專利名稱：芳基哌嗪修飾的苯并[b]噻酚化合物及制備方法和應用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種具有抗抑郁活性的芳基哌嗪修飾的苯并[b]噻酚化合物的結(jié)構(gòu)及其制備方法和應用，屬于藥物化學領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
抑郁癥是一種常見的精神疾病，屬情感性障礙，隨著生活節(jié)奏不斷加快，人們的精神壓力也逐漸增大，抑郁癥已成為現(xiàn)代社會的常見病、高發(fā)病，其發(fā)病率正在快速攀升據(jù)不完全統(tǒng)計，目前全世界抑郁癥患者已占世界人口的3％-5％，幾乎見于各個年齡階段，其患病率在普通人群中約為3％，在綜合醫(yī)院保健服務的病人群體中約10％左右；而在慢性軀體疾病的病人(如心血管病、糖尿病)中，患抑郁障礙的可高達20％，不過，只有非常少比例的病人被識別出來。通過藥物治療，其中約2/3的患者可取得不同療效，如術(shù)及時識別和治療它們將會帶來較嚴重的后果(如自殺、殘疾、過多的醫(yī)療資源浪費等)。世界衛(wèi)生組織預測到2020年，抑郁癥將成為導致殘疾的第2大起因。
1950年代出現(xiàn)了三環(huán)類抗抑郁藥(TCA，Anticholinergic)，1980年代出現(xiàn)了5-HT選擇性再攝取抑制劑類SSRI(Fluoxetine，Paroxetine，Sertaline，Citalopram，F(xiàn)luvoxamine)因其良好的抗抑郁性能，已逐漸取代了TCA而成為抗抑郁藥市場上的主導產(chǎn)品，然而由于SSRI間接作用于所有5-HT受體而有惡心，焦慮，失眠，性功能退減等副作用，而且在臨床使用上最大的弱點是滯后效應，即一般在開始服藥的第2-6周后才能出現(xiàn)抗抑郁作用，因此為了尋找安全、快速起效、副作用小的抗抑郁藥，藥物學家們進行了各種各樣的嘗試。
1990年代至今出現(xiàn)了一些新作用機制的抗抑郁藥如NE/5-HT再攝取抑制劑SNRI(Venlaxine，Milnacipran，Duloxetine，Nefazodone)，選擇性單胺氧化酶抑制劑MAOI(Moclobemide，Toloxatone)，選擇性NE再攝取抑制劑NARI(Reboxetine)，NE能及特異性5-HT能抗抑郁劑NaSSa(Mirtazapine)，這些藥物雖然與SSRI類相比，在療效及快速起效上得到了改善，但是仍然有1-2周的滯后期，因此對更加快速起效的藥物研究刻不容緩。
1993年Artigas等首次報道將pindolol(混合的5-HT1A/β腎上腺素受體拮抗劑)與SSRIS抗抑郁藥物聯(lián)合用藥能夠顯著減小SSRIS的滯后期，增強抗抑郁效果，使病人癥狀得到顯著改善。隨后的研究結(jié)果表明，5-HT1A拮抗劑WAY100635與幾個SSRIS聯(lián)和用藥也能顯現(xiàn)出這種效果。對這種現(xiàn)象的一種假設(shè)認為可能是前神經(jīng)突觸的5-HT1A自主受體的拮抗作用能夠阻斷前神經(jīng)突觸5-HT自主受體，因此增加了神經(jīng)突觸間隙間的5-HT濃度，從而提高療效，降低滯后期等。
在此基礎(chǔ)上，目前的研究焦點主要是將各種5-HT1A受體拮抗劑或激動劑主要結(jié)構(gòu)與SSRIS的主要結(jié)構(gòu)組合在一個分子中使之對5-HT傳導體和5-HT1A受體都具有較高的親和性，從而發(fā)揮雙重抗抑郁作用，將此種想法進一步延伸，就形成了所謂的SSRI‘plus’方法。在此方法的指導下，出現(xiàn)了一些新作用機制的化合物目前處于臨床研究階段，例如Flibanserin和Vilazodone，它們能夠在服用幾天后就出現(xiàn)抗抑郁作用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種芳基哌嗪修飾的苯并[b]噻酚化合物及制備方法和應用，該類化合物可同時具有5-HT和5-HT1A活性，可用于制備抗抑郁癥藥物。
本發(fā)明是通過下述技術(shù)方案加以實現(xiàn)的，一種芳基哌嗪修飾的苯并[b]噻酚化合物，其結(jié)構(gòu)式如下所示 其中Ar為 R1為氫、C1-C3的烷基、羥基、C1-C3的烷氧基、氨基、取代氨基、鹵素、羧酸、酯、酰胺、硝基、腈基和三鹵甲基中的一種、兩種或三種；R2為氫、C1-C3的烷基、五元脂肪環(huán)、六元脂肪環(huán)、含S、N、O的五元雜環(huán)、含S、N、O的六元雜環(huán)、苯基、取代苯基、羥基、C1-C3的烷氧基、氨基、取代氨基、鹵素、羧酸、酯、酰胺、硝基、腈基和三鹵甲基中的一種、兩種或三種；X、Y相同或不同為C、S、N或O。
上述的R1為氫、羥基、甲氧基、氨基、取代氨基、鹵素、羧酸、腈基和三鹵甲基中的一種、兩種或三種；上述的R2為氫、C1-C2的烷基、羥基、C1-C2的烷氧基、氨基、取代氨基、鹵素、羧酸、酯、酰胺、硝基、腈基和三鹵甲基中的一種、兩種或三種；上述的芳基哌嗪修飾的苯并[b]噻酚化合物包括以下具體化合物1-(苯并[b]噻酚-3-基)-2-甲基-3-[4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基]-1-丙醇；1-(苯并[b]噻酚-3-基)-2-甲基-3-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基]-1-丙醇；1-(苯并[b]噻酚-3-基)-2-甲基-3-[4-(2，3-二甲基苯基)哌嗪-1-基]-1-丙醇；1-(苯并[b]噻酚-3-基)-2-甲基-3-[4-(2-吡啶基)哌嗪-1-基]-1-丙醇；1-(苯并[b]噻酚-3-基)-2-甲基-3-[4-(2-嘧啶基)哌嗪-1-基]-1-丙醇；1-(苯并[b]噻酚-3-基)-2-甲基-3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-1-丙醇；1-(苯并[b]噻酚-3-基)-2-甲基-3-[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-1-丙醇；1-(苯并[b]噻酚-3-基)-2-甲基-3-[4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基]-1-丙醇；1-(苯并[b]噻酚-3-基)-2-甲基-3-[4-(1-萘基)哌嗪-1-基]-1-丙醇；1-(苯并[b]噻酚-3-基)-2-甲基-3-[4-(苯基)哌嗪-1-基]-1-丙醇；1-(5-氟苯并[b]噻酚-3-基)-2-甲基-3-[4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基]-1-丙醇；1-(5-氟苯并[b]噻酚-3-基)-2-甲基-3-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基]-1-丙醇；1-(5-氟苯并[b]噻酚-3-基)-2-甲基-3-[4-(2，3-二甲基苯基)哌嗪-1-基]-1-丙醇；1-(5-氟苯并[b]噻酚-3-基)-2-甲基-3-[4-(2-吡啶基)哌嗪-1-基]-1-丙醇；1-(5-氟苯并[b]噻酚-3-基)-2-甲基-3-[4-(2-嘧啶基)哌嗪-1-基]-1-丙醇；1-(5-氟苯并[b]噻酚-3-基)-2-甲基-3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-1-丙醇；1-(5-氟苯并[b]噻酚-3-基)-2-甲基-3-[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-1-丙醇；1-(5-氟苯并[b]噻酚-3-基)-2-甲基-3-[4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基]-1-丙醇；1-(5-氟苯并[b]噻酚-3-基)-2-甲基-3-[4-(1-萘基)哌嗪-1-基]-1-丙醇；1-(5-氟苯并[b]噻酚-3-基)-2-甲基-3-[4-(苯基)哌嗪-1-基]-1-丙醇。
上述的芳基哌嗪修飾的苯并[b]噻酚化合物的制備方法，制備通式為 其特征在于包括以下過程以1摩爾3-丙?；讲b]噻酚與1～5摩爾的多聚甲醛和1～5摩爾的芳基哌嗪鹽酸鹽在重量比為1～50倍量乙醇中，在回流下反應1～80小時生成1-(苯并[b]噻酚-3-基)-2-甲基-3-(4-芳基哌嗪-1-基)-1-丙酮；以1摩爾的1-(苯并[b]噻酚-3-基)-2-甲基-3-(4-芳基哌嗪-1-基)-1-丙酮和0.2～5摩爾的硼氫化鈉在重量比為1～50倍量乙醇中于0～100℃反應1～20小時生成1-(苯并[b]噻酚-3-基)-2-甲基-3-(4-芳基哌嗪-1-基)-1-丙醇。
上述的1-(苯并[b]噻酚-3-基)-2-甲基-3-(4-芳基哌嗪-1-基)-1-丙醇的應用，其特征在于，將該化合物的游離堿或鹽的形式作為抗抑郁癥的藥物治療抑郁癥，所述的鹽為鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、三氟醋酸鹽、甲磺酸鹽、草酸鹽或馬來酸鹽。
上述的鹽為鹽酸鹽、氫溴酸鹽或馬來酸鹽。
本發(fā)明的優(yōu)點在于其制備過程簡單、易操作。所制得的化合物可同時具有5-HT和5-HT1A活性，可用于制備抗抑郁癥的藥物。
具體實施例方式
實施例11-(苯并[b]噻酚-3-基)-2-甲基-3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-1-丙醇的合成(1)1-(苯并[b]噻酚-3-基)-2-甲基-3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-1-丙酮將3-丙?；讲b]噻酚(0.57g，3mmol)，多聚甲醛(0.18g，6mmol)，2-甲氧基苯基哌嗪鹽酸鹽(0.684g，3mmol)的乙醇(10mL)溶液回流下反應24h?；旌衔镏屑尤胨?30mL)，10％氫氧化鈉調(diào)pH＝8.5，二氯甲烷萃取(30mL×3)，水洗(50mL×3)，干燥(無水硫酸鈉)，減壓蒸除溶劑，得淺黃色油狀物(0.248g，21％)。
(2)1-(苯并[b]噻酚-3-基)-2-甲基-3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-1-丙醇將1-(苯并[b]噻酚-3-基)-2-甲基-3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-1-丙酮(0.248g，0.63mmol)溶于無水乙醇(10mL)中，加入硼氫化鈉(0.024g，0.63mmol)，于室溫反應5h，混合物中加入水(30mL)冷卻，二氯甲烷萃取(30mL×3)，水洗(50mL×3)，干燥(無水硫酸鈉)，減壓蒸除溶劑，得淺黃色油狀物，薄層分離得到1-(苯并[b]噻酚-3-基)-2-甲基-3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-1-丙醇(0.20g，80％)。
MS m/z396.2，233.1，205.1，163.0，91.1。
實施例21-(苯并[b]噻酚-3-基)-2-甲基-3-[4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基]-1-丙醇的合成(1)1-(苯并[b]噻酚-3-基)-2-甲基-3-[4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基]-1-丙酮將3-丙?；讲b]噻酚(0.57g，3mmol)，多聚甲醛(0.18g，6mmol)，2-3-三氟甲基苯基哌嗪鹽酸鹽(0.8g，3mmol)的乙醇(10mL)溶液回流下反應30h?；旌衔镏屑尤胨?30mL)，10％氫氧化鈉調(diào)pH＝8.5，二氯甲烷萃取(30mL×3)，水洗(50mL×3)，干燥(無水硫酸鈉)，減壓蒸除溶劑，得淺黃色油狀物，產(chǎn)物不用提純直接用于下一步反應。
(2)1-(苯并[b]噻酚-3-基)-2-甲基-3-[4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基]-1-丙醇將上一步的油狀物溶于無水乙醇(10mL)中，加入硼氫化鈉(0.114g，3mmol)，于室溫反應5h，混合物中加入水(30mL)冷卻，二氯甲烷萃取(30mL×3)，水洗(50mL×3)，干燥(無水硫酸鈉)，減壓蒸除溶劑，得淺黃色油狀物，薄層分離得到1-(苯并[b]噻酚-3-基)-2-甲基-3-[4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基]-1-丙醇(0.34g，26.1％)。
MS m/z433.9，243.0，171.9，135.0，70.1。
實施例31-(苯并[b]噻酚-3-基)-2-甲基-3-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基]-1-丙醇的合成(1)1-(苯并[b]噻酚-3-基)-2-甲基-3-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基]-1-丙酮將3-丙?；讲b]噻酚(0.57g，3mmol)，多聚甲醛(0.18g，6mmol)，2，3-二氯苯基哌嗪鹽酸鹽(0.8g，3mmol)的乙醇(10mL)溶液在回流下反應35h?；旌衔镏屑尤胨?30mL)，10％氫氧化鈉調(diào)pH＝8.5，二氯甲烷萃取(30mL×3)，水洗(50mL×3)，干燥(無水硫酸鈉)，減壓蒸除溶劑，得淺黃色油狀物，產(chǎn)物不用提純直接用于下一步反應。
(2)1-(苯并[b]噻酚-3-基)-2-甲基-3-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基]-1-丙醇將上一步的油狀物溶于無水乙醇(10mL)中，加入硼氫化鈉(0.114g，3mmol mol)于室溫反應5h，混合物中加入水(30mL)冷卻，二氯甲烷萃取(30mL×3)，水洗(50mL×3)，干燥(無水硫酸鈉)，減壓蒸除溶劑，得淺黃色油狀物，薄層分離得到1-(苯并[b]噻酚-3-基)-2-甲基-3-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基]-1-丙醇(0.067g，5.1％)。
MS m/z434.2，243.1，174.0，161.1，56.1。
實施例41-(苯并[b]噻酚-3-基)-2-甲基-3-[4-(2，3-二甲基苯基)哌嗪-1-基]-1-丙醇的合成(1)1-(苯并[b]噻酚-3-基)-2-甲基-3-[4-(2，3-二甲基苯基)哌嗪-1-基]-1-丙酮將3-丙酰基苯并[b]噻酚(0.57g，3mmol)，多聚甲醛(0.18g，6mmol)，2，3-二甲基苯基哌嗪鹽酸鹽(0.678g，3mmol)的乙醇(10mL)溶液在回流下反應35h。混合物中加入水(30mL)，10％氫氧化鈉調(diào)pH＝8.5，二氯甲烷萃取(30mL×3)，水洗(50mL×3)，干燥(無水硫酸鈉)，減壓蒸除溶劑，得淺黃色油狀物，產(chǎn)物不用提純直接用于下一步反應。
(2)1-(苯并[b]噻酚-3-基)-2-甲基-3-[4-(2，3-二二甲基苯基)哌嗪-1-基]-1-丙醇將上一步的油狀物溶于無水乙醇(10mL)中，加入硼氫化鈉(0.114g，3mmol)于室溫反應5h，混合物中加入水(30mL)冷卻，二氯甲烷萃取(30mL×3)，水洗(50mL×3)，干燥(無水硫酸鈉)，減壓蒸除溶劑，得淺黃色油狀物，薄層分離得到1-(苯并[b]噻酚-3-基)-2-甲基-3-[4-(2，3-二甲基苯基)哌嗪-1-基]-1-丙醇(0.177g，15％)。
MS m/z394.0，203.1，132.0，70.0。
實施例51-(苯并[b]噻酚-3-基)-2-甲基-3-[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-1-丙醇的合成(1)1-(苯并[b]噻酚-3-基)-2-甲基-3-[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-1-丙酮將3-丙?；讲b]噻酚(0.57g，3mmol)，多聚甲醛(0.18g，6mmol)，4-甲氧基苯基哌嗪鹽酸鹽(0.684g，3mmol)的乙醇(10mL)溶液在回流下反應35h?；旌衔镏屑尤胨?30mL)，10％氫氧化鈉調(diào)pH＝8.5，二氯甲烷萃取(30mL×3)，水洗(50mL×3)，干燥(無水硫酸鈉)，減壓蒸除溶劑，得淺黃色油狀物，產(chǎn)物不用提純直接用于下一步反應。
(2)1-(苯并[b]噻酚-3-基)-2-甲基-3-[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-1-丙醇將上一步的油狀物溶于無水乙醇(10mL)中，加入硼氫化鈉(0.114g，3mmol)，于室溫反應5h，混合物中加入水(30mL)冷卻，二氯甲烷萃取(30mL×3)，水洗(50mL×3)，干燥(無水硫酸鈉)，減壓蒸除溶劑，得淺黃色油狀物，薄層分離得到1-(苯并[b]噻酚-3-基)-2-甲基-3-[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-1-丙醇(0.202g，17％)。
MS m/z396.1，234.1，192.1，150.1。
實施例61-(苯并[b]噻酚-3-基)-2-甲基-3-[4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基]-1-丙醇的合成(1)1-(苯并[b]噻酚-3-基)-2-甲基-3-[4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基]-1-丙酮將3-丙?；讲b]噻酚(0.57g，3mmol)，多聚甲醛(0.18g，6mmol)，3-氯苯基哌嗪鹽酸鹽(0.8g，3mmol)的乙醇(10mL)溶液在回流下反應35h。混合物中加入水(30mL)，10％氫氧化鈉調(diào)pH＝8.5，二氯甲烷萃取(30mL×3)，水洗(50mL×3)，干燥(無水硫酸鈉)，減壓蒸除溶劑，得淺黃色油狀物，產(chǎn)物不用提純直接用于下一步反應。
(2)1-(苯并[b]噻酚-3-基)-2-甲基-3-[4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基]-1-丙醇將將上一步的油狀物溶于無水乙醇(10mL)中，加入硼氫化鈉(0.114g，3mmol)，于室溫反應5h，混合物中加入水(30mL)冷卻，二氯甲烷萃取(30mL×3)，水洗(50mL×3)，干燥(無水硫酸鈉)，減壓蒸除溶劑，得淺黃色油狀物，薄層分離得到1-(苯并[b]噻酚-3-基)-2-甲基-3-[4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基]-1-丙醇(0.144g，12％)。
MS m/z400.0，223.0，209.0，163.0，91.0。
實施例7抗抑郁活性實驗通過測定受試化合物對標準品(3H-8-OH-DPAT與3H-paroxetine)與兩種受體結(jié)合的抑制率來評價抗抑郁活性，若受試化合物對標準品與受體結(jié)合均有抑制率，則說明受試化合物對兩種受體均具有親合性，從而具有抗抑郁活性。
1.膜的制備大鼠斷頭，冰上操作，迅速取腦皮層，稱重。加20倍體積的冰冷蔗糖溶液0.32mol/Lploytron 5檔10s勻漿，70g，4℃離心10min，棄沉淀，上清于45000g，4℃離心15min，沉淀用10倍體積的0.05mol/L Tris緩沖液混懸，37℃溫孵15min，然后于45000g，4℃再離心15min，沉淀加適量體積的組織貯存緩沖液懸浮，使?jié)舛葹?0mg濕組織/mL，分裝，-20℃儲存?zhèn)溆谩?br> 2.化合物與5-HT1A受體結(jié)合實驗第一步各反應管分別加入放射性配體3H-8-OH-DPAT 100μL(終濃度1nmol/L)；第二步總結(jié)合管(TB)加入100μL試驗緩沖液，非特異性結(jié)合管(NB)加入50μL冷藥8-OH-DPAT(終濃度10μmol/L)和50μL試驗緩沖液，各化合物特異性結(jié)合管(SB)加入100μL受試化合物(終濃度10-6M)；第三步各反應管分別加入膜制備物200μL(終濃度10mg濕組織/ml)、及不同濃度的待試藥100μL，非特異性結(jié)合管另加一固定濃度的8-OH-DPAT 50μL(終濃度10μmol/L)第四步補充試驗緩沖液至總體積1mL(各反應管均設(shè)3個平行管，加樣時各管置于冰上)。
第五步將各反應管37℃溫孵15min，然后4℃，4000rpm離心10min；第六步各反應管重置于冰上，盡量吸除上清，加入冰冷的試驗緩沖液重懸沉淀，充分洗滌；第七步各反應管4℃，4000rpm再次離心10min，盡量吸除上清；第八步各反應管加入1mL無水乙醇重懸沉淀，并移入盛有5mL甲苯閃爍液的閃爍瓶中并混勻；第九步將閃爍瓶放入液閃計數(shù)儀計數(shù)。
化合物與5-HT轉(zhuǎn)運體結(jié)合實驗第一步各反應管分別加入放射性配體3H-paroxetine 20μL(終濃度0.2nmol/L)；第二步總結(jié)合管(TB)加入100μL試驗緩沖液，非特異性結(jié)合管(NB)加入100μL冷藥fluoxetine(終濃度10μmol/L)，各化合物特異性結(jié)合管(SB)加入100μL受試化合物(終濃度10-6M)；第三步各反應管分別加入膜制備物200μL(終濃度10mg濕組織/ml)第四步補充試驗緩沖液至總體積1mL(各反應管均設(shè)2-3個平行管，加樣時各管置于冰上)。
第五步將各反應管23℃溫孵60min，然后4℃，4000rpm離心10min；第六步各反應管重置于冰上，盡量吸除上清，加入冰冷的試驗緩沖液重懸沉淀，充分洗滌；第七步各反應管4℃，4000rpm再次離心10min，盡量吸除上清；第八步各反應管加入1mL無水乙醇重懸沉淀，并移入盛有5mL甲苯閃爍液的閃爍瓶中并混勻；第九步將閃爍瓶放入液閃計數(shù)儀計數(shù)。
3.抑制率計算公式Inhibiting rate＝1-[(CPMSB-CPMNB)/(CPMTB-CPMNB)]％4.實驗結(jié)果

由結(jié)果可以看出，受試化合物對標準品與受體結(jié)合均有一定程度的抑制率，說明受試化合物對兩種受體都具有一定的親合性，從而都具有不同程度的抗抑郁作用。
權(quán)利要求
1.一種芳基哌嗪修飾的苯并[b]噻酚化合物，其結(jié)構(gòu)式如下所示 其中Ar為 R1為氫、C1-C3的烷基、羥基、C1-C3的烷氧基、氨基、取代氨基、鹵素、羧酸、酯、酰胺、硝基、腈基和三鹵甲基中的一種、兩種或三種；R2為氫、C1-C3的烷基、五元脂肪環(huán)、六元脂肪環(huán)、含S、N、O的五元雜環(huán)、含S、N、O的六元雜環(huán)、苯基、取代苯基、羥基、C1-C3的烷氧基、氨基、取代氨基、鹵素、羧酸、酯、酰胺、硝基、腈基和三鹵甲基中的一種、兩種或三種；X、Y相同或不同為C、S、N或O。
2.按權(quán)利要求1所述的芳基哌嗪修飾的苯并[b]噻酚化合物，其特征在于R1為氫、羥基、甲氧基、氨基、取代氨基、鹵素、羧酸、腈基和三鹵甲基中的一種、兩種或三種；R2為氫、C1-C2的烷基、羥基、C1-C2的烷氧基、氨基、取代氨基、鹵素、羧酸、酯、酰胺、硝基、腈基和三鹵甲基中的一種、兩種或三種。
3.按權(quán)利要求1所述的芳基哌嗪修飾的苯并[b]噻酚化合物，其特征在于該化合物包括以下具體化合物1-(苯并[b]噻酚-3-基)-2-甲基-3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-1-丙醇；1-(苯并[b]噻酚-3-基)-2-甲基-3-[4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基]-1-丙醇；1-(苯并[b]噻酚-3-基)-2-甲基-3-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基]-1-丙醇；1-(苯并[b]噻酚-3-基)-2-甲基-3-[4-(2，3-二甲基苯基)哌嗪-1-基]-1-丙醇；1-(苯并[b]噻酚-3-基)-2-甲基-3-[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-1-丙醇；1-(苯并[b]噻酚-3-基)-2-甲基-3-[4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基]-1-丙醇。
4.一種按權(quán)利要求1所述的芳基哌嗪修飾的苯并[b]噻酚化合物的制備方法，制備通式為 其特征在于包括以下過程以1摩爾3-丙?；讲b]噻酚與1～5摩爾的多聚甲醛和1～5摩爾的芳基哌嗪鹽酸鹽在重量比為1～50倍量乙醇中，在回流下反應1～80小時生成1-(苯并[b]噻酚-3-基)-2-甲基-3-(4-芳基哌嗪-1-基)-1-丙酮；以1摩爾的1-(苯并[b]噻酚-3-基)-2-甲基-3-(4-芳基哌嗪-1-基)-1-丙酮和0.2～5摩爾的硼氫化鈉在重量比為1～50倍量乙醇中于0～100℃反應1～20小時生成1-(苯并[b]噻酚-3-基)-2-甲基-3-(4-芳基哌嗪-1-基)-1-丙醇。
5.一種按權(quán)利要求1所述的芳基哌嗪修飾的苯并[b]噻酚化合物的應用，其特征在于將該化合物游的離堿或鹽的形式作為抗抑郁癥的藥物治療郁癥，所述的鹽為鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、三氟醋酸鹽、甲磺酸鹽或馬來酸鹽。
6.按權(quán)利要求5所述的芳基哌嗪修飾的苯并[b]噻酚化合物的應用，其特征在于鹽為鹽酸鹽、氫溴酸鹽或馬來酸鹽。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種具有抗抑郁活性的芳基哌嗪修飾的苯并[b]噻酚化合物的結(jié)構(gòu)及其制備方法和應用，該技術(shù)屬于藥物化學領(lǐng)域。其結(jié)構(gòu)式如(Ⅰ)其中Ar為(見Ⅱ)，該類化合物的制備過程包括以1摩爾3－丙?；讲b]噻酚與1～5摩爾的多聚甲醛和1～5摩爾的芳基哌嗪鹽酸鹽在在重量比為1～50倍量乙醇中，在回流下反應1～80小時生成1－(苯并[b]噻酚－3－基)－2－甲基－3－(4－芳基哌嗪－1－基)－1－丙酮；以1摩爾的1－(苯并[b]噻酚－3－基)－2－甲基－3－(4－芳基哌嗪－1－基)－1－丙酮和0.2～5摩爾的硼氫化鈉在在重量比為1～50倍量乙醇中于0～100℃反應1～20小時生成1－(苯并[b]噻酚－3－基)－2－甲基－3－(4－芳基哌嗪－1－基)－1－丙醇。該類化合物以其游離堿或鹽的形式用于制備抗抑郁癥的藥物。本發(fā)明的優(yōu)點在于其制備過程簡單、易于操作。
文檔編號A61K31/496GK1935807SQ20061015327
公開日2007年3月28日 申請日期2006年9月19日 優(yōu)先權(quán)日2006年4月27日
發(fā)明者李愛軍, 劉東志, 周雪琴 申請人:天津大學