz,3H),1.35(d，J=7.2Hz,3H)，1.46(s，9H)，3.18-3.37(m,2H),4.00-4.20(m，1H),4.90-5.10(m，1H)，6.04-6,22(m，1H)((R)-l-乙硫基氨基曱?；?乙基)-氨基曱酸叔丁酯化26<formula>formulaseeoriginaldocumentpage52</formula>(2)在實(shí)施例5-(1)得到的化合物(3.96g)的THF(92ml)溶液中加入Lawesson試劑(8.89g)，在室溫下攪拌l小時(shí)后，在50。C下攪拌30分鐘。將反應(yīng)溶液冷卻至室溫，過(guò)濾不溶物后，濃縮，將得到的粗產(chǎn)物用柱色鐠法(酸性O(shè)H型Si02,氯仿/乙酸乙酯=10~50%)精制，接著用NH型硅膠柱色譜法(乙酸乙酉旨/己烷=50%)精制，得到無(wú)色粉末狀的標(biāo)題化合物(3.75g)。^麗R(200固z，CDCl3)5ppm:1.26",J=7.2Hz，3H),1.38-1.52(m，3H)，1.45(s,9H),3,60-3.77(m,2H),4.36-4.53(m,1H),5.10-5.32(m,1H),7.99-8.24(m,1H)癸烷(1.49g)、Pd2(dba)3(0.079g)、(2'-二環(huán)己基phosphanyl-聯(lián)苯誦2誦基)曙二甲基胺(0.082g)、LiN(TMS)2(20%inTHF,18mL),在65。C下攪拌7.5小時(shí)。加入乙酸乙酯，依次用1N鹽酸水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾，減壓蒸餾除去溶劑后，用柱色譜法(酸性O(shè)H型Si02，己烷/乙酸乙酯=70/30至60/40)精制，得到標(biāo)題化合物1.96g(褐色油狀)。力NMR(600固z，CDCl3)5ppm:1,79-1.83(m,4H)，3.27-3.35(m,4H)，3.98(s,4H),4.86(s，1H),6.28(dd，J=8.0,2.5Hz，1H)，6.41(t,J=2.3Hz,1H),6.51(dd,J=8.5，2.5Hz，1H),7.08(t，J=8.3Hz,1H)(R)-1-「5-「3-(1,4-二氧雜-8-氮雜-螺「4.51癸烷-8-基)-苯氣基1-4-乙基-4H-「l,2，41三唑-3-基V乙胺(2)用實(shí)施例7-(1)得到的化合物代替4-氟苯酚，進(jìn)行與實(shí)施例(1)_7同樣的操作，得到標(biāo)題化合物(褐色油狀物、收率58%)。iHN魔(600固z，CDCl3)8ppm:1.38(t,J=7.3Hz,3H),1.57(d，J=6.9Hz,3H),1.77-1.83(m,4H)，3.27-3.36(m,4H),3.95-4.06(m,6H)，4.14(q,J=6.9Hz，1H),6.70-6.75(m，2H),6.97(t,J=2.3Hz,1H),7.20(t,J=8.3Hz,1H)化333,4-二氯-N.((R)-14543-(1.4-二氧雜-8-氮雜-螺「4.51癸烷-8-基).苯氧基l-4-乙基-4H-H,2,41三唑-3-基l-乙基)-苯磺酰胺(化合物87)化34(3)使用實(shí)施例7-(2)得到的化合物，進(jìn)行與實(shí)施例1-(8)同樣的操作，得到標(biāo)題化合物(無(wú)色粉狀、收率64%)。熔點(diǎn)174.0-179.0°C實(shí)施例83,4-二氯-N-((R)-1-「4-乙基-5-「3-(4-氧代-哌啶-l-基)-苯氧基l-4H-『l丄41三唑-3-基l-乙基)-苯磺酰胺(化合物88)化35在實(shí)施例7得到的化合物(0.981g)的THF(10mL)溶液中，加入2N鹽酸水溶液(8.4mL),在室溫下攪拌l小時(shí)，加入濃鹽酸(2mL)，在50。C下攪拌6小時(shí)。加入々包和碳酸氬鈉水溶液中和后，用乙酸乙酯萃取，用飽和食鹽水洗涂有機(jī)層后，用無(wú)水硫酸鎂干燥。過(guò)濾，減壓蒸餾除去溶劑后，用柱色譜法(酸性O(shè)H型Si02,乙酸乙酯)精制后，重結(jié)晶(氯仿-己烷)，得到標(biāo)題化合物(0.572g,無(wú)色粉狀)。熔點(diǎn)188.5-190.5°C實(shí)施例93,4-二氯-N.((R)-1-「4-乙基-5-「3-(4-羥基-哌啶-l-基)-苯氣基l-4H-「l,2、41三唑-3-基l-乙基)-苯磺酰胺(化合物93)化36在實(shí)施例8得到的化合物(0.150g)的甲醇(3.0ml)溶液中，在0°C下力口入NaBH4(0.021g),在室溫下攪拌16小時(shí)。加入水，用乙酸乙酯萃取，用飽和食鹽水洗滌有機(jī)層后，用MgS04干燥，過(guò)濾，減壓蒸餾除去溶劑后，將得到的粗產(chǎn)物用柱色譜法(中性O(shè)H型Si02,甲醇/氯仿=1/50至1/10)精制后，重結(jié)晶(乙酸乙酯-己烷)，得到無(wú)色粉末狀的標(biāo)題化合物(化合物93)0.113g。熔點(diǎn)167.5-169.5°C實(shí)施例10N-『(R)-145-(3-氨基-苯氧基)4-乙基-4H-「l丄41三唑-3-基l-乙基l-3,4-二氯苯磺酰胺(化合物82)化373-「5-((R)-l-氨基-乙基)-4-乙基-411-「1,2，41三唑-3-基氧基1-苯胺v化38(1)用3-氨基苯酚代替4-氟苯酚，進(jìn)行與實(shí)施例1-(7)同樣的操作，得到標(biāo)題化合物(褐色油狀物、收率99%)。^麗R(600固z,CDCl3)5ppm:1.37",J-7.1Hz,3H),1.58(d,J=6.9Hz,3H)，3.96-4.05(m，2H)，4.15(q,J=6.7Hz，1H)，6.45-6.50(m,1H)，6.62-6.67(m,1H),6.71-6.75(m,1H)，7.11(t,J=8.0Hz,1H)N隱r(R)-1-[5-(3-氨基-苯氧基)-4-乙基-41141,2,41三唑-3-基1-乙基l-3,4-二氯苯磺酰胺(化合物82)(2)在實(shí)施例10-(1)得到的化合物(3.69g)的THF(15ml)溶液中，加入三乙胺(4.16ml)和3,4-二氯苯石黃酰氯(3.73g),在室溫下攪拌過(guò)夜。濃縮反應(yīng)液后，將得到的粗精制物用柱色譜法(NH型Si02,曱醇/氯仿)精制后，重結(jié)晶(乙酸乙酯/己烷)，得到標(biāo)題化合物(化合物82)3.60g(無(wú)色粉狀化合物)。熔點(diǎn)142.0-145.0°C實(shí)施例113,4-二氯-N-f(R)-1-「4-乙基-5-(3-吡咯-l-基-苯氧基)-4H-「1,2-41三唑-3-基1-乙基l-苯磺酰胺(化合物86)化39化40在實(shí)施例10得到的化合物(700mg)的AcOH(4.6ml)溶液中加入2,5-二甲氧基-四氬呋喃(375jal),在130。C下攪拌30分鐘。將反應(yīng)液冷卻至室溫，減壓濃縮后，加入水，用曱醇/氯仿(1/4)萃取，用飽和食鹽水洗滌有機(jī)層后，用MgS04干燥。過(guò)濾，減壓蒸餾除去溶劑后，用柱色譜法(酸性O(shè)H型Si02,乙酸乙酯/己烷=33~100%，甲醇/氯仿=5%)精制后，重結(jié)晶(乙酸乙酯-己烷)，得到標(biāo)題化合物(化合物86)(173mg，無(wú)色粉狀化合物)。熔點(diǎn)176.0-177.0°C實(shí)施例123，4-二氯-N-[(R)-1-「4-乙基-5-(3-甲酰基氨基-苯氧基)-4H_n,2,41三唑-3-基1-乙基l-苯磺酰胺(化合物90)化41將實(shí)施例10-(2)得到的化合物(300mg)與曱酸乙酯(l.lml)的混合物在105。C下攪拌24小時(shí)。將反應(yīng)液冷卻至室溫，減壓濃縮，將得到的粗精制物用柱色譜法(酸性O(shè)H型Si02,乙酸乙酉旨/己烷=50~100%,甲醇/氯仿=5%)精制后，重結(jié)晶(乙酸乙酯-己烷)，得到標(biāo)題化合物(化合物90)(81mg,無(wú)色粉狀)。熔點(diǎn)168.0-170.0°C實(shí)施例133,4-二氯-N-「(R)-1-『4-乙基-5-(3-脲基-苯氣基)-411-「1,2,41三唑-3-基l-乙基l-苯磺酰胺(化合物91)將實(shí)施例10-(2)得到的化合物(300mg)、氰酸鉀(65mg)、AcOH(l.Oml)、水(0.5ml)的混合物在室溫下攪拌1小時(shí)后，加入水，用曱醇/氯仿(1/4)萃取。用MgS04干燥有機(jī)層，過(guò)濾后蒸餾除去溶劑，將得到的粗精制物用柱色譜法(酸性O(shè)H型Si02,乙酸乙酯/己烷=50~99%,甲醇/氯仿=0~3%)精制后，重結(jié)晶(乙酸乙酯-己烷)，得到標(biāo)題化合物(化合物91)(273mg,無(wú)色粉狀)。熔點(diǎn)137.0-138.0°C實(shí)施例143,4-二氯-^((R)-1-[5-「3-(3,3-二甲基脲基)-苯氧基1-4-乙基-4H-n、2,41三唑-3-基l-乙基)-苯磺酰胺(化合物97)在實(shí)施例10-(2)得到的化合物(300mg)和三乙胺(368|^1)的氯仿(l.lml)溶液中加入二甲基氨基甲酰氯(146pl),在室溫下攪拌3小時(shí)。濃縮反應(yīng)液后，將得到的粗精制物用柱色譜法(中性O(shè)H型Si02,乙酸乙酉旨/己烷=50~99%,甲醇/氯仿=0~3%)精制后，重結(jié)晶(乙酸乙化42化43酯-己烷)，得到標(biāo)題化合物(化合物97)(93mg，無(wú)色粉狀)。熔點(diǎn)158.0-159.0°C實(shí)施例153，4-二氯-N-((R)-l-「4-乙基-5-「3-(3-乙基脲基)-苯氧基卜4H-[1,2，41三唑-3-基l-乙基)-苯磺酰胺(化合物92)在實(shí)施例10-(2)得到的化合物(300mg)的氯仿(l.lml)溶液中加入異氰酸乙酯(63pil)，在室溫下攪拌l小時(shí)。濃縮反應(yīng)液后，將得到的粗精制物用柱色譜法(中性O(shè)H型Si02，乙酸乙酉旨/己烷=50~99%,曱醇/氯仿=0~3%)精制后，重結(jié)晶(乙酸乙酯-己烷)，得到標(biāo)題化合物(化合物92)(228mg，無(wú)色粉狀)。熔點(diǎn)118.0-120.0°C實(shí)施例163,4-二氯-N-KR)-l-r4-乙基-5-(3-曱磺?；被?苯氧基)-4H-ri,2,41三唑-3-基1-乙基l-苯磺酰胺(化合物102)在實(shí)施例10-(2)得到的化合物(300mg)的吡啶(1.32ml)溶液中加入曱磺酰氯(114mg),在室溫下攪拌3小時(shí)。加入鹽酸(1.0N)，化44<formula>formulaseeoriginaldocumentpage62</formula>化45<formula>formulaseeoriginaldocumentpage62</formula>用甲醇/氯仿(1/4)萃取，用Na2S04干燥有機(jī)層，過(guò)濾，濃縮，將得到的粗精制物用柱色鐠法(中性O(shè)H型Si02,乙酸乙酯/己烷=50~99%,曱醇/氯仿=0~5%)精制后，重結(jié)晶(乙酸乙酯-己烷)，得到標(biāo)題化合物(化合物102)(281mg，無(wú)色粉狀)。熔點(diǎn)117.0-118.0°C實(shí)施例173,4-二氯-N-「(R)-1-『4-乙基-5-(3-羥基苯氣基)-411-「1,2,41三唑-3-基l-乙基l-苯磺酰胺(化合物114)(R)-1-「5-(3-苯曱氣基-苯氧基)-4-乙基-411-「1,2,41三唑-3-基1-乙胺(1)使用3-苯曱氧基苯酚代替4-氟苯紛，進(jìn)行與實(shí)施例(1)-7同樣的操作，得到標(biāo)題化合物(褐色油狀物、收率84%)。^麗R(600MHz,CDC13),5ppm:1.39(t,J=7.3Hz,3H),1.60(d,J=6.4Hz，3H)，3.96-4.09(m，2H)，4.17(q,J=6.9Hz，1H),5.06(s，2H),6.79-6.84(m,1H),6.91-6.96(m,1H),7.04-7.08(m,1H)，7.22-7.46(m,6H)3-「5-((R)-l-氨基乙基)-4-乙基-411-『1,2,41三唑-3-基氧基1-苯酚化46化47化48(2)將實(shí)施例17-(l)得到的化合物(1.5g)、Pd(OH)2/C(150mg、Pd20wt%)的甲醇(4.0ml)懸濁液在氬氣環(huán)境下(約1個(gè)大氣壓)，在室溫下攪拌l天。硅藻土過(guò)濾反應(yīng)混合物，蒸餾除去溶劑，將得到的粗精制物用柱色譜法(NH型Si02,甲醇/氯仿=0~25%)精制，得到標(biāo)題化合物(灰色無(wú)定形，323mg)。!H麗R(600MHz,DMS0國(guó)d6),5ppm:1.23(t，J=7.3Hz,3H),1.54(d,J=6.9Hz,3H),3.82-4.09(m,2H),4.60(q,J=6.0Hz,1H),6.61國(guó)6.69(m,2H)，6.70-6.77(m,1H),7.14-7.21(m，1H),8.28-9.11(m,2H),9.43-10.55(m,1H)3,4國(guó)二氯-N-r(R)-1-「4-乙基-5-(3-羥基苯氧基)-411-「1,2,41三唑國(guó)3國(guó)基l-乙基l-苯磺酰胺(化合物114)(3)在實(shí)施例17-(2)得到的化合物(200mg)的THF(2.0ml)溶液中，在室溫下加入三乙胺(0.225ml)、3,4-二氯苯磺酰氯(198mg),在室溫下攪拌12小時(shí)。蒸餾除去溶劑，在得到的粗精制物中加入KOH(104mg)、乙醇(4.0ml)、水(4.0ml),在120。C下攪拌40分鐘。冷卻至室溫后，加入HC1(1.0N)，用曱醇/氯仿的混合溶液(甲醇/氯仿=1/4)萃取，干燥(MgS04),過(guò)濾，減壓蒸餾除去溶劑后，將得到的粗產(chǎn)物用柱色譜法(酸性O(shè)H型Si02,乙酸乙酯/己烷=30~70%)精制后，重結(jié)晶(甲醇/氯仿/己烷)，得到無(wú)色粉末狀的標(biāo)題化合物(化化49合物114)37mg。熔點(diǎn)185.0-186.0°C實(shí)施例183-『5-「(R)-1-(3,4-二氯苯磺?；被?-乙基1-4-乙基-4!^-「1,2,41三唑-3-基氧基l苯曱酸叔丁酯(化合物118)化50<formula>formulaseeoriginaldocumentpage65</formula>3-「5-((R)-l-氨基乙基)-4-乙基-411-『1,2,41三唑-3-基氧基1-苯甲酸叔丁酯化51<formula>formulaseeoriginaldocumentpage65</formula>(1)用3-羥基苯曱酸叔丁酯代替4-氟苯酚，進(jìn)行與實(shí)施例(1)-7同樣的操作，得到標(biāo)題化合物(無(wú)色油狀、收率24%)。工HNMR(600固z，CDC13),5ppm:1.43(t,J=7.1Hz,3H)，1.58-1.62(m,12H),4.01-4.13(m,2H),4.18(q,J=6.6Hz,1H),7.42-7.46(m,1H),7.61-7.65(m，1H)，7.82-7.85(m,1H),7.87-7.91(m,1H)3-「5-「(R)-1-(3,4-二氯苯磺酰基氨基)-乙基1-4-乙基-411-「1,2,41三唑-3-基氧基l苯甲酸叔丁酯(化合物118)化52<formula>formulaseeoriginaldocumentpage66</formula>(2)使用實(shí)施例18-(1)得到的化合物，進(jìn)行與實(shí)施例1-(8)同樣的操作，得到標(biāo)題化合物(無(wú)色粉狀、收率68%)。iHNMR(600MHz，CDC13)，5ppm:1.38(t，J=7.3Hz,3H),1.51(d,J=6.9Hz,3H),1.58(s,9H)，3.93-4,01(m,2H)，4.29-4.35(m,1H),7.43-7.48(m,1H),7.50-7.60(m,3H),7.64-7.69(m,1H)，7.81-7.89(m,2H),7,90-7.94(m,1H)實(shí)施例193-「5-「(R)-1-(3,4-二氯苯磺酰基氨基).乙基l-4-乙基-4H-n,2,41三唑-3-基氧基l-苯曱酸(化合物113)在實(shí)施例18得到的化合物(260mg)的氯仿U2.0ml)溶液中，加入三氟醋酸(0.12ml),在室溫下攪拌5天。蒸餾除去溶劑，將得到的粗精制物用柱色鐠法(中性O(shè)H型Si02,乙酸乙西旨/己烷=50~99%,曱醇/氯仿=0~20%)精制后，重結(jié)晶(甲醇/氯仿/己烷)，得到標(biāo)題化合物(化合物113)(101mg，無(wú)色粉狀)。熔點(diǎn)183.0-185.0°C化53<formula>formulaseeoriginaldocumentpage66</formula>實(shí)施例20N-「(R)-1-「4-乙基-5-(4-氟苯氧基)-4&「1,2,41三唑-3-基1-乙基1-4-甲氧基苯石黃酰胺(化合物175)化54<formula>formulaseeoriginaldocumentpage67</formula>在實(shí)施例1-(7)得到的化合物(12.5mg)的THF(0.3ml)溶液中，依次加入三乙胺(25pl)和4-曱氧基苯磺酰氯(15.5mg)的THF(0.3ml)溶液，在室溫下攪拌2小時(shí)。在反應(yīng)混合物中加入PSA(商品名VARIAN乂〉司,polymersupportedamine,1.4meq/g)(75jxl),在室溫下才覺(jué)4半12小時(shí)。過(guò)濾不溶物，蒸餾除去溶劑，將得到的粗精制物用硅膠柱色譜法(酸性O(shè)H型Si02,乙酸乙酯/己烷=50~100%、甲醇/氯仿=10%)精制，得到無(wú)色粉末狀的標(biāo)題化合物(化合物175)10.7mg。APCIMS(M-H)-:419,APCIMS(M+H)+:42實(shí)施例213,4-二氯-N-((R)-1-「4-乙基-5-「3-(4-甲基-哌嗪-l-基)-苯氣基l-4H-「l丄41三唑-3-基l-乙基)-苯磺酰胺(化合物45)化55<formula>formulaseeoriginaldocumentpage67</formula>(1)用與實(shí)施例l-(7)所示方法同樣的方法(以下詳細(xì)說(shuō)明)，得到下述化合物。(R)-1-「4-乙基-5-[3-(4-甲基-哌嗪-l-基)-苯氧基1-411-「1,2,41三唑-3-基1-乙胺化56<formula>formulaseeoriginaldocumentpage68</formula>在耐壓式螺口試管中在實(shí)施例l-(6)得到的化合物(750mg)中，加入N,N，-二甲基丙撐脲(DMPU)(4.0ml)、3-(4-甲基-哌。秦-l-基)-苯酚(500mg)、碳酸銫(2.21g)，在160。C下攪拌3小時(shí)?；謴?fù)至室溫，加入飽和食鹽水，用乙酸乙酯萃取。用無(wú)水硫酸鈉干燥有機(jī)層，過(guò)濾，減壓蒸餾除去溶劑后，將得到的粗產(chǎn)物用柱色語(yǔ)法(NH型Si02,氯仿/甲醇=50/1~30/1)精制，得到標(biāo)題化合物(黃色油狀化合物、427mg)。^NMR(600固z，CDCl3)5ppm:1.40",J=7.3Hz,3H)，1.59(d,J=6.9Hz,3H)，2.35(s,3H),2.52-2.61(m,4H),3.22-3.27(m,4H),3.97-4.08(m,2H),4.15(q,J=6.9Hz,1H),6.71-6.80(m,2H),6,99-7.03(m,1H),7.20-7.25(m,1H)(2)用與實(shí)施例1-(8)所示方法同樣的方法(以下詳細(xì)說(shuō)明)，得到下述化合物。3,4-二氯-^((R)-1-「4-乙基-5-「3-(4-曱基-哌嗪-l-基)-苯氣基l-4H-「l丄41三唑-3-基l-乙基)-苯磺酰胺(化合物45)化57<formula>formulaseeoriginaldocumentpage68</formula>在實(shí)施例21-(1)得到的化合物(427mg)的THF(8.0mL)溶液中，在室溫下加入三乙胺(0.41mL)、3,4-二氯苯石黃酰氯(0.232mL),在室溫下攪拌過(guò)夜。濃縮反應(yīng)混合物，將得到的殘?jiān)弥V法(NH型Si02,氯仿/曱醇=50/1~30/1)精制后，重結(jié)晶(乙酸乙酯-己烷)，得到無(wú)色粉末狀的標(biāo)題化合物(化合物45)280mg。熔點(diǎn)194.0-196.0°C實(shí)施例223,4-二氯-N-「(R)-1-「4-乙基-5-(1H-吲哚-6-基氧基)-4&1.2,41三唑-3-基1-乙基1-苯磺酰胺(化合物64)(1)用與實(shí)施例l-(7)所示方法同樣的方法(以下詳細(xì)說(shuō)明)，得到下述化合物。(R)-1-「4-乙基-5-(1H-吲哚-6-基氧基)-4H-『l,2,41三唑-3-基l-乙胺在耐壓式螺口試管中，在實(shí)施例l-(6)得到的化合物(l.OOg)中，加入N,N，-二甲基丙撐脲(DMPU)(5.0ml)、1H-吲咮-6-醇(601mg)、碳酸銫(2.94g),在200。C下攪拌1小時(shí)?；謴?fù)至室溫，加入飽和食鹽水,用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層干燥(MgS04),過(guò)濾，減壓蒸餾除去溶劑后，將得到的粗產(chǎn)物用柱色語(yǔ)法(NH型Si02,氯仿/甲醇=50/1~30/1)精制，得到標(biāo)題化合物(黃色油狀化合物、750mg)?；?8<formula>formulaseeoriginaldocumentpage69</formula>化59<formula>formulaseeoriginaldocumentpage69</formula>力麗R(600MHz,CDCl3)5ppm:1.42",J=7.1Hz,3H),1,58(d，J=6.4Hz,3H),3.98-4,10(m,2H),4.15(q,J=6.7Hz,1H)，6.30-6.39(m,1H),6.87-7.00(m，2H),7.39-7.52(m,2H)，9.55(s,1H)(2)用與實(shí)施例l-(8)所示方法同樣的方法(以下詳細(xì)說(shuō)明)，得到下述化合物。3,4-二氯-N-「(R)-1-「4-乙基-5-(1H-卩引咮-6-基氧基)-411-1，2,41三哇-3-基1-乙基1-苯磺酰胺(化合物64)在實(shí)施例22-(1)得到的化合物(748mg)的THF(10,0mL)溶液中，在室溫下加入三乙胺(0.77mL)、3,4-二氯苯石黃酰氯(1.02g),在室溫下攪拌過(guò)夜。濃縮反應(yīng)混合物，將得到的殘?jiān)弥V法(NH型Si02,氯仿/曱醇=30/1)精制后，重結(jié)晶(CHCl3/MeOH/己烷)，得到無(wú)色粉末狀的標(biāo)題化合物(化合物64)815mg。熔點(diǎn)223.0-224.0°C實(shí)施例23N-「(S)-2-苯甲氧基國(guó)1誦「4-乙基-5-(4-氟苯氣基)-411國(guó)「1,2,41三唑-3國(guó)基l-乙基l-3,4-二氯苯磺酰胺(化合物695)化60化61仏用(R)-2-氨基-3-苯甲氧基-丙酸甲酯代替實(shí)施例1-(1)的N-(叔丁氧基羰基)-D-丙氨酸甲酯，進(jìn)行與實(shí)施例l同樣的操作，得到無(wú)色粉末狀的標(biāo)題化合物(化合物695)。iHNMR(200固z,CDCl3)5ppm:1.31",J=7.3Hz，3H)，3.65-4.03(m,4H),4.35(s，2H),4.67(q,J=7.9Hz,1H),7.03-7.39(m,10H)，7.68(dd，J=8.8,2.2Hz,1H),7.93(d,J=2,2Hz,1H)實(shí)施例243,4-二氯-N-KS)-l-W-乙基-5-(4-氟苯氧基)-4H-「l,2,41三唑-3-基l國(guó)2-羥基乙基l-苯磺酰胺(化合物696)在實(shí)施例23得到的化合物(69mg)WCH2C12(2.0ml)溶液中加入AlCl3(49mg)和PhNMe2(148mg),在室溫下攪拌l小時(shí)后，加入AcOEt,依次用1N鹽酸、飽和食鹽水洗滌，干燥(Na2S04)有機(jī)層，過(guò)濾，減壓蒸餾除去溶劑后，將得到的粗產(chǎn)物用柱色譜法(0H型Si02，AcOEt/己烷=2/1)精制，得到無(wú)色粉末狀的標(biāo)題化合物(化合物696)54mg。丄HNMR(200MHz,CDC13)5ppm:1.41(t,J=7.5Hz,3H)，3.62(dd,J=4.8,11.8Hz，1H),3.88(dd,J=4.8,11.8Hz，1H)，4.0化62(q,J=7.5Hz,2H),4.51-4.60(m，1H),7.04-7.13(m,2H),7.23-7.31(m，3H),7.53(d，J=8.8Hz,1H)，7.70(dd,J=8.8,2.2Hz，1H),7.93(d,J=2.2Hz，1H)實(shí)施例253,4誦二氯-N-KS)-l-「4-乙基-5-(4-氟苯氧基)-4H-「U,41三唑-3-基l誦2畫(huà)氟乙基l-苯磺酰胺(化合物689)在實(shí)施例24得到的化合物(45mg)的CH2Cl2(2.0ml)溶液中，在0。C下加入三氟化二乙氨基硫(DAST)(16mg)WCH2C12(1.0ml)溶液，在相同溫度下攪拌l小時(shí)。將反應(yīng)溶液加入到飽和碳酸氫鈉水溶液中，用AcOEt萃取，將有機(jī)層干燥(Na2S04),過(guò)濾，減壓蒸餾除去溶劑后，將得到的粗產(chǎn)物用柱色語(yǔ)法(OH型Si02,AcOEt/己烷二3050。/。)精制，得到淡黃色粉末狀的標(biāo)題化合物(化合物696)6mg。^NMR(200MHz，CDC13)Sppm1.39(t,J=7.5Hz，3H),4.01(q,J=7.5Hz,2H),4.45-4.86(m，3H),6.98(br,1H)，7.05-7.36(m，4H),7.48(d,J=8.5Hz，1H),7.69(dd，J=8.5,2.2Hz,1H),7.93(d,J=2.2Hz,1H)實(shí)施例263,4-二氯-^[-「1-「4-乙基-5-(4-氟苯氣基)-4^「1丄41三唑-3-基1-2,2,2-三氟乙基l-苯磺酰胺(化合物687)化63化644-乙基-5-巰基-411-『1,2,41三唑-3-甲酸乙酯化65(1)在甲酸二乙酯(48.64g)的MeOH(100ml)溶液中，在-5。C下用1.5小時(shí)滴加肼，1水合物(16.33g)的MeOH(100ml)溶液后，在相同溫度下加入異硫氰酸乙酯(29.00g)，升溫至室溫，攪拌過(guò)夜。過(guò)濾不溶物后，蒸餾除去溶劑，用己烷/AcOEt(1/1)的混合溶液洗滌得到的固體，干燥，在得到的白色粉末(55.30g)中加入NaOH(913mg)的水溶液(228ml),在7(TC下攪拌4小時(shí)后，在室溫下攪拌過(guò)夜，在IO(TC下攪拌7小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮至約1/3后，加入飽和NH4C1水溶液(300ml),過(guò)濾生成的白色沉淀，干燥，得到無(wú)色粉末狀的標(biāo)題化合物(15.06g)。iHNMR(200MHz，CDC13)5ppml.38(t,J=6.6Hz，3H),1.45(t，J=6.5Hz,3H)，4.40-4.57(m,4H),11.58-11.84(m，1H)4-乙基-5-甲硫烷基-4H-n、2、41三唑-3-甲酸乙酯化66(2)使用實(shí)施例26-(1)得到的化合物，進(jìn)行與實(shí)施例l-(4)同樣的操作，得到淡黃色固體狀的標(biāo)題化合物(收率84%)。^NMR(200固z,CDC13)Sppm1.31-1.50(m,6H),2.80(s，3H),4.31(q,J=7.2Hz,2H),4.47(q,J=7.1Hz,2H)4-乙基-5-甲磺?；?4H-n,2，41三唑-3-甲酸乙酯(3)使用實(shí)施例26-(2)得到的化合物，進(jìn)行與實(shí)施例l-(5)同樣的操作，得到淡黃色固體狀的標(biāo)題化合物(收率84%)。工HNMR(200顧z，CDC13)5ppm1.48(t,J=7.1Hz,3H)，1.53(t,J=7.2Hz，3H),3.60(s,3H)，4.53(q,J=7.1Hz,2H),4.75(q,J=7.2Hz,2H)4-乙基-5-(4-氟苯氧基)-411-[1義41三唑-3-甲酸乙酯(4)在NaH(1.236g、不含油)的THF(68ml)懸濁液中在0。C下加入4-氟苯酚(4.62g),升溫至室溫，攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物冷卻至0。C,加入實(shí)施例26-(3)得到的化合物(8.49g)的THF(20ml)溶液，在室溫下攪拌30分鐘后，在7(TC下攪拌1.5小時(shí)。冷卻至室溫后，將反應(yīng)混合物加入到飽和NH4C1水溶液(500ml)中，用AcOEt(500ml)萃取，用飽和食鹽水洗滌后，干燥(MgS04)有機(jī)層，過(guò)濾，濃縮，將得到的粗精制物用柱色譜法(0H型酸性Si02、AcOEt/己烷-1099。/0)化67化68精制，得到標(biāo)題化合物(5.144g、淡黃色固體)。^NMR(200MHz,CDC13)5ppm1.35-1.52(m，6H)，4.36(q,J=7.2Hz,2H)，4.48(q,J=7.2Hz,2H),7.02-7.18(m,2H)，7.28-7.48(m，2H)4-乙基-5-(4-氟苯氣基)-4^「1義41三唑-3-甲醛化69(5)在實(shí)施例26-(4)得到的化合物(5.00g)的THF(50ml)溶液中，在-5。C下加入DiBAl-H(0.99M,曱苯溶液，36.1ml)，在相同溫度下攪拌3小時(shí)。在反應(yīng)溶液中加入lN-鹽酸，用AcOEt萃取。用飽和食鹽水洗滌有機(jī)層后，干燥(MgS04),過(guò)濾，濃縮，將得到的粗精制物用柱色鐠法(OH型中性Si02、AcOEt/己烷-540y。)精制，得到標(biāo)題化合物(2.22g、無(wú)色油狀)。工HNMR(600固z，CDC13)Sppmppml.44(t，J=7,3Hz,3H),4.37(J=7.3Hz,2H),7.10-7.17(m,2H),7.36-7.40(m,2H)4-曱基苯磺酸4-乙基-5-(4-氟苯氣基)-411-『1,2,41三唑-3-基亞甲基酰塗化70(6)將買施例26-(5)得到的化合物(1.00g)、4-曱基苯磺酰胺(660mg)、碳酸銫(1.39g)的氯仿(21ml)溶液在45。C下攪拌9小時(shí)。硅藻土過(guò)濾反應(yīng)溶液，濃縮濾液，將得到的殘?jiān)霉枘z色譜法(OH型中性硅膠、洗脫溶劑AcOEt/己烷0~30%)精制，得到淡黃色固體狀的標(biāo)題化合物(630mg)。&畫(huà)R(600MHz,CDC13)Sppm1.30(t,J=7.1Hz，3H),2.42(s,3H),4.27-4.43(m,2H),7.07-7.15(m，2H)，7.31-7.39(m,4H)，7.57-7.62(m，2H),8.85(s，1H)]^-『1-『4-乙基-5-(4-氟苯氣基)-4H-n.2.41三唑-3-基12丄2-三氟乙基l-4-曱基苯曱酰胺化71c.(7)在氬氣環(huán)境下，在實(shí)施例26-(6)得到的化合物(200mg)和四曱基氟化物(60mg)的THF(5.0ml)懸濁液中，在-35。C下加入(三氟甲基)三曱基硅烷(120pl)的THF(5.0ml)溶液，在相同溫度下攪拌1個(gè)半小時(shí)。在反應(yīng)溶液中在相同溫度下再依次加入四曱基氟化物(60mg)、(三氟曱基)三甲基硅烷(60mg),在相同溫度下攪拌2小時(shí)。升溫至-10。C,加入飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯萃取水層。將有機(jī)層用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，濃縮濾液后，將得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜法(-OH型中性硅膠、AcOEt/己烷040。/。)精制，得到淡黃色油狀的標(biāo)題化合物(219mg)。^麗R(600MHz，CDC13)5ppm1.32(t,J=7.3Hz，3H),2.40(s,3H),3.80-3.87(m，2H),4.86-4.92(m,1H)，5.59(d，J=8.3Hz,1H)，7.06-7.13(m,2H),7.27-7.31(m,2H)，7.32-7.37(m，2H),7.53-7.59(m，2H)1—「4-乙基-5-(4-氟苯氧基)-411-『1,2,41三唑-3-基1-2,2,2,-三氟乙胺:IEH-N、y、s=o(8)在實(shí)施例26-(7)得到的化合物(215mg)的甲醇(5.0ml)溶液中，在室溫下加入HC1(4N,二氧六環(huán)溶液，1.25ml),在85。C下攪拌2小時(shí)。濃縮反應(yīng)溶液后，將得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜法(NH型Si02、AcOEt/己烷050。/。)精制，得到無(wú)色油狀的標(biāo)題化合物(82mg)。(600MHz,CDCl3)8ppm:1.43(t,J=7.3Hz,3H),3.97-4.11(m,2H),4.47-4.54(m,1H)，7.06-7.12(m,2H)，7.35-7.40(m,2H)3,4-二氯->^「1-「4-乙基-5-(4-氟苯氣基)-4^「1,2,41三唑-3-基1-2.2.2-三氟乙基l-苯磺酰胺(化合物687)化73<formula>formulaseeoriginaldocumentpage77</formula>(9)使用實(shí)施例26-(8)得到的化合物(79mg),進(jìn)行與實(shí)施例1-(8)同樣的操作，得到淡黃色油狀的標(biāo)題化合物(3mg)。(600固z,CDCl3)5ppm:1.43"，J=7.1Hz,3H)，3.91-4.07(m,2H),5.06-5.13(m,1H)，7.07-7.16(m，2H)，7.29-7.35(m,2H),7.50-7.57(m,1H),7.67-7.74(m,1H),7.90(s，1H)實(shí)施例27N-((R)-1-「5-「3-(4-乙?；?。秦-l-基)-苯氧基1-4-乙基-411-「1，2，41三唑-3-基l-乙基)-3,4-二氯苯磺酰胺(化合物697)化72化74<formula>formulaseeoriginaldocumentpage78</formula>(R)-1-『4-乙基-5-(3-哌嗪-l-基-苯氧基)-411-「1丄41三唑-3-基1-乙胺化75<formula>formulaseeoriginaldocumentpage78</formula>(1)在耐壓式螺口試管中，在實(shí)施例1-(6)得到的化合物(2.08g)中加入DMPU(10ml)、3-哌溱基苯酚(1.34g)、Cs2C03(6.13g),在20(TC下攪拌40分鐘。冷卻至室溫，減壓濃縮，將得到的粗產(chǎn)物用柱色譜法(NH型Si02,AcOEt—MeOH/CHCl3=l/50)精制，得到標(biāo)題化合物(黃色油狀化合物、1.17g)。iHNMR(600固z,CDCl3)5ppm:1.40(t,J=7.1Hz,3H)，1.59(d,J=6.9Hz，3H)，2.98-3.04(m，4H)，3.14陽(yáng)3.19(m，4H),3.97-4.09(m,2H),4.13-4.18(m,1H),6.70-6.80(m，2H)，6.97-7.03(m,1H)，7.21-7.26(m，1H)l國(guó)(4-「3-「5-((R)-l-氨基乙基)-4-乙基-411-「1,2,41三唑-3-基氧基1-苯基l-哌嗪-l-基)-乙酮化76<formula>formulaseeoriginaldocumentpage78</formula>(2)在實(shí)施例27-(1)得到的化合物(1.06g)和EtsN(1.4ml)的THF(20ml)溶液中，在-30。C下加入AcCl(0.24ml),在相同溫度下攪拌2小時(shí)后，升溫至室溫，攪拌5小時(shí)。濃縮反應(yīng)混合物，將得到的粗產(chǎn)物用柱色譜法(0H型中性Si02,MeOH/CHCl3=l/5)精制，得到標(biāo)題化合物和三乙胺鹽酸鹽的混合物(315mg、無(wú)色固體)。^NMR(600MHz,CDC13)5ppm:1.35(t,J=7.3Hz，3H)，1.72(d,J=6.4Hz，3H),2.12(s，3H),3.14-3.23(m,4H)，3.57-3.64(m,2H)，3.71-3.77(m,2H),3,87-4.10(m,2H),4.57-4,66(m,1H),6.70-6.81(m，2H),6.95-6.99(m,1H),7.21-7.26(m,1H)N-((R)畫(huà)1畫(huà)「5畫(huà)「3國(guó)(4-乙酰基嗛漆國(guó)l陽(yáng)基)畫(huà)苯氧基l國(guó)4國(guó)乙基-4H-n,2,41三唑-3-基l-乙基)-3、4-二氯苯磺酰胺(化合物697)(3)在實(shí)施例27-(2)得到的l-(4國(guó)[3-[5-((R)-l-氨基乙基)國(guó)4-乙基-4H-[l,2,4]三唑-3-基氧基]-苯基]-哌。秦-l-基)-乙酮和三乙胺鹽酸鹽的混合物(307mg)、3,4-二氯苯磺酰氯(0.13ml)和1^0)3(355mg)中加入水，在室溫下攪拌15小時(shí)。過(guò)濾析出的固體，用柱色譜法(NH型Si02，MeOH/CHCl3=l/50)精制，得到標(biāo)題化合物(化合物697)(117mg、無(wú)色糖漿)。^畫(huà)R(600MHz,CDCl3)3ppm:1.38",J=7.3Hz,3H),1.52(d，J=6.9Hz，3H)，2.14(s，3H),3.14-3.27(m,4H),3.56-3.64(m,2H)，3.72-3.80(m，2H),3.88-4.01(m，2H),4.58-4.68(m,1H),5.98-6.06(m,1H)，6.72-6.82(m，2H)，6.95-7.01(m，1H),7.25-7.30(m，1H),7.51-7.57(m,1H)，7.65-7.73(m,1H),7.89-7.97(m,1H)實(shí)施例28化773,4-二氯-N-「(R)-1-「4-乙基-5-(3-哌嗪-l-基-苯氧基)-4H-「1,2.41三唑-3-基1-乙基l-苯磺酰胺(化合物683)將實(shí)施例27-(3)得到的化合物(107mg)、NaOH(105mg)、水(2.0ml)和EtOH(4.0ml)的混合物在80。C下攪拌l小時(shí)后，在100。C下攪拌18小時(shí)。冷卻至室溫，用AcOEt萃取，用飽和食鹽水洗涂有才幾層，干燥(MgS04)，過(guò)濾，濃縮，將得到的粗精制物用柱色譜法(NH型Si02,MeOH/CHCl3=l/30)精制后,重結(jié)晶(AcOEt/己烷)，得到標(biāo)題化合物(化合物683)(55mg、無(wú)色粉末)。工H麗R(600MHz,DMSO誦d6)5ppm:1.24(t,J=7.3Hz,3H),1.31(d,J=6.9Hz,3H)，2.77-2.86(m,4H),3,03-3.10(m，4H),3.81-3.99(m,2H)，4.67-4.75(m,1H),6.56-6.62(m，1H),6.76-6.85(m,2H),7.19-7.27(m,1H),7,69-7.77(m,1H),7.88(d，J=8.7Hz，1H)，7.93-7.97(m,1H)熔點(diǎn)175.0-178.0°C使用對(duì)應(yīng)的原料，采用與實(shí)施例1~28所示方法同樣的方法，形成適當(dāng)?shù)柠}，得到了表l所示的化合物。另外，上述實(shí)施例得到的化合物與其他化合物一并列于表1。試驗(yàn)例1(S1P!結(jié)合試驗(yàn))使用引入了人Edg-l(SlPi)基因的HEK-293細(xì)胞抹膜級(jí)分，根據(jù)文獻(xiàn)記載(Science.2002，296:346)的方法研究本發(fā)明化合物的Edg-l(SIP!)結(jié)合抑制作用(對(duì)["P]-S1P顯示Kd=0.15nM、Bmax=2.5fmolVg的結(jié)合)。膜級(jí)分用增溶緩沖液(lmMTris/HCl,pH7.2)在水上處理10分鐘，以lOOOxg離心5分鐘除去不溶級(jí)分后，在4。C下以40000xg處理30分鐘得到膜級(jí)分。將得到的膜級(jí)分溶解于結(jié)合緩沖液(20mM化78Tris-HCl，pH7.4、100mMNaCl、15mMNaF、2mM脫氧吡噴醇、4mg/mL脂肪酸，不含BSA)后，添加["P]-S1P(ARC制，終濃度0.1nM)和被測(cè)化合物的DMSO溶液(化合物終濃度1(T5M、DMSO終濃度0.1%),攪拌后在30。C下處理1小時(shí)。使用收集器，將膜級(jí)分回收至unifilter-96GF/C濾器(PerkinElmer公司制)，用結(jié)合緩沖液洗滌4次后，干燥濾器。加入25^L的Microscint0(PerkinElmer公司制)，用TopCountNXT(Packard公司制)測(cè)定放射活性，由此計(jì)算出添加化合物時(shí)[^P]-S1P在膜級(jí)分上的結(jié)合量(A)。在不存在被測(cè)化合物的條件下實(shí)施同樣的操作，計(jì)算出[33P]-SIP結(jié)合量(B)。另外，使用未引入Edg-l(SIP!)基因的HEK-293細(xì)胞，在不存在被測(cè)化合物的條件下實(shí)施同樣的操作，計(jì)算出["P]-S1P空白結(jié)合量(C)。用下式計(jì)算出的化合物的Edg-l(S1PJ結(jié)合抑制率也列于表l中。抑制率(%)=[1國(guó)(A國(guó)C)/(B畫(huà)C)]xlOO(ic5Q)。在存在各種濃度的被測(cè)化合物條件下進(jìn)行上°°述膜系結(jié)合試驗(yàn)，根據(jù)上式計(jì)算出Edg-l(S1P1)結(jié)合抑制率后，用數(shù)據(jù)分析軟件Origin(Lightstone株式會(huì)社)，計(jì)算出ICso值。結(jié)果，以下化合物均具有35nM以下的IC5o值，顯示特別強(qiáng)的活性?；衔?、13、16、18、21、23、25、26、32、35、37、43、64、69、76、101、102、109、122、123、125、131、134、141、142、145、665，以及以下化合物均具有10nM以下的ICso值，顯示更強(qiáng)的活性?；衔?4、39、40、70、75、87、93、94、107、111、112、121、132、133、137、138、139、140、147、151、663、666、667、669、671、681、683、690以下個(gè)別說(shuō)明具體的IC5o值(單位nM)?；衔?:4.2?；衔?:35.5。化合物8:18.5?；衔?0:17.5?；衔飈l:8.9?；衔?2:20.0。化合物14:6.4?；衔?5:32.5?；衔?2:14.0?；衔?8:3.1?；衔?4:2.0?；衔?6:17.5?；衔?8:11.7?；衔?2:22.0。化合物45:4.2?；衔?6:28.5?；衔?9:6.0?；衔?1:39.0。化合物83:8.1?；衔?8:5.4。4化合物105:2.9。化合物108:18.0?；衔?30:2.9。化合物136:8.1?；衔?46:12.0?；衔?48:1.9?；衔?78:10.2?；衔?80:1.4?；衔?92:5.1?；衔?94:2.9?；衔?3:2.2?；衔?4:15.0。匕合物99:25.0。化合物100:18.5?；衔?20:1.7?；衔?29:20.0?；衔?43:7.3?；衔?44:7.9?；衔?49:7.8?；衔?70:5.2。化合物688:1.5?；衔?91:2.6?；衔?98:2.3。[表"I]<table>tableseeoriginaldocumentpage83</column></row><table>[表1-2]<table>tableseeoriginaldocumentpage84</column></row><table>[表l畫(huà)3〗<table>tableseeoriginaldocumentpage85</column></row><table>[表1-4]<table>tableseeoriginaldocumentpage86</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage87</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage88</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage89</column></row><table>[表1-8]<table>tableseeoriginaldocumentpage90</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage91</column></row><table>[表1-10]<table>tableseeoriginaldocumentpage92</column></row><table>[表l-ll]<table>tableseeoriginaldocumentpage93</column></row><table>[表1-12]<table>tableseeoriginaldocumentpage94</column></row><table>[表1國(guó)13]<table>tableseeoriginaldocumentpage95</column></row><table>[表1-14]<table>tableseeoriginaldocumentpage96</column></row><table>[表1-15]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage97</formula>[表1-16]<table>tableseeoriginaldocumentpage98</column></row><table>[表1-17]<table>tableseeoriginaldocumentpage99</column></row><table>[表1-18]<table>tableseeoriginaldocumentpage100</column></row><table>[表1-19]<table>tableseeoriginaldocumentpage101</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage102</column></row><table>[表1-21]<table>tableseeoriginaldocumentpage103</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage104</column></row><table>[表1-23]<table>tableseeoriginaldocumentpage105</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage106</column></row><table>[表1-25]<table>tableseeoriginaldocumentpage107</column></row><table>[表1-26]<table>tableseeoriginaldocumentpage108</column></row><table>[表1-27]<table>tableseeoriginaldocumentpage109</column></row><table>[表1-28]<table>tableseeoriginaldocumentpage110</column></row><table>[表1-29]<table>tableseeoriginaldocumentpage111</column></row><table>[表1-30]<table>tableseeoriginaldocumentpage112</column></row><table>[表1-31]<table>tableseeoriginaldocumentpage113</column></row><table>[表1-32]<table>tableseeoriginaldocumentpage114</column></row><table>[表1-33]<table>tableseeoriginaldocumentpage115</column></row><table>[表1-34]<table>tableseeoriginaldocumentpage116</column></row><table>[表1-35]<table>tableseeoriginaldocumentpage117</column></row><table>[表1-36]<table>tableseeoriginaldocumentpage118</column></row><table>[表1-37]<table>tableseeoriginaldocumentpage119</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage120</column></row><table>[表1國(guó)39〗<table>tableseeoriginaldocumentpage121</column></row><table>[表1-40〗<table>tableseeoriginaldocumentpage122</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage123</column></row><table>[表1-42]<table>tableseeoriginaldocumentpage124</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage125</column></row><table>[表1-44]<table>tableseeoriginaldocumentpage126</column></row><table>[表1-45]化<table>tableseeoriginaldocumentpage127</column></row><table>[表1-46]<table>tableseeoriginaldocumentpage128</column></row><table>[表1-47]<table>tableseeoriginaldocumentpage129</column></row><table>[表1-48]<table>tableseeoriginaldocumentpage130</column></row><table>[表1-49]<table>tableseeoriginaldocumentpage131</column></row><table>[表1-50]<table>tableseeoriginaldocumentpage132</column></row><table>[表1-51]<table>tableseeoriginaldocumentpage133</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage134</column></row><table>[表1-53]<table>tableseeoriginaldocumentpage135</column></row><table>[表1-54]<table>tableseeoriginaldocumentpage136</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage137</column></row><table>[表1-56]<table>tableseeoriginaldocumentpage138</column></row><table>[表1-57]<table>tableseeoriginaldocumentpage139</column></row><table>[表1-58]<table>tableseeoriginaldocumentpage140</column></row><table>[表1-59]<table>tableseeoriginaldocumentpage141</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage142</column></row><table>[表1-61〗<table>tableseeoriginaldocumentpage143</column></row><table>[表1-62〗<table>tableseeoriginaldocumentpage144</column></row><table>[表1-63]<table>tableseeoriginaldocumentpage145</column></row><table>[表1-64]<table>tableseeoriginaldocumentpage146</column></row><table>[表1-65]<table>tableseeoriginaldocumentpage147</column></row><table>[表1-66]<table>tableseeoriginaldocumentpage148</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage149</column></row><table>[表1-68]<table>tableseeoriginaldocumentpage150</column></row><table>[表1-69]<table>tableseeoriginaldocumentpage151</column></row><table>[表1-70]<table>tableseeoriginaldocumentpage152</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage153</column></row><table>[表1-72]<table>tableseeoriginaldocumentpage154</column></row><table>[表1-73]<table>tableseeoriginaldocumentpage155</column></row><table>[表1-74〗<table>tableseeoriginaldocumentpage156</column></row><table>[表1-75]<table>tableseeoriginaldocumentpage157</column></row><table>[表1-76]<table>tableseeoriginaldocumentpage158</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage159</column></row><table>[表1-78]<table>tableseeoriginaldocumentpage160</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage161</column></row><table>[表1-80]<table>tableseeoriginaldocumentpage162</column></row><table>[表1-81]<table>tableseeoriginaldocumentpage163</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage164</column></row><table>[表1-83]<table>tableseeoriginaldocumentpage165</column></row><table>[表1-84]<table>tableseeoriginaldocumentpage166</column></row><table>[表1-85]<table>tableseeoriginaldocumentpage167</column></row><table>[表1-86]<table>tableseeoriginaldocumentpage168</column></row><table>[表1-87]<table>tableseeoriginaldocumentpage169</column></row><table>[表1-88]<table>tableseeoriginaldocumentpage170</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage171</column></row><table>[表1-90]<table>tableseeoriginaldocumentpage172</column></row><table>[表1-91]<table>tableseeoriginaldocumentpage173</column></row><table>[表1-92]<table>tableseeoriginaldocumentpage174</column></row><table>[表1-93]<table>tableseeoriginaldocumentpage175</column></row><table>[表1-94]<table>tableseeoriginaldocumentpage176</column></row><table>[表1-95]<table>tableseeoriginaldocumentpage177</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage178</column></row><table>[表1-97]<table>tableseeoriginaldocumentpage179</column></row><table>在表1中，存在APCIMS(M-H)-和APCIMS(M+H)+的數(shù)據(jù)中記載有2個(gè)數(shù)據(jù)的化合物，這是因?yàn)橛捎诼仍踊蜾逶拥耐凰囟鴻z測(cè)出2個(gè)峰。就以下化合物給出^-NMR數(shù)據(jù)?；衔?00:(600固z，DMS0-d6)5ppm:1.21(t,J=7.1Hz,3H)1.27(d,J=6.9Hz,3H)3.22(s,6H)3.40-3.50(m，8H)3.77-3.93(m，2H)4.68(q,J=6.9Hz，1H)6.34(dd,J=7.3,2.29Hz,1H)6.52(dd，J=8.3，2.29Hz，1H)6.56(t,J=2.3Hz,1H)7.12(t，J=8.3Hz,1H)7.70(dd,J=8.3，2.3Hz,1H)7.85(d，J=8.3Hz，1H)7.92(d,J=1.8Hz,1H)8.66(s,1H)?；衔?19:(600固z,CDC13)5ppm:1.34(t,J=7.3Hz,3H),1.50(d,J=7.3Hz,3H),3.89-3.98(m,2H)，4.59-4.65(m,1H)，5.06(s,2H)6.37-6.42(m,1H),6.80-6.95(m，2H)，7.01-7.04(m,1H),7.24-7.36(m,2H),7.36-7.44(m,4H),7.49-7.53(m，1H),7.67-7.73(m,1H),7.93-7.96(m,1H)。化合物127:(600MHz,CDC13)5ppm:1.38",J=7.1Hz,3H)，1.49(d,J=6.9Hz,3H),2.41(s,3H),3.93-4.02(m，2H),4.59-4.65(m,1H),5.47(d,J=9.6Hz，1H),7.05-7.10(m,2H),7.31-7.37(m,3H),7.61-7.64(m,1H),7.80-7.82(m,1H)。化合物129:(600MHz,DMSO-d6)Sppm:1.21-1.29(m,6H)，2.29(s,6H),3.83-4,01(m,2H),4.61(q,J=6.4Hz,1H)，6.43-6.47(m，1H),6.89-6.93(m,1H),7.34-7.40(m,3H)，7.52-7.60(m,3H),8.24(s,1H),11.18(s,1H)。化合物130:(600MHz,DMS0誦d6)8ppm:1.22(d,J=6.8Hz,3H),1.26(t，J=7.1Hz,3H),3.87-4,02(m,2H)，4.70(q,J=6.8Hz,1H),6.43-6.45(m,1H),6.77-6.80(m,1H),7.28-7.30(m,1H),7.36-7.38(m,1H),7.50-7.53(m,1H),7.67-7.75(m，2H)，7.83-7.86(m,1H),8.04-8.07(m,1H)，8.12-8.19(m，2H),8.45-8.47(m,1H),8.52(s，1H),11.16(s,1H)?；衔?31:(600固z,DMS0-d6)5ppm:1.28",J=7.1Hz,3H)，1.35(d,J=6.9Hz,3H),2.36(s,3H),3.89-4.03(m,2H)，4.64-4.72(m，1H),6.44-6.46(m,1H)，6.87-6.90(m,1H),7.36-7.38(m,2H)，7.53-7.57(m,1H),7.82-7.84(m,1H),7.88-7.91(m,1H),8.77(s,1H),11.18(s,1H)?；衔?32:(600MHz,DMS0-d6)5ppm:1.23-1.31(m,6H),2.39(s，3H)，3.85-4.02(m,2H)，4.69(q,J=6.9Hz,1H),6.43-6.47(m,1H),6.88-6.92(m,1H)，7.36-7.39(m,2H),7.53-7.60(m,2H),7.64-7.68(m,1H)，7.77-7.80(m,1H),8.51(s,1H),11.18(s，1H)?；衔?34:(600固z，DMSO-d6)5ppm:1.29(t,J=7.3Hz，3H),1.36(d,J=6.9Hz,3H),3.89-4.05(m，2H)，4.67-4.73(m,1H),6.44-6.46(m,1H)，6.86-6.90(m,1H)，7.35-7.39(m，2H),7.54-7.57(m,1H),7.83-7.88(m,1H),7.91-7.94(m,1H),9.01(s，1H)，11.17(s，1H)?；衔?36:(600MHz，DMSO-d6)Sppm:1.23-1.31(m,6H),3.85-4.02(m,2H),4.72(q,J=6.9Hz,1H),6.44-6.47(m,1H),6.87-6.91(m,1H),7.34-7.39(m,2H)，7.52-7.57(m,1H),7.97-8.05(m，4H),8.74(s，1H),11.17(s,1H)。化合物150..(200固z，CDC13)5ppm:0.94(d,J=6.4Hz,3H),0.97(d，J=6.4Hz,3H),1.30(t,J=7.3Hz,3H),2.00-2.20(m,1H),2.37(s,3H)，3.70-3.88(m,2H),4.10(dd,J=6.9,9.4Hz,1H),6.71(d,J=9.4Hz,2H),7.12-7.22(m,4H),7.40(d,J=8.4Hz，1H),7.65(dd,J=2.2，8.4Hz,1H),7.84(d,J=2.2Hz,1H)?；衔?68:(600MHz，DMSO畫(huà)d6)ppm:1.19-1.25(m,6H),2.22(s,3H),2.41-2.46(m,4H),2.49-2.54(m,3H)，3.11-3.17(m,4H)，3.83-3.99(m,2H),4.65-4.71(m,1H),6.47-6.51(m,1H),6.77-6.82(m,2H),7.17-7.22(m,1H),7.51-7.55(m,1H),7.77-7.84(m,2H),8.01-8.10(m,2H),8.38-8.51(m,2H)?；衔?71:(200MHz，CDC13)Sppm:0.89(t,J=7.5Hz,3H),1.23(t，J=7.3Hz，3H，)，1.70-2.06(m，2H),2.42(s,3H),2.66(bs,4H)，3.29(t，J=5.1Hz,4H)，3.68-3.92(m,2H),4.38(dd,J=7.0,15.4Hz，1H),6.50(bs,1H),6.56(dd,J=2.0,8.1Hz,1H),6.72(dd,J=2.0,8.4Hz,IH)，6.89(t,J=2.0Hz,IH),7.20",J=8.4Hz,IH),7.46(t,J=8.1Hz,IH),7.69(d,J=8.0Hz，1H),7.80(d,J=8.0Hz,IH),7.94(d,J=2.0,9,0Hz，1H)，8.28(d，J=9.0Hz,1H),8.4(d,J=2.0Hz,IH)?；衔?72:(200MHz,CDC13)5ppm:1.33(t，J=7.3Hz,3H)，1.49(d,J=6,8Hz，3H),2.41(s,3H),2.57-2.70(m，4H)，3.16-3.33(m,6H),3.91(q,J=7.3Hz,2H),4.52-4.69(m,3H)，5.08(d,J=9.0Hz，IH)，6.73(dd,J=2.2,8.6Hz,2H),6.81(d,J=9.0Hz，IH),6.97(t,J=2.2Hz，1H)，7.23(t，J=8.1Hz,1H),7.62-7.68(m,2H)?；衔?73:(200MHz,CDC13)5ppm:1.31(t,J=7.0Hz,3H),1.33(s，6H),1.49(d,J=7.0Hz，3H)，1.80(t,J=6.6Hz,2H),2.39(s,3H),2.59(t，J=5.0Hz,4H)，2.79(t，J=7.0Hz,2H)，3.25(t,J=5.0Hz,4H),3.90(q，J=7.0Hz，2H),4.48-4.65(m,1H),5.07(d,J=9.5Hz，1H),6.73(dd,J=2.4,8.1Hz,2H),6.82(d,J=9.2Hz，IH),6.97(t，J=2.4Hz,1H)，7.23(t,J=8.1Hz,1H),7.51-7.57(m，2H)?；衔?74:(200MHz,CDC13)5ppm:1.34",J=7.3Hz,3H),1.49(d,J=6.8Hz,3H),2.21(quint，J=6.0Hz,2H),2.37(s,3H),2.59(t,J=4.6Hz，4H),3.25(t，J=4.6Hz,4H),3.93(q,J=7.3Hz，2H)，4.27(dd,J=6.0，11.6Hz,4H)4.51-4.66(m,1H)，5.15(d，J=9.5Hz,IH)，6.74(dd,J=2.2,8.4Hz,1H),7.07-7.13(m,2H)，7.23(t,J=8.1Hz,IH)，7.38(dd,J=2.4，8,1Hz,IH),7.43(d,J=2.0Hz,m)?；衔?75:(200MHz,CDC13)5ppm:1.36(t,J=7.3Hz,3H),1.49(d,J=6.8Hz,3H)，2.39(s，3H),2.59(t,J=5.0Hz,4H),3.26(t,J=5.0Hz,4H),3.95(q,J=7.3Hz，2H),4.50-4.68(m,1H)，5.18(d,J=9.5Hz,1H),6.05(s,2H),6.74(dd,J=2.4，8.1Hz，2H)，6.86(d,J=8.4Hz，1H),6.98(t,J=2.4Hz,1H),7.19-7.27(m，2H),7,42(dd,J=1.8,8.1Hz,IH)?；衔?76:(200MHz,CDC13)Sppm:1.27-1.33(m,15H),1.47(d,J=6.8Hz，3H)，2.43(s,3H),2.61-2.72(m,4H),3.25-3.33(m,4H),3.90(q,J=7.5Hz,2H),4.57(dd,J=6.8,9.2Hz,1H)，5.13(d,J=9.2Hz，IH)，6.70-6.79(m，2H),6.99(t,J=2.2Hz，1H),7.22(t,J=8.1Hz,IH)，7.41(d,J=8.6Hz,IH),7.57(dd，J=2.0，8.1Hz,IH),7.79(d,J=2.0Hz,IH)。化合物677:(200MHz,CDC13)5ppm:1.32(t,J=7.3Hz,3H),1.49(d,J=6.8Hz,3H)，2.22(s，3H),2.38(s,3H),2.56-2.63(m,4H),3.14-3.30(m，6H),3.84-4.10(m,4H),4.53-4.64(m,IH)，5.25(d，J=9.5Hz,1H),6.71-6.79(m，2H)，7.01(t，J=2.4Hz,IH)，7.22(t,J=8.4Hz,1H)，7.57(s,1H),7.69(dd,J=2.0,8.4Hz，IH)，8.27(d,J=8.4Hz,IH)?；衔?78:(200MHz,CDC13)5ppm:1.32(t,J=7.3Hz,3H)，1.46(d,J=6.8Hz，3H),2.11(quint,J=7.5Hz,2H),2.36(s,3H),2.58(t，J=5.0Hz,4H)，2.94(t,J=7.5Hz,4H),3.25(t，J=5.0Hz,4H)，3.92(q,J=7.3Hz,2H),4.52-4.67(m,IH),5.15(d,J=10.0Hz,IH),6.73(dd,J=2.2，8,1Hz,2H),6.98(t，J=2.2Hz，IH),7.22(t，J=7.9Hz,IH),7.31(d，J=8.1Hz,1H),7.62(dd,J=2.2,7.9Hz,IH)，7.67(s,IH)。化合物679:(600MHz,DMSO-d6)5ppm:1.24(t,J=7.1Hz，3H),1.29U,J=6.9Hz,3H),2.22(s，3H),2.40國(guó)2.46(m,4H),3.12-3.16(m,4H),3.81-3.97(m，2H),4.64-4.72(m，1H),6.53-6.58(m,IH),6.60-6.65(m,1H)，6.77-6.82(m，2H),7.20(t,J=8.3Hz,IH),7.60(d，J=8.7Hz,1H),7.94-7.99(m,1H),8.17-8.23(m,2H),8.54-8.61(m,IH)?；衔?98:(600MHz,CDC13)5ppm:1,33(t,J=7.1Hz，3H),1.43(d，J=6.9Hz，3H),2.11(s,3H),3.10-3.20(m，4H),3.53-3.59(m,2H)，3.67-3.74(m，2H),3,89-4.00(m，2H),4.67(q,J=7.1Hz，1H),6,65-6.75(m,2H),6.94-6.97(m,1H),7.21-7.25(m,1H),7.46-7.50(m,1H),7.69-7.73(m，1H),7.80-7.84(m,1H),7.95-7.99(m,1H),8.29-8.34(m,1H),8.45-8,47(m，1H)。制備本申請(qǐng)化合物時(shí)使用的原料物質(zhì)的制備例如下所示。參考例l~3使用對(duì)應(yīng)的胺代替實(shí)施例7-(1)的1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4，5]癸烷，進(jìn)行同樣的操作，得到標(biāo)題化合物。參考例l3-((2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基)-苯酚褐色油狀物；收率71%工HN證(600MHz,CDC13)5ppm:1.24(d,J=6.0Hz，6H),2.36-2.45(m,2H),3.37-3.46(m,2H),3.73-3.83(m,2H)，5.01(s,1H),6.28-6,33(m,1H),6.36-6.38(m,1H)，6.46-6.51(m,1H)，7.10(t，J=8.0Hz，1H)參考例23-「4-(2-二甲氨基乙基)-哌嗪-l-基l-苯酚化80J化79<formula>formulaseeoriginaldocumentpage183</formula>黃色油狀物；收率12%iHN證(600顧z，CDCl3)Sppm:2.29(s,6H),2.48-2.57(m，4H),2.57-2.64(m,4H),3.11-3.16(m,4H),6,24-6.30(m,1H),6.32-6.37(m,1H),6.42-6.49(m,1H)，7.04-7.09(m,1H)參考例33-「(2-二曱氨基乙基)-甲基-氨基l-苯盼化81褐色油狀物；收率42%^NMR(600MHz,CDC13)5ppm:2.27(s,6H)，2.44-2.50(m,2H),2.87(s,3H)，3.37-3.44(m，2H),6.09-6.16(m，2H)，6.19-6.24(m,1H),7.01(t,J=8.0Hz,1H)參考例43-(4-異丙基-哌嗪-l-基)-苯盼化82在3-哌。秦-l-基-苯酴(2.00g)的THF(40ml)溶液中，加入丙酮(1.95g)和NaBH(OAc)3(7.12g),在室溫下攪拌18小時(shí)。在反應(yīng)液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取，將有機(jī)層干燥(MgS04),過(guò)濾，得到標(biāo)題化合物(1.48g、無(wú)色粉末)。力NMR(600固z,CDCl3)3ppm:l.ll(d,J=6.4Hz,6H),2.68-2.72(m,4H),2.71-2.78(m,1H),3.15-3.23(m,4H)，6.28-6.32(m,1H),6.36(t,J=2.3Hz,1H),6.50(dd,J=8.3,2.3Hz,1H),7.09(t,J=8.3Hz,1H)參考例53-(l-異丙基哌啶-4-基)-苯盼化83<formula>formulaseeoriginaldocumentpage185</formula>使用3-哌啶-4-基-苯酚代替參考例4的3-哌,-1-基-苯酚，進(jìn)行同樣的操作，得到標(biāo)題化合物(收率31%;無(wú)色粉末)。力畫(huà)R(600MHz,CDCl3)5ppm:1.16(d,J=6.4Hz,6H),1.76-1.86(m,2H),1.91-2.01(m,2H),2.31-2.50(m,3H),2.92-3.02(m,1H),3.08-3.19(m,2H),6.66-6.72(m,2H),6.74-6.79(m,1H),7.11(t,J=7.8Hz,1H)參考例64-氟-3-(4-曱基-哌。秦-l-基)-苯酚化84<formula>formulaseeoriginaldocumentpage185</formula>4-苯曱氧基-2-氯-l-氟苯化85(1)將3-氯-4-氟苯酴(2.00g)、苯甲基氯(1.88ml)、碳酸鉀(2.82g)的二曱基曱酰胺(10ml)懸濁液在室溫下攪拌3小時(shí)。在反應(yīng)混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取，將有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌，干燥(MgS04),過(guò)濾，濃縮后，將得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜法(OH型Si02、AcOEt/己烷=0~10%)精制，得到淡黃色油狀的標(biāo)題化合物(2.00g)。iHNMR(600MHz,CDC13)Sppm:5.01(s,2H)，6.77-6.86(m，1H),6.96-7.09(m,2H)，7.30-7.46(m,5H)1-(5-苯甲氧基-2-氟苯基)-4-甲基-哌嗪(2)在氬氣環(huán)境下，在室溫下，向三(二苯亞曱基)二鈀(1.45g)和叔丁醇鈉(4.26g)中依次加入?yún)⒖祭?-(1)得到的化合物(7.5g)和2,8,9-三異丁基-2,5,8,9-四氮雜-1畫(huà)1膦基-二環(huán)[3,3，3]-十一烷(l.lg)的甲苯(320ml)溶液。接著在室溫下加入N-甲基哌溱(1.02g)的甲苯(20ml)溶液，然后在100。C下攪拌60小時(shí)。濃縮反應(yīng)混合物后，將得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜法(NH型Si02、AcOEt/己烷二0-30。/。)精制，得到黃色油狀的標(biāo)題化合物(2.27g)。^NMR(600MHz,CDC13)Sppm:2,35(s，3H)，2.55-2.63(m,4H),3.06-3.15(m,4H),5.00(s,2H),6.46-6.51(m,1H),6.56-6.59(m,1H)，6.89-6.95(m,1H),7.29-7.45(m,5H)4-氟-3-(4-甲基哌嗪-l-基)-苯酚化86化87<formula>formulaseeoriginaldocumentpage187</formula>(3)在氬氣環(huán)境下，將參考例6-(2)得到的化合物(2.48g)和氫氧化鈀(10%、250mg)的曱醇(30ml)懸濁液在65。C下攪拌2個(gè)半小時(shí)，然后在室溫下攪拌過(guò)夜。硅藻土過(guò)濾反應(yīng)溶液，濃縮濾液，將得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜法(NH型Si02、AcOEt/己烷^99。/Q、甲醇/氯仿=0~10%)精制后，進(jìn)一步將得到的化合物再用硅膠柱色譜法(OH型Si02、甲醇/氯仿=0~10%)精制，得到黃土色固體狀的標(biāo)題化合物(877mg)。^NMR(600MHz，DMSO-d6)5ppm:2.21(s,3H),2.39-2.48(m，4H),2.89-2.99(m,4H),6.26-6.31(m,1H),6.35-6.39(m,1H),6.84-6.91(m，1H)，9.20(s，1H)本申請(qǐng)的式(II)所示中間體的制備例如下所示。使用對(duì)應(yīng)的原料，采用與實(shí)施例l-(l)~(7)、實(shí)施例2-(1)、(2)、實(shí)施例7-(1)、(2)、實(shí)施例17(1)、(2)、實(shí)施例18-(1)、實(shí)施例21-(1)、實(shí)施例22-(1)、實(shí)施例23-(1)和實(shí)施例26-(1)~(8)所示方法同樣的方法，形成適當(dāng)?shù)柠}，得到了制備本申請(qǐng)的式(I)化合物時(shí)有用的中間體化合物或其鹽。與上述實(shí)施例得到的中間體一并列于表2。[表2-1]<table>tableseeoriginaldocumentpage188</column></row><table>188<table>tableseeoriginaldocumentpage189</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage190</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage191</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage192</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage193</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage194</column></row><table>[表2-8]<table>tableseeoriginaldocumentpage195</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage196</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage197</column></row><table>[表2-11]<table>tableseeoriginaldocumentpage198</column></row><table>[表2-12]<table>tableseeoriginaldocumentpage199</column></row><table>[表2-13]<table>tableseeoriginaldocumentpage200</column></row><table>[表2-14]<table>tableseeoriginaldocumentpage201</column></row><table>權(quán)利要求1.式(I)表示的化合物或其可藥用鹽?；?{式中，A表示氧原子、硫原子、式-SO-表示的基團(tuán)、式-SO2-表示的基團(tuán)、式-CH2-表示的基團(tuán)、或式-NR6-(式中R6表示氫原子或碳原子數(shù)1～6個(gè)的烷基)表示的基團(tuán)，R1表示氫原子、可以被選自下述組中的取代基取代的碳原子數(shù)1～6個(gè)的烷基[該組包括羥基、鹵素原子、碳原子數(shù)1～6個(gè)的烷氧基(該烷氧基可以被苯基取代)以及苯基(該苯基可以被選自鹵素原子和碳原子數(shù)1～6個(gè)的烷基的取代基取代)]、碳原子數(shù)3～8個(gè)的環(huán)烷基、碳原子數(shù)2～8個(gè)的烯基、碳原子數(shù)2～8個(gè)的炔基、或苯基，R1A表示氫原子、或碳原子數(shù)1～6個(gè)的烷基，R1和R1A可以與結(jié)合的碳原子連在一起，形成碳原子數(shù)3～6個(gè)的環(huán)烷基，R2表示氫原子、碳原子數(shù)1～6個(gè)的烷基、碳原子數(shù)2～8個(gè)的烯基、碳原子數(shù)2～8個(gè)的炔基、或碳原子數(shù)3～6個(gè)的環(huán)烷基，R3表示可以取代的芳基，R4表示氫原子、或可以被羧基取代的碳原子數(shù)1～6個(gè)的烷基，R5表示(i)碳原子數(shù)1～10個(gè)的烷基、(ii)碳原子數(shù)1～10個(gè)的烷基，該烷基被選自下述組中的1～2個(gè)基團(tuán)取代(該組包括碳原子數(shù)3～8個(gè)的環(huán)烷基、吡啶基，以及可以被選自鹵素原子和碳原子數(shù)1～6個(gè)的烷氧基的1～2個(gè)基團(tuán)取代的苯基、苯氧基或萘基)、(iii)碳原子數(shù)3～8個(gè)的環(huán)烷基、(iv)碳原子數(shù)2～8個(gè)的烯基、(v)被苯基取代的碳原子數(shù)2～8個(gè)的烯基、(vi)碳原子數(shù)2～8個(gè)的炔基、(vii)被苯基取代的碳原子數(shù)2～8個(gè)的炔基、或(viii)可以被取代的芳基}1.式(I)表示的化合物或其可藥用鹽。化1{式中，A表示氧原子、硫原子、式-SO-表示的基團(tuán)、式-S02-表示的基團(tuán)、式-CH2-表示的基團(tuán)、或式-NR、(式中RS表示氬原子或碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷基)表示的基團(tuán)，R1表示氬原子、可以被選自下述組中的取代基取代的碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷基[該組包括羥基、卣素原子、碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷氧基(該烷氧基可以被苯基取代)以及苯基(該苯基可以被選自卣素原子和碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷基的取代基取代)]、碳原子數(shù)3~8個(gè)的環(huán)烷基、碳原子數(shù)2~8個(gè)的烯基、碳原子數(shù)2~8個(gè)的炔基、或苯基，R仏表示氫原子、或碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷基，W和R"可以與結(jié)合的碳原子連在一起，形成碳原子數(shù)3~6個(gè)的環(huán)烷基，R表示氫原子、碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷基、碳原子數(shù)2~8個(gè)的烯基、碳原子數(shù)2~8個(gè)的炔基、或碳原子數(shù)3-6個(gè)的環(huán)烷基，R表示可以取代的芳基，R"表示氫原子、或可以被羧基取代的碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷基，115表示(i)碳原子數(shù)1-10個(gè)的烷基、(ii)碳原子數(shù)1~10個(gè)的烷基，該烷基被選自下述組中的1~2個(gè)基團(tuán)取代(該組包括碳原子數(shù)3~8個(gè)的環(huán)烷基、吡啶基，以及可以被選自卣素原子和碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷氧基的1~2個(gè)基團(tuán)取代的苯基、苯氧基或萘基)、(iii)碳原子數(shù)3-8個(gè)的環(huán)烷基、(iv)碳原子數(shù)2~8個(gè)的烯基、(v)被苯基取代的碳原子數(shù)2~8個(gè)的烯基、(vi)碳原子數(shù)2~8個(gè)的炔基、(vii)被苯基取代的碳原子數(shù)2~8個(gè)的炔基、或(viii)可以被取代的芳基)2.如權(quán)利要求1所述的化合物或其可藥用鹽，在式(I)中，W表示氫原子、碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷基、被苯基取代的碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷基、碳原子數(shù)38個(gè)的環(huán)烷基、碳原子數(shù)2~8個(gè)的烯基、碳原子數(shù)2-8個(gè)的炔基、或苯基，R"表示氫原子，112表示碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷基、碳原子數(shù)2~8個(gè)的烯基、碳原子數(shù)2-8個(gè)的炔基、或碳原子數(shù)3~6個(gè)的環(huán)烷基，W表示氫原子、或碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷基，115表示(i)碳原子數(shù)1-10個(gè)的烷基、(ii)碳原子數(shù)1~10個(gè)的烷基，該烷基被選自下述組中的1~2個(gè)基團(tuán)取代(該組包括碳原子數(shù)3~8個(gè)的環(huán)烷基、苯基、萘基、吡啶基、以及被選自卣素原子和碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷氧基的12個(gè)基團(tuán)取代的苯基)、(iii)碳原子數(shù)38個(gè)的環(huán)烷基、(iv)碳原子數(shù)2~8個(gè)的烯基、(v)被苯基取代的碳原子數(shù)2~8個(gè)的烯基、(vi)碳原子數(shù)2~8個(gè)的炔基、(vii)被苯基取代的碳原子數(shù)28個(gè)的炔基、或(viii)可以;故取代的芳基。3.如權(quán)利要求1或2所述的化合物或其可藥用鹽，A為氧原子或式-NR、表示的基團(tuán)。4.如權(quán)利要求1或2所述的化合物或其可藥用鹽，A為氧原子。5.如權(quán)利要求1或2所述的化合物或其可藥用鹽，A為式-NH-表示的基團(tuán)。6.如權(quán)利要求1和3~5中任意一項(xiàng)所述的化合物或其可藥用鹽，Ri表示可以被選自下述組中的取代基取代的碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷基[該組包括羥基、卣素原子、碳原子數(shù)l-6個(gè)的烷氧基(該烷氧基可以被苯基取代)和苯基(該苯基可以被選自卣素原子和碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷基的取代基取代)],R^表示氫原子、或碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷基，W和R^可以與結(jié)合的碳原子連在一起，形成碳原子數(shù)3~6個(gè)的環(huán)烷基。7.如權(quán)利要求1和3~5中任意一項(xiàng)所述的化合物或其可藥用鹽，R^為可以被卣素原子取代的碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷基、或可以被選自卣素原子和碳原子數(shù)16個(gè)的烷基的取代基取代的苯曱基，R"為氫原子。8.如權(quán)利要求1~5中任意一項(xiàng)所述的化合物或其可藥用鹽，W為甲基或乙基，R"為氫原子。9.如權(quán)利要求18中任意一項(xiàng)所述的化合物或其可藥用鹽，114為氫原子。10.如權(quán)利要求1~9中任意一項(xiàng)所述的化合物或其可藥用鹽，R2為碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷基或碳原子數(shù)3~6個(gè)的環(huán)烷基。11.如權(quán)利要求1~9中任意一項(xiàng)所述的化合物或其可藥用鹽，R2為乙基或環(huán)丙基。12.如權(quán)利要求1和311中任意一項(xiàng)所述的化合物或其可藥用鹽，115為(i)碳原子數(shù)1-10個(gè)的烷基、(ii)碳原子數(shù)110個(gè)的烷基，該烷基被選自下述組中的1~2個(gè)基團(tuán)取代(該組包括碳原子數(shù)3~8個(gè)的環(huán)烷基、吡啶基，以及可以被選自卣素原子和碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷氧基的1~2個(gè)基團(tuán)取代的苯基、苯氧基或萘基)、(iii)可以被苯基取代的碳原子數(shù)2-8個(gè)的烯基、或(iv)苯基、萘基、p塞吩基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、呋喃基、苯并噻吩基、異喹啉基、異噹唑基、噻唑基、苯并噻二唑基、苯并w惡二唑基、二氫苯并二氧雜七環(huán)基、二氫苯并二氧雜環(huán)己烯基、苯并二氧雜環(huán)戊烯基、二氫苯并呋喃基、二氫茚基、尿嗜啶基、香豆基、色滿基、二氫吲哚基、四氫萘基、或四氫異喹啉基，這些基團(tuán)分別可以被選自下述組中的1~5個(gè)基團(tuán)取代[該組包括可以被氟原子取代的碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷基、碳原子數(shù)2~8個(gè)的烯基，卣素原子，可以被氟原子取代的碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷氧基，可以被選自X組的取代基取代的吡唑基、^惡唑基、異^惡唑基、噻二唑基或嘧啶基(X組包括甲基、三氟曱基、卣素原子和甲基硫烷基)、碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷硫基、碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷基磺?；?、苯磺?；?、嗎啉子基磺?；?、嗎啉子基羰基氨基、氨基磺酰基、碳原子數(shù)2~10個(gè)的烷氧基羰基、可以被碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷基取代的嗎啉子基、可以被碳原子數(shù)1-6個(gè)的烷氧基取代的苯基、苯氧基、吡啶羰基、吡啶氧基、氰基、可以被氟原子取代的碳原子數(shù)2~7個(gè)的烷?；吞荚訑?shù)2-7個(gè)的烷?；被鵠。13.如權(quán)利要求1-11中任意一項(xiàng)所述的化合物或其可藥用鹽，RS為被碳原子數(shù)3~8個(gè)的環(huán)烷基取代的碳原子數(shù)1~10個(gè)的烷基、被萘基取代的碳原子數(shù)1~10個(gè)的烷基、被苯基取代的碳原子數(shù)2~8個(gè)的烯基、可以被選自以下組中的1~5個(gè)取代基取代的苯基或萘基(該組包括碳原子數(shù)1~6的烷基、卣素原子、碳原子數(shù)1~6的烷氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲基、碳原子數(shù)1~6的烯基、碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷基磺酰基、碳原子數(shù)2~7個(gè)的烷酰基、碳原子數(shù)2~7個(gè)的烷氧基羰基、和氰基)、可以被選自碳原子數(shù)1-6個(gè)的烷基和曱氧基羰基的取代基取代的吡咯基、可以被選自以下組中的取代基取代的吹喃基(該組包括碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷基、三氟甲基和卣素原子)、可以被選自以下組中的取代基取代的噻吩基(該組包括碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷基、三氟甲基、噻二唑基、嚅唑基和卣素原子)、或者可以被選自碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷基和卣素原子的取代基取代的苯并p塞吩基、二氬苯并二氧雜七環(huán)基、苯并二氧雜環(huán)戊烯基、二氫苯并二氧雜環(huán)己烯基、二氬苯并呋喃基、四氫萘基、二氫茚基、噻二唑基、苯并哺二唑基或苯并噻二唑基。14.如權(quán)利要求1~11中任意一項(xiàng)所述的化合物或其可藥用鹽，RS為被萘基取代的碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷基、被苯基取代的碳原子數(shù)2~6個(gè)的烯基、未取代的苯基、被選自曱基、甲氧基和卣素原子的1~5個(gè)取代基取代的苯基、被選自以下組中的1~3個(gè)取代基取代，且3位和4位至少1個(gè)被取代的苯基(該組包括碳原子數(shù)1~6的烷基、卣素原子、曱氧基、三氟甲氧基、二氟曱氧基、三氟甲基、碳原子數(shù)1~6的烯基、曱磺酰基、乙?；?、甲氧基羰基和氰基)、可以被選自鹵素原子、碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷基、氰基和碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷基磺?；娜〈〈妮粱⒒蛘呖梢员贿x自碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷基和卣素原子的取代基取代的苯并噻吩基、苯并噹二唑基、苯并二氧雜環(huán)戊烯基、二氫苯并二氧雜環(huán)己烯基、二氫苯并呋喃基、二氫茚基或苯并噻二唑基。15.如權(quán)利要求1~11中任意一項(xiàng)所述的化合物或其可藥用鹽，W為3位和4位凈皮卣素原子取代的苯基、或可以—皮選自下述組中的取代基取代的萘基(該組包括卣素原子、碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷基和氰基)。16.如權(quán)利要求1~15中任意一項(xiàng)所述的化合物或其可藥用鹽，W為苯基、萘基、吡唑基、吡啶基、吲哚基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、p比哇并嘧p定基、*啉基、異唾啉基、苯并p塞吩基或二氫喹啉酮基，這些基團(tuán)分別可以被選自下述組中的1~3個(gè)基團(tuán)取代[該組包括以下取代基可以被氟原子取代的碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷基、碳原子數(shù)3~8個(gè)的環(huán)烷基、鹵素原子、碳原子數(shù)l-6個(gè)的烷氧基(該烷氧基可以被選自氟原子、苯基、被2個(gè)碳原子數(shù)1~4個(gè)的烷基取代的氨基和嗎啉子基的取代基取代)、苯氧基、苯基、羧基、碳原子數(shù)210個(gè)的烷氧基羰基、羥基、含有氮原子作為環(huán)原子的碳原子數(shù)2~7個(gè)的單環(huán)式飽和烴基(該飽和烴基可以被碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷基取代)、含氮單環(huán)式不飽和烴基、可以被碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷基取代的嗎啉基、可以被選自下述組中的取代基取代的哌。秦基(該組包括碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷基(該烷基可以被可以被1或2個(gè)碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷基取代的氨基、嗎啉子基、羥基、或碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷氧基取代)、曱?；?、碳原子數(shù)2~7個(gè)的烷?；?、可以被1或2個(gè)碳原子數(shù)1~4個(gè)的烷基取代的氨基曱?；?、可以被1或2個(gè)碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷基取代的氨基磺酰基、和碳原子數(shù)l-6個(gè)的烷基磺酰基)、以及式-NR7118,式中，117和118分別表示氫原子、碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷基(該烷基可以被可以被1或2個(gè)碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷基取代的氨基、羥基、或碳原子數(shù)16個(gè)的烷氧基取代)、碳原子數(shù)16個(gè)的烷?；?、可以被1或2個(gè)碳原子數(shù)1~4個(gè)的烷基取代的氨基甲?；?、嗎啉基羰基、可以被1或2個(gè)碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷基取代的氨基磺?；?、或碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷基磺?；?，或者Rj和RS與結(jié)合的氮原子連在一起形成3~8元飽和烴環(huán)，該環(huán)可以被選自二亞甲基二氧基、酮基和羥基的取代基取代]。17.如權(quán)利要求1~15中任意一項(xiàng)所述的化合物或其可藥用鹽，W為2-萘基(該萘基可以被選自卣素原子和碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷基的取代基取代)、3-吡唑基(該吡唑基可以被選自碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷基、三氟甲基和卣素原子的取代基取代)，或者可以被碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷基取代的5-苯并噻唑基、5-苯并噻二唑基、7-二氫喹啉酮基、7-異喹啉基、7-喹啉基、3-吡啶基或吲哚基，未取代的苯基或以下(A)~(C)所示被取代的苯基，(A)4位被選自碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷基、碳原子數(shù)3~8個(gè)的環(huán)烷基、碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷氧基(該烷氧基可以被選自被2個(gè)碳原子數(shù)1~4個(gè)的烷基取代的氨基、嗎啉子基和苯基的取代基取代)、卣素原子、三氟甲氧基、苯氧基、苯基、l-吡咯基、和-NRARB(RA和RB可以是碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷基，或者RA和RB與結(jié)合的氮原子連在一起,形成3~5元飽和烴環(huán))的取代基取代，而且，3位可以被選自碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷基、卣素原子和碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷氧基的取代基取代的苯基，(B)3位被選自羥基、碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷基和碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷氧基(該烷氧基可以被選自被2個(gè)碳原子數(shù)1~4個(gè)的烷基取代的氨基、嗎啉子基和苯基的取代基取代)的取代基取代，而且1~2個(gè)碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷基或4位可以被卣素原子取代的苯基，(C)3位被選自以下(i)~(v)所示含氮基團(tuán)的取代基取代，且4位可以被卣素原子取代的苯基(i)含有氮原子作為環(huán)原子的碳原子數(shù)2~7個(gè)的單環(huán)式飽和烴基(該飽和烴基可以被碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷基取代)，(ii)含氮單環(huán)式不飽和烴基，(iii)可以被碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷基取代的嗎啉基，(iv)哌溱基[該艱。秦基可以被可以被選自下述組中的取代基取代的碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷基(該組包括被2個(gè)碳原子數(shù)1~4個(gè)的烷基取代的氨基和嗎啉子基)或碳原子數(shù)2~7個(gè)的烷?；〈鷀，以及(v)式國(guó)NR7r8式中W和RS可以分別表示氫原子、碳原子數(shù)16個(gè)的烷基(該烷基可以被可以被1或2個(gè)碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷基取代的氨基、嗎啉子基、羥基、或碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷氧基取代)、碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷?；?、可以被1或2個(gè)碳原子數(shù)1~4個(gè)的烷基取代的氨基甲?；?、嗎啉基羰基、可以被1或2個(gè)碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷基取代的氨基磺?；?、或碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷基磺酰基，或者117和RS與結(jié)合的氮原子連在一起，形成3~8元飽和烴環(huán)，該環(huán)可以被選自二亞甲基二氧基、酮基和羥基的取代基取代。17.<image>imageseeoriginaldocumentpage8</image>18.如權(quán)利要求1~15中任意一項(xiàng)所述的化合物或其可藥用鹽，113為3位被選自以下(i)~(v)所示含氮基團(tuán)的取代基取代，且4位可以被卣素原子取代的苯基(i)含有氮原子作為環(huán)原子的碳原子數(shù)2~7個(gè)的單環(huán)式飽和烴基(該飽和烴基可以被碳原子數(shù)l-6個(gè)的烷基取代)，(ii)含氮單環(huán)式不飽和烴基，(iii)可以被碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷基取代的嗎啉基，(iv)旅溱基[該哌。秦基可以被可以被選自下述組中的取代基取代的碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷基(該群包括被2個(gè)碳原子數(shù)1~4個(gè)的烷基取代的氨基和嗎啉子基)或碳原子數(shù)2-7個(gè)的烷?；〈鷀，以及(v)式-nrV式中117和118可以分別表示氫原子、碳原子數(shù)1-6個(gè)的烷基(該烷基可以被可以被1或2個(gè)碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷基取代的氨基、嗎啉子基、羥基、或碳原子數(shù)l-6個(gè)的烷氧基取代)、碳原子數(shù)16個(gè)的烷?；⒖梢员?或2個(gè)碳原子數(shù)1~4個(gè)的烷基取代的氨基曱?；?、嗎啉基羰基、可以被1或2個(gè)碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷基取代的氨基磺?；?、或碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷基磺?；?，或者W和r8與結(jié)合的氮原子連在一起，形成3~8元飽和烴環(huán)，該環(huán)可以被選自二亞甲基二氧基、酮基和羥基的取代基取代。19.如權(quán)利要求1~15中任意一項(xiàng)所述的化合物或其可藥用鹽，r3為4位被氟原子或氯原子取代的苯基。20.如權(quán)利要求1~15中任意一項(xiàng)所述的化合物或其可藥用鹽，r3為6-吲哚基。21.—種藥物，其含有權(quán)利要求1~20中任意一項(xiàng)所述的化合物或其可藥用鹽。22.如權(quán)利要求21所述的藥物，是克羅恩氏病、過(guò)敏性大腸炎、千燥綜合癥、多發(fā)性硬化病、全身性紅斑狼瘡等自身免疫疾病、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、哞喘、特應(yīng)性皮炎、臟器移植后的排斥反應(yīng)、癌、網(wǎng)膜癥、銀屑病、變形性關(guān)節(jié)病或老年性黃斑變性的治療藥。23.式(ii)表示的化合物或其鹽。化2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>(式中，r1、r1a、r2、rs與權(quán)利要求1的含義相同，a，表示氧原子或nh)。24.如權(quán)利要求23所述的化合物或其鹽，在式(II)中，A'表示氧原子，W表示氬原子、碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷基、被苯基取代的碳原子數(shù)1-6個(gè)的烷基、碳原子數(shù)3~8個(gè)的環(huán)烷基、碳原子數(shù)28個(gè)的烯基、碳原子數(shù)28個(gè)的炔基、或苯基，R仏表示氫原子，R"表示碳原子數(shù)l-6個(gè)的烷基、碳原子數(shù)28個(gè)的烯基、碳原子數(shù)2~8個(gè)的炔基、或碳原子數(shù)3~6個(gè)的環(huán)烷基。25.如權(quán)利要求23所述的化合物或其鹽，在式(II)中，A，表示麗，W表示氫原子、碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷基、被苯基取代的碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷基、碳原子數(shù)3-8個(gè)的環(huán)烷基、碳原子數(shù)28個(gè)的烯基、碳原子數(shù)2~8個(gè)的炔基、或苯基，R仏表示氫原子，R"表示碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷基、碳原子數(shù)2~8個(gè)的烯基、碳原子數(shù)2-8個(gè)的炔基、或碳原子數(shù)3~6個(gè)的環(huán)烷基。26.如權(quán)利要求23所述的化合物或其鹽，Ri表示可以被選自下述組中的取代基取代的碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷基[該組包括羥基、卣素原子、碳原子數(shù)16個(gè)的烷氧基(該烷氧基可以被苯基取代)和苯基(該苯基可以被選自卣素原子和碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷基的取代基取代)],R"表示氫原子、或碳原子數(shù)l-6個(gè)的烷基，W和RiA可以與結(jié)合的碳原子連在一起，形成碳原子數(shù)3~6個(gè)的環(huán)烷基。27.如權(quán)利要求23所述的化合物或其鹽，R^為可以被卣素原子取代的碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷基、或可以被選自卣素原子和碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷基的取代基取代的苯曱基，R"為氫原子。28.如權(quán)利要求23~25中任意一項(xiàng)所述的化合物或其鹽，W為甲基或乙基，R"為氬原子。29.如權(quán)利要求23~28中任意一項(xiàng)所述的化合物或其鹽，f為碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷基或碳原子數(shù)3~8個(gè)的環(huán)烷基。30.如權(quán)利要求23~28中任意一項(xiàng)所述的化合物或其鹽，112為乙基或環(huán)丙基。31.如權(quán)利要求23~30中任意一項(xiàng)所述的化合物或其鹽，W為苯基、萘基、吡唑基、吡啶基、巧l咮基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、吡嗤并嘧"定基、喹啉基、異會(huì)啉基、苯并噻吩基或二氪喹啉酮基，這些基團(tuán)分別可以被選自下述組的1~3個(gè)基團(tuán)取代[該組包括下述取代基可以被氟原子取代的碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷基、碳原子數(shù)3~8個(gè)的環(huán)烷基、卣素原子、碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷氧基(該烷氧基可以被選自氟原子、苯基、被2個(gè)碳原子數(shù)1~4個(gè)的烷基取代的氨基和嗎啉子基的取代基取代)、苯氧基、苯基、羧基、碳原子數(shù)2-10個(gè)的烷氧基羰基、羥基、含有氮原子作為環(huán)原子的碳原子數(shù)2-7個(gè)的單環(huán)式飽和烴基(該飽和烴基可以被碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷基取代)、含氮單環(huán)式不飽和烴基、可以被碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷基取代的嗎啉基、可以被選自下述組中的取代基取代的哌。秦基[該組包括碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷基(該烷基可以被可以被1或2個(gè)碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷基取代的氨基、嗎啉子基、羥基、或碳原子數(shù)1-6個(gè)的烷氧基取代)、曱?；⑻荚訑?shù)2~7個(gè)的烷?；?、可以被1或2個(gè)碳原子數(shù)1~4個(gè)的烷基取代的氨基曱?；⒖梢员?或2個(gè)碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷基取代的氨基磺?；⒑吞荚訑?shù)1~6個(gè)的烷基磺?；鵠,以及式-NR7118,式中，R"和RS可以分別表示氫原子、碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷基(該烷基可以被可以被1或2個(gè)碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷基取代的氨基、羥基、或碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷氧基取代)、碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷?；?、可以被1或2個(gè)碳原子數(shù)1~4個(gè)的烷基取代的氨基曱?；徇驶?、可以被1或2個(gè)碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷基取代的氨基磺酰基、或碳原子數(shù)l-6個(gè)的烷基磺?；?，或者117和尺8與結(jié)合的氮原子連在一起，形成3~8元飽和烴環(huán)，該環(huán)可以被選自二亞曱基二氧基、酮基和羥基的取代基取代]。32.如權(quán)利要求23-30中任意一項(xiàng)所述的化合物或其鹽，R為2-萘基(該萘基可以被選自鹵素原子和碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷基的取代基取代)、3-吡唑基(該吡唑基可以被選自碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷基、三氟甲基和卣素原子的取代基取代)，或者可以被碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷基取代的5-苯并噻唑基、5-苯并噻二唑基、7-二氬會(huì)啉酮基、7-異喹啉基、7-喹啉基、3-吡啶基、或吲哚基，未取代的苯基或以下(A)~(C)所示的取代苯基，(A)4位被選自碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷基、碳原子數(shù)3~8個(gè)的環(huán)烷基、碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷氧基(該烷氧基可以被選自2個(gè)碳原子數(shù)1~4個(gè)的烷基取代的氨基、嗎啉子基和苯基的取代基取代)、卣素原子、三氟甲氧基、苯氧基、苯基、l-吡咯基、和-NRARB(RA和RB可以是碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷基，或者RA和Rb與結(jié)合的氮原子連在一起，形成3~5元飽和烴環(huán))的取代基取代，而且，3位可以被選自碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷基、卣素原子和碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷氧基的取代基取代的苯基，(B)3位被選自羥基、碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷基和碳原子數(shù)1-6個(gè)的烷氧基(該烷氧基可以被選自被2個(gè)碳原子數(shù)1~4個(gè)的烷基取代的氨基、嗎啉子基和苯基的取代基取代)的取代基取代，而且，1~2個(gè)碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷基或4位可以被卣素原子取代的苯基，以及(C)3位被選自以下(i)~(v)所示含氮基團(tuán)的取代基取代，且4位可以被卣素原子取代的苯基(i)含有氮原子作為環(huán)原子的碳原子數(shù)2~7個(gè)的單環(huán)式飽和烴基(該飽和烴基可以被碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷基取代)，(ii)含氮單環(huán)式不飽和烴基，(iii)可以被碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷基取代的嗎啉基，(iv)哌溱基[該哌。秦基可以;故可以;故選自下述組中的取代基取代的碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷基(該組包括被2個(gè)碳原子數(shù)1~4個(gè)的烷基取代的氨基和嗎啉子基)或碳原子數(shù)2~7個(gè)的烷?；〈鷀,(v)式誦NR7r8式中R卩和RS可以分別表示氫原子、碳原子數(shù)l-6個(gè)的烷基(該烷基可以被可以被1或2個(gè)碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷基取代的氨基、嗎啉子基、羥基、或碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷氧基取代)、碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷?；⒖梢员?或2個(gè)碳原子數(shù)1~4個(gè)的烷基取代的氨基甲?；徇驶?、可以被1或2個(gè)碳原子數(shù)1~6個(gè)的烷基取代的氨基磺?；⒒蛱荚訑?shù)1~6個(gè)的烷基磺?；?，或者尺7和RS與結(jié)合的氮原子連在一起，形成3~8元飽和烴環(huán)，該環(huán)可以被選自二亞甲基二氧基、酮基和全文摘要本發(fā)明的目的在于提供一種具有抑制S1P與其受體Edg-1(S1P₁)結(jié)合的作用，作為藥物有用的化合物。本發(fā)明提供下式表示的化合物或其可藥用鹽。化1式中，A表示氧原子、硫原子、式-SO-表示的基團(tuán)、式-SO₂-表示的基團(tuán)等，R¹表示氫原子、碳原子數(shù)1～6個(gè)的烷基等，R^1A表示氫原子等，R²表示碳原子數(shù)1～6個(gè)的烷基、或碳原子數(shù)3～6個(gè)的環(huán)烷基等，R³表示可以取代的芳基，R⁴表示氫原子、或可以被羧基取代的碳原子數(shù)1～6個(gè)的烷基，R⁵表示碳原子數(shù)1～10個(gè)的烷基、碳原子數(shù)3～8個(gè)的環(huán)烷基、可以被取代的芳基等。文檔編號(hào)A61K31/427GK101415691SQ20078001184公開(kāi)日2009年4月22日申請(qǐng)日期2007年2月5日優(yōu)先權(quán)日2006年2月3日發(fā)明者佐藤正和,八木慎,太田知己,小野直哉,片貝博典,鹽澤史康,藪內(nèi)哲也,高山哲男申請(qǐng)人:大正制藥株式會(huì)社