專利名稱：三酰胺取代的吲哚、苯并呋喃及苯并噻吩的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及三酰胺取代的雜二環(huán)化合物。這些化合物是微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)移蛋白(MTP)和/或載脂蛋白B(APO B)分泌抑制劑，它們用于治療肥胖癥及其相關(guān)疾病。這些化合物還用于預(yù)防和治療動(dòng)脈粥樣硬化及其臨床后遺癥，用于降低血脂，以及用于預(yù)防和治療相關(guān)的疾病。本發(fā)明還涉及包括這些化合物的藥物組合物，以及用所述的化合物治療肥胖癥、動(dòng)脈粥樣硬化及相關(guān)的疾病和/或病癥的方法，所述的化合物可以單獨(dú)使用，也可以與其它藥物一起使用，所述的其它藥物包括降脂藥。另外，本發(fā)明還涉及用于制備本發(fā)明化合物的方法和中間體。
背景技術(shù)：
微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)移蛋白可促進(jìn)甘油三酯、膽固醇酯和磷脂的轉(zhuǎn)運(yùn)，它在含Apo B的脂蛋白的裝配中被認(rèn)為是公認(rèn)的介質(zhì)，其中含Apo B的脂蛋白是促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化病變的生物分子。具體地說，人們已經(jīng)想到，MTP的亞細(xì)胞(微粒體部分的腔)和組織分布(肝臟和腸)在血脂蛋白的裝配中起作用，因?yàn)檫@些部位是血脂蛋白裝配的地方。MTP可促進(jìn)甘油三酯在細(xì)胞膜之間轉(zhuǎn)運(yùn)的能力與這種想法是一致的，并且暗示了MTP可以促進(jìn)甘油三酯從其在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜中的合成部位到在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔中的新生脂蛋白微粒的轉(zhuǎn)運(yùn)。
因此，抑制MTP和/或抑制Apo B分泌的化合物可用于治療動(dòng)脈粥樣硬化及相關(guān)病癥。這樣的化合物也可用于治療其它疾病或病癥，其中通過抑制MTP和/或Apo B分泌物，可降低血液中膽固醇和甘油三酯的水平。這樣的病癥可以包括，例如，高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、胰腺炎和肥胖癥；以及與胰腺炎、肥胖癥和糖尿病有關(guān)的高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥和高血脂癥。關(guān)于詳細(xì)的討論，請(qǐng)參見例如，Wetterau et al.，Science，258，999-1001，(1992)、Wetterau et al.，Biochem.Biophys.Acta.，875，610-617(1986)、歐洲專利申請(qǐng)公開No.0 584 446 A2和No.0 643 057 A1，其中后者公開了一些可用作MTP抑制劑的化合物。MTP抑制劑的其它例子可以在，例如，US 5,712,279、5,741,804、5,968,950、6,066,653和6,121,283；PCT國際專利申請(qǐng)公開WO 96/40640、WO 97/43257、WO 98/27979、WO 99/33800和WO 00/05201；以及歐洲專利申請(qǐng)公開EP 584,446和EP 643,057中發(fā)現(xiàn)。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及式1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中R1是式1中5位或6位上的取代基，其具有下面的結(jié)構(gòu) m是0-5的整數(shù)；n是0-3的整數(shù)；p是0-3的整數(shù)；L是-C(O)N(R9)-，即L具有如下結(jié)構(gòu) X是N或C(Rc)；R2、R8、R11、R12、R13和R16相互獨(dú)立地選自鹵素、氰基、硝基、疊氮基、氨基、羥基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烷氧基、甲氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、單-、二-或三-鹵代(C2-C6)烷基、全氟(C2-C4)烷基、三氟甲基、三氟甲基(C1-C5)烷基、單-、二-或三-鹵代(C2-C6)烷氧基、三氟甲基(C1-C5)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、羥基(C1-C6)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基(CRaRb)q-、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷基氨基-、(C1-C6)二烷基氨基-、氨基(C1-C6)烷基-、-(CRaRb)qNRaR14、-C(O)NRaR14、-NR14C(O)R15、-NR14OR15、-CH＝NOR15、-NR14C(O)OR15、-NR14S(O)jR15、-C(O)R15、-C(S)R15、-C(O)OR15、-OC(O)R15、-SO2NRaR14、-S(O)jR15或-(CRaRb)qS(O)jR15；每個(gè)Ra和Rb獨(dú)立地是H或(C1-C6)烷基；Rc是H或R11；每個(gè)q獨(dú)立地是0-6的整數(shù)；每個(gè)j獨(dú)立地是0、1或2；R3是H、鹵素、(C1-C6)烷基或單-、二-或三-鹵代(C1-C6)烷基；R4是H、(C1-C6)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基、-C(O)R15、-C(S)R15、-(CRaRb)tO(C1-C6烷基)、-(CRaRb)tS(C1-C6烷基)、-(CRaRb)rC(O)R15、-(CRaRb)rR15、-SO2R15或-(CRaRb)q-苯基，其中苯基部分任選被1-5個(gè)獨(dú)立選擇的R16取代；每個(gè)r獨(dú)立地是2-5的整數(shù)；每個(gè)t獨(dú)立地是1-6的整數(shù)；每個(gè)R5、R6和R9獨(dú)立地是H、(C1-C6)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基、-C(O)R15、-C(S)R15、-(CRaRb)tO(C1-C6烷基)、-(CRaRb)tS(C1-C6烷基)、-(CRaRb)rC(O)R15、-(CRaRb)rR15或-SO2R15；R7是苯基、吡啶基、苯基-Z1-或吡啶基-Z1-，其中苯基或吡啶基部分任選被1-5個(gè)獨(dú)立選擇的R12取代；Z1是-SO2-或-(CRaRb)v-；v獨(dú)立地是1-6的整數(shù)；R10是苯基、吡啶基、苯基-Z2-或吡啶基-Z2-，其中苯基或吡啶基部分任選被1-5個(gè)獨(dú)立選擇的R13取代；Z2是-S(O)j-、-O-、-(CRaRb)w-或-(O)k(CRaRb)w(O)k(CRaRb)q-；w獨(dú)立地是1-6的整數(shù)；每個(gè)k獨(dú)立地是0或1；每個(gè)R14獨(dú)立地是H、(C1-C6)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基、-C(O)R15、-C(S)R15、-(CRaRb)tO(C1-C6烷基)、-(CRaRb)tS(C1-C6烷基)、-(CRaRb)rC(O)R15、-(CRaRb)tR15或-SO2R15；
每個(gè)R15獨(dú)立地是H、(C1-C6)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基、三氟甲基、三氟甲基(C1-C5)烷基，其中前述R15基團(tuán)中的烷基部分獨(dú)立地任選被1-3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基、羥基、鹵素、氰基、硝基、三氟甲基和三氟甲氧基；以及其中，上述任一“烷基”、“鏈烯基”或“炔基”部分包含CH3(甲基)、CH2(亞甲基)或CH(次甲基)，所述的不被鹵素、SO或SO2取代或者與N、O或S原子相連的甲基、亞甲基或次甲基任選帶有(bear)選自鹵素、-ORa、-SRa和-NRaRb的取代基。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，L在R1的2位上并且R1在式1的5位上，即，式1的化合物具有式1a的結(jié)構(gòu) 在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，L在R1的2位上并且在式1的5位上并且R10在3’位上。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，L在R1的3位上并且在式1的5位上。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，L在R1的3位上并且式1的5位上并且X是N。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，L在R1的3位上并且在式1的5位上、X是N并且R10在R1的2位上。在本發(fā)明的其它實(shí)施方案中，L在R1的3、4、5或6位上，并且L在式1的5或6位上。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，X是C(Rc)。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，X是C(Rc)，m是0，n是0，以及p是0或1。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，X是C(Rc)，m是0，n是0，以及p是0或1，以及R10是位于R1的3位上的苯基-Z2-，其中R10的苯基部分任選被1-5個(gè)獨(dú)立選擇的R13取代。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，X是C(Rc)，m是0，n是0，以及p是0或1，以及R10是位于R1的3位上的苯基，其中R10的苯基部分任選被1-5個(gè)獨(dú)立選擇的R13取代。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，R7是苯基-Z1，其中苯基部分任選被1-5個(gè)獨(dú)立選擇的R12取代。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，Z1是-(CRaRb)v-，并且在本發(fā)明的一個(gè)更優(yōu)選的實(shí)施方案中，Z1是亞甲基，即-CH2-。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，R4、R5、R6和R9相互獨(dú)立地選自H、(C1-C6)烷基、-(CRaRb)qO(C1-C6烷基)或-(CRaRb)rR15。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，每個(gè)R12獨(dú)立地選自鹵素、羥基、(C1-C6)烷基、甲氧基、(C2-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、單-、二-或三-鹵代(C2-C6)烷基、三氟甲基、三氟甲基(C1-C5)烷基、單-、二-或三-鹵代(C2-C6)烷氧基、三氟甲基(C1-C5)烷氧基、(C1-C6)烷硫基和羥基(C1-C6)烷基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，每個(gè)R13獨(dú)立地選自鹵素、羥基、氨基、氰基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、甲氧基、(C2-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、單-、二-或三-鹵代(C2-C6)烷基、三氟甲基、三氟甲基(C1-C5)烷基、單-、二-或三-鹵代(C2-C6)烷氧基、三氟甲基(C1-C5)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、羥基(C1-C6)烷基、-C(O)OR15和-NR14C(O)R15；其中R14是H或(C1-C6)烷基；其中R15是H或(C1-C6)烷基。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，R10是位于R1的3位上的苯基，其中R10的苯基部分任選被一個(gè)R13取代。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，R10和R1都是苯基，從而R10和R1連在一起形成1，1’-聯(lián)苯基，其中R10包括聯(lián)苯基的1’-6’位置，R13在聯(lián)苯基的4’位被取代。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，R4是H、(C1-C6)烷基或-(CRaRb)qO(C1-C6烷基)。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，式1中用“a”標(biāo)示的碳原子是“(S)”構(gòu)型。
在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，R13是三氟甲基。
在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，R3是H、鹵素或(C1-C6)烷基。
在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，R6是甲基。
在本發(fā)明的一個(gè)特別優(yōu)選實(shí)施方案中，式1的化合物是(S)-1-乙基-5-[(4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羰基)-氨基]-1H-吲哚-2-羧酸{2-[芐基(甲基)氨基]-2-氧代-1-苯基乙基}酰胺。
在本發(fā)明的一個(gè)特別優(yōu)選實(shí)施方案中，式1的化合物是(S)-N-{2-[芐基(甲基)氨基]-2-氧代-1-苯基乙基}-1-甲基-5-[4′-(三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯基]-2-酰胺基]-1H-吲哚-2-甲酰胺。
在本發(fā)明的另一個(gè)更優(yōu)選實(shí)施方案中，R3是氯。
在本發(fā)明的另一個(gè)特別優(yōu)選實(shí)施方案中，式1的化合物選自3-氯-5-[(4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羰基)-氨基]-1H-吲哚-2-羧酸{2-[芐基(甲基)氨基]-2-氧代-1-苯基乙基}酰胺；3-氯-1-甲基-5-[(4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羰基)-氨基]-1H-吲哚-2-羧酸{2-[芐基(甲基)氨基]-2-氧代-1-苯基乙基}酰胺；4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[2-({[(芐基-甲基-氨基甲酰基)-苯基-甲基]-甲基-氨基}-甲基)-3-氯-1-甲基-1H-吲哚-5-基]-酰胺，另外，它也稱為3-氯-1-甲基-5-[(4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羰基)-氨基]-1H-吲哚-2-羧酸{N-[2-(芐基(甲基)氨基)-2-氧代-1-苯基乙基]甲基}酰胺；3-氯-1-甲基-5-[甲基-(4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羰基)-氨基]-1H-吲哚-2-羧酸{2-[芐基(甲基)氨基]-2-氧代-1-苯基乙基)酰胺；以及3-氯-1-乙基-5-[(4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羰基)-氨基]-1H-吲哚-2-羧酸{2-[芐基(甲基)氨基]-2-氧代-1-苯基乙基}酰胺。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，X是C(Rc)，m是0，n是0，以及p是0或1，以及R10是3’位上的苯基-Z2-，其中R10的苯基部分任選被1-5個(gè)獨(dú)立選擇的R13取代并且Z2是O或S。
本發(fā)明的在另一個(gè)實(shí)施方案中，R7是苯基-Z1，其中苯基部分任選被1-5個(gè)獨(dú)立選擇的R12取代并且Z1是O或S。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，R7是吡啶基-Z1，其中吡啶基部分任選被1-5個(gè)獨(dú)立選擇的R12取代。在它的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，Z1是-(CH2)-。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，X是N，并且R10是苯基，所述的苯基部分任選被1-5個(gè)獨(dú)立選擇的R13取代。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，X是N，并且R10是苯基，所述的苯基部分任選被1-5個(gè)獨(dú)立選擇的R13取代，以及R7是苯基-Z1，其中苯基部分任選被1-5個(gè)獨(dú)立選擇的R12取代。
本發(fā)明還涉及式1b的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
其中R1是式1b的5位或6位上的取代基，其具有下面的結(jié)構(gòu) 或當(dāng)R7是任選被1-5個(gè)獨(dú)立選擇的R12取代的苯基、吡啶基、苯基-Z1-或吡啶基-Z1-時(shí)，R1是(C1-C6)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基、(C5-C10)二環(huán)烷基、-(CRaRb)tO(C1-C6烷基)、-(CRaRb)tS(C1-C6烷基)、-(CRaRb)rC(O)R15、-(CRaRb)rR15、-SO2R15、(C4-C10)雜環(huán)基、(C5-C10)雜芳基、芳基或-(CRaRb)q-芳基，其中環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜芳基或芳基部分任選被1-5個(gè)獨(dú)立選擇的R16取代；m是0-5的整數(shù)；n是0-3的整數(shù)；p是0-3的整數(shù)；L是如上面描述的-C(O)N(R9)-；X1是N(R4)、S或O；X2是N或C(Rc)；R2、R8、R11、R12、R13和R16彼此獨(dú)立地選自鹵素、氰基、硝基、疊氮基、氨基、羥基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烷氧基、甲氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、單-、二-或三-鹵代(C2-C6)烷基、全氟(C2-C4)烷基、三氟甲基、三氟甲基(C1-C5)烷基、單-、二-或三-鹵代(C2-C6)烷氧基、三氟甲基(C1-C5)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、羥基(C1-C6)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基(CRaRb)q-、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷基氨基-、二(C1-C6)烷基氨基、氨基(C1-C6)烷基-、-(CRaRb)qNRaR14、-C(O)NRaR14、-NR14C(O)R15、-NR14OR15、-CH＝NOR15、-NR14C(O)OR15、-NR14S(O)jR15、-C(O)R15、-C(S)R15、-C(O)OR15、-OC(O)R15、-SO2NRaR14、-S(O)jR15或-(CRaRb)qS(O)jR15；
每個(gè)Ra和Rb獨(dú)立地是H或(C1-C6)烷基；Rc是H或R11；每個(gè)q獨(dú)立地是0-6的整數(shù)；每個(gè)j獨(dú)立地是0、1或2；R3是H、鹵素、(C1-C6)烷基或單-、二-或三-鹵代(C1-C6)烷基；R4是H、(C1-C6)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基、-C(O)R15、-C(S)R15、-(CRaRb)tO(C1-C6烷基)、-(CRaRb)tS(C1-C6烷基)、-(CRaRb)rC(O)R15、-(CRaRb)rR15、-SO2R15或-(CRaRb)q-苯基，其中苯基部分任選被1-5個(gè)獨(dú)立選擇的R16取代；每個(gè)r獨(dú)立地是2-5的整數(shù)；每個(gè)t獨(dú)立地是1-6的整數(shù)；R5和R9相互獨(dú)立是H、(C1-C6)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基、-C(O)R15、-C(S)R15、-(CRaRb)tO(C1-C6烷基)、-(CRaRb)tS(C1-C6烷基)、-(CRaRb)rC(O)R15、-(CRaRb)rR15或-SO2R15；R6是H、(C1-C6)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基、-C(O)R15、-C(S)R15、-(CRaRb)qO(C1-C6烷基)、-(CRaRb)qS(C1-C6烷基)、-(CRaRb)rC(O)R15、-(CRaRb)rR15或-SO2R15；y是0-5的整數(shù)；R7是(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)炔基、-(CRaRb)qO(C1-C6烷基)、-(CRaRb)qS(C1-C6烷基)、(C3-C8)環(huán)烷基、-C(O)R15、-C(S)R15、-(CRaRb)rC(O)R15、-(CRaRb)rC(S)R15、-(CRaRb)rR15或-SO2R15；或者R7是苯基、吡啶基、苯基-Z1-或吡啶基-Z1-，其任選被1-5個(gè)獨(dú)立選擇的R12取代；或者R6和R7與它們相連的氮原子一起構(gòu)成(C4-C10)雜環(huán)基，其中所述的雜環(huán)基部分是單環(huán)的；其中前述R6和R7基團(tuán)中的烷基、環(huán)烷基和雜環(huán)基部分任選被1-3個(gè)取代基取代，所述的取代基選自鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、疊氮基、-OR15、-C(O)R15、-C(O)OR15、-OC(O)R15、-NR14C(O)R15、-C(O)NRaR14、-NRaR14、-NR14OR15、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基和(C2-C6)炔基；以及R10是苯基、吡啶基、苯基-Z2-或吡啶基-Z2-，其中苯基或吡啶基部分任選被1-5個(gè)獨(dú)立選擇的R13取代；
Z2是-S(O)j-、-O-、-(CRaRb)w-或-(O)k(CRaRb)w(O)k(CRaRb)q-；w獨(dú)立地是1-6的整數(shù)；每個(gè)k獨(dú)立地是0或1；或者R10是OR17，其中R17是(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、單-、二-或三-鹵代(C2-C6)烷基、全氟(C2-C4)烷基、三氟甲基(C1-C5)烷基、羥基(C1-C6)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基(CRaRb)q-、(C2-C6)鏈烯基或(C2-C6)炔基；每個(gè)R14獨(dú)立地是H、(C1-C6)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基、-C(O)R15、-C(S)R15、-(CRaRb)tO(C1-C6烷基)、-(CRaRb)tS(C1-C6烷基)、-(CRaRb)rC(O)R15、-(CRaRb)tR15或-SO2R15；每個(gè)R15獨(dú)立地是H、(C1-C6)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基、三氟甲基、三氟甲基(C1-C5)烷基，其中前述R15基團(tuán)中的烷基部分獨(dú)立地任選被1-3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基、羥基、鹵素、氰基、硝基、三氟甲基和三氟甲氧基；以及其中，上述任一“烷基”、“鏈烯基”或“炔基”部分包含CH3(甲基)、CH2(亞甲基)或CH(次甲基)，所述的不被鹵素、SO或SO2取代或者與N、O或S原子相連的甲基、亞甲基或次甲基任選帶有(bear)選自鹵素、-ORa、-SRa和-NRaRb的取代基。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，X2是C(Rc)。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，X2是C(Rc)，L在R1的2位上并在式1b的5位上。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，X2是C(Rc)，L在R1的2位上并在式1b的5位上，R10是OR17并且R7是苯基-Z1-，其中所述苯基部分任選被1-5個(gè)獨(dú)立選擇的R12取代。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，Z1是-(CRaRb)t-。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，X2是C(Rc)，L在R1的2位上并在式1b的5位上，以及R10是位于R1的3位上的苯基，其中R10的苯基部分任選被1-5個(gè)獨(dú)立選擇的R13取代。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，式1b中的R6是H或(C1-C4烷基)。
在本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，式1b中用“a”標(biāo)示的碳原子是“(S)”絕對(duì)構(gòu)型。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，式1b中的R13是H或三氟甲基。
在本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，式1b中的R3是H、鹵素或(C1-C6)烷基。
在本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，式1b中的R7是(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基或(C2-C6)炔基。
在本發(fā)明的一個(gè)特別優(yōu)選實(shí)施方案中，化合物選自3-氯-1-甲基-5-[(4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羰基)-氨基]-1H-吲哚-2-羧酸[2-氧代-1-苯基-2-(丙-2-炔基氨基)乙基]酰胺；3-氯-1-甲基-5-[(4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羰基)-氨基]-1H-吲哚-2-羧酸[2-(異丙基氨基-2-氧代-1-苯基乙基]酰胺；3-氯-1-甲基-5-[(4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羰基)-氨基]-1H-吲哚-2-羧酸[2-氧代-1-苯基-2-(丙基氨基)乙基]酰胺；3-氯-1-甲基-5-[甲基-(4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羰基)-氨基]-1H-吲哚-2-羧酸[2-(乙基氨基)-2-氧代-1-苯基乙基]酰胺；3-氯-1-甲基-5-[甲基-(4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羰基)-氨基]-1H-吲哚2-羧酸[2-(異丙基氨基-2-氧代-1-苯基乙基]酰胺；5-[(聯(lián)苯基-2-羰基)-氨基]-3-氯-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸[2-氧代-1-苯基-2-(丙基氨基)乙基]酰胺；以及5-[(聯(lián)苯基-2-羰基)-氨基]-3-氯-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸[2-(異丙基氨基-2-氧代-1-苯基乙基]酰胺。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式1b中的R6和R7與它們相連的氮原子一起構(gòu)成(C4-C10)雜環(huán)基，其中所述的雜環(huán)基任選獨(dú)立地被1或2個(gè)取代基取代，所述的取代基選自(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)炔基和三氟甲基。在一個(gè)它的優(yōu)選實(shí)施方案中，雜環(huán)基選自吡咯烷基、哌啶基、嗎啉代和硫代嗎啉代。在一個(gè)它的特別優(yōu)選實(shí)施方案中，雜環(huán)基是吡咯烷基或嗎啉代。
本發(fā)明還涉及式2的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中
R1是式1的5位或6位上的取代基，其具有下面的結(jié)構(gòu) m是0-5的整數(shù)；n是0-3的整數(shù)；p是0-3的整數(shù)；L是-C(O)N(R9)-；X是N或C(Rc)；R2、R8、R11、R12和R13相互獨(dú)立地選自鹵素、氰基、硝基、疊氮基、氨基、羥基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烷氧基、甲氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、單-、二-或三-鹵代(C2-C6)烷基、全氟(C2-C4)烷基、三氟甲基、三氟甲基(C1-C5)烷基、單-、二-或三-鹵代(C2-C6)烷氧基、三氟甲基(C1-C5)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、羥基(C1-C6)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基(CRaRb)q-、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷基氨基-、二(C1-C6)烷基氨基、氨基(C1-C6)烷基-、-(CRaRb)qNRaR14、-C(O)NRaR14、-NR14C(O)R15、-NR14OR15、-CH＝NOR15、-NR14C(O)OR15、-NR14S(O)jR15、-C(O)R15、-C(S)R15、-C(O)OR15、-OC(O)R15、-SO2NRaR14、-S(O)jR15或-(CRaRb)qS(O)jR15；每個(gè)Ra和Rb獨(dú)立地是H或(C1-C6)烷基；Rc是H或R11；每個(gè)q獨(dú)立地是0-6的整數(shù)；每個(gè)j獨(dú)立地是0、1或2；R3是H、鹵素、(C1-C6)烷基或單-、二-或三-鹵代(C1-C6)烷基；每個(gè)r獨(dú)立地是2-5的整數(shù)；每個(gè)t獨(dú)立地是1-6的整數(shù)；R5和R9相互獨(dú)立是H、(C1-C6)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基、-C(O)R15、-C(S)R15、-(CRaRb)tO(C1-C6烷基)、-(CRaRb)tS(C1-C6烷基)、-(CRaRb)rC(O)R15、-(CRaRb)rR15或-SO2R15；R6是H、(C1-C6)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基、-C(O)R15、-C(S)R15、-(CRaRb)qO(C1-C6烷基)、-(CRaRb)qS(C1-C6烷基)、-(CRaRb)rC(O)R15、-(CRaRb)rR15或-SO2R15；y是0-5的整數(shù)；R7是(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)炔基、-(CRaRb)qO(C1-C6烷基)、-(CRaRb)qS(C1-C6烷基)、(C3-C8)環(huán)烷基、-C(O)R15、-C(S)R15、-(CRaRb)rC(O)R15、-(CRaRb)rC(S)R15、-(CRaRb)rR15或-SO2R15；或者R7是苯基、吡啶基、苯基-Z1-或吡啶基-Z1-，其任選地被1-5個(gè)獨(dú)立選擇的R12取代；或者R6和R7與它們相連的氮原子一起構(gòu)成(C4-C10)雜環(huán)基，其中所述的雜環(huán)基部分是單環(huán)的；其中前述R6和R7基團(tuán)中的烷基、環(huán)烷基和雜環(huán)基部分任選被1-3個(gè)取代基取代，所述的取代基選自鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、疊氮基、-OR15、-C(O)R15、-C(O)OR15、-OC(O)R15、-NR14C(O)R15、-C(O)NRaR14、-NRaR14、-NR14OR15、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基和(C2-C6)炔基；以及R10是苯基、吡啶基、苯基-Z2-或吡啶基-Z2-，其中苯基或吡啶基部分任選被1-5個(gè)獨(dú)立選擇的R13取代；Z2是-S(O)j-、-O-、-(CRaRb)w-或-(O)k(CRaRb)w(O)k(CRaRb)q-；w獨(dú)立地是1-6的整數(shù)；每個(gè)k獨(dú)立地是0或1；或者R10是OR17，其中R17是(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、單-、二-或三-鹵代(C2-C6)烷基、全氟(C2-C4)烷基、三氟甲基(C1-C5)烷基、羥基(C1-C6)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基(CRaRb)q-、(C2-C6)鏈烯基或(C2-C6)炔基；每個(gè)R14獨(dú)立地是H、(C1-C6)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基、-C(O)R15、-C(S)R15、-(CRaRb)tO(C1-C6烷基)、-(CRaRb)tS(C1-C6烷基)、-(CRaRb)rC(O)R15、-(CRaRb)tR15或-SO2R15；每個(gè)R15獨(dú)立地是H、(C1-C6)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基、三氟甲基、三氟甲基(C1-C5)烷基，其中前述R15基團(tuán)中的烷基獨(dú)立地任選被1-3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基、羥基、鹵素、氰基、硝基、三氟甲基和三氟甲氧基。
以及其中，上述任一“烷基”、“鏈烯基”或“炔基”部分包含CH3(甲基)、CH2(亞甲基)或CH(次甲基)，所述的不被鹵素、SO或SO2取代或者與N、O或S原子相連的甲基、亞甲基或次甲基任選帶有(bear)選自鹵素、-ORa、-SRa和-NRaRb的取代基。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式2中的X是C(Rc)。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，在式2中，L在R1的2位上、R1在式2的5位上。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，其中y是1或2。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，式2中的R10是位于R1的3位上的苯基，其中R10的苯基部分任選被1-5個(gè)獨(dú)立選擇的R13取代。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，式2中的R7是苯基-Z1-，其中所述苯基部分任選被1-5個(gè)獨(dú)立選擇的R12取代。在一個(gè)它的優(yōu)選實(shí)施方案中，Z1是-(CRaRb)t-。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，式2中的R6是H或(C1-C4烷基)。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，式2中用“a”標(biāo)示的碳原子是“(S)”絕對(duì)構(gòu)型。
在一個(gè)本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，式2中的R13是三氟甲基。
在一個(gè)本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，式2中的R3是H、鹵素或(C1-C6)烷基。
本發(fā)明還涉及一種制備式1化合物的方法，其包括在式AB1化合物 和式C化合物之間形成一個(gè)酰胺鍵 其中m是O-5的整數(shù)；n是0-3的整數(shù)；p是0-3的整數(shù)；
上述-C(O)N(R9)-中的酰胺氮原子連接于吲哚的5位或6位上；X是N或C(Rc)，其中Rc是H或R11；R2、R8、R11、R12、R13和R16相互獨(dú)立地選自鹵素、氰基、硝基、疊氮基、氨基、羥基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烷氧基、甲氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、單-、二-或三-鹵代(C2-C6)烷基、全氟(C2-C4)烷基、三氟甲基、三氟甲基(C1-C5)烷基、單-、二-或三-鹵代(C2-C6)烷氧基、三氟甲基(C1-C5)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、羥基(C1-C6)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基(CRaRb)q-、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷基氨基-、二(C1-C6)烷基氨基、氨基(C1-C6)烷基-、-(CRaRb)qNRaR14、-C(O)NRaR14、-NR14C(O)R15、-NR14OR15、-CH＝NOR15、-NR14C(O)OR15、-NR14S(O)jR15、-C(O)R15、-C(S)R15、-C(O)OR15、-OC(O)R15、-SO2NRaR14、-S(O)jR15或-(CRaRb)qS(O)jR15；每個(gè)Ra和Rb獨(dú)立地是H或(C1-C6)烷基；每個(gè)q獨(dú)立地是0-6的整數(shù)；每個(gè)j獨(dú)立地是0、1或2；R3是H、鹵素、(C1-C6)烷基或單-、二-或三-鹵代(C1-C6)烷基；R4是H、(C1-C6)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基、-C(O)R15、-C(S)R15、-(CRaRb)tO(C1-C6烷基)、-(CRaRb)tS(C1-C6烷基)、-(CRaRb)rC(O)R15、-(CRaRb)rR15、-SO2R15或-(CRaRb)q-苯基，其中苯基部分任選被1-5個(gè)獨(dú)立選擇的R16取代；每個(gè)r獨(dú)立地是2-5的整數(shù)；每個(gè)t獨(dú)立地是1-6的整數(shù)；每個(gè)R5、R6和R9相互獨(dú)立是H、(C1-C6)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基、-C(O)R15、-C(S)R15、-(CRaRb)tO(C1-C6烷基)、-(CRaRb)tS(C1-C6烷基)、-(CRaRb)rC(O)R15、-(CRaRb)rR15或-SO2R15；R7是苯基、吡啶基、苯基-Z1-或吡啶基-Z1-，其中苯基或吡啶基部分任選被1-5個(gè)獨(dú)立選擇的R12取代；Z1是-SO2-或-(CRaRb)v-；v獨(dú)立地是1-6的整數(shù)；R10是苯基、吡啶基、苯基-Z2-或吡啶基-Z2-，其中苯基或吡啶基部分任選被1-5個(gè)獨(dú)立選擇的R13取代；Z2是-S(O)j-、-O-、-(CRaRb)w-或-(O)k(CRaRb)w(O)k(CRaRb)q-；w獨(dú)立地是1-6的整數(shù)；每個(gè)k獨(dú)立地是0或1；
每個(gè)R14獨(dú)立地是H、(C1-C6)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基、-C(O)R15、-C(S)R15、-(CRaRb)tO(C1-C6烷基)、-(CRaRb)tS(C1-C6烷基)、-(CRaRb)rC(O)R15、-(CRaRb)tR15或-SO2R15；每個(gè)R15獨(dú)立地是H、(C1-C6)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基、三氟甲基、三氟甲基(C1-C5)烷基，其中R15基團(tuán)中的烷基部分獨(dú)立地任選被1-3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基、羥基、鹵素、氰基、硝基、三氟甲基和三氟甲氧基；上述任一“烷基”、“鏈烯基”或“炔基”部分包含CH3(甲基)、CH2(亞甲基)或CH(次甲基)，所述的甲基、亞甲基或次甲基不被鹵素、SO或SO2取代，或者與N、O或S原子相連，但是所述的甲基、亞甲基或次甲基上任選帶有選自鹵素、-ORa、-SRa和-NRaRb的取代基；以及Lc是選自(i)羧酸或其鹽；(ii)羧酸的活化型；或(iii)醛。
在一個(gè)實(shí)施方案中，使用本領(lǐng)域公知的方法任選對(duì)羧酸進(jìn)行就地活化。上述方法在這里被稱為“方法I”。方法I用于并且提供了制備式1化合物的每一個(gè)實(shí)施方案、優(yōu)選實(shí)施方案、更優(yōu)選實(shí)施方案和特別優(yōu)選實(shí)施方案，為了簡便起見，省去了對(duì)式1的詳細(xì)描述的重復(fù)部分。形成酰胺鍵的方法在本領(lǐng)域是公知的，這里提供一些例子。
在一個(gè)實(shí)施方案中，胺C可以是任何與隨后的方法選項(xiàng)相容的酸的鹽，以及任選可以是一種溶液，該溶液的溶劑是類似相容的溶劑或溶劑的混合物。
在一個(gè)實(shí)施方案中，羧酸(或其鹽)AB1和胺C(或其鹽)的使用形式任選包括溶劑化物和水合物。
在方法I的一個(gè)實(shí)施方案中，通過下面方法可以在AB1和C之間形成酰胺鍵在一種合適的非水溶劑中混合AB1、C和PyBroP(約1eq)，接著加入二異丙基乙基胺(2-3eq)。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，合適的溶劑是二氯甲烷或DMF。在方法I的一個(gè)更優(yōu)選的實(shí)施方案中，溶劑是二氯甲烷。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，方法I還包括在室溫下攪拌或攪動(dòng)所得混合物約30分鐘-24小時(shí)。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，方法I還包括除去溶劑以及通過TLC或快速色譜法(flash chromatogram)，使用乙酸乙酯/己烷作為洗脫液，純化產(chǎn)物。
在方法1的另一個(gè)實(shí)施方法中，AB1和C之間的酰胺鍵，其中Lc是一種醛，優(yōu)選是C(O)H，通過下面方法形成(這里稱為“醛法”)，該方法包括(a)在一種酸存在下，優(yōu)選乙酸存在下，以及在一種合適的溶劑中，優(yōu)選在二氯甲烷中，AB1醛和C反應(yīng)，接著(b)向其中加入NaB(OAc)3H和氯仿。在醛法的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，式1的化合物優(yōu)選通過快速色譜法，使用甲醇/氯仿作為洗脫液從有機(jī)層中純化。在醛法的一種更優(yōu)選的實(shí)施方案中，AB1醛通過下面形成(i)在一種合適的溶劑中，將式AB1的化合物，其中Lc是羧酸，優(yōu)選是-COOH，與N，O-二甲基羥胺鹽酸鹽和PyBroP混合；接著(ii)向其中加入二異丙基乙胺；以及(iii)在一種合適的溶劑中，用DIBAL處理所得的N，O-二甲基羥胺，得到相應(yīng)的醛。在醛法的一種優(yōu)選實(shí)施方案中，步驟(i)的合適的溶劑是二氯甲烷。在醛法的另一種優(yōu)選的實(shí)施方案中，步驟(iii)的合適溶劑是THF。
在方法I的一種優(yōu)選實(shí)施方案中，使用碳二亞胺的方法稱為“方法IC”，AB1和C之間的酰胺鍵，其中Lc是羧酸，按如下方法形成(a)在一種合適的非水溶劑中，將AB1與一種碳二亞胺和催化劑例如1-羥基苯并三唑水合物(“HOBt”)混合，(b)向步驟(a)的混合物中加入三乙胺和C。在方法IC的一種更加優(yōu)選的實(shí)施方案中，碳二亞胺是EDC，即1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亞胺鹽酸化物，在方法IC的一種尤其優(yōu)選的實(shí)施方案中，溶劑是二氯甲烷。在另一種實(shí)施方案中，方法IC還包括至少第二次加入三乙胺。在另一個(gè)實(shí)施方案中，方法IC還包括至少第二次加入三乙胺，并且任選進(jìn)一步加入碳二亞胺。在方法IC的另一種實(shí)施方案中，步驟(a)中使用酸AB1的鹽。鹽優(yōu)選是鈉鹽，即Lc是-C(O)O-Na+，鹽更優(yōu)選是鉀鹽，即Lc是-C(O)O-K+，鹽特別優(yōu)選是帶2.5摩爾結(jié)晶水的鉀鹽，即Lc是-C(O)O-K+，2.5摩爾結(jié)晶水的水合物。在其進(jìn)一步的實(shí)施方案中，在步驟(a)中與其它成分混合之前，首先用酸的水溶液處理酸式鹽AB1；在該實(shí)施方案中，用酸的水溶液處理使得游離酸以固體形式沉淀出來，收集起來用于步驟(a)中。在酸處理步驟的一種優(yōu)選實(shí)施方案中，加熱下用酸的水溶液處理酸式鹽AB1，將其pH調(diào)節(jié)到約3-約4之間。在一種更加優(yōu)選的實(shí)施方案中，在步驟(a)之前，用一種惰性無機(jī)酸處理酸式鹽，最優(yōu)選用濃鹽酸水溶液處理酸式鹽，或者用惰性有機(jī)酸，優(yōu)選無水的，最優(yōu)選甲磺酸處理酸式鹽。在一種更進(jìn)一步的實(shí)施方案中，式1的化合物通過下面的方法純化(a)在飽和碳酸氫鈉水溶液中洗滌，(b)在酸的水溶液中，優(yōu)選鹽酸水溶液中洗滌，以及(c)用水洗滌，得到在非水溶劑中的純凈的式1化合物。在一種更進(jìn)一步的實(shí)施方案中，通過蒸餾，用乙酸戊酯、戊醇、甲醇或乙腈與二異丙基醚的混合物，優(yōu)選用丙-2-醇和叔丁基甲醚的混合物代替非水溶劑，并將溶液冷卻以沉淀式1化合物的固體形式，例如多晶型物。式1的化合物在丙-2-醇和叔丁基甲醚的混合物中的溶液優(yōu)選用需要的固體形態(tài)接種晶體，以加速理想固體形態(tài)的析出。
在上述方法的另一個(gè)實(shí)施方案中，AB1和C之間的酰胺鍵通過下面反應(yīng)形成(a)酸與1，1′-羰基二咪唑反應(yīng)得到酰基咪唑烷，即，例如得到Lc＝-C(O)(1-C3H3N2)，和(b)AB1的咪唑烷(imidazolide)與C反應(yīng)，優(yōu)選在合適的堿存在下進(jìn)行反應(yīng)。在該實(shí)施方案中，觀察到在(S)-苯基甘氨酸衍生物中的手性中心“a”一些外消旋作用，因此，如果需要保留立體化學(xué)，比起上述描述的其它實(shí)施方案，使用咪唑烷反應(yīng)不是優(yōu)選的。本發(fā)明優(yōu)選的方法是保留苯基甘氨酸基團(tuán)的立體化學(xué)。
在方法I和IC的每種實(shí)施方案的優(yōu)選實(shí)施方案中，R5是氫，R6是氫，R7是芐基，m、n和p都是0，以及在式C中標(biāo)示“a”的碳原子是(S)構(gòu)型。在方法I的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，AB1和C之間的酰胺鍵如實(shí)施例45中步驟(g)中描述的方法形成。
在方法IC的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，R4是甲基，R5是氫，R6是甲基，R7是芐基，m是0，以及在式C中標(biāo)示“a”的碳原子是(S)構(gòu)型，并且AB1和C之間的酰胺鍵如實(shí)施例44中步驟(f)中描述的方法形成。
本發(fā)明形成酰胺鍵的方法的其它實(shí)施方案描述在實(shí)施例中，應(yīng)該明白，下面實(shí)施例中描述的每一個(gè)方法都包括在本發(fā)明方法的范圍內(nèi)。
在上述方法的進(jìn)一步實(shí)施方案中，化合物AB1通過下面的方法制得，其包括在式A化合物和式B1化合物之間形成酰胺鍵，
其中，Lc是羧酸，Le是羧酸(C1-C6)烷基酯，R2-R11如上面所定義。
在一個(gè)實(shí)施方案中，A和B1之間的酰胺鍵通過下面方法形成，包括(a)在有機(jī)溶劑中，例如DMF中，將A和B1與合適的堿例如DIEA，碳二亞胺例如EDC.HCl和催化劑，例如HOBT，混合，接著(b)蒸餾除去揮發(fā)性組分，(c)將有機(jī)溶劑和稀酸的水溶液分開，(d)通過蒸餾，用一種非溶劑例如叔丁基甲醚、二異丙基醚或丙-1-醇代替溶劑，以及(e)過濾分離產(chǎn)物AB1-e。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，A和B1間的酰胺鍵通過下面方法形成，包括(a)在一種相容的溶劑中，例如甲苯、乙腈或1，2-二氯乙烷中，在催化劑存在下，將A與氯化劑，例如草酰氯或優(yōu)選亞硫酰氯混合以制備?；?，即A，其中Lc＝-C(O)Cl，(b)任選通過蒸餾除去過量的反應(yīng)試劑，(c)在合適堿存在下，例如DIEA，在相容的溶劑中，例如DCE、甲苯、乙酸乙酯、乙腈和它們的混合物，將?；扰cB1混合，接著(d)用前面實(shí)施方案中描述的方法從反應(yīng)混合物中分離產(chǎn)物AB1-e，或者優(yōu)選從反應(yīng)混合物中過濾得到粗產(chǎn)物，然后在合適的非溶劑中重新將粗產(chǎn)品變?yōu)闈{液，非溶劑優(yōu)選為丙-2-醇和水的混合物，然后再次過濾。
上述實(shí)施方案的優(yōu)選特點(diǎn)是在制備?；葧r(shí)使用了催化劑，?；燃礊锳，其中Lc＝-C(O)Cl，避免了相應(yīng)的對(duì)稱羧酸酐的形成。優(yōu)選的催化劑是叔胺，例如DMF和DMAC，或吡啶化合物，例如吡啶或DMAP或它們的混合物。更優(yōu)選的催化劑是叔苯甲酰胺，例如N，N-二甲基苯甲酰胺。尤其優(yōu)選的催化劑是N-烷基內(nèi)酰胺，例如N-甲基吡咯烷酮。通過鐵鹽和通過四烷基脲，例如四甲基脲進(jìn)行催化是本領(lǐng)公知的方法。
本發(fā)明還涉及式AB1的化合物
其中R3是H、鹵素或(C1-C6)烷基，R4和R9相互獨(dú)立地是H或(C1-C6)烷基；m、n和p都是0，R10是任選被1-5個(gè)R13基團(tuán)取代的苯基，Lc是羧酸或其鹽。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，Lc是COOH。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，Lc是羧酸鹽，Lc優(yōu)選是羧酸的鈉鹽，即-COO-Na+，更優(yōu)選是羧酸的鉀鹽，即-COO-K+，Lc特別優(yōu)選是帶2.5mol結(jié)晶水的鉀鹽，即-COO-K+帶2.5mol結(jié)晶水的水合物。在式AB1化合物的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，R3是H或鹵素、R4是甲基、乙基或丙基；m、n和p都是0，以及R10是任選被1-2個(gè)R13基團(tuán)取代的苯基。在它的一個(gè)更優(yōu)選的實(shí)施方案中，R3是H，R4是甲基。在它的另一個(gè)更優(yōu)選的實(shí)施方案中，R3是H，R4是甲基，以及R10是任選被一個(gè)R13基團(tuán)取代的苯基。在一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，R3是H，R4是甲基，R10是任選被一個(gè)三氟甲基取代的苯基。在一個(gè)它的特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，三氟甲基在聯(lián)苯基的4′位上，聯(lián)苯基在R10和苯基之間形成。
本發(fā)明還涉及式AB1-e化合物，其中R2-R11如上述化合物AB1中定義，Le是羧酸酯。在一個(gè)實(shí)施方案中，酯是烷基酯，優(yōu)選(C1-C6)烷基酯，或其被烷基取代的變體。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，Le是羧酸乙酯，即-C(O)OCH2CH3。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，Le是羧酸甲酯，即-C(O)OCH3。
本發(fā)明還涉及制備式C化合物或其立體異構(gòu)體的方法 其包括式HNR6R7的胺和式C’的化合物反應(yīng) 其中Rp是H或保護(hù)基。
在一種實(shí)施方案中，保護(hù)基是叔丁氧羰基(“BOC”)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，該方法包括在一種合適的溶劑中，將C′與一種催化劑例如HOBt和一種碳二亞胺混合，然后加入胺HNR6R7。在一種優(yōu)選的實(shí)施方案中，碳二亞胺是N，N′-二環(huán)己基碳二亞胺。在另一種優(yōu)選的實(shí)施方案中，碳二亞胺是EDC。在另一種優(yōu)選的實(shí)施方案中，合適的溶劑是二氯甲烷。在一種優(yōu)選的實(shí)施方案中，在進(jìn)一步處理前，將C′、胺HNR6R7、HOBt和碳二亞胺的混合物攪拌約30分鐘至24小時(shí)。在一種實(shí)施方案中，進(jìn)一步處理包括含水的后處理以提供式C的化合物。在一種優(yōu)選的實(shí)施方案中，胺HNR6R7是N-甲基芐胺，即R6是甲基和R7是芐基。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，Rp是BOC，胺是N-甲基芐胺，以及在其一個(gè)更加優(yōu)選實(shí)施方案中，在二氯甲烷中將所得式C化合物，((RS)-2-[芐基(甲基)氨基]-2-氧代-1-苯基乙基氨基甲酸叔丁酯)用三氟乙酸和三乙基硅烷處理，接著進(jìn)行含水的后處理，得到(RS)-N-芐基-N-甲基-2-苯基甘氨酸酰胺。在一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，RP是BOC，以及胺是N-甲基芐胺，在它的一個(gè)更加優(yōu)選的實(shí)施方案中，用在丙-2-醇中的濃鹽酸處理所得光學(xué)富集的式C化合物，((S)-2-[芐基(甲基)氨基]-2-氧代-1-苯基乙基氨基甲酸叔丁酯)，接著從丙-2-醇和叔丁基甲醚的混合物中有利地析出(S)-N-芐基-N-甲基-2-苯基甘氨酸酰胺鹽酸鹽一水合物，增加了有用的光學(xué)富集度。
苯基甘氨酸酰胺的鹽可以通過下面方法制備，例如在一種合適的溶劑中，例如乙酸乙酯中，用二(鄰甲苯?；?-L-酒石酸處理一種胺，以制得二(鄰甲苯酰基)-L-酒石酸鹽，例如(RS)-N-芐基-N-甲基-2-苯基甘氨酸酰胺。苯基甘氨酸酰胺的酒石酸鹽可以斷開，得到胺，其可以以鹽酸鹽的形式純化。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，式C的外消旋化合物可以通過用下面方法進(jìn)行拆分用光學(xué)富集的手性酸成鹽，以選擇性地從合適的溶劑中，例如甲醇和乙醇中，析出其中對(duì)映體中的一個(gè)。其中光學(xué)富集的手性酸的許多例子是本領(lǐng)域公知的。這樣的光學(xué)富集手性酸可以是天然存在的，或者是合成的。析出的鹽可以是水合物或溶劑化物。
在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，在20℃，在甲醇中用二(鄰甲苯?；?-L-酒石酸處理(RS)-N-芐基-N-甲基-2-苯基甘氨酸酰胺。過濾析出的鹽，并用甲醇洗滌，然后干燥，得到92.7％d.e(手性HPLC)的(S)-N-芐基-N-甲基-2-苯基甘氨酸酰胺二(鄰甲苯?；?-L-酒石酸鹽。將該物質(zhì)在熱的甲醇中重新變?yōu)橛贊{，然后過濾，洗滌，干燥，得到99％d.e.的(S)-N-芐基-N-甲基-2-苯基甘氨酸酰胺二(鄰苯甲?；?-L-酒石酸鹽(37％總收率)。
前面描述的實(shí)施方案中制得的非對(duì)映異構(gòu)富集的鹽可以斷開得到光學(xué)富集的游離胺C，例如(S)-N-芐基-N-甲基-2-苯基甘氨酸酰胺，其自身可以通過結(jié)晶進(jìn)行純化，或者在一種合適的溶劑下與一種手性酸形成鹽，通過結(jié)晶進(jìn)行純化，例如從丙-2-醇和叔丁基甲醚的混合物中析出(S)-N-芐基-N-甲基-2-苯基甘氨酸酰胺鹽酸鹽。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，式C的外消旋化合物可以通過用光學(xué)富集的手性酸，例如，如上述制得的(RS)-N-芐基-N-甲基-2-苯基甘氨酸酰胺二(o-苯甲?；?-L-酒石酸鹽，從合適的溶劑中對(duì)它的鹽進(jìn)行選擇性重結(jié)晶以進(jìn)行拆分，以得到非對(duì)應(yīng)異構(gòu)體富集的鹽，例如(S)-N-芐基-N-甲基-2-苯基甘氨酸酰胺二(鄰苯甲酰基)-L-酒石酸鹽。破壞這些鹽以釋放光學(xué)富集的式C的游離胺，式C的游離胺可以有利地作為鹽酸鹽分離，例如(S)-N-芐基-N-甲基-2-苯基甘氨酸酰胺鹽酸鹽。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，其中優(yōu)選光學(xué)富集的化合物C，化合物C的不需要的對(duì)映異構(gòu)體可以通過外消旋作用再循環(huán)。在一個(gè)更加優(yōu)選的實(shí)施方案中，通過在催化量的羰基化合物存在下，例如催化量的2-氯苯甲醛存在下，進(jìn)行回流，將外消旋作用應(yīng)用于上述拆分的母液，因此可以在最初的乙醇母液中以約50％收率分離非對(duì)映異構(gòu)體富集的鹽的第二次收成，該非對(duì)映異構(gòu)體富集的鹽包括需要的式C的對(duì)映異構(gòu)體，例如92％d.e的(S)-N-芐基-N-甲基-2苯基甘氨酸酰胺二(鄰苯甲酰基)-L-酒石酸鹽。在一個(gè)尤其優(yōu)選的實(shí)施方案中，在拆分期間，在一種合適的溶劑中，催化外消旋作用在合適溫度和濃度下現(xiàn)場(chǎng)進(jìn)行。在分離第一次收成之前；這種“動(dòng)態(tài)拆分”使得第一次收成的收率大于通過傳統(tǒng)鹽拆分得到的50％收率，動(dòng)態(tài)拆分是本領(lǐng)域公知的，但是并不繁瑣，并且是高度底物依賴的。
在另一個(gè)制備式C的光學(xué)富集的化合物的實(shí)施方案中，使用本領(lǐng)域公知的方法，將純手性氨基酸，例如(S)-L-2-苯基甘氨酸，轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的N-羧基酸酐，例如(S)-4-苯基-1，3-噁唑烷-2，5-二酮，然后將其與胺，例如N-甲基芐胺混合。然后將所得混合物進(jìn)行含水的后處理，得到光學(xué)富集的氨基酰胺，例如(S)-N-芐基-N-甲基-2-苯基甘氨酸酰胺，其自身可以被純化或可以以合適的鹽形式進(jìn)行純化。
本發(fā)明還涉及制備式2化合物的方法，其包括(a)在式A化合物和式B2化合物之間形成酰胺鍵 和(b)在步驟(a)的產(chǎn)物和式C化合物之間形成酰胺鍵；其中R2、R3、R9、Lc、y和A和C如上述定義。
本發(fā)明還涉及制備式2化合物的方法，其包括在式AB2化合物和式C化合物之間形成酰胺鍵； 其中R2、R3、R9、R10、R11和y如上述定義。
本發(fā)明還涉及制備式1b化合物的方法，其中X1是S或O，其包括(a)在式AB3化合物和式C化合物之間形成酰胺鍵，其中X1是S或O； 和(b)在步驟(a)的產(chǎn)物和式C的化合物之間形成酰胺鍵；其中式A化合物和式C化合物如上定義。
本發(fā)明還涉及制備式1b化合物的方法，其中X1是S或O，其包括(a)在式B3化合物和式C化合物之間形成酰胺鍵；和(b)在步驟(a)的產(chǎn)物和式A化合物之間形成酰胺鍵；其中式A、B3和C如上定義。
因該理解，本發(fā)明公開的化合物的制備方法，包括制備式1、1b和2化合物的方法以及它們的各種不同的實(shí)施方案和合成前體或中間體的方法，僅僅是用于說明本發(fā)明，而不是對(duì)本發(fā)明構(gòu)成限制。
本發(fā)明的化合物用作MTP/Apo B抑制劑。
術(shù)語“式1化合物”、“式1b化合物”、“式2化合物”等包括如這里定義的式1(或式1b或2，各自地)以及這些化合物的所有實(shí)施方案、優(yōu)選實(shí)施方案、更優(yōu)選實(shí)施方案以及特別優(yōu)選實(shí)施方案，包括有具體名稱的或?qū)嵤├泄_的化合物，這些化合物每個(gè)都是通式定義的化合物的特別優(yōu)選的實(shí)施方案。關(guān)于“本發(fā)明的化合物”是指上述定義的式1、式1b或式2中的任何化合物。因此，與本發(fā)明的組合物、方法的任何實(shí)施方案、優(yōu)選實(shí)施方案、更優(yōu)選實(shí)施方案或特別優(yōu)選實(shí)施方案有關(guān)的，以及與本發(fā)明化合物的鹽、多晶型物、溶劑化物、水合物、前體藥物和同位素標(biāo)記的衍生物有關(guān)的實(shí)施方案有關(guān)的“本發(fā)明的化合物”是指上述定義的任何式1化合物(或1b或2，各自地)，即任何實(shí)施方案、優(yōu)選實(shí)施方案、更優(yōu)選實(shí)施方案或特別優(yōu)選實(shí)施方案的化合物，尤其是有具體名稱的或?qū)嵤├泄_的化合物。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物的鹽、多晶型物、溶劑化物和水合物，以及每一個(gè)本發(fā)明化合物的合成前體的鹽、多晶型物、溶劑化物和水合物。本發(fā)明還涉及式1化合物的多晶型物，其中R1-R8如上定義，其與

圖1、3、4和5任何一張X-射線粉末衍射圖基本上相同。由此理解，在衍射圖產(chǎn)生過程中，一定水平的噪音是固有的，即根據(jù)本領(lǐng)域公知的方法，峰密度偏離背景。在一種優(yōu)選的實(shí)施方案中，化合物是(S)-N-{2-[芐基(甲基)氨基]-2-氧代-1-苯基乙基}-1-甲基-5-[4′-(三氟甲基)[1，1′-聯(lián)苯基]-2-酰胺基]-1H-吲哚-2-甲酰胺，其X-射線粉末衍射圖與圖1中表示的基本一致。在一種更優(yōu)選的實(shí)施方案中，化合物的X-射線粉末衍射圖中的2-θ值處的峰與在圖1所示的X-射線粉末衍射圖中2-θ值處的峰，至少十個(gè)最高密度峰基本相同。
在一種實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物式1化合物的多晶型物，其差示掃描量熱法(DSC)圖形與圖2所示的基本上相同。在一種優(yōu)選實(shí)施方案中，化合物是(S)-N-{2-[芐基(甲基)氨基]-2-氧代-1-苯基乙基)-1-甲基-5-[4′-(三氟甲基)[1，1′-聯(lián)苯基]-2-酰胺基]-1H-吲哚-2-甲酰胺。在一種更優(yōu)選的實(shí)施方案中，該化合物表現(xiàn)出熱吸收開始溫度、峰值溫度、特征形狀與圖2顯示的基本上相同。
這里使用的術(shù)語“藥學(xué)上可接受的鹽”，除非另有所述，包括可以在本發(fā)明的化合物中存在的酸性或堿性基團(tuán)的鹽。例如藥學(xué)上可接受的鹽包括羧酸基團(tuán)的鈉鹽、鈣鹽和鉀鹽，以及氨基基團(tuán)的鹽酸鹽。其它氨基基團(tuán)的藥學(xué)上可接受的鹽是氫溴酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽、磷酸二氫鹽、醋酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、乳酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽和對(duì)甲苯磺酸鹽。這些鹽的制備將在下面描述。
本身是堿性的本發(fā)明化合物能夠與各種無機(jī)或有機(jī)酸形成各種鹽?？梢杂糜谥苽浔景l(fā)明堿性化合物的藥學(xué)上可接受的酸加成鹽的酸是那些能形成非毒性酸加成鹽的酸，即包含藥學(xué)上可接受的陰離子的鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、異煙酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、水楊酸鹽、檸檬酸鹽、酸式檸檬酸鹽、酒石酸鹽、泛酸鹽、酒石酸氫鹽、抗壞血酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、龍膽酸鹽(gentisic acid)、富馬酸鹽、葡萄糖酸鹽、糖酸鹽(glucaronate)、糖二酸鹽、甲酸鹽、苯甲酸鹽、谷氨酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯甲磺酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽和雙羥萘酸鹽(pamoate)(即，1，1′-亞甲基-雙-(2-羥基-3-萘甲酸鹽))。
本身是酸性的本發(fā)明化合物能夠與各種藥學(xué)上可接受的陽離子形成堿式鹽。這樣的鹽的例子包括堿金屬或堿土金屬鹽，特別是鈉鹽和鉀鹽。本發(fā)明還包括含有本發(fā)明化合物的藥物組合物、以及通過給藥本發(fā)明化合物治療增生性疾病或異常細(xì)胞生長的方法，本發(fā)明化合物的前體藥物。具有游離氨基、酰胺基、羥基或羧基的本發(fā)明化合物可以轉(zhuǎn)化為前體藥物。前體藥物包括化合物，其中氨基酸殘基或兩個(gè)或多個(gè)(例如，兩個(gè)、三個(gè)或四個(gè))氨基酸殘基的多肽鏈通過酰胺或酯鍵與本發(fā)明化合物的游離氨基、羥基或羧酸基共價(jià)連接。氨基酸殘基包括，但不限于20個(gè)天然氨基酸，其通常用三個(gè)字母表示，氨基酸殘基還包括4-羥脯氨酸、羥賴氨酸、demosine、isodemosine、3-甲基組氨酸、正纈氨酸、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸、高半胱氨酸(homocysteine)、高絲氨酸、鳥氨酸和甲硫氨酸砜。也可以包括其它類型的前體藥物。例如，游離羧基可以衍生為酰胺或烷基酯的。游離羥基可以使用包括下列(但不限于)下列的基團(tuán)進(jìn)行衍生磷酸酯、二甲基氨基乙酸酯和磷?；跫谆豸驶@些在Advanced Drug Delivery Reviews，1996，19，115中有述。還包括羥基和氨基的氨基甲酸鹽前體藥物，如羥基的碳酸酯前體藥物、磺酸酯和硫酸酯。同樣包括作為(酰氧基)甲基和(酰氧基)乙醚的羥基衍生作用，其中酰基可以是烷基酯，任選被包括，但不限于醚、胺和羧酸官能團(tuán)的基團(tuán)取代，或者其中?；且环N如上所述的氨基酸酯。這種類型的前體藥物描述在J.Med.Chem.1996，39，10中。游離胺還可以衍生為酰胺、磺酰胺或磷酰胺。所有這些前體藥物部分可以引入基團(tuán)，這些基團(tuán)包括，但不限于，醚、胺和羧酸官能團(tuán)。
在某些與其它降脂藥的聯(lián)合治療中，降脂藥例如下面描述的那些，例如HMG CoA還原酶抑制劑、HMG CoA合成酶抑制劑、ACAT抑制劑、角鯊烯合成酶抑制劑等等，本發(fā)明的化合物可以進(jìn)一步包括一種前體藥物，該前體藥物包括與一種可水解的抗癌藥連接的式1化合物。例如，用于該目的的特別有用的二酯連接(鍵)，即前體藥物是A1-C(O)O-L1-O(O)C-A2形式，其中A1和A2是兩種藥物，L1是連接基團(tuán)例如亞甲基或其它(C1-C6)亞烷基(單獨(dú)或進(jìn)一步包括苯基或芐基)。兩種藥物可以是本發(fā)明的化合物，或是一種如本文所述的可以用于治療例如肥胖癥的藥物。例如參見美國專利4,342,772-青霉素與內(nèi)酰胺酶抑制劑用二酯連接。因此，具有可用的羧酸基團(tuán)的本發(fā)明的化合物提供方便的制備本發(fā)明的化合物的組合前體藥物的方法。通常，胃腸道的酸性條件，或定位在其細(xì)胞中的酶，引起前體藥物的水解，釋放兩種藥物。
本發(fā)明的某些化合物具有不對(duì)稱中心，因此存在不同的對(duì)映體形式。本發(fā)明化合物的所有光學(xué)的異構(gòu)體和立體異構(gòu)體以及其混合物被認(rèn)為是在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。本發(fā)明的化合物包括外消旋體、一種或多種對(duì)映體形式，一種或多種非對(duì)映體形式、或它們的混合物的用途。本發(fā)明的一些化合物可以以互變異構(gòu)體，例如包括酮-烯醇互變異構(gòu)體的形式存在。本發(fā)明涉及所有這些互變異構(gòu)體和其混合物的用途。
此外，一些化合物可以顯現(xiàn)出多晶型現(xiàn)象。應(yīng)該可以理解，本發(fā)明包括任何的和所有的外消旋的、光學(xué)活性的、多晶型的和立體異構(gòu)化的形式或其混合物，這些形式具有對(duì)治療在上文標(biāo)注的病癥有用的特征，本領(lǐng)域中已知如何制備光學(xué)活性形式(例如，通過用重結(jié)晶技術(shù)對(duì)消旋體形式的拆分，通過從光學(xué)活性的原料合成、通過手性合成、或使用手性固定相進(jìn)行色譜分離)，并且知道如何通過此后描述的標(biāo)準(zhǔn)測(cè)試方法，確定本文所述病癥的功效。
本發(fā)明還涉及同位素標(biāo)記化合物，其與式1、式1b和式2中敘述的相同，除了一個(gè)或多個(gè)原子被具有原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)不同于通常的原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)的原子替代?？梢氡景l(fā)明的化合物中的同位素的例子包括氫、碳、氮、氧、磷、氟、和氯的同位素，例如2H、3H、13C、14C、15N、17O、18O、31P、32P、35S、18F和36Cl。含前述同位素和/或其它原子的同位素的本發(fā)明的化合物以及所述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽同樣在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。某些同位素標(biāo)記的本發(fā)明的化合物，例如引入放射性同位素3H和14C的那些化合物，被用在藥物中和/或基質(zhì)組織分布分析。特別優(yōu)選氚，即3H，和碳14，即14C放射性同位素，因?yàn)槠湟子谥苽浜蜋z測(cè)。另外，用較重的同位素例如氘，即2H，取代，可以得到由于更大的代謝穩(wěn)定性帶來的治療優(yōu)點(diǎn)，例如增加體內(nèi)半衰期或減少劑量，因此在某些情況下是優(yōu)選的。本發(fā)明同位素標(biāo)記的化合物可以按照下面方案和/或?qū)嵤├泄_的方案，用易得的同位素標(biāo)記的試劑代替非同位素標(biāo)記的試劑進(jìn)行制備。
在本發(fā)明說明書通篇和權(quán)利要求書中都使用了下列選擇的官能團(tuán)的定義及其實(shí)施例，它們用來說明本發(fā)明而非限制本發(fā)明。
術(shù)語“烷基”是指直鏈或支鏈飽和烴基。一些烷基的例子是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基和己基。
術(shù)語“環(huán)烷基”是指直鏈和支鏈飽和烴基，包括至少一個(gè)環(huán)或環(huán)狀結(jié)構(gòu)，除非另作說明，是單環(huán)的。環(huán)烷基的一些例子包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。環(huán)烯基的一些例子包括環(huán)丙烯基、環(huán)丁烯基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基和環(huán)庚烯基。
術(shù)語“二環(huán)烷基”表示直鏈和支鏈飽和烴基，任選包含一個(gè)或多個(gè)雙鍵或三鍵，包括至少兩個(gè)環(huán)或環(huán)狀結(jié)構(gòu)，該環(huán)狀結(jié)構(gòu)可以包含一個(gè)或多個(gè)共用的碳原子，即，包括橋二環(huán)和螺二環(huán)基。二環(huán)烷基優(yōu)選包含5至12成環(huán)單元(元)，更優(yōu)選包含6至10元。優(yōu)選，二環(huán)烷基的每個(gè)環(huán)包含3至6元。二環(huán)烷基的例子是螺[4.5]癸基。在本文中，術(shù)語“橋”當(dāng)指任何雙環(huán)時(shí)，指的是兩個(gè)環(huán)共享至少兩個(gè)共同的原子；在本領(lǐng)域中，共享的原子是已知的“橋頭”原子。相反，螺二環(huán)基是指二個(gè)環(huán)僅共享一個(gè)橋頭原子的二環(huán)基。二環(huán)烷基的其它一些例子是降冰片烷基、降冰片烯基、二環(huán)[3.1.0]己基。根據(jù)它們與其它基團(tuán)的連接或根據(jù)它們的取代基，二環(huán)烷基可以是任何可以得到的構(gòu)象，例如，順式、反式、內(nèi)式、外式。
術(shù)語“鏈烯基”表示至少兩個(gè)碳的直鏈和支鏈不飽和烴基。鏈烯基的一些例子是乙烯基、丙烯基和異丁烯基。
術(shù)語“炔基”表示在兩個(gè)碳原子之間至少包含一個(gè)三鍵的直鏈和支鏈烴基。炔基的一些例子是乙炔基、丙炔基、例如丙炔-1-基和丙炔-2-基和丙炔-3-基。
術(shù)語“烷氧基”表示通過氧原子連接的直鏈或支鏈烴基。烷氧基的一些例子是甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、戊氧基、己氧基和庚氧基。
術(shù)語“酰基”表示通過羰基連接的直鏈或支鏈烴基部分。?；囊恍├邮且阴；?、丙酰基、丁?；彤惗□；?。
術(shù)語“鹵素”或“鹵”，除非另外說明，表示氟、氯、溴和碘基。
術(shù)語“鹵代烷基”，除非另有所述，表示一個(gè)或多個(gè)碳原子被一個(gè)或多個(gè)鹵素基團(tuán)取代的烷基。優(yōu)選，鹵代烷基包括1至3鹵素基團(tuán)，例如包括二氯甲基的烴或單鹵素取代的烴。
術(shù)語“全氟代”，當(dāng)與特定的烴基一起使用時(shí)，表示包括一個(gè)取代基，其中該取代基上的單個(gè)氫原子被氟原子取代，優(yōu)選，其中該取代基上的所有氫原子被氟原子取代。全氟基的一些例子是三氟甲基(全氟甲基)、五氟乙基(全氟乙基)和七氟丙基(全氟丙基)。
術(shù)語“烷氧基羰基”表示一種通過羰基連接的烷氧基。烷氧基羰基的一些例子是甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基和丁氧基羰基。
術(shù)語“烷硫基(alkylthio)”表示一種通過硫原子連接的烷基。烷硫基的一些例子是甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、異丁硫基、戊硫基和己硫基。
術(shù)語“烷基氨基”表示一種通過氮原子連接的烷基，其中氮未被取代的。例如，基團(tuán)是烷基-NH-。烷基氨基的一些例子是甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、異丙基氨基、丁基氨基和異丁基氨基。
術(shù)語“二烷基氨基”表示一種烷基氨基，其中氮原子被兩個(gè)獨(dú)立的烷基Ra和Rb取代，即-N(RaRb)。二烷基氨基的一些例子是二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基和二異丙基氨基以及N-甲基-N′-乙基氨基、N-乙基-N′-丙基氨基和N-丙基-N′-異丙基氨基。
酰氧基的例子包括乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基，以及還包括這樣的基團(tuán)，即其中引入環(huán)狀取代基例如苯甲酰氧基。
這里使用的術(shù)語“鹵代烷氧基”，除非另有所述，表示-O-鹵代烷基，其中“鹵代烷基”如上定義。鹵代烷氧基的一個(gè)例子是三氟甲氧基。
這里使用的術(shù)語“芳基”，除非另有所述，表示芳烴除去一個(gè)氫后的有機(jī)基團(tuán)，例如苯基或萘基。芳基最優(yōu)選是苯基。應(yīng)當(dāng)理解，萘基可以在任何位置鍵合，即萘-1-基、萘-2-基、萘-3-基、萘-4-基。
在此使用的“雜環(huán)基”和“雜環(huán)的”，除非另有所述，表示包含一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子的非芳香(飽和或不飽和的)單環(huán)和多環(huán)基團(tuán)，其中雜環(huán)基的每個(gè)環(huán)具有3至8個(gè)原子。優(yōu)選地，本發(fā)明的雜環(huán)基團(tuán)是單環(huán)的或二環(huán)的雜環(huán)基團(tuán)。
單環(huán)的雜環(huán)基團(tuán)包括僅具有4個(gè)原子的環(huán)；優(yōu)選地，單環(huán)的雜環(huán)基團(tuán)包含4至8元，更優(yōu)選包含4至6元，最優(yōu)選包含5或6元。4-元雜環(huán)基團(tuán)的例子是氮雜環(huán)丁烷基(來源于氮雜環(huán)丁烷)，5-元雜環(huán)基團(tuán)的例子是咪唑烷基，6-元雜環(huán)基團(tuán)的例子是哌啶基。單環(huán)的雜環(huán)基團(tuán)的其它例子是吡咯烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、嗎啉代、硫代嗎啉代、噻噁烷基(thioxanyl)、哌嗪基、1，2，3，6-四氫吡啶基、吡咯啉基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、1，4-二噁烷基、1，3-二氧戊環(huán)基、1，4-二噻烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、二氫吡喃基、二氫噻吩基、二氫呋喃基和咪唑啉基。單環(huán)的雜環(huán)基團(tuán)的其它例子包括氮雜環(huán)庚烷和氮雜環(huán)辛烷。單環(huán)的雜環(huán)基團(tuán)優(yōu)選是氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基和嗎啉代。在此，單環(huán)的雜環(huán)基團(tuán)可以稱為“雜單環(huán)基”。
雙環(huán)的雜環(huán)基團(tuán)在此可以稱為“雜雙環(huán)”或“雜雙環(huán)基”，在此使用的兩者都指包含兩個(gè)環(huán)的雜環(huán)基團(tuán)，并包括稠合雙環(huán)基、橋雙環(huán)基和螺雙環(huán)基。雜雙環(huán)基團(tuán)優(yōu)選為5至12元的雜雙環(huán)，更優(yōu)選為6至10元的雜雙環(huán)。優(yōu)選地，雜雙環(huán)基團(tuán)的每個(gè)環(huán)為3至6元。雜雙環(huán)的一個(gè)例子是1，4-二氧螺[4.5]癸基。雜雙環(huán)基團(tuán)的其它一些例子包括氮雜雙環(huán)己基例如3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己基、氮雜雙環(huán)庚基例如2-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚基和氮雜雙環(huán)辛基。
在此使用的“雜芳基”，除非另有所述，表示包含一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子并含有5-12個(gè)原子的芳香雜環(huán)基團(tuán)，其中雜芳基的每個(gè)環(huán)含有3至8個(gè)原子。本發(fā)明的雜芳基，除非另有所述，可以包含一個(gè)或更多個(gè)環(huán)，例如，他們可以是單環(huán)或多環(huán)的，例如雙環(huán)，只要在多環(huán)基團(tuán)中至少一個(gè)環(huán)是芳香的。優(yōu)選，本發(fā)明的雜芳基是單環(huán)的或二環(huán)的雜芳基。優(yōu)選，雜芳基的每個(gè)環(huán)包含一個(gè)或兩個(gè)雜原子。單環(huán)雜芳基優(yōu)選包含5至8元，更優(yōu)選包含5或6元。優(yōu)選地，單環(huán)雜芳基包含兩個(gè)雜原子，其中雜原子為兩個(gè)氮原子、一個(gè)氮原子和一個(gè)氧原子、或者一個(gè)氮原子和一個(gè)硫原子。單環(huán)雜芳基的一些例子是吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、硫代苯基(下文稱為“噻吩基”)、異噁唑基、噻唑基、噁唑基、異噻唑基、吡咯基、噁二唑基、噻二唑基以及呋咱基(furazanyl)(即2，5-二氮雜-呋喃基)。單環(huán)雜芳基優(yōu)選是噻吩基、呋喃基和吡啶基。單環(huán)雜芳基更優(yōu)選是噻吩-2-基、呋喃-2-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基，即分別通過2-或3-碳連接。特別優(yōu)選的單環(huán)雜芳基是吡啶基。本申請(qǐng)使用的術(shù)語“吡啶基”，除非另作說明，表示2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，即通過任何可得碳原子連接的吡啶基。
多環(huán)雜芳基優(yōu)選是二環(huán)雜芳基，二環(huán)雜芳基優(yōu)選含有9或10元。雜芳基的一些例子是喹啉基、異喹啉基、吲哚基、3H-吲哚基、二氫吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、吲唑基、中氮茚基、2，3-二氮雜萘基、噠嗪基、三嗪基、異吲哚基、嘌呤基、苯并呋咱基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并惡唑基、蝶啶基、苯丙噻二嗪、苯并噻嗪基、2H-1-苯并吡喃基、苯并二氫吡喃基、苯并惡唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、1，5-二氮雜萘基和呋喃并吡啶基(furopyridinyl)。
上述雜環(huán)和雜芳基可以是C-連接的或N-連接的，如果可能的話。例如，吡咯基可以是吡咯-1-基(N-連接的)或吡咯-3-基(C-連接的)。本發(fā)明的雜環(huán)基還包括被一個(gè)或多個(gè)含氧部分取代的環(huán)系。
用于本發(fā)明的動(dòng)詞“治療”，除非另有所述，是指逆轉(zhuǎn)、減輕、抑制疾病或病癥的過程，或預(yù)防這樣的疾病或病癥。這里使用的名詞“治療”是指治療的行為，其中的治療如上面所定義。
本發(fā)明還涉及一種藥物組合物，所述的藥物組合物包括式1的化合物和一種藥學(xué)上可接受的載體。例如，藥物組合物可以以片劑、膠囊、丸劑、粉末、緩釋劑、溶液、懸浮液的形式口服給藥；藥物組合物也可以以無菌液、懸浮液或乳液的形式腸胃外注射給藥；藥物組合物也可以以軟膏或霜膏的形式局部給藥；藥物組合物也可以以栓劑的形式直腸給藥。藥物組合物可以做成單位劑型，其適于精確劑量的單一給藥。藥物組合物包括常規(guī)的藥物載體或賦形劑和作為活性成分的本發(fā)明的化合物。另外，藥物組合物可以包括其它醫(yī)學(xué)或藥學(xué)制劑、載體、助劑等等。
合適的藥物載體包括惰性稀釋劑或填料、水和各種有機(jī)溶劑。如果需要，本藥物組合物可以含有其它的成分，例如調(diào)味劑、粘合劑、賦形劑等等。因此對(duì)于口服給藥，片劑可以包含各種賦形劑，例如可以使用檸檬酸和各種崩解劑例如淀粉、褐藻酸和某些復(fù)雜的硅酸鹽和粘合劑例如蔗糖、明膠和阿拉伯膠。另外，經(jīng)常在片劑中使用潤滑劑例如硬脂酸鎂、十二烷基硫酸鈉和滑石粉。固體組合物的一個(gè)相似類型也可以使用軟的和硬的填充膠囊。優(yōu)選的材料包括乳糖或奶糖和高分子量的聚乙二醇。當(dāng)希望通過口服給予本發(fā)明活性化合物時(shí)，水懸浮液或酏劑可以與各種增甜劑或調(diào)味劑、色素或染料以及，如果需要，乳化劑或懸浮劑，以及稀釋劑例如水、乙醇、丙二醇、甘油或其組合結(jié)合給藥。
示范性的腸胃外給藥形式包括活性化合物在無菌水溶液中的溶液或懸浮液，例如，丙二醇或右旋糖水溶液。如果需要，這樣的劑型可以適當(dāng)?shù)鼐彌_。視情況而定，本發(fā)明的含水組合物可以包括其它藥學(xué)上可接受的溶質(zhì)，包括添加劑及其它藥物。合適的添加劑是本領(lǐng)域熟知的那些，包括但不限于，抗氧化劑、抗菌藥物、表面活性劑、螯合劑、糖、以及防腐劑。本發(fā)明的含水組合物可以通過注射給藥，其中注射可以是肌肉注射、靜脈注射或皮下注射，優(yōu)選皮下注射。能被使用的劑量從約0.5μg/Kg/天至約10μg/Kg/天，優(yōu)選從約1μg/Kg/白天至5μg/Kg/天。
用特定數(shù)量的活性化合物制備各種藥物組合物的方法對(duì)本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員來說是公知的，或者是顯然的。例如，參見ReminatonPractice ofPharmacy，Lippincott Williams and Wilkins.Baltimore MD，20thed.2000。
在給藥的預(yù)定途徑和標(biāo)準(zhǔn)藥物操作方面，本發(fā)明的化合物可以單獨(dú)給藥，但常常與本領(lǐng)域公知的合適的藥物賦形劑、稀釋劑或載體一起給藥。如果合適的話，可以加入輔助劑，所述的輔助劑包括防腐劑、抗氧化劑、調(diào)味劑、或著色劑。本發(fā)明的化合物可以配制成合適的藥物組合物，以提供直接的、延遲的、改性的、持久的、脈沖的或控制的釋放，取決于具體給藥途徑以及釋放分布的特異性，與治療需要相對(duì)應(yīng)。
本發(fā)明的化合物可以按以下路線給藥，例如，但不限于，本領(lǐng)域公知的口服(包括口腔、舌下等等)形式。在這種情況下，“口服”是指口服給藥方式，其中動(dòng)物的口服使用量是明文規(guī)定的，例如在食物或飲料中，直接放入口腔中，或者是自由選擇使用量。在本發(fā)明中，術(shù)語“動(dòng)物”是指動(dòng)物界擁有適應(yīng)性機(jī)能的溫血?jiǎng)游镆约鞍ú溉閯?dòng)物和鳥，優(yōu)選同伴動(dòng)物(companionanimals)和家畜以及人類。同伴動(dòng)物的例子是犬，例如，家犬，貓科，例如，貓和馬；家畜的一些例子是豬、牛、羊等等。優(yōu)選，動(dòng)物是哺乳動(dòng)物。哺乳動(dòng)物更優(yōu)選是同伴動(dòng)物或家畜。
典型的口服的固體形式可以包括片劑、粉劑、多微粒制劑(顆粒)、膠囊、咀嚼劑、錠劑、膜劑、貼片等等。典型的口服液體(包括半固體和膠質(zhì))形式可以包括溶液、酏劑、凝膠劑、噴霧劑、液體填充的咀嚼劑等等。也可以使用其它口服給藥形式，其中活性劑懸浮在液體或半固體載體相中，例如懸浮液。
本發(fā)明的化合物的優(yōu)選口服固體、液體和懸浮液形式是在劑量方面，給藥于動(dòng)物時(shí)具有靈活性的那些，其中給藥的方法是容易的，劑量可以根據(jù)治療的需要精確地和靈活地控制。這樣的形式的例子包括片劑、溶液(和其在此描述的類似的形式)和懸浮液。在這些實(shí)施例中，用于口服的劑量可以容易地控制。特別是對(duì)于溶液和懸浮液而言，在控制劑量上，應(yīng)用合適的計(jì)量系統(tǒng)(即校準(zhǔn)的注射器等等)，能提供高靈活性，便于根據(jù)不同大小的動(dòng)物，或根據(jù)不同動(dòng)物物種或種類，改變劑量要求。另外，在所述的形式中使用調(diào)味劑/口感劑和/或質(zhì)地增強(qiáng)劑可以促進(jìn)動(dòng)物接受和順從，其中當(dāng)長期地給予動(dòng)物時(shí)，特別有利。
本發(fā)明的化合物還可以通過腸胃外給藥。術(shù)語腸胃外給藥是指給藥路線不通過口腔。優(yōu)選對(duì)于本發(fā)明的化合物，腸胃外給藥可以包括局部和經(jīng)皮、直腸、陰道、鼻腔、吸入和注射給藥(需要通過針和無針方法滲透皮膚屏障的給藥方式，包括植入物和儲(chǔ)層)。根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)藥物和獸醫(yī)實(shí)踐，這些給藥途徑的配方可以以常規(guī)的方式制備，在此描述說明的例子。
本發(fā)明的化合物的特別優(yōu)選的組合物包括口服固體形式，下面提供的實(shí)施例，優(yōu)選片劑、粉劑或粒劑，其中一般地包括活性劑或優(yōu)選與助劑/賦形劑結(jié)合。
在本發(fā)明的一種實(shí)施方案中，藥物組合物包括本發(fā)明的化合物，在此稱為活性劑，通常量小于配方的50％(按重量計(jì)算)，優(yōu)選小于10％，更優(yōu)選約2.5％按重量計(jì)算，和一種藥學(xué)上可接受的載體。在一種優(yōu)選實(shí)施方案中，配方的主要部分包括填料、稀釋劑、崩解劑、潤滑劑和任選的調(diào)味劑。這些賦形劑的組成在本領(lǐng)域是公知的。在本發(fā)明的一種實(shí)施方案中，優(yōu)選的填料/稀釋劑包括兩種或多種下列組分的混合物微晶纖維素、甘露糖醇、乳糖(所有類型)、淀粉和磷酸二鈣。在組合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，填料/稀釋劑混合物通常包含小于配方的98％，優(yōu)選小于95％，例如93.5％(按重量計(jì)算)。在一種優(yōu)選實(shí)施方案中，崩解劑包括Ac-di-sol，ExplotabTM淀粉和十二烷硫酸鈉(SLS)-又名潤濕劑。在一種更優(yōu)選的實(shí)施方案中，填料/稀釋劑混合物的量通常占組合物重量的小于10％，優(yōu)選小于5％；在特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，量約為3％。在一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，潤滑劑是硬脂酸鎂。在其優(yōu)選的實(shí)施方案中，硬脂酸鎂以小于約5％的配方的量存在，優(yōu)選小于約3％，更優(yōu)選約1％。優(yōu)選，潤滑劑包括小于60％的配方，優(yōu)選小于40％，最優(yōu)選約10％至約20％。本發(fā)明化合物特別優(yōu)選的片劑配方的實(shí)施方案列于表10中。
本發(fā)明的組合物包括片劑。在一種優(yōu)選實(shí)施方案中，片劑通過選自直接壓片或濕、干或熔融造粒、熔融凝結(jié)方法和擠出的方法制備。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物的片劑核部分可以是單層或多層的，用本領(lǐng)域公知的合適包衣材料進(jìn)行包衣。
本發(fā)明化合物的口服液形式優(yōu)選是溶液，其中活性化合物是充分溶解的。在一種實(shí)施方案中，溶液包含活性化合物和藥學(xué)上有先例的適于口服的溶劑。在一種優(yōu)選實(shí)施方案中，溶劑是一種對(duì)本發(fā)明的化合物顯現(xiàn)出良好溶解度的溶劑。在一種更優(yōu)選的實(shí)施方案中，溶劑選自聚乙二醇、聚丙二醇、食用油和基于甘油基和甘油酯的體系。在一種更優(yōu)選的實(shí)施方案中，基于甘油基和甘油酯的體系包括試劑，所述的試劑選自Captex 355 EP、Crodamol GTC/C或Labrafac CC、甘油三醋酸酯、Capmul CMC、Migyols(812，829，840)、Labrafil M1944CS、Peceol和Maisine 35-1。這些試劑的確切組成和商業(yè)來源列于表11中。這些溶劑通常占配方的主要部分，即大于50％(按重量計(jì)算)，優(yōu)選大于80％，例如95％，更優(yōu)選大于99％。在一種優(yōu)選實(shí)施方案中，溶液進(jìn)一步包含輔助劑或添加劑。在其一種優(yōu)選的實(shí)施方案中，添加劑或輔助劑是一種掩味劑、可口劑、調(diào)味劑、抗氧化劑、穩(wěn)定劑、質(zhì)地改性劑、粘度調(diào)節(jié)劑或增溶劑。
另一個(gè)實(shí)施方案是制備本發(fā)明化合物的優(yōu)選口服液形式的方法(參見藥物組合物部分)，其中在適宜溫度范圍內(nèi)，各個(gè)優(yōu)選組分以一種有利于溶解速度的方式任選通過機(jī)械攪拌或超聲波攪拌混合。
本發(fā)明的化合物抑制或減少Apo B分泌，可能通過抑制MTP，雖然涉及其它機(jī)理也是可能的。本發(fā)明化合物可用于治療任何Apo B、血清膽固醇和/或甘油三酯水平升高的疾病狀態(tài)或病癥。因此，本發(fā)明的組合物可用于治療病癥，包括動(dòng)脈粥樣硬化、胰腺炎、肥胖癥、高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、高脂質(zhì)血癥和糖尿病。
因此，本發(fā)明提供藥物組合物，所述的藥物組合物包含一種治療上有效量的本發(fā)明的化合物，所述的本發(fā)明的化合物包括其立體異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽和溶劑化物，以及一種藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑。
本發(fā)明還涉及一種在需要的動(dòng)物中抑制或降低Apo B分泌的方法，其中包含給予Apo B分泌抑制或降低量的本發(fā)明的化合物或本發(fā)明化合物的立體異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。本發(fā)明進(jìn)一步提供一種治療病癥的方法，所述的病癥選自動(dòng)脈粥樣硬化、胰腺炎、肥胖癥、高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、高脂質(zhì)血癥和糖尿病，其中包含給予需要這種治療的動(dòng)物治療有效量的式1(或1b或2)的化合物或其立體異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。上文描述的病癥的一種優(yōu)選的更小類是動(dòng)脈粥樣硬化、肥胖癥、高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、高脂質(zhì)血癥和糖尿病。
一方面，本發(fā)明涉及治療糖尿病，包括葡萄糖耐量降低、胰島素抗性、胰島素依賴型糖尿病(類型I)和非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM或類型II)。還包括治療糖尿病的糖尿病并發(fā)癥，例如神經(jīng)病、腎病、視網(wǎng)膜病或白內(nèi)障。
糖尿病可以通過給予具有糖尿病(類型I或類型II)、胰島素抗性、葡萄糖耐量降低或任何糖尿病并發(fā)癥例如神經(jīng)病、腎病、視網(wǎng)膜病或白內(nèi)障的動(dòng)物治療有效量的本發(fā)明的化合物。還可以考慮，糖尿病通過給予本發(fā)明的化合物和其它用于治療糖尿病的藥劑進(jìn)行治療。糖尿病優(yōu)選是類型II糖尿病。更優(yōu)選地，動(dòng)物是貓科動(dòng)物；尤其優(yōu)選地，貓科動(dòng)物是家貓。
因此，本發(fā)明進(jìn)一步涉及治療需要治療的動(dòng)物的類型II糖尿病的方法，其中包含給予動(dòng)物治療有效量的式1的化合物或其立體異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。
因此，本發(fā)明還提供治療需要治療的動(dòng)物的類型II糖尿病的方法，其中包含給予動(dòng)物治療有效量的式1的化合物或其立體異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，以及一種或多種另外的能治療動(dòng)物的類型II糖尿病的藥劑。
可用于治療糖尿病的代表性藥劑包括胰島素和胰島素類似物(例如LysPro胰島素)；GLP-1(7-37)(胰島素調(diào)理素)和GLP-1(7-36)-NH2；磺酰脲(sulfonylureas)和類似物；氯磺丙脲(chlorpropamide)、優(yōu)降糖(glibenclamide)、甲苯磺丁脲(tolbutamide)、甲磺吖庚脲(tolazamide)、乙酰苯磺酰環(huán)己脲(acetohexamide)、Glypizide、格列美脲(glimepiride)、瑞格列奈(repaglinide)、氯茴苯酸(meglitinide)；雙胍(biguanides)、二甲雙胍(metformin)、苯乙雙胍(phenformin)、丁雙胍(buformin)；α2-拮抗劑和咪唑啉咪噠利唑(midaglizole)、伊格列哚(isaglidole)、德格列哚(deriglidole)、咪唑克生(idazoxan)、依法克生(efaroxan)、氟洛克生(fluparoxan)；其它胰島素促泌劑利諾格列(linogliride)、A-4166；格列酮類化合物環(huán)格列酮(ciglitazone)、吡格列酮(pioglitazone)、恩格列酮(englitazone)、曲格列酮(troglitazone)、達(dá)格列酮(darglitazone)、BRL49653；脂肪酸氧化抑制劑氯莫克舍(clomoxir)、乙莫克舍(etomoxir)；α-葡糖苷酶抑制劑阿卡波糖(acarbose)、米格列醇(miglitol)、乙格列酯(emiglitate)、伏格列波糖(voglibose)、MDL-25，637、卡格列波糖(camiglibose)、MDL-73，945；β激動(dòng)劑BRL 35135、BRL 37344、Ro 16-8714、ICI D7114、CL 316，243；磷酸二酯酶抑制劑L-386，398；降脂藥苯氟雷司(benfluorex)；減肥藥苯氟拉明(fenfluramine)和奧利司他(orlistat)；釩酸鹽和釩復(fù)合物(Naglivan)和過氧釩復(fù)合物(peroxovanadium)；糊精拮抗劑(amylin antagonist)；高血糖素拮抗劑(glucagon antagonist)；葡萄糖異生抑制劑(gluconeogenesis inhibitors)；促生長素抑制素類似物；降脂藥(antilipolytic agent)煙酸、阿西莫司(acipimox)、WAG 994；糖原磷酸化酶抑制劑(glycogen phosphorylase inhibitors)例如公開在WO 96/39385和WO96/39384中。也可以考慮與本發(fā)明的化合物結(jié)合是普蘭林肽(pramlintide)醋酸鹽(SymlinTM)和那格列奈(nateglinide)?？梢越o予如上所述的任何藥劑的組合。
本發(fā)明還涉及一種治療哺乳動(dòng)物肥胖癥的方法，其中包含給予需要這種治療的動(dòng)物有效量的腸-MTP-選擇性化合物，其中抑制腸脂肪吸收的化合物的ED25至少比降低血清甘油三酯的化合物的ED25小5倍。在一個(gè)實(shí)施方案中，抑制腸脂肪吸收的化合物的ED25至少比降低血清甘油三酯的化合物的ED25小10倍。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，抑制腸脂肪吸收的化合物的ED25至少比降低血清甘油三酯的化合物的ED25小50倍。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，腸-MTP-選擇性化合物是式1、1b或3的化合物，或者是式1、1b或2化合物的一個(gè)實(shí)施方案、優(yōu)選實(shí)施方案、更優(yōu)選實(shí)施方案、或特別優(yōu)選實(shí)施方案。
在本發(fā)明中，術(shù)語“選擇性”是指與相同化合物在第二次測(cè)定中的作用相比，化合物在第一次測(cè)定中具有更大作用。在本發(fā)明的上述實(shí)施方案中，第一次測(cè)定是測(cè)定本發(fā)明化合物抑制腸脂肪吸收的能力，第二次測(cè)定是用于測(cè)定本發(fā)明化合物降低血清甘油三酯的能力。在一種優(yōu)選實(shí)施方案中，通過在腸脂肪吸收測(cè)定中測(cè)定化合物的ED25，來測(cè)定化合物抑制腸脂肪吸收的能力，從而化合物具有更大作用的結(jié)果是觀察到更低的ED25絕對(duì)(數(shù)字的)值。在另一種優(yōu)選實(shí)施方案中，通過在血清甘油三酯測(cè)定中測(cè)定化合物的ED25，來測(cè)定化合物降低血清甘油三酯的能力。再次，在化合物血清甘油三酯降低測(cè)定中的更大作用導(dǎo)致觀察到更低的ED25絕對(duì)(數(shù)字的)值。下文分別提供每種測(cè)試的示范例，但是應(yīng)該明白，任何能測(cè)定化合物抑制腸脂肪吸收有效性的試驗(yàn)或測(cè)定化合物降低血清甘油三酯有效性的試驗(yàn)都包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
在一種特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，腸-MTP-選擇性化合物是式1b化合物，其中、X1是N(R4)或O，X2是C(H)；m、n和p都是0；R3是H或Cl；R4是CH3；R5和R9都是H；R10是在4′位被CF3取代的苯基(具有碳原子編號(hào)1′-6′)，或R10是(C1-C6)烷氧基；R6是H或甲基，以及R7是(C1-C6)烷基或芐基，其中芐基任選被(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基取代。
本發(fā)明的化合物可以與其它藥物制劑，包括其它降脂藥一起使用。這樣的藥劑例如包括膽固醇生物合成抑制劑和膽固醇吸收抑制劑，特別是HMG-CoA還原酶抑制劑和HMG-CoA合成酶抑制劑；HMG-CoA還原酶基因表達(dá)抑制劑；CETP抑制劑；膽汁酸螯合劑；貝特類(fibrates)；膽固醇吸收抑制劑；ACAT抑制劑；角鯊烯合成酶抑制劑；離子交換樹脂；抗氧化劑和煙酸。在聯(lián)合治療中，可以通過常規(guī)方法給予動(dòng)物(例如人)本發(fā)明的化合物和其它藥物。
本發(fā)明提供一種治療動(dòng)脈粥樣硬化；胰腺炎；中度至高度甘油三酯血癥；高血糖的方法，(1)通過MTP抑制引起飲食中的脂肪吸收降低，(2)通過MTP抑制降低甘油三酯，或(3)通過MTP抑制減少游離脂肪酸的吸收；在一種需要治療的動(dòng)物中，其中包含給予動(dòng)物治療有效量的式1、1b或2的化合物。
本發(fā)明還提供一種藥物組合物，包含a)一種治療有效量的第一化合物，其中所述的第一化合物是權(quán)利要求1的化合物或其立體異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽或水合物；b)一種治療有效量的第二化合物，其中所述的第二化合物選自膽固醇吸收抑制劑、CETP抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、HMG-CoA合成酶抑制劑、HMG-CoA還原酶基因表達(dá)抑制劑、煙酸、抗氧化劑、ACAT抑制劑或角鯊烯合成酶抑制劑；和c)一種藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑。在本發(fā)明的一種優(yōu)選實(shí)施方案中，所述的第二化合物選自洛伐他汀、辛伐他汀、帕伐他汀、氟伐他汀、阿伐他汀或利伐他汀。在本發(fā)明的一種更優(yōu)選實(shí)施方案中，所述的第二化合物是阿伐他汀。
具體的膽固醇吸收抑制劑和膽固醇生物合成抑制劑將在下文中進(jìn)行詳細(xì)描述。其它的膽固醇吸收抑制劑是本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員公知的，例如描述在PCT WO 94/00480中的那些。
在本發(fā)明的聯(lián)合治療方面，可以使用任何的HMG-CoA還原酶抑制劑作為第二化合物。術(shù)語HMG-CoA還原酶抑制劑是指能抑制羥甲基戊二酰-輔酶A在HMG-CoA還原酶催化下生物轉(zhuǎn)化為甲羥戊酸的化合物。本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員可以很容易地根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)測(cè)定這樣的抑制。(例如，酶學(xué)方法，1981；71455-509，其內(nèi)容在此引入作為參考)。下文中描述并參考了許多這樣的化合物。US4,231,938(其內(nèi)容在此引入作為參考)公開了某些屬于曲霉屬(Aspergillus)的微生物培養(yǎng)后分離得到的化合物，例如洛伐他汀。此外，美國專利No.4,444,784(其內(nèi)容在此引入作為參考)公開了上述化合物的合成衍生物，例如辛伐他汀。另外，US4,739,073(其內(nèi)容在此引入作為參考)公開了某些取代的吲哚化合物，例如氟伐地汀。另外，US4,346,227(其內(nèi)容在此引入作為參考)公開了ML-236B衍生物，例如帕伐他汀。另外，EP 491,226教導(dǎo)了某些吡啶基二羥基庚烯酸類化合物，例如利伐他汀。此外，US4,647,576(其內(nèi)容在此引入作為參考)公開了某些6-[2-(取代的吡咯-1-基)烷基]-吡喃-2-酮例如阿伐他汀。其它的HMG-CoA還原酶抑制劑是本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員公知的。
任何HGM-CoA合成酶抑制劑都可以用作本發(fā)明聯(lián)合治療的第二化合物。術(shù)語HGM-CoA合成酶抑制劑是指能抑制由乙?；?輔酶A和乙酰乙酰基-輔酶A在酶HGM-CoA合成酶的催化下生物合成羥甲基戊二酰-輔酶A的化合物。這樣的抑制作用本領(lǐng)域的熟練技術(shù)人員可以很容易地根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)測(cè)試(例如，酶學(xué)方法，1985；11019-26其內(nèi)容在此引用作為參考)來確定。已經(jīng)公開了各種這類化合物，下列文獻(xiàn)作為參考。US5,120,729(其內(nèi)容引入本文作為參考)公開了一類β-內(nèi)酰胺衍生物。US5,064,856(其內(nèi)容引入本文作為參考)公開了一類螺-內(nèi)酯衍生物，是通過培育微生物MF5253來制備的。US4,847,271(其公開內(nèi)容引入本文作為參考)公開了一類氧雜環(huán)丁烷(oxetane)化合物，例如11-(3-羥基甲基-4-氧代-2-氧雜環(huán)丁基(oxetayl)-3，5，7-三甲基-2，4-十一碳二烯酸衍生物。其它的HGM-CoA合成酶抑制劑對(duì)本領(lǐng)域的熟練技術(shù)人員而言是公知的。
任何能降低HGM-CoA還原酶基因表達(dá)的化合物都可以用作本發(fā)明組合療法的第二化合物。這些藥物可以是能阻止DNA轉(zhuǎn)錄的HGM-CoA還原酶轉(zhuǎn)錄抑制劑，或是能預(yù)防HGM-CoA還原酶經(jīng)mRNA編碼轉(zhuǎn)譯成蛋白質(zhì)的轉(zhuǎn)譯抑制劑。
這樣的抑制劑既可以直接影響轉(zhuǎn)錄或轉(zhuǎn)譯，也可以被在膽固醇生物合成級(jí)聯(lián)中的一種或多種酶生物轉(zhuǎn)化成具有上述功能的化合物，或者可以導(dǎo)致具有上述活性的異戊二烯代謝物的聚集。本領(lǐng)域的熟練技術(shù)人員可以很容易地根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)測(cè)試(例如，酶學(xué)方法，1985；1109-19)來確定這種調(diào)節(jié)。已經(jīng)公開了幾類這種化合物，下列文獻(xiàn)作為參考，但其它的HGM-CoA還原酶基因表達(dá)抑制劑對(duì)本領(lǐng)域的熟練技術(shù)人員而言是公知的。美國專利(其公開內(nèi)容引入本文作為參考)公開了一類15-取代的羊毛甾醇衍生物。E.I.Mercer討論了其它能抑制HGM-CoA還原酶生物合成的氧化甾醇(Prog.Up.Res.，1993；32357-416)。
任何具有CETP抑制劑活性的化合物都可以用作本發(fā)明組合療法中的第二化合物。術(shù)語CETP抑制劑是指這樣的化合物，它能抑制膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白介導(dǎo)的各種膽固醇酯和甘油三酯從高密度的脂蛋白(HDL)轉(zhuǎn)運(yùn)到低密度的脂蛋白(LDL)和非常低密度的脂蛋白(VLDL)。已經(jīng)公開了各種這類化合物，下列文獻(xiàn)作為參考，但其它的CETP抑制劑對(duì)本領(lǐng)域的熟練技術(shù)人員而言是公知的。US5,512,548(其公開內(nèi)容引入本文作為參考)公開了具有CETP抑制劑活性的某些多肽衍生物，而某些抑制CETP的玫瑰酮內(nèi)酯衍生物和含磷酸酯的膽固醇酯類分別公開在J.Antibiot.，1996；49(8)815-816，andBioorg.Med.Chem.Lett；1996；61951-1954。
任何ACAT抑制劑都可以用作本發(fā)明組合療法中的第二化合物。術(shù)語ACAT抑制劑是指這樣的化合物，它能通過酶?；鵆oA膽固醇酰基轉(zhuǎn)移酶抑制所食用的膽固醇的胞內(nèi)酯化。這樣的抑制作用本領(lǐng)域的熟練技術(shù)人員可以很容易地根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)測(cè)試來確定，例如Heider等人在Journal of LipidResearch.，1983；241127中描述的方法。已經(jīng)公開了這種這類化合物。下列文獻(xiàn)作為參考，但其它的ACAT抑制劑對(duì)本領(lǐng)域的熟練技術(shù)人員而言是公知的。
US5,510,379(其公開內(nèi)容引入本文作為參考)公開了某些羧基磺酸酯，而WO 96/26948和WO 96/10559都公開了具有ACAT抑制劑活性的尿素衍生物。
任何具有角鯊烯合成酶抑制劑活性的化合物都可以用作本發(fā)明組合療法中的第二化合物。術(shù)語角鯊烯合成酶抑制劑是指這樣的化合物，它能抑制焦磷酸法呢酯(farnesylpyrophosphate)的兩個(gè)分子縮合成角鯊烯，此反應(yīng)是通過角鯊烯合成酶來催化的。這樣的抑制作用本領(lǐng)域的熟練技術(shù)人員可以很容易地根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)方法((酶學(xué)方法1969；15393-454和酶學(xué)方法1985；110359-373，其內(nèi)容在此引用作為參考)來確定。有關(guān)角鯊烯合成酶抑制劑的綜述已經(jīng)公開(Curr.Op.Ther.Patents(1993)861-4)。歐洲專利申請(qǐng)公開No.0 567 026 A1公開了作為角鯊烯合成酶抑制劑的某些4，1-苯并氧雜庚因(benzoxazepine)衍生物及其在治療高膽固醇血癥和用作殺真菌劑方面的用途。歐洲專利申請(qǐng)公開No.0 645 378 A1公開了用作角鯊烯合成酶抑制劑的某些七-或八-元雜環(huán)及其在治療和預(yù)防高膽固醇血癥和真菌感染方面的用途。歐洲專利申請(qǐng)公開No.0 645 377 A1公開了用作角鯊烯合成酶抑制劑的某些苯并噁嗪衍生物，可用于治療高膽固醇血癥或冠狀動(dòng)脈硬化。歐洲專利申請(qǐng)公開No.0 611 749 A1公開了某些取代的酰胺酸衍生物，可用于治療動(dòng)脈硬化。歐洲專利申請(qǐng)公開No.0 705 607 A2公開了某些七-或八-元稠合雜環(huán)化合物，可用作抗高甘油三酯血癥藥物。PCT專利申請(qǐng)WO96/09827公開了某些膽固醇吸收抑制劑和膽固醇生物合成抑制劑的組合方案，所述抑制劑包括苯并氧雜庚因衍生物和苯并硫雜庚因衍生物。歐洲專利申請(qǐng)公開No.0 071 725 A1公開了制備某些光學(xué)活性化合物方法，所述化合物包括苯并氧雜庚因衍生物，這些化合物具有降低血漿膽固醇和甘油三酯的活性。
本發(fā)明還提供治療動(dòng)物肥胖癥的方法，其包括給予肥胖動(dòng)物本發(fā)明的化合物聯(lián)合其它減肥藥。
其它減肥藥優(yōu)選選自β3-腎上腺素能受體激動(dòng)劑、縮膽囊素(Cholecystokinin)-A(CCK-A)激動(dòng)劑、一元胺再攝取抑制劑(例如西布茶明(sibutramine))、擬交感神經(jīng)藥(sympathomimetic agent)、血清素源性藥物(serotoninergic agent)(例如苯氟拉明(fenfluramine)或右旋酚氟拉明(dexfenfluramine))、多巴胺激動(dòng)劑(例如溴麥角環(huán)肽(bromocriptine))、促黑素細(xì)胞激素受體激動(dòng)劑(melanocyte-stimulating hormone receptor agonist)或模擬的促黑素細(xì)胞激素受體類似物(mimetic，a melanocyte-stimulating hormonereceptor agonist)、大麻素受體拮抗劑(cannabinoid receptor antagonist)、黑色素濃縮激素拮抗劑(melanin concentrating hormone antagonist)、萊普廷(leptin)、萊普廷類似物、萊普廷受體激動(dòng)劑、加拉寧拮抗劑(galaninantagonist)、脂肪酶抑制劑(例如奧利司他(orlistat))、韓蛙皮素激動(dòng)劑(bombesin agonist)、神經(jīng)肽-Y拮抗劑例如NPY-1或NPY-5、擬甲狀腺藥物(thyromimetic agent)、脫氫異雄甾酮(dehydroepiandrosterone)或其類似物、糖皮質(zhì)激素受體激動(dòng)劑或拮抗劑、木蝴蝶苷(orexin)受體拮抗劑、尿皮質(zhì)素結(jié)合蛋白拮抗劑(urocortin binding protein antagonist)、胰高血糖素樣肽(glucagon-like peptide)-1受體激動(dòng)劑和睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子(ciliaryneurotrophic factor)例如Axokine或人類刺鼠-相關(guān)蛋白質(zhì)(humanagouti-related protein，AGRP)拮抗劑。對(duì)本領(lǐng)域的熟練技術(shù)人員而言，其它減肥藥是公知的或是顯然的。
特別優(yōu)選的減肥藥包括選自下面的那些西布荼明、苯氟拉明、右旋酚氟拉明、溴麥角環(huán)肽、苯丁胺、麻黃素、萊普廷、苯丙醇胺、假麻黃堿、{4-[2-(2-[6-氨基吡啶-3-基]-2(R)-羥基乙基氨基)乙氧基]苯基}乙酸、{4-[2-(2-[6-氨基吡啶-3-基]-2(R)-羥基乙基氨基)乙氧基]苯基}苯甲酸、{4-[2-(2-[6-氨基吡啶-3-基]-2(R)-羥基乙基氨基)乙氧基]苯基}丙酸和{4-[2-(2-[6-氨基吡啶-3-基]-2(R)-羥基乙基氨基)乙氧基]苯氧基}乙酸。
在一種優(yōu)選實(shí)施方案中，其它的減肥藥是選自(i)BMS-197636，亦稱9-[4-[4-(2，3-二氫-1-氧代-1H-異吲哚-2-基)-1-哌啶基]丁基]-N-丙基-9H-芴-9-甲酰胺；(ii)BMS-200150，亦稱2-[1-(3，3-二苯基丙基)-4-哌啶基]-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-酮，和(iii)BMS201038，也稱為9-[4-(4-[2-(4-三氟甲基苯基)苯甲酰基氨基]哌啶-1-基)丁基]-N-2，2，2-三氟乙基)-9H-芴-9-甲酰胺；以及(i)、(ii)和(iii)的藥學(xué)上可接受的鹽。在另一個(gè)實(shí)施方案中，減肥藥選自歐洲專利申請(qǐng)公開Nos.0 584 446 A2和0 643 057 A1中公開的藥劑，其中后者公開了某些式Ob1的化合物， 其中具有作為MTP抑制劑的用途，其中列于式Ob1中的取代基如EP 0643 057 A1中定義。在另一個(gè)實(shí)施方案中，減肥藥選自歐洲專利申請(qǐng)公開Nos.1 099 439 A2中公開的藥物，其中公開了式Ob2的某些化合物， 其中在式Ob2中的L如EP 1 099 439 A2中定義。
那些在1 099 439 A2中公開的優(yōu)選化合物選自4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸-(2-丁基-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)-酰胺和4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸-(2-(2-乙?；被一?-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)-酰胺。
制備上述藥劑的方法是公知的，例如苯丁胺可以按照US2,408,435中描述的方法制備；西布茶明可以按照US4,929,629中描述的方法制備；奧利司他可以按照US4,598,089中描述的方法制備；苯氟拉明和右旋酚氟拉明可以按照US3,198,834中描述的方法制備；溴麥角環(huán)肽可以按照US3,752,814和US3,752,888中描述的方法制備；上述列出的取代的氨基吡啶可以按照PCT國際申請(qǐng)WO 96/35671中描述的方法制備；這些文獻(xiàn)的內(nèi)容在此引入作為參考。
本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員應(yīng)該理解，本發(fā)明的某些化合物可以含有一個(gè)非對(duì)稱取代的碳原子，因此可以以光學(xué)活性和外消旋的形式存在和/或被分離。此外，一些化合物可以具有多晶形態(tài)。應(yīng)該理解，本發(fā)明的化合物包括任何和全部的外消旋、光學(xué)活性、多晶形態(tài)和立體異構(gòu)形式，或者它們的混合物形式，這些形式的化合物具有治療以上所述病癥的功能，如何制備光學(xué)活性形式的化合物(例如，通過重結(jié)晶技術(shù)拆分外消旋體、從光學(xué)活性的起始原料合成、手性合成或用手性固定相進(jìn)行色譜分離等)，以及如何通過下文中描述的標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)測(cè)定治療上述病癥的功效，在本領(lǐng)域是眾所周知的。
通過說明書的詳細(xì)描述和下面的實(shí)施例，本發(fā)明將變得更加明白，本發(fā)明的實(shí)施例用來解釋本發(fā)明，而不是對(duì)本發(fā)明構(gòu)成限制。這里使用的術(shù)語“式1化合物”、“式2化合物”，例如“包含式1化合物的藥物組合物...”，除了化合物一般性的描述外，包括實(shí)施方案、優(yōu)選實(shí)施方案、更優(yōu)選實(shí)施方案、特別優(yōu)選實(shí)施方案中的所有化合物，以及下面描述的每一個(gè)實(shí)施例中的化合物。
附圖簡述圖1表示實(shí)施例44中描述的標(biāo)題化合物的優(yōu)選形態(tài)A的樣品的X-射線粉末衍射圖。樣品的詳細(xì)制備條件在實(shí)施例44中描述。X-射線粉末衍射圖形在西門子D5000，Cu陽極，可變狹縫，范圍2-55，步長0.02以及環(huán)境溫度下得到。
圖2表示通過差示掃描量熱法得到的實(shí)施例44中描述的標(biāo)題化合物的優(yōu)選形態(tài)A的熱分析結(jié)果。峰值溫度144.068℃；峰高3.8001mW；峰面積108.368mJ；Delta H 37.485J/g；開始溫度133.524℃。在40℃下保持一分鐘后，然后以20℃/分鐘的速度從40.00℃加熱到200.00℃，在氮?dú)饬飨逻M(jìn)行分析。樣品量是2.891mg。
圖3表示實(shí)施例44中描述的標(biāo)題化合物的優(yōu)選形態(tài)B的樣品的X-射線粉末衍射圖。樣品的詳細(xì)制備條件在實(shí)施例44中描述。X-射線粉末衍射圖形在西門子D5000，Cu陽極，可變狹縫，范圍2-55，步長0.02以及環(huán)境溫度下得到。
圖4表示實(shí)施例44中描述的標(biāo)題化合物的優(yōu)選形態(tài)G的樣品的X-射線粉末衍射圖。樣品的詳細(xì)制備條件在實(shí)施例44中描述。X-射線粉末衍射圖形在西門子D5000，Cu陽極，可變狹縫，范圍2-55，步長0.02以及環(huán)境溫度下得到。
圖5表示實(shí)施例44中描述的標(biāo)題化合物的優(yōu)選形態(tài)F的樣品的X-射線粉末衍射圖。樣品的詳細(xì)制備條件在實(shí)施例44中描述。X-射線粉末衍射圖形在西門子D5000，Cu陽極，可變狹縫，范圍2-55，步長0.02以及環(huán)境溫度下得到。
圖6表示實(shí)施例44步驟(d)方案C中制備的中間化合物1-甲基-5-[4′-(三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯基]-2-酰胺基]-1H-吲哚-2-羧酸鉀鹽2.6水合物樣品的X-射線粉末衍射圖。樣品的詳細(xì)制備條件在實(shí)施例44中描述。X-射線粉末衍射圖形在西門子D5000，Cu陽極，可變狹縫，范圍2-55，步長0.02以及環(huán)境溫度下得到。
發(fā)明詳述下面的實(shí)施例說明本發(fā)明的組合物和方法。應(yīng)該理解，本發(fā)明并不受下面提供的實(shí)施例的具體內(nèi)容的限制。
在下面討論中，本發(fā)明使用某些通用的化學(xué)和程序上的縮寫和簡稱，包括Me(甲基)；Et(乙基)；EtOAc(乙酸乙酯)；Bn(芐基)；THF(四氫呋喃)；DMF(二甲基甲酰胺)；BOC(叔丁氧羰基，一種保護(hù)基)；DMAP(1，1’-二甲基氨基吡啶)；Ms(甲磺?；?，mesyl)；DIEA(二異丙基乙胺)；TFA(三氟乙酸)；DIBAL(二異丁基氫化鋁)；PyBroP(溴-三-吡咯烷子基-鏻六氟磷酸)；DEAD(偶氮二羧酸二乙酯)；Ac(乙?；?；eq.(當(dāng)量)；RP(反相)；HPLC(高效液相色譜)；TLC(薄層色譜)。除非另作說明，在下面描述中的“水”是指去離子水(也稱為“軟化水”)或更高純度的水，例如去離子蒸餾水或去離子多次蒸餾水。所有的材料優(yōu)選至少是USP級(jí)。
式1、2和3化合物最方便按照化學(xué)領(lǐng)域熟練技術(shù)人員公知的類似化合物的制備方法來合成。上面詳細(xì)定義的式1、2和3化合物的示范性制備方法是本發(fā)明的進(jìn)一步的特征，并且在下面的步驟中進(jìn)一步說明，其中，除非另有規(guī)定，一般基團(tuán)的定義如前面定義。本發(fā)明化合物制備方法的實(shí)施例通過下面的方案1-3及其說明提供。在下面的方案中，除非另有所述，取代基R1-R15、Ra-RC、L、X、Z1和Z2如上定義。
式1、2和3化合物通常通過列于表1中的基團(tuán)A、B和C之間形成酰胺鍵制備。其中在式1化合物中，B是B1；在式2化合物中，B是B2；在式3化合物中，B是B3；其中Lc是羧酸或下面進(jìn)一步描述的羧酸的活化型，并且酰胺鍵各自在A的Lc基團(tuán)和氨基基團(tuán)-NHR9、以及在B的Lc基團(tuán)和C的胺-NHR5之間形成。本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員應(yīng)該理解，形成酰胺鍵有許多公知方法，通常，哪一個(gè)酰胺鍵首先形成并不重要。同樣，本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員應(yīng)該明白，基團(tuán)A、B和C或者是商業(yè)上可以得到的，或者是使用公知的材料和方法很容易就可以制備的。例如，包含基團(tuán)A的化合物，其中X是C(Rc)并且R10是苯基，是商業(yè)上可以得到的，例如2-聯(lián)苯基羧酸、4’-(甲基)-2-聯(lián)苯基羧酸和4’-(三氟甲基)-2-聯(lián)苯基羧酸。另外，許多吡啶基-苯基化合物(X是N并且R10是苯基)和聯(lián)吡啶化合物(X是N并且R10是吡啶基)也可以很容易地得到。通過下面描述的方法和步驟，基團(tuán)B的化合物可以很容易地從商業(yè)上可得到的吲哚(B1，B2)、苯并[b]呋喃(B3)或苯并[b]噻吩(B3)按照本文中描述的方法和步驟制得。基團(tuán)C的化合物很容易地從商業(yè)上可得到的苯基甘氨酸制備，其中氨基甲?；糠諧(O)NR6R7在苯基甘氨酸的羧酸基團(tuán)和胺NR6R7之間形成。形成這些基團(tuán)和在它們之間形成酰胺鍵的示范性步驟將在下面詳細(xì)給出。使用上述描述的合成前體，這些方案提供制備式1、2和3化合物各種方法的實(shí)施例。

方案1
方案2
方案3
方案1說明制備式1化合物的方法，其中包括式AB1化合物與式C的胺反應(yīng)，或者式A化合物與式B1C的胺反應(yīng)，其中Lc是羧酸，優(yōu)選是活化羧酸。在這兩種情況下，通過形成酰胺鍵制得式1化合物。
式A和式AB1化合物的活化羧酸很容易通過常規(guī)方法制備，例如，其中-Lc是-COOH，通過游離酸和碳二亞胺反應(yīng)，碳二亞胺的例子包括1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(“EDC”)或1，1′-羰基二咪唑(“CDI”)。如果使用EDC，如US5,416,193中公開的那樣，優(yōu)選是聚合物結(jié)合(polymer-bound)是有利的。優(yōu)選地，酰胺鍵反應(yīng)可以在一種合適的堿存在下進(jìn)行。用于偶合反應(yīng)中的合適堿的一個(gè)例子是聚合物結(jié)合胺，例如聚合物結(jié)合嗎啉代-聚苯乙烯。反應(yīng)優(yōu)選在醇存在下進(jìn)行，醇例如C1-C4醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、正丁醇或叔丁醇。或者羧酸可以通過將其轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的?；冗M(jìn)行活化，例如在催化量的DMF存在下，在二氯甲烷中用草酰氯進(jìn)行處理。化合物A、C、AB1和B1C以及它們的合成前體和中間體可以很容易地使用公知的形成酰胺鍵的方法制備以及使用這里公開的方法制備。
另一個(gè)在AB1和C之間形成酰胺鍵的方法，其中Lc是酸酸，是在二氯甲烷中將AB1、C和PyBroP(約1eq)混合，接著加入二異丙基乙胺(2-3eq)，并在室溫下攪拌30分鐘至24小時(shí)。蒸發(fā)除去溶劑，產(chǎn)物用TLC或快速色譜法并使用乙酸乙酯/己烷作為洗脫劑進(jìn)行提純。
另一個(gè)在AB1和C之間形成酰胺鍵的方法，其中Lc是酸酸，是首先在二氯甲烷中將酸(AB1)和N，O-二甲基羥胺鹽酸鹽和PyBroP混合，接著加入二異丙基乙胺并攪拌幾個(gè)小時(shí)。所得的酸的N，O-二甲基羥胺用快速色譜法進(jìn)行提純，然后用在THF中的DIBAL處理，得到相應(yīng)的醛(即Lc是C(O)H)。然后將AB1醛懸浮在含有C和乙酸的二氯甲烷中，攪拌約30分鐘后，加入NaB(OAc)3H和氯仿，例如通過快速色譜法并使用甲醇/氯仿作為洗脫劑，對(duì)有機(jī)層中的式1化合物進(jìn)行提純。
在使用A基團(tuán)的庫方面，方案1中說明的方法是有利的，其包括式A化合物與式B1C的胺反應(yīng)，即方案1中的苯基羧酸或吡啶基羧酸，或其它羧酸。在這樣情況中，通過A或其它酸與B1C、EDC和DMAP在二氯甲烷中的混合物反應(yīng)，該反應(yīng)優(yōu)選在室溫下進(jìn)行，接著加入N，N-二甲基亞乙基二胺，然后對(duì)式1化合物進(jìn)行提純，可以在式B1C和A基團(tuán)或其它羧酸之間制備式1、式1b或式2化合物。
方案2說明一種制備式AB1化合物的方法。在方案2中，式A化合物與式B1的5-氨基-或6-氨基-吲哚反應(yīng)形成化合物AB1-e，其中Le是羧酸酯，接著水解Le形成化合物AB，其中化合物AB帶有羧酸基團(tuán)Lc，羧酸基團(tuán)Lc如上所述并且可直接用于方案1的方法中或者以活化酸的形式用于方案1的方法中?；鶊F(tuán)Le可以有利地是-COORd，其中Rd是取代或未取代的(C1-C6)烷基，Rd優(yōu)選是甲基或乙基，Rd更優(yōu)選是乙基。其中-Lc例如是-COCl，即酰基氯，A和B1間的反應(yīng)可以在二氯甲烷或吡啶中進(jìn)行，或者可以在一種優(yōu)選實(shí)施方案中進(jìn)行，例如實(shí)施例44中所述的方法中進(jìn)行。可以通過任何常規(guī)方法，例如通過將氫氧化鋰水溶液加入到化合物在THF和甲醇的溶液中，或者可以在一種優(yōu)選實(shí)施方案中，例如實(shí)施例44中所述的方法，AB1-e可以水解(或其它脫保護(hù))形成AB1，其中化合物AB1具有過濾性質(zhì)是有利的，例如其中Lc是-COOH，并且在高溫下進(jìn)行酸化，其中Lc優(yōu)選是帶2.5mol結(jié)晶水的-COO-K+。
制備式1化合物的另一個(gè)實(shí)施方案表示在方案3中，其中R10是式-OR17。在這種方法中，酰胺鍵在A′B1和C之間形成，其中除了R10例如是乙?；蛄虼狨ネ?，例如乙?；畻铛Ｂ韧?，A′類似于基團(tuán)R1。在該方法中，式A′B1化合物按照類似于方案2中所示的方法制備，通過將約1當(dāng)量的A′加入到包含1當(dāng)量B1(酯的形式，即“Le”在2位)和2當(dāng)量二異丙基乙胺在二氯乙烷中的混合物中，接著水解A′B1的酯基團(tuán)Le，以得到羧酸基團(tuán)Lc，以及(優(yōu)選作為同樣步驟的一部分)水解A′的乙?；鶊F(tuán)以制得醇。然后，如上所述，在PyBroP存在下，將醇/酸A′B1與C反應(yīng)，得到羥基取代的化合物A′B1C，通過與醇R17OH反應(yīng)，將羥基轉(zhuǎn)化為OR17。
式A化合物是公知的，并且很容易地從商業(yè)上購得，或者很容易地從商業(yè)上可得到的聯(lián)苯基、聯(lián)吡啶基或苯基吡啶基化合物制備得到，這些化合物至少具有一個(gè)羧酸基或者具有至少一個(gè)易衍生為羧酸基的取代基。合適基團(tuán)A的例子以及制備它們的方法，例如可以在US6,121,283中找到，其中這里整個(gè)引入作為參考。式A特別優(yōu)選的基團(tuán)是4′-(三氟甲基)-2-聯(lián)苯基羧酸，它是商業(yè)上可以購得的；其它A基團(tuán)是商業(yè)上可以得到的或者很容易通過本領(lǐng)域公知的方法，從商業(yè)上可以得到的類似物制備。
式B1的化合物很容易地從公知的或商業(yè)上可得的吲哚，例如5-硝基或6-硝基-吲哚-2-羧酸乙酯(“吲哚酯”)制備。為了制備基團(tuán)B1，其中R4是烷基或烷氧基烷基，可以將吲哚酯在一種合適的溶劑中，例如DMF，用約1當(dāng)量的氫化鈉處理，接著向其中加入摩爾數(shù)稍微過量的烷基碘或烷氧基烷基碘，例如甲基碘、碘甲基甲醚、乙基碘、2-碘丙烷等等，然后用酸將反應(yīng)熄滅，例如HCl，合適的分離以得到烷基或烷氧基烷基吲哚酯。或者，烷基化劑可以是烷基磺酸酯，例如甲苯磺酸甲酯，堿可以是無機(jī)堿，例如碳酸鉀，通過合適的分離，例如描述在實(shí)施例44中的那些，得到產(chǎn)物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，基團(tuán)B1，其中R4是烷基或烷氧基烷基，Lc＝R4，可以通過將商業(yè)上可得的5-硝基或6-硝基-吲哚-2-羧酸暴露于類似的條件中，改變反應(yīng)物之間的化學(xué)計(jì)量關(guān)系，制得。
獨(dú)立地，或者在吲哚酯烷基化之后，化合物B1，其中R3是鹵素，即R3是氯、溴或碘，可以按如下方法制備在一種合適的溶劑中，例如THF中，通過用N-鹵素琥珀酰亞胺處理吲哚酯，接著中和并進(jìn)行分離。
在進(jìn)行鹵化和/或烷基化(或烷氧基烷基化)后，將所得吲哚酯的5-硝基或6-硝基基團(tuán)(即R3是H或鹵素并且R4獨(dú)立地是H、烷基或烷氧基烷基)用例如水合肼和阮內(nèi)鎳在一種合適的溶劑中，例如甲醇中進(jìn)行還原，得到5-氨基-或6-氨基-吲哚酯?；蛘?，硝基可以在基于鈀的催化劑存在下，例如鈀/碳催化劑存在下進(jìn)行催化氫化。或者，硝基可以在基于鈀的催化劑和非氣相氫源存在下，例如甲酸的胺鹽例如甲酸銨存在下，進(jìn)行催化轉(zhuǎn)移氫化反應(yīng)，接著進(jìn)行如實(shí)施例44中描述的那樣的合適的分離。5-氨基-或6-氨基-吲哚酯B1與強(qiáng)酸例如鹽酸成鹽可以有利地分離。或者5-氨基-或6-氨基-吲哚酯可以留在溶液中以直接用于下面的反應(yīng)步驟。
然后，可以如方案2中描述的那樣，5-氨基-或6-氨基-吲哚酯與式A化合物反應(yīng)形成化合物AB1-e，其中R9是H。優(yōu)選在羧酸酯水解成相應(yīng)的2-羧酸或水解成方案1中使用的式B1化合物的活化酸形式之前，AB1-e的酰胺氮原子任選被烷基化，例如使用自由基甲基化反應(yīng)以制備R9＝甲基的化合物。
式B2化合物很容易地從公知的或商業(yè)上可得到的吲哚，例如5-硝基或6-硝基-吲哚-1-乙酸制備。然后，通過使用上述描述的在B1與A(或A’)之間和在B1和C之間形成連接，在A、B2和C之間形成酰胺鍵，可以很容易地制備式2化合物。
式B3的化合物也可以很容易地從公知的或商業(yè)上可得的吲哚，例如5-硝基或6-硝基-苯并呋喃-2-羧酸制備。使用常規(guī)方法，首先將酸酯化，然后將硝基還原成胺，并通過使用連接B1與A(或A′)和C的方法，很容易地制得在A、B3和C之間的酰胺鍵。
化合物C按照上述描述的那些類似方法，可以很容易地制備，通過在苯基甘氨酸類似物例如 和式HNR6R7的胺之間形成酰胺鍵，其中Rp是H或保護(hù)基，例如叔丁氧基羰基(“BOC”)。上文已經(jīng)描述了各種制備式C化合物的實(shí)施方案，下面將提供說明性的例子。
一種制備式C化合物方法的例子，其中例如R7是芐基以及R6是甲基，包括在二氯甲烷中將商業(yè)上可得的(S)-N-叔丁氧羰基-2-苯基甘氨酸、1-羥基苯并三唑水合物和N，N′-二環(huán)己基碳二亞胺混合，攪拌后，在攪拌下緩慢地加入在二氯甲烷中的N-甲基芐基胺，所有的過程都在0-5℃下進(jìn)行。將所得的淤漿溫?zé)嶂潦覝剡^夜，然后過濾，固體用二氯甲烷洗滌。將合并的濾液優(yōu)選用弱堿水溶液、然后用弱酸水溶液進(jìn)一步洗滌，最后用水洗滌，得到苯基甘氨酸酰胺的二氯甲烷溶液，其中苯基甘氨酸氨基(參見表1，C的NHR5)是叔丁氧羰基保護(hù)的。在提純后，苯基甘氨酸酰胺進(jìn)行脫保護(hù)，例如通過加入濃鹽酸進(jìn)行脫保護(hù)，接著加入叔丁基甲醚并進(jìn)行接種晶體，析出產(chǎn)物的一水合物晶體形式，接著用叔丁基甲醚洗滌，干燥，得到光學(xué)純度比N-保護(hù)的前體更高的產(chǎn)物C。產(chǎn)物C的優(yōu)選固體形式通過XRD進(jìn)行表征(X-射線衍射)，數(shù)據(jù)列于下表12中。
表12表示中間體化合物(S)-N-芐基-N-甲基-2-苯基甘氨酸酰胺鹽酸一水合物的X-射線粉末衍射圖的2-θ值，該中間化合物描述在實(shí)施例44的步驟(e)中。數(shù)據(jù)使用單晶X-射線衍射的原始數(shù)據(jù)進(jìn)行模擬得到。
從單晶結(jié)構(gòu)計(jì)算2-θ角和相對(duì)強(qiáng)度，使用Cerius 2[版4.2Mat.Sci.]的“衍射-晶體”模型[修訂號(hào)99.0102]。
相關(guān)的模擬參數(shù)是波長＝1.54178A偏振因子＝0.5微晶大?。?00×500×500A洛倫茲尖峰形狀
在另一個(gè)制備式C化合物的方法實(shí)施例中，其中R6是甲基以及R7是芐基，在二氯甲烷中將商業(yè)上可購得的或使用本領(lǐng)域公知的方法從(RS)-2-苯基甘氨酸制得的(RS)-N-叔丁氧基羰基-2-苯基甘氨酸與1-羥基苯并三唑水合物、商業(yè)上可購得的N-甲基芐胺和N-[3-(二甲基氨基)丙基-N′-乙基碳二亞胺鹽酸化物混合，所得混合物攪拌約24小時(shí)。將所得混合物進(jìn)行類似上面的含水的后處理，得到((RS)-2-[芐基(甲基)氨基]-2-氧代-1-苯基乙基氨基甲酸叔丁酯，其可以用三氟乙酸和三乙基硅烷在二氯甲烷中的溶液處理，接著進(jìn)行含水的后處理，得到(RS)-N-芐基-N-甲基-2-苯基甘氨酸酰胺。
例如，苯基甘氨酸酰胺的鹽可以按如下制備在一種合適的溶劑中，用二(o-苯甲?；?-L-酒石酸處理酰胺，例如((RS)-N-芐基-N-甲基-2-苯基甘氨酸酰胺)，得到二(o-苯甲?；?-L-酒石酸鹽)鹽。苯基甘氨酸酰胺的酒石酸鹽可以分解為酰胺，其可以作為鹽酸鹽純化。
在另一個(gè)制備式C化合物的方法的實(shí)施方案中，使用本領(lǐng)域公知的方法將商業(yè)上可購得的(RS)-DL-2-苯基甘氨酸轉(zhuǎn)化為(RS)-4-苯基-1，3-噁唑烷-2，5-二酮，其類似上面的實(shí)施例，然后與商業(yè)上可購得的N-甲基芐胺混合。然后所得混合物進(jìn)行含水的后處理，得到苯基甘氨酸酰胺，其可以以鹽酸鹽的形式純化。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，式C的外消旋化合物可以按如下拆分與光學(xué)富集手性酸成鹽，將對(duì)映體之一從合適的溶劑中，例如從甲醇和乙醇中選擇性沉淀，這樣的例子本領(lǐng)域是很多的。這樣的光學(xué)富集手性酸可以是天然存在的或是人工合成的。沉淀的鹽可以是水合物或溶劑化物。這些鹽分解釋放出光學(xué)富集的式C的游離酰胺，其可以自身被純化或以一種合適的鹽形式使用合適的溶劑純化。
在一種優(yōu)選實(shí)施方案中，在20℃，在甲醇(167mL)中，將(RS)-N-芐基-N-甲基-2-苯基甘氨酸酰胺(10.0g)用二(鄰苯甲?；?-L-酒石酸(15.2g)處理。過濾沉淀的鹽，并用甲醇洗滌，干燥，得到92.7％d.e.(手性HPLC)的(S)-N-芐基-N-甲基-2-苯基甘氨酸酰胺二(鄰苯甲酰基)-L-酒石酸鹽(11.73g，46.6％)。在熱的甲醇(8.8ml)中，將該物質(zhì)(1.00g)重新變?yōu)橛贊{，過濾，洗滌，干燥，得到99％d.e.的(S)-N-芐基-N-甲基-2-苯基甘氨酸酰胺二(鄰苯甲酰基)-L-酒石酸鹽(0.79g，79％的回收率)。上面形成的酒石酸鹽可以分解得到式C的游離胺，即(S)-N-芐基-N-甲基-2-苯基甘氨酸酰胺，其可以有利地與非手性酸在合適溶劑存在下形成一種鹽進(jìn)行純化，例如從丙-2-醇和叔丁基甲醚的混合物中沉淀(S)-N-芐基-N-甲基-2-苯基甘氨酸酰胺鹽酸化物。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，式C的外消旋化合物可以通過下面拆分將其與光學(xué)富集手性酸成鹽，例如上述制備的(RS)-N-芐基-N-甲基-2-苯基甘氨酸酰胺二(鄰苯甲?；?-L-酒石酸鹽，從合適溶劑中選擇性重結(jié)晶，得到非對(duì)映富集鹽，例如(S)-N-芐基-N-甲基-2苯基甘氨酸酰胺二(鄰苯甲?；?-L-酒石酸鹽。該鹽可分解為光學(xué)富集的式C的游離胺，其可以有利地作為鹽酸鹽分離，例如(S)-N-芐基-N-甲基-2-苯基甘氨酸酰胺鹽酸化物。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，其中優(yōu)選是光學(xué)富集的化合物C，不需要的化合物C的對(duì)映體可以通過外消旋作用再循環(huán)。在一種更優(yōu)選的實(shí)施方案中，外消旋作用運(yùn)用于前面實(shí)施方案中描述的拆分母液，通過(a)光學(xué)上改變?nèi)軇┑男再|(zhì)和(b)在催化量的羰基化合物存在下，例如在2-氯苯甲醛存在下進(jìn)行回流，因此可以在最初的乙醇的母液中以約50％的溶質(zhì)收率分離含需要的化合物C的對(duì)映體的非對(duì)映富集鹽的第二收成，例如92％d.e.的(S)-N-芐基-N-甲基-2苯基甘氨酸酰胺二(鄰苯甲?；?-L-酒石酸鹽。在一種尤其優(yōu)選的實(shí)施方案中，在分離產(chǎn)品的第一收成之前，在拆分期間，在一種合適的溶劑中，催化的外消旋作用在合適的溫度和合適的濃度下就地進(jìn)行，這種“動(dòng)態(tài)的拆分”可以使產(chǎn)物的第一收成顯著大于50％，50％是傳統(tǒng)鹽拆分可以達(dá)到的最大值。動(dòng)態(tài)拆分在本領(lǐng)域是已知的，但是適合的條件通常高度依賴底物。
在另一個(gè)制備式C的光學(xué)富集化合物的方法的實(shí)施方案中，使用本領(lǐng)域公知的方法將商業(yè)上可購得的純手性(S)-L-2-苯基甘氨酸轉(zhuǎn)化為(S)-4-苯基-1，3-噁唑烷-2，5-二酮，然后其可以與商業(yè)上可購得的N-甲基芐胺混合。然后將所得混合物進(jìn)行含水的后處理，得到苯基甘氨酸酰胺，例如43％e.e.的(S)-N-芐基-N甲基-2-苯基甘氨酸酰胺，收率49％，其可以作為鹽酸鹽或二(o-苯甲?；?-L-酒石酸鹽的形式純化。
生物測(cè)試通過下面方案測(cè)定apo B分泌/MTP抑制劑的選擇性。
抑制脂肪吸收用重量在18-20克之間的健康雌性CF1小鼠(Charles River)作為試驗(yàn)對(duì)象。按10只一組在標(biāo)準(zhǔn)的籠子中飼養(yǎng)，在測(cè)試之前，讓它們適應(yīng)環(huán)境1周。測(cè)試之前，將小鼠在分開的過程房間(procedure room)中禁食過夜。每個(gè)試驗(yàn)組通常為5只小鼠。
測(cè)試化合物優(yōu)選以裝在玻璃小瓶中的粉末形式提供。通過口服管飼由Miglyol 812(20％)、Cremaphor(5％)、水(75％)組成的乳劑，給予劑量溶液(0.10ml/25g體重)。首先將合適體積的Miglyol加入到測(cè)試化合物中，并將小瓶渦旋約1分鐘，接著向其中加入合適體積的Cremaphor，按前面一樣將小瓶再次渦旋。然后向其中加入合適體積的水，通過渦旋和簡單的超聲波處理，形成乳劑。
倉鼠流食(Hamster liquid diet)(Bioserve F0739)(劑量體積0.5ml/25g體重)通過下面制備將(每10mL需要)2.5克流食粉、10mL水和5微居里甘油-3H-三油酸酯(Amersham TRA191)加入到實(shí)驗(yàn)室混合器中。然后將該混合物在高速下混合約1分鐘。使用前將流食在4℃下保存。
樣品管稱重(Falcon 15ml聚丙烯錐形管)，然后向每個(gè)管中加入3毫升2.5N KOH。
禁食過夜后，每只小鼠給予測(cè)試化合物(參見上述體積)，接著立即給予流食。每個(gè)測(cè)試都包括陽性對(duì)照組(已知有效的MTP抑制劑)和陰性對(duì)照組(賦形劑)。為了測(cè)定最初丸劑的活性，每30只小鼠假服用一閃爍管。
給藥兩小時(shí)后，讓小鼠吸入二氧化碳使其無痛苦死亡，剖開腹腔，取出小腸，將其放入KOH錐形管中，然后將每個(gè)管稱重。
然后將含腸的錐形管放在75℃水中水浴1.5-2小時(shí)。接著皂化，將管進(jìn)行渦旋，將200μL皂化物(saponate)放入20mL液體閃爍管中。樣品加入200μL 30％(w/w)的過氧化氫進(jìn)行脫色30分鐘。每個(gè)樣品加入200μL 3N的HCl進(jìn)行中和。然后加入10毫升Ready Safe(Beckman)液體閃爍液，樣品在Beckman Coulter LS 6500閃爍體系中進(jìn)行計(jì)數(shù)。
按如下進(jìn)行計(jì)算-皂化物的重量＝管的重量(KOH+腸)-空管的重量-皂化物份數(shù)(fraction)＝0.22/皂化物重量(皂化物密度＝1.1g/mL；因此等份(aliquot)重量等于0.22g)。
-整個(gè)腸的總DPM＝樣品的DPM/皂化物分?jǐn)?shù)。
-最初丸劑DPM按假給藥閃爍管的平均計(jì)數(shù)計(jì)算。
-從腸中回收的部分(百分比回收)＝總的DPM/藥丸計(jì)數(shù)。
-從每個(gè)測(cè)試組中回收的百分比＝從每只小鼠中回收的百分比的平均值。
結(jié)果解釋為了比較測(cè)試化合物的效力，計(jì)算腸脂肪吸收的ED25。將賦形劑對(duì)照組中回收的甘油三酯(未吸收的百分比和留在腸中的百分比)的百分比(平均值)調(diào)節(jié)到0％，將化合物對(duì)照組的回收百分比(平均)調(diào)節(jié)到100％。從測(cè)試化合物得到的回收率值進(jìn)行同樣的計(jì)算，得到調(diào)節(jié)過的回收百分比(測(cè)試樣品的回收百分比％-賦形劑對(duì)照組的回收百分比％/(陽性對(duì)照組的回收百分比％-賦形劑對(duì)照組的回收百分比％))。然后，以化合物濃度對(duì)調(diào)節(jié)過的回收百分比進(jìn)行繪圖，以計(jì)算ED25。
血液中甘油三酯的降低用重量在18-20克之間的健康雌性CF1小鼠(Charles River)作為試驗(yàn)對(duì)象。按10只一組在標(biāo)準(zhǔn)的籠子中飼養(yǎng)，在測(cè)試之前，讓它們適應(yīng)環(huán)境1周。測(cè)試之前，將小鼠在分開的過程房間中禁食過夜。每個(gè)試驗(yàn)組通常為10只小鼠。
測(cè)試化合物優(yōu)選以裝在玻璃小瓶中的粉末形式提供。通過口服管飼由Miglyol 812(40％)、Cremaphor(10％)、水(50％)組成的乳劑，給予劑量溶液(0.250ml/25g體重)。首先將合適體積的Miglyol加入到測(cè)試化合物中，將小瓶渦旋約1分鐘，接著向其中加入合適體積的Cremaphor，按前面一樣將小瓶再次渦旋。然后向其中加入合適體積的水，通過渦旋和簡單的超聲波處理，形成乳劑。
禁食過夜后，每只小鼠給予測(cè)試化合物(參見上述體積)，給藥1小時(shí)后，讓小鼠呼吸二氧化碳使其無痛苦死亡，收集血液，以進(jìn)行甘油三酯的測(cè)定。
血清中甘油三酯的值用比色終點(diǎn)試驗(yàn)(Wako Triglyceride E kit &num；432-4021)on a Spectra Max 250plate reader with Softmax Pro software進(jìn)行測(cè)定。所有的樣品都重復(fù)測(cè)定兩次。
為了比較甘油三酯的值，計(jì)算對(duì)照物的變化百分比。將測(cè)試化合物組的甘油三酯的平均值除以賦形劑組的甘油三酯的平均值，然后乘以100，然后用100％減去得到的數(shù)值。然后用化合物濃度與對(duì)照百分比變化繪圖，計(jì)算ED25值。
甘油三酯降低的ED25和抑制腸脂肪吸收的ED25的相對(duì)值用以比較測(cè)試化合物的選擇性。
除非另有說明，下面的制備和實(shí)施例中所指的HPLC的一般條件如下使用Phenomenex LunaTMC-8柱(3.0×250mm)，柱子在45分鐘內(nèi)用90％A10％B至100％B的洗脫液進(jìn)行梯度洗脫，其中溶劑A是0.1％甲酸的水溶液，溶劑B是乙腈。柱子在Agilent 1100MSD系統(tǒng)上運(yùn)行。
實(shí)施例實(shí)施例1(S)-1-乙基-5-[(4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羰基)-氨基]-1H-吲哚-2-羧酸{2-[芐基(甲基)氨基]-2-氧代-1-苯基乙基}酰胺 (a)1-乙基-5-硝基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯將5-硝基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(5g，21.3mmol)溶解在DMF(50mL)中。然后將反應(yīng)混合物冷卻至0℃。在10分鐘內(nèi)，將氫化鈉(1.02，25.5mmol，60％的礦物油溶液)分批加入到上述溶液中。混合物在室溫下攪拌30分鐘。然后將乙基碘(6.5g，42mmol)加入到上述溶液中，并將反應(yīng)混合物攪拌過夜。將乙醇(30mL)加入到反應(yīng)混合物中，然后將混合物倒入冷水(800mL)中。過濾收集粗產(chǎn)物(5g)，并將該粗產(chǎn)物直接用于下一步反應(yīng)中，無需進(jìn)一步純化。
(b)5-氨基-1-乙基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯將步驟(a)的1-乙基-5-硝基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(5g，19.1mmol)溶解在乙醇/正丙醇(100mL，1/1)中。然后將氫氧化鈀(1.14g)和甲酸銨(3.92g，62.2mmol)分別加入到上述溶液中?；旌衔锛訜峄亓?小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻至室溫，通過硅藻土(Celite)過濾除去催化劑。減壓下除去溶劑。將粗產(chǎn)物溶解在二氯甲烷(300mL)中，并用NaHCO3(150ml×2)洗滌。收集有機(jī)層，干燥(Na2SO4)，蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)物。該粗產(chǎn)物用色譜進(jìn)行提純，得到需要的產(chǎn)物(4g，90％)。
(c)1-乙基-5-[(4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羰基)-氨基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯將4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸(5.04g，18.95mmol)和1-乙基-5-硝基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(4.00g，17.23mmol)溶解在DCM(100mL)中。然后將DIEA(8g，61.8mmol)加入到上述混合物中，混合物在室溫下攪拌5分鐘。將PyBroP(9.63g，20.67mmol)一次加入到上述溶液中。反應(yīng)混合物再攪拌3小時(shí)。濾出沉淀物，并用冷的DCM洗滌，得到標(biāo)題化合物(4.5g，54.4％)。
(d)1-乙基-5-[(4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羰基)-氨基]-1H-吲哚-2-羧酸將1-乙基-5-[(4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羰基)-氨基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(4.5g，9.37mmol)加入到甲醇/水(110mL，10/1)中。然后將氫氧化鋰一水合物(1.5g，35.7mmol)加入到上述混合物中。所得的混合物加熱回流過夜。減壓除去溶劑，并將殘余物溶解在水(500mL)中。所得溶液用6N HCL酸化至pH為2。過濾收集固體，并將該固體在真空中干燥，得到標(biāo)題化合物(4.0g，94.5％)。
(e)(S)-(芐基氨基甲?；?苯基-甲基)-氨基甲酸叔丁酯將(S)-叔丁氧羰基氨基-苯基-乙酸(1.00g，4mmol)溶解在DCM(15mL)中。然后將芐胺(0.428g，4mmol)和DIEA(0.65g，5mmol)加入到上述混合物中。所得的混合物在室溫下攪拌幾分鐘。然后將PyBroP(2.10g，4.5mmol)一次加入到上述溶液中，然后將反應(yīng)混合物攪拌過夜。用DCM(150mL)稀釋反應(yīng)混合物，然后用NaHCO3(50mL×2，飽和)洗滌。收集有機(jī)層，并在Na2SO4中進(jìn)行干燥，減壓除去溶劑。粗產(chǎn)物用色譜進(jìn)行提純，得到需要的產(chǎn)物(0.85g，62％)。
(f)(S)-2-氨基-N-芐基-2-苯基-乙酰胺鹽酸化物將(S)-(芐基氨基甲?；?苯基-甲基)-氨基甲酸叔丁酯(0.85g，2.50mmol)溶解在HCL/二氧雜環(huán)己烷(10mL，4.0M)中?；旌衔镌谑覝叵聰嚢柽^夜。減壓下除去揮發(fā)性物質(zhì)，得到定量收率的產(chǎn)物。
(g)(S)-1-乙基-5-[(4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羰基)-氨基]-1H-吲哚-2-羧酸[2-(芐基氨基)-2-氧代-1-苯基乙基]酰胺將1-乙基-5-[(4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羰基)-氨基]-1H-吲哚-2-羧酸(0.05g，0.11mmol)和(S)-2-氨基-N-芐基-2-苯基-乙酰胺鹽酸化物(0.031g，0.11mmol)在DCM(3mL)中混合，然后將DIEA(1.1mL)加入到上述混合物中。將PyBroP(0.077g，0.17mmol)一次加入到上述混合物中。所得混合物攪拌過夜。然后，將粗混合物用HPLC進(jìn)行提純，得到需要的產(chǎn)物(52.7mg)。HPLC停留時(shí)間為16.892分鐘；分子量(計(jì)算值)674.7；MS(實(shí)測(cè)值)675.2。
實(shí)施例2-24按上述實(shí)施例類似的方法制備，在每一個(gè)實(shí)施例2-24中，A基團(tuán)包含與B1的5-氨基連接的(4′-三氟甲基)-聯(lián)苯基-2-羰基。
在實(shí)施例6、11和16中，R6和R7與它們相連的氮原子一起形成下表列出的雜環(huán)基。在實(shí)施例14中，吲哚氮的芐基化按實(shí)施例1步驟(a)中類似的方法進(jìn)行。所有需要的胺HNR6R7都是商業(yè)上可以買到的或者很容易地通過本領(lǐng)域公知的方法制得。
表2
實(shí)施例251-甲基-5-[(6-甲基-4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羰基)-氨基]-1H-吲哚-2-羧酸(2-甲基氨基-2-氧代-1-苯基乙基)酰胺
(a)根據(jù)本領(lǐng)域公知的方法制備6-甲基-4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸甲酯(例如參見WO 00/05201)。
(b)6-甲基-4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸。
將6-甲基-4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸甲酯(3.5g，11.90mmol)溶解在甲醇/水(60mL，5/1)中。將氫氧化鋰一水合物(0.75g，17.8mmol)加入到上述溶液中。所得混合物加熱回流過夜。減壓除去溶劑，將殘余物溶解在水(150mL)中。溶液用HCL(6N)酸化至pH約為2。過濾收集固體，并在真空下進(jìn)行干燥，得到需要的產(chǎn)物(2.5g，75％)。MS280.2。1H NMR(DMSO-d6)δ2.01(s，3H)，7.40(m，3H)，7.49(d，1H，J＝7.3Hz)，7.65(d，1H，J＝7.3Hz)，7.75(d，2H，8.3Hz)。
(c)按照實(shí)施例1步驟(c)的類似方法制備1-甲基-5-[(6-甲基-4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羰基)-氨基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯。
(d)按照實(shí)施例1步驟(d)的類似方法制備1-甲基-5-[(6-甲基-4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羰基)-氨基]-1H-吲哚-2-羧酸。
(e)按照實(shí)施例1步驟(g)的類似方法制備1-甲基-5-[(6-甲基-4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羰基)-氨基]-1H-吲哚-2-羧酸(2-甲基氨基-2-氧代-1-苯基乙基)酰胺。
按照實(shí)施例25的類似方法制備表3中的化合物。在實(shí)施例28和29中，R6和R7與它們相連的氮原子一起形成下列表中的雜環(huán)基。
表3
實(shí)施例361-甲基-5-{[2-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-1H-吲哚-2-羧酸{2-[芐基(甲基)氨基]-2-氧代-1-苯基乙基}酰胺 (a)根據(jù)文獻(xiàn)(WO00/05201)描述的方法制備2-(4-三氟甲基-苯基)-煙酸甲酯。
(b)按照實(shí)施例25制備6-甲基-4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸的相似方法制備2-(4-三氟甲基-苯基)-煙酸。
(c)按照實(shí)施例1步驟(c)中的類似方法制備1-甲基-5-{[2-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-1H-吲哚-2-羧酸乙酯。
(d)按照實(shí)施例1步驟(d)中的類似方法制備1-甲基-5-{[2-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]氨基}-1H-吲哚-2-羧酸。
(e)按照實(shí)施例1步驟(g)中的類似方法制備1-甲基-5-{[2-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-1H-吲哚-2-羧酸{2-[芐基(甲基)氨基]-2-氧代-1-苯基乙基}酰胺。
按實(shí)施例36的類似方法制備表4中的化合物。在實(shí)施例40和41中，R6和R7與它們相連的氮原子一起構(gòu)成下列表中的雜環(huán)基。
表4
實(shí)施例44除非另有說明，該實(shí)施例步驟(c)、(d)、(e)和(f)中的HPLC操作條件如下使用Jones Genesis C-18 300 4μ柱(150mm，part No.FM15960E)，柱子在12分鐘內(nèi)用95％A 5％B至10％A 90％B洗脫液進(jìn)行梯度洗脫，其中溶劑A是0.1％三氟乙酸的水溶液，溶劑B是0.1％三氟乙酸的乙腈溶液，流速1.5ml/min。柱子在Hewlett Packard 1100系統(tǒng)上運(yùn)行。
(S)-N-{2-[芐基(甲基)氨基]-2-氧代-1-苯基乙基}-1-甲基-5-[4′-(三氟甲基)[1，1′-聯(lián)苯基]-2-酰胺基]-1H-吲哚-2-甲酰胺(a)按照本領(lǐng)域公知的方法，將5-硝基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯進(jìn)行甲基化反應(yīng)，制得1-甲基-5-硝基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(例如參見E.F.V.Scriyen等人，J.C.S.，P.T.1，(1979)p.53-59)。例如，甲基化反應(yīng)可以用任何合適的親電甲基化試劑，即H3C-LG，其中LG是離去基團(tuán)，以及試劑(base)例如硫酸二甲酯、甲基碘(實(shí)施例45，步驟(a))或甲苯磺酸甲酯，與堿例如氫化鈉、叔丁醇鉀或碳酸鉀的結(jié)合。下面的反應(yīng)優(yōu)選使用甲苯磺酸甲酯和碳酸鉀。
回流下，將對(duì)甲苯磺酸甲酯(367.3g)在乙腈(630mL)中的溶液加入到商業(yè)上可以購買到的5-硝基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(420g)和碳酸鉀(272.6g)在乙腈(3360mL)中的混合物中，然后將所得混合物回流18小時(shí)。然后在3個(gè)小時(shí)內(nèi)將混合物冷卻至20℃。在3小時(shí)內(nèi)向其中加入水(4200mL)。產(chǎn)物粒化，過濾，用50/50軟化水和乙腈的混合物(630mL)洗滌，接著用軟化水(420mL)洗滌，然后用乙醇(420mL)洗滌，干燥，得到產(chǎn)物1-甲基-5-硝基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(436.1g，96％)。
(b)5-氨基-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯方案A。在25-35℃之間，于3小時(shí)內(nèi)將甲酸銨(541.5g)在軟化水(840mL)中的溶液加入到步驟(a)的或市場(chǎng)上購得的1-甲基-5-硝基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(420g)和10％鈀碳催化劑(50％濕)(42g)在乙醇(4200mL)中的混合物中?；旌衔镌?0℃攪拌18小時(shí)，然后過濾，用乙醇(2100mL)洗滌固體。將濾液和洗滌液合并，然后在約20℃下，在真空中將其濃縮至840mL。所得淤漿在5℃?；^濾，用冷乙醇(420mL)洗滌，干燥，得到產(chǎn)物5-氨基-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(316.5g，86％)。
優(yōu)選方案B。在30℃，在3巴的壓力下，將步驟(a)的或市場(chǎng)上購得的1-甲基-5-硝基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(150.0g)和10％鈀碳催化劑(50％濕)(15.0g)在乙酸乙酯(1800mL)中的混合物氫化反應(yīng)8小時(shí)。然后過濾混合物，用乙酸乙酯(300mL)洗滌固體。將濾液和洗滌液合并，然后回流下將其進(jìn)行部分共沸蒸餾干燥，將其濃縮至800mL，得到產(chǎn)物5-氨基-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯的酸乙酯溶液。
通過本領(lǐng)域公知的方法，也可以很容易得到5-氨基-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯的酸式鹽。例如，用在丙-2-醇中的鹽酸處理胺的乙酸乙酯溶液，可以很容易地制得相應(yīng)的鹽酸鹽。
(c)1-甲基-5-[4′-(三氟甲基)[1，1′-聯(lián)苯基]-2-酰胺基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯方案A。在55-60℃之間，于2小時(shí)內(nèi)將市場(chǎng)上可購得的4′-(三氟甲基)[1，1′-聯(lián)苯基]-2-羧酸(133g)、亞硫酰氯(89g)和催化量的N，N-二甲基苯甲酰胺(2.3g)在甲苯(665mL)中混合，將混合物在80℃加熱1小時(shí)。用甲苯進(jìn)行常壓共蒸餾，以除去過量的試劑(共除去600ml甲苯餾出物)，得到4′-(三氟甲基)[1，1′-聯(lián)苯基]-2-碳酰氯，在18-29℃的溫度范圍內(nèi)將4′-(三氟甲基)[1，1′-聯(lián)苯基]-2-碳酰氯與前面步驟中得到的5-氨基-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(109g)、乙酸乙酯(4660ml)和N，N-二異丙基乙胺(131mL)混合。將所得淤漿冷卻，過濾，用丙-2-醇(330ml)洗滌粗產(chǎn)物固體。粗產(chǎn)物在70/30的軟化水和丙-2-醇(2×1500mL)中成淤漿兩次，過濾固體，用丙-2-醇(400mL)洗滌并干燥，得到標(biāo)題化合物，1-甲基-5-[4′-(三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯基]-2-酰胺基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(167g，71.8％)。
優(yōu)選方案B?；亓飨拢瑢⑸虡I(yè)上可購得的4′-(三氟甲基)[1，1′-聯(lián)苯基]-2-羧酸(150.0g)在甲苯(975mL)和乙腈(1275mL)中的溶液加入到亞硫酰氯(100.4g)和N-甲基吡咯烷酮(3.7g)在甲苯(750mL)中的溶液中。所得混合物加熱回流18小時(shí)，然后蒸掉乙腈和過量的亞硫酰氯，將混合物體積縮小至900mL。然后另外加入甲苯(2250mL)，再次濃縮，得到中間體?；?4′-(三氟甲基)[1，1′-聯(lián)苯基]-2-碳酰氯)的溶液(900mL)。然后該溶液用乙酸乙酯(2620mL)稀釋，并加入N，N-二異丙基乙胺(109.5g)。在20-25℃的溫度范圍內(nèi)，分兩批向其中加入步驟(b)的5-氨基-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(1.07摩爾當(dāng)量)的乙酸乙酯溶液(溶液體積800mL)，在加入一批后，用產(chǎn)品(1-甲基-5-[4′-(三氟甲基)[1，1′-聯(lián)苯基]-2-酰胺基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯)接種晶體。粗產(chǎn)物粒化過夜，過濾，用丙-2-醇(450mL)洗滌。粗產(chǎn)物用70/25的軟化水和丙-2-醇的混合物(2×180mL)成淤漿兩次，過濾固體，用丙-2-醇(450mL)洗滌并干燥，得到產(chǎn)物(1-甲基-5-[4′-(三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯基]-2-酰胺基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯)(196g，74.5％)。分子量(計(jì)算值)466.46，MS467.1(MH+)。1HNMR(DMSO-d6)δ1.31(t，3H，J＝7.2Hz)，3.97(s，3H)，4.30(q，2H，J＝7.2Hz)，7.12(s，1H)，7.34(d，1H)，7.46-7.74(復(fù)合(complex)，9H)，7.93(s，1H)，10.22(s，1H)。HPLC停留時(shí)間11.10分鐘。
(d)方案A。1-甲基-5-[4′-(三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯基]-2-酰胺基]-1H-吲哚-2-羧酸鈉鹽水合物。
在乙醇(280mL)中將上面步驟中得到的1-甲基-5-[4′-(三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯基]-2-酰胺基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(46.7g)和氫氧化鈉水溶液(8.0g在140ml)混合，并回流反應(yīng)1小時(shí)。將該溶液冷卻，?；^夜，過濾所得淤漿，用乙醇和水的混合物洗滌產(chǎn)物，然后將產(chǎn)物干燥，得到標(biāo)題化合物，1-甲基-5-[4′-(三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯基]-2-酰胺基]-1H-吲哚-2-羧酸鈉鹽水合物(36.3g，79％的自身(as-is)收率)。母體酸的無水分子量(計(jì)算值)438.41，MS439.2(MH+)，437.0(M-)。1H NMR(DMSO-d6)δ4.00(s，3H)，6.55(s，1H)，7.12-7.75(復(fù)合，11H)，10.04(s，1H)。HPLC停留時(shí)間9.30分鐘.
方案B。1-甲基-5-[4′-(三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯基]-2-酰胺基]-1H-吲哚-2-羧酸半水合物。
回流下的乙醇(13mL)和水(1.3mL)中，將前面方案中的1-甲基-5-[4′-(三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯基]-2-酰胺基]-1H-吲哚-2-羧酸鈉鹽水合物(0.62g)和鹽酸水溶液(2molar)混合。將混合物冷卻，?；^夜，在冰中冷卻，然后過濾所得淤漿，干燥產(chǎn)品，得到標(biāo)題化合物，1-甲基-5-[4′-(三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯基]-2-酰胺基]-1H-吲哚-2-羧酸水合物(0.5g，83％，含2％重量的水)。無水分子量(計(jì)算值)438.41，MS439.35(MH+)，437.20(M-)。1H NMR(DMSO-d6)δ3.97(s，3H)，7.13(s，1H)，7.30-7.75(復(fù)合，10H)，7.92(s，1H)，10.21(s，1H)。HPLC停留時(shí)間9.29分鐘。
優(yōu)選方案C。1-甲基-5-[4′-(三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯基]-2-酰胺基]-1H-吲哚-2-羧酸鉀鹽2.6水合物。
在60℃下，在15分鐘內(nèi)，將氫氧化鉀(54.1g)在水(600mL)中的溶液加入到前面步驟中得到的1-甲基-5-[4′-(三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯基]-2-酰胺基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(300g)在丙-2-醇(4500mL)中的懸浮液中，然后將所得混合物加熱回流1小時(shí)。溶液用產(chǎn)物(1-甲基-5-[4′-(三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯基]-2-酰胺基]-1H-吲哚-2-羧酸鉀鹽)進(jìn)行接種晶體，混合物在60-70℃?；?小時(shí)。將混合物慢慢冷卻至0-5℃，過濾收集產(chǎn)物鉀鹽，用冷的90/10的丙-2-醇和軟化水的混合物(510mL總體積)洗滌。干燥產(chǎn)物固體，得到1-甲基-5-[4′-(三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯基]-2-酰胺基]-1H-吲哚-2-羧酸鉀鹽2.6水合物(287.4g，85％對(duì)9.1％重量的水做修正)。母體酸的無水分子量(計(jì)算值)438.41，MS439.3(MH+)，437.3(M-)。1H NMR(DMSO-d6)δ3.99(s，3H)，6.53(s，1H)，7.12-7.76(復(fù)合，11H)，10.05(寬)，HPLC停留時(shí)間9.30分鐘。產(chǎn)物的優(yōu)選固體形式用圖7中所示的pXRD(X-射線粉末衍射)表征。
(e)(S)-N-芐基-N-甲基-2-苯基甘氨酸酰胺鹽酸鹽一水合物在0-5℃的溫度范圍內(nèi)，將(S)-N-叔丁氧羰基-2-苯基甘氨酸(250g)和1-羥基苯并三唑水合物(136.2g)和N，N′-二環(huán)己基碳二亞胺(205.1g)在二氯甲烷(3000mL)中混合，所得混合物攪拌15分鐘。保持溫度0-5℃，緩慢加入N-甲基芐胺(128.1mL)在二氯甲烷(835mL)中的溶液。所得淤漿過夜溫?zé)嶂潦覝?，過濾，用二氯甲烷(500mL)洗滌副產(chǎn)物固體。合并的濾液用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌兩次(2×1500mL)，然后用50％的碳酸氫鈉水溶液洗滌兩次(2×1500mL)，用2.5％檸檬酸水溶液(1500mL)洗滌一次，接著用軟化水(1500mL)洗滌一次，得到(S)-2-[芐基(甲基)氨基]-2-氧代-1-苯基乙基氨基甲酸叔丁酯的二氯甲烷溶液。用手性HPLC分析，顯示在該階段存在2％的非對(duì)映體(wrong enantiomer)((R)-2-[芐基(甲基)氨基]-2-氧代-1-苯基乙基氨基甲酸叔丁酯)。
在20-25℃的溫度范圍內(nèi)，通過蒸餾將溶劑用丙-2-醇(2400mL)替換。將溶液冷卻至0-5℃，保持該溫度下向其中加入濃鹽酸(1000mL)。所得溶液過夜溫?zé)嶂潦覝兀昧硗獾谋?2-醇(8000mL)在50-60℃進(jìn)行共蒸餾，以除去過量試劑副產(chǎn)物和水，得到產(chǎn)物的濃縮液。保持溫度在50-60℃的范圍內(nèi)，向其中加入叔丁基甲醚(1875mL)以析出產(chǎn)物，然后進(jìn)行接種晶體。將所得淤漿冷卻至20℃，過濾固體，固體用叔丁基甲醚(500mL)洗滌，干燥，得到產(chǎn)物(S)-N-芐基-N-甲基-2-苯基甘氨酸酰胺鹽酸化物一水合物(190.8g，62％，對(duì)6.35％重量的水做修正)。手性CE分析顯示在該階段存在0.2％的非對(duì)映體((R)-N-芐基-N-甲基-2-苯基甘氨酸酰胺鹽酸一水合物)。母體胺的無水分子量(計(jì)算值)254.33，MS255.4(MH+)。1H NMR(DMSO-d6)major/minorrotomers δ3.298(s，3H)，4.46/4.55(m＝2xdd，2H)，5.55/5.57(2xs，1H)，6.93-7.57(復(fù)合，10H)，8.70(s寬，3H)，HPLC停留時(shí)間5.87分鐘。
產(chǎn)物的優(yōu)選固體形式用圖6所示的XRD(X-射線衍射)數(shù)據(jù)表征。
(f)(S)-N-{2-[芐基(甲基)氨基]-2-氧代-1-苯基乙基}-1-甲基-5-[4′-(三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯基]-2-酰胺基]-1H-吲哚-2-甲酰胺在0-5℃，將步驟(d)方案A中得到的1-甲基-5-[4′-(三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯基]-2-酰胺基]-1H-吲哚-2-羧酸鈉鹽(16.0g)、甲磺酸(2.24mL)、1-羥基苯并三唑水合物(5.32g)和N-[3-(二甲基氨基)丙基-N’-乙基碳二亞胺鹽酸化物(8.66g)在二氯甲烷(384mL)中混合，然后將混合物攪拌1小時(shí)。向其中加入三乙胺(4.78mL)，保持0-5℃，緩慢加入步驟(e)中得到的(S)-N-芐基-N-甲基-2-苯基甘氨酸酰胺鹽酸化物(11.1g)在二氯甲烷(48mL)中的淤漿。將所得淤漿溫?zé)嶂潦覝剡^夜。在0℃下，向其中再加入三乙胺(2.4mL)。約兩小時(shí)后，混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌兩次(2×200mL)，用0.5M鹽酸水溶液洗滌一次(200mL)，然后用軟化水洗滌一次(200mL)，用碳酸氫鈉水溶液將pH調(diào)節(jié)到6，得到(S)-N-{2-[苯基(甲基)氨基]-2-氧代-1-苯基乙基}-1-甲基-5-[4′-(三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯基]-2-酰胺基]-1H-吲哚-2-甲酰胺的二氯甲烷溶液。
使用標(biāo)題化合物的二氯甲烷溶液，通過蒸餾用丙-2-醇(32mL)進(jìn)行溶劑替換，用叔丁基甲醚(170mL)稀釋溫?zé)岬娜芤海缓髮⑵淅鋮s，并接種晶體。收集最初的三批產(chǎn)物(77％)。這些與它們?cè)诙燃淄?75mL)中的母液混合，得到一種溶液。通過蒸餾用丙-2-醇(32mL)再次進(jìn)行溶劑替換，用叔丁基甲醚(160mL)稀釋溫?zé)岬娜芤?，冷卻至室溫，濃縮至一半的體積，并?；^夜。過濾所得淤漿，濾餅用1∶1的丙-2-醇和叔丁基甲醚的混合物洗滌，然后在真空中干燥，得到形態(tài)A的產(chǎn)物(S)-N-{2-[芐基(甲基)氨基]-2-氧代-1-苯基乙基}-1-甲基-5-[4′(三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯基]-2-酰胺基]-1H-吲哚-2-甲酰胺(16.3g，69.5％)。MS675.1(MH+).1H NMR(DMSO-d6)major/minor rotomers δ2.89/2.78(s，3H)，3.94/3.90(s，3H)，4.57(m＝2xdd，2H)，6.07/6.13(d，1H，J＝7.4/7.4Hz)，7.11-7.76(復(fù)合，21H)，7.86(s，1H)，8.79/8.84(d，1H，J＝7.4/7.7Hz)，10.20(s，1H)。分子量(計(jì)算值)674.73；MS 675.2。HPLC停留時(shí)間17.948分鐘，使用實(shí)施例1前面指出的標(biāo)準(zhǔn)條件。
產(chǎn)物的優(yōu)選固體形態(tài)A用圖1中所示的pXRD(X-射線粉末衍射)圖和圖2中所示的DSC(差示掃描量熱法)掃描圖進(jìn)行表征。
或者并優(yōu)選地，標(biāo)題化合物按如下制備在0℃，將甲磺酸(34.0g)在二氯甲烷(85mL)中的溶液加入到步驟(d)方案C中得到的1-甲基5-[4′-(三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯基]-2-酰胺基]-1H-吲哚-2-羧酸鉀鹽水合物(170g)和1-羥基苯并三唑水合物(54.6g)在二氯甲烷(3400mL)中的混合物中。然后在30分鐘內(nèi)向其中加入N-[3-(二甲基氨基)丙基-N′-乙基碳二亞胺鹽酸化物(88.4g)在二氯甲烷(680mL)中的溶液，所得混合物在0℃攪拌1小時(shí)。在10分鐘內(nèi)，向其中加入三乙胺(53.9g)在二氯甲烷(170mL)中的溶液，然后向其中加入步驟(e)中得到的(S)-N-芐基-N-甲基-2-苯基甘氨酸酰胺鹽酸化物水合物(120.6g)在二氯甲烷(680mL)中的溶液，所得混合物在0℃攪拌30分鐘，然后在16小時(shí)內(nèi)使其溫?zé)嶂?0℃。混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌兩次(2×2040mL)，用0.25M鹽酸水溶液洗滌一次(2040mL)，用軟化水洗滌一次(2040mL)。減壓下將所得產(chǎn)物溶液濃縮至595mL，濃縮物與在丙-2-醇(595mL)中的酸性離子交換樹脂(240g)混合。將混合物攪拌2小時(shí)，然后過濾，固體用50/50的丙-2-醇和二氯甲烷的混合物(170mL)洗滌，濃縮至體積595mL。將溶液用丙-2-醇(510mL)稀釋，然后再濃縮至體積595mL，然后用叔丁基甲醚稀釋至(1700mL)。將所得溶液冷卻至20℃并接種晶體，將混合物攪拌18小時(shí)，然后減壓下將其濃縮至920mL。在20℃再?；?8小時(shí)，過濾所得淤漿，用冷的丙-2-醇(340mL)洗滌。干燥產(chǎn)物固體，得到形態(tài)A的產(chǎn)物(S)-N-{2-[芐基(甲基)氨基]-2-氧代-1-苯基乙基}-1-甲基-5-[4′-(三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯基]-2-酰胺基]-1H-吲哚-2-甲酰胺(192g，80％)。HPLC停留時(shí)間11.50分鐘，使用該實(shí)施例中指明的條件(在上面標(biāo)明)。
供選的固體形態(tài)B的標(biāo)題化合物按如下制備將按任何描述的方法制備的標(biāo)題化合物(150.7g)溶解在乙腈(350mL)中，過濾。另外的標(biāo)題化合物(30.8g)作為晶種加入其中，用二異丙基醚(3300mL)稀釋所得混合物，并在20-25℃?；?8小時(shí)。過濾固體，并用二異丙基醚洗滌，干燥，得到形態(tài)B的產(chǎn)物(163.5g，90％)。形態(tài)B用圖3中所示的pXRD(X-射線粉末衍射)圖進(jìn)行表征。
供選的固體形態(tài)G的標(biāo)題化合物按如下制備在升溫下，將按任何描述的方法制備的標(biāo)題化合物(13.5g)溶解在乙醇(100mL)，將所得溶液冷卻，并在20-25℃粒化48小時(shí)。另外加入乙醇(150mL)，所得混合物在20-25℃?；?8小時(shí)。在將混合物分為兩部分之前，一部分進(jìn)行過濾，固體用乙醇洗滌。一部分固體在環(huán)境溫度和壓力下干燥，得到形態(tài)G的產(chǎn)物(1.1g)。形態(tài)G用圖4中所示的pXRD(X-射線粉末衍射)圖表征。
供選的固體形態(tài)G的標(biāo)題化合物按如下制備在升溫下，將按任何描述的方法制備的標(biāo)題化合物(13.5g)溶解在乙醇(100mL)中，將所得溶液冷卻，并在20-25℃?；?8小時(shí)。另外加入乙醇(150mL)，所得混合物在20-25℃?；?8小時(shí)。在將混合物分為兩部分之前，一部分進(jìn)行過濾，固體用乙醇洗滌。一部分固體在50℃和減壓下干燥，得到形態(tài)F的產(chǎn)物(1.2g)。形態(tài)F用圖5中所示的pXRD(X-射線粉末衍射)圖表征。
標(biāo)題化合物的供選的固體形態(tài)F可以按如下制備將按任何描述的方法制備的形態(tài)G的標(biāo)題化合物在50℃和減壓下干燥，得到形態(tài)F的產(chǎn)物(1.195g)。形態(tài)F用圖5中所示的pXRD(X-射線粉末衍射)圖表征。
實(shí)施例45式1化合物，其中R3是鹵素，優(yōu)選是氯，按如下方法制備(a)1N-甲基-5-硝基吲哚-2-羧酸乙酯。
分幾批向5-硝基吲哚-2-羧酸乙酯(30.45g，130mmol)在DMF(200mL)中的溶液中加入60％NaH(6.4g，160mmol)，在氮?dú)夥障?，混合物在室溫下攪?0分鐘。然后向其中緩慢加入甲基碘(15.56mL，250mmol)，混合物再繼續(xù)攪拌2小時(shí)。用0.5N HCL溶液(400mL)熄滅反應(yīng)混合物，用2∶1的乙酸乙酯/苯溶液(600mL)萃取反應(yīng)混合物。有機(jī)層分別用水(500mL)、鹽水(500mL)洗滌，MgSO4干燥，在真空中濃縮，得到26.7g標(biāo)題化合物。
(b)3-氯-1N-甲基-5-硝基吲哚-2-羧酸乙酯。
將步驟(a)的產(chǎn)物(24.8g，100mmol)溶解在THF(500mL)，接著加入N-氯代琥珀酰亞胺(20g，150mmol)，在氮?dú)夥障拢磻?yīng)混合物在室溫下攪拌60小時(shí)。反應(yīng)溶液在真空中濃縮，殘余物溶于乙酸乙酯(750mL)中。有機(jī)層用0.5N NaOH溶液(4×750mL)洗滌，接著用鹽水(750mL)洗滌，干燥(MgSO4)，在真空中濃縮，得到粗產(chǎn)物，其用乙醇進(jìn)行重結(jié)晶，得到13g標(biāo)題化合物。
(c)3-氯-1N-甲基-5-氨基-吲哚-2-羧酸乙酯。
向水合肼(10.8ml，222mmol)和阮內(nèi)鎳(6g)在甲醇(200mL)中的回流混合物中緩慢加入步驟(b)的產(chǎn)品(12.6g)，并繼續(xù)回流6小時(shí)。將混合物冷卻至室溫后，通過硅藻土過濾除去阮內(nèi)鎳，真空除去溶劑，得到粗產(chǎn)物。將殘余物溶解在甲苯(100mL)中，并在真空中濃縮。將殘余物再次溶解在甲苯(100mL)中，并在真空中濃縮，將殘余物懸浮在二乙醚中，過濾收集產(chǎn)物，得到11.3g標(biāo)題化合物。
(d)3-氯-1-甲基-5-[(4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羰基)-氨基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯在二氯甲烷中，在催化量的DMF存在下，用草酰氯處理4′-三氟甲基-2-聯(lián)苯基羧酸，使其轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的?；?。將步驟(c)的產(chǎn)物(10.1g，40mmol)加入到酰基氯(10.8g，38mmol)和吡啶(3.27mL，40mmol)在二氯甲烷(200mL)中的溶液中。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。反應(yīng)溶液用600mL二氯甲烷稀釋，用0.1N HCL溶液(2×500mL)和鹽水(500mL)洗滌，然后干燥(MgSO4)。在真空中蒸發(fā)除去溶劑，得到粗產(chǎn)物，粗產(chǎn)物用乙酸乙酯/異辛烷進(jìn)行重結(jié)晶，得到13.8g標(biāo)題化合物。
(e)3-氯-1-甲基-5-[(4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羰基)-氨基]-1H-吲哚-2-羧酸步驟(d)的產(chǎn)物可以按如下水解將化合物(5.51g)溶解在THF(120mL)和甲醇(40mL)中。攪拌下向其中加入LiOH(1.32g)于水(40mL)中的溶液。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。然后向反應(yīng)混合物中加入1N HCL溶液(60mL)，用乙酸乙酯(250mL)萃取水相，有機(jī)層用鹽水(200mL)洗滌，干燥(MgSO4)。在真空中蒸發(fā)除去溶劑，得到粗產(chǎn)物，粗產(chǎn)物用1∶1的乙酸乙酯/乙醚重結(jié)晶，得到4.4g標(biāo)題化合物。
(f)3-氯-1-甲基-5-[甲基-(4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羰基)-氨基]-1H-吲哚-2-羧酸作為步驟(e)的替代方案，步驟(d)的產(chǎn)物，其中R9是氫，任選可以通過本領(lǐng)域公知的方法進(jìn)行烷基化。例如，為了制備R9為甲基的化合物，在KOH、K2CO3和BU4NHSO4存在下，在一種合適的溶劑中例如甲苯中，用Me2SO4處理步驟(d)的產(chǎn)物，將其加熱至70℃并攪拌約30分鐘。將其冷卻至室溫后，用1N HCL稀釋反應(yīng)混合物并攪拌10分鐘。然后向其中加入乙酸乙酯(100mL)，有機(jī)層用鹽水洗滌，然后干燥(MgSO4)、在真空中除去溶劑，進(jìn)行合適的純化后，例如用1∶2的乙酸乙酯/異辛烷進(jìn)行重結(jié)晶后，得到R9是甲基的產(chǎn)物。
然后，所得吲哚酯可以如步驟(e)中那樣進(jìn)行水解，例如按以下進(jìn)行水解將化合物溶解在3∶1的THF∶甲醇中，攪拌下加入LiOH在水中的溶液，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。然后向反應(yīng)混合物中加入1N HCL溶液，水層用乙酸乙酯(約2倍的體積)萃取。有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)。在真空中蒸發(fā)除去溶劑，得到粗產(chǎn)物，粗產(chǎn)物用1∶1的乙酸乙酯/醚進(jìn)行重結(jié)晶，得到式AB1的吲哚羧酸。
步驟(e)和(f)的產(chǎn)物，即式AB1的化合物，可以通過本領(lǐng)域公知的方法與式C的化合物形成酰胺鍵，這樣的一個(gè)例子描述在下面步驟(g)中。
(g)3-氯-1-甲基-5-[(4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羰基)-氨基]-1H-吲哚-2-羧酸[2-(異丙基氨基)-2-氧代-1-苯基乙基]酰胺將步驟(e)制得的產(chǎn)物(292.5mg，0.619mmol)、(S)-N-異丙基-2-苯基甘氨酸酰胺鹽酸鹽(182.1mg，0.797mmol)、PyBroP(415.8mg，0.865mmol)懸浮在無水二氯甲烷中(6ml)，接著向其中加入DIEA(0.36ml，2.07mmol)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3.5小時(shí)。產(chǎn)物用快速色譜法，使用30∶70的己烷∶乙酸乙酯作為洗脫液，進(jìn)行純化，得到345.5mg標(biāo)題化合物。
實(shí)施例46-65按照上面實(shí)施例45類似的方法制備，實(shí)施例65b-f按照下面實(shí)施例65a類似的方法制備。
表5
實(shí)施例65a3-氯-1-甲基-5-[(4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羰基)-氨基]-1H-吲哚-2-羧酸[2-(乙基氨基)-2-氧代-1-苯基乙基]酰胺
(a)將3-氯-1-甲基-5-[(4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羰基)-氨基]-1H-吲哚-2-羧酸(3.41g，6.6mmol)、N，O-二甲基羥胺鹽酸鹽(0.938g，9.4mmol)、PyBroP(4.50g，9.4mmol)懸浮在二氯甲烷(60ml)中，接著加入二異丙基乙胺，所得反應(yīng)混合物在室溫下攪拌幾小時(shí)。反應(yīng)液濃縮至約25ml，然后直接用快速色譜法，使用30∶70的乙酸乙酯/己烷作為洗脫液進(jìn)行純化，得到2.86g標(biāo)題化合物。
(b)4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸(3-氯-2-甲酰基-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-酰胺在-78℃下，向步驟(a)的產(chǎn)物(1.56g，3.02mmol)在THF(25ml)中的溶液中加入DIBAL在THF(1.0M，12ml)，將反應(yīng)混合物在-78℃下攪拌6小時(shí)。反應(yīng)混合物用NaHSO4(0.25M，86ml)和乙酸乙酯(115ml)稀釋，水層用乙酸乙酯(2×100ml)萃取。合并有機(jī)層，然后將有機(jī)層進(jìn)行干燥(MgSO4)。在真空中進(jìn)行濃縮至約30ml。產(chǎn)物用快速色譜法，使用1∶1的乙酸乙酯/己烷作為洗脫液進(jìn)行純化，得到0.706g標(biāo)題化合物。
(c)3-氯-1-甲基-5-[(4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羰基)-氨基]-1H-吲哚-2-羧酸[2-(乙基氨基)-2-氧代-1-苯基乙基]酰胺將步驟(b)制得的產(chǎn)物(407.5mg，0.892mmol)、(S)-N-乙基-2-苯基甘氨酸酰胺鹽酸鹽(316.3mg，1.47mmol)和乙酸(10滴)懸浮在二氯甲烷(25mL)中，反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?0min。然后加入NaB(OAc)3H(2.1eq)，反應(yīng)混合物在50℃攪拌5.5小時(shí)。然后加入飽和NaHCO3(8mL)和氯仿(12mL)，有機(jī)層用水(6mL)洗滌，在真空中濃縮。產(chǎn)物用快速色譜法，使用30∶70的己烷/乙酸乙酯作為洗脫液進(jìn)行純化，得到441.4mg標(biāo)題化合物。
實(shí)施例66-85根據(jù)下面的方法，使式B1C化合物和取代的聯(lián)苯基“A”基團(tuán)連接成酰胺鍵，以形成表6中的化合物將含化合物B1C(20.4mg，0.0478mmol)、EDC(19.6mg，0.102mmol)和DMAP(2.47mg，0.020mmol)在二氯甲烷(0.8ml)中的儲(chǔ)備溶液加入到1.8mL含酸(1.2eq)的反應(yīng)瓶中，所得混合物在室溫?fù)u動(dòng)過夜。然后向反應(yīng)混合物中加入0.5ml的N，N-二甲基亞乙基二胺，然后將反應(yīng)混合物搖動(dòng)18小時(shí)。產(chǎn)物用硅膠色譜，使用二氯甲烷/乙酸乙酯進(jìn)行純化。收率在約70％至約95％的范圍內(nèi)。
表6 實(shí)施例86(S)-5-(2-丁氧基-苯甲酰氨基)-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸{2-[芐基(甲基)氨基]-2-氧代-1-苯基乙基}-酰胺(a)5-(2-乙酰氧基-苯甲酰氨基)-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯在0℃，于30分鐘內(nèi)，向5-氨基-1-甲基-吲哚-2-羧酸乙酯(12.86g，58.92mM)和二異丙基乙胺(20.5mL，117.84mM)在二氯甲烷中的溶液中加入乙酰水楊酰氯在二氯甲烷中的溶液。加完后，移去冷卻浴，混合物溫?zé)嶂潦覝?，在室溫下攪?小時(shí)?；旌衔镛D(zhuǎn)移到分液漏斗中，溶液用1N HCL(150mL)和NaHCO3水溶液洗滌。有機(jī)部分用MgSO4干燥，過濾。減壓下除去溶劑，得到標(biāo)題化合物。
(b)5-(2-羥基-苯甲酰氨基)-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸將步驟(a)的產(chǎn)物(2.0g，5.26mM)溶解在THF(30mL)、甲醇(10mL)和水(10mL)中?；旌衔镉脷溲趸?882mg，21.04mM)處理，混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。將混合物濃縮至15mL，然后用1N HCL調(diào)節(jié)pH至約3.0。將混合物用乙酸乙酯(25mL)萃取三次，合并乙酸乙酯部分，在MgSO4上干燥，過濾，濃縮，得到標(biāo)題化合物。
(c)(S)-5-(2-羥基-苯甲酰氨基)-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸{2-[芐基(甲基)氨基]-2-氧代-1-苯基乙基}-酰胺將步驟(b)的產(chǎn)物(1.36g，4.38mM)、PyBrOP(2.45g，5.26mM)和(S)-N芐基-N-甲基-2-苯基甘氨酸酰胺(1.91g，6.57mM)放在一個(gè)50mL圓底燒瓶中。向其中加入DMF(20mL)，然后將混合物冷卻至0℃、然后用二異丙基乙胺(3mL，17.52mM)處理。加完后，除去冷卻浴，反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?6小時(shí)。混合物用乙酸乙酯(120mL)稀釋，混合物分別用1N HCL(20mL)，水(20mL)和鹽水(20mL)洗滌。乙酸乙酯部分用MgSO4干燥，過濾，濃縮。殘余物用硅膠快速色譜法，使用5％二乙醚在二氯甲烷中的溶液作為洗脫液，進(jìn)行純化。
(d)(S)-5-(2-丁氧基-苯甲酰氨基)-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸{2-[芐基(甲基)氨基]-2-氧代-1-苯基乙基}-酰胺在0℃，向步驟(c)的產(chǎn)物(120mg，0.22mM)、三苯基膦(68mg，0.26mM)和醇(0.29mM)在THF(2mL)中的溶液中加入DEAD(41uL，0.26mM)。移走冷卻浴，反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?6小時(shí)?；旌衔餄饪s至約200uL，然后將其放在鋪好的TLC板(硅膠60F254，1.0mm，20cm×2cm)上。板用5％二乙醚在二氯甲烷中的溶液進(jìn)行洗脫。從板上刮去相應(yīng)于產(chǎn)物的帶。用乙酸乙酯將產(chǎn)物從硅膠上洗出，將乙酸乙基濃縮，得到標(biāo)題化合物。分子量(計(jì)算值)，602.74；MS，603；HPLC停留時(shí)間19.7分鐘。
列于表7中的實(shí)施例87-98按實(shí)施例86的類似方法制備。
表7 實(shí)施例995-[(4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羰基)-氨基]-苯并呋喃-2-羧酸[2-氧代-1-苯基-2-(丙基氨基)乙基]酰胺
(a)5-硝基苯并呋喃-2-羧酸甲酯將5-硝基苯并呋喃-2-羧酸(10g)溶解在甲醇(200mL)和氯仿(100mL)中，將混合物冷卻至0℃。攪拌下吹入HCL氣體，直到溶液飽和。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜，形成白色固體。過濾收集沉淀物，得到9.5g標(biāo)題化合物。
(b)5-氨基苯并呋喃-2-羧酸甲酯將步驟(a)的產(chǎn)物(6.9g)溶解在THF(200mL)中，接著加入10％Pd/C(1g)，所得反應(yīng)混合物在50psi的氫氣下氫化反應(yīng)2小時(shí)。硅藻土過濾除去催化劑，真空下除去溶劑，得到5.9g標(biāo)題化合物。
(c)5-[(4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羰基)-氨基]-苯并呋喃-2-羧酸甲酯將4′-三氟甲基-2-聯(lián)苯基羧酸(9.14g)溶解在二氯甲烷中，接著加入草酰氯(4.49mL)。攪拌下加入DMF(0.5mL)，并繼續(xù)攪拌1小時(shí)。在真空下除去溶劑和過量的草酰氯，將殘余物溶解在二氯甲烷中，接著加入步驟(b)的產(chǎn)物(5.8g)和吡啶(7.36mL)。反應(yīng)溶液在室溫下攪拌過夜。反應(yīng)混合物在真空中濃縮，將殘余物溶解在乙酸乙酯(500mL)中，然后用飽和NaHCO3水溶液(2×50mL)、水(50mL)、1N HCL溶液(2×50mL)和鹽水(50mL)洗滌。用MgSO4干燥，在真空中除去溶劑，得到粗產(chǎn)物，該粗產(chǎn)物用乙酸乙酯/己烷進(jìn)行重結(jié)晶，得到8.4g標(biāo)題化合物。
(d)5-[(4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羰基)-氨基]-苯并呋喃-2-羧酸將驟(c)得到的產(chǎn)物(8.1g)溶解在THF(100mL)和甲醇(100mL)中。攪拌下加入LiOH(2g)在水(100mL)中的溶液。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌30分鐘。然后反應(yīng)溶液在真空中濃縮，用1N HCL溶液酸化。產(chǎn)物用醚(2×300mL)萃取，合并的有機(jī)層用鹽水(2×50mL)洗滌，然后用MgSO4干燥。然后有機(jī)層在真空中濃縮，得到粗產(chǎn)物，該粗產(chǎn)物用乙酸乙酯/己烷進(jìn)行重結(jié)晶，得到7.1g標(biāo)題化合物。
(e)5-[(4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羰基)-氨基]-苯并呋喃-2-羧酸[2-氧代-1-苯基-2-(丙基氨基)乙基]酰胺將步驟(d)的產(chǎn)物(100mg，0.235mmol)、(S)-N-丙基-2-苯基甘氨酸酰胺鹽酸鹽(1eq.)和PyBrop(1.1eq.)溶解在二氯甲烷(2mL)中，接著加入二異丙基乙胺(3eq.)，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。蒸發(fā)除去溶劑，產(chǎn)物用鋪好的TLC，使用2∶1的乙酸乙酯/己烷作為洗脫液進(jìn)行純化，產(chǎn)率是79mg。
實(shí)施例100-112按照實(shí)施例99的類似方法制備。在實(shí)施例102、103和108中，R6和R7與它們相鄰的碳原子一起形成下列表中的雜環(huán)基。
表8 表9提供了按照上述描述的方法，特別是按照實(shí)施例66-85描述的方法，制備本發(fā)明其它化合物的實(shí)施例。
表9
藥物組合物本發(fā)明化合物的口服固體形式，它的例子上面已經(jīng)提供，優(yōu)選為片劑、粉末或顆粒，其通常僅含活性劑，或者優(yōu)選與輔劑/賦形劑一起使用，以提高活性成分的加工性能。
對(duì)于片劑，活性劑通常小于配方的50％(重量)，優(yōu)選小于10％，例如為配方重量的2.5％。配方的主要部分包括填料、稀釋劑、崩解劑、潤滑劑以及任選的甜味劑。這些賦形劑的組成是本領(lǐng)域公知的。根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選的填料/稀釋劑包括兩種或多種下列組分的混合物微晶纖維素、甘露醇、乳糖(所有類型)、淀粉和磷酸二鈣。填料/稀釋劑的混合物通常小于配方的98％，優(yōu)選小于95％，例如為配方的93.5％。優(yōu)選的崩解劑包括Ac-di-sol、ExplotabTM、淀粉和十二烷基硫酸鈉(SLS)-作為潤濕劑是公知的。當(dāng)這些試劑存在時(shí)，其含量通常小于配方的10％，優(yōu)選小于5％，例如為配方的3％。優(yōu)選的潤滑劑是硬脂酸鎂。當(dāng)這種試劑存在時(shí)，其含量通常小于配方的5％，優(yōu)選小于3％，例如含量為配方的1％。當(dāng)這些試劑存在時(shí)，其含量小于配方的60％，優(yōu)選小于40％，例如10-20％。本發(fā)明化合物片劑配方更詳細(xì)的例子列于表10中。
表10中的例子可以根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)的制備片劑的方法制備，例如直接壓片、或者濕法、干法或熔化造粒、熔化凝結(jié)法(melt congealing process)和擠出法(extrusion)。片劑核可以是單層或多層的，并可以用本領(lǐng)域公知的合適的涂層包衣。
表10式1化合物的片劑配方的例子，下面所有配方中式1化合物的含量為2.5％。
本發(fā)明化合物的口服液體形式優(yōu)選是溶液，其中活性化合物是完全溶解的。溶劑的例子包括所有藥學(xué)上有先例的、適合口服給藥的溶劑，溶劑優(yōu)選是那些對(duì)本發(fā)明的化合物具有良好溶解度的溶劑，即聚乙二醇、聚丙二醇、食用油以及基于甘油基和甘油酯的體系?；诟视突透视王サ捏w系可以優(yōu)選包括下面的試劑(和其類似的化學(xué)品)，例如Captex 355 EP、Crodamol GTC/C或Labrafac CC、triacetin、Capmul CMC、Migyols(812、829、840)、Labrafil M1944CS、Peceol和Maisine 35-1。這些試劑的確切組成和商業(yè)來源列于表11中。這些溶劑通常占配方的主要部分，即大于50％，優(yōu)選大于80％，例如95％，更優(yōu)選大于99％。該溶劑中也可以包括輔劑和添加劑，這些輔劑和添加劑主要作為掩味劑、適口劑和調(diào)味劑、抗氧化劑、穩(wěn)定劑、組織和粘膜調(diào)節(jié)劑以及增溶劑使用。
表11一些基于甘油基和甘油酯體系的商標(biāo)、化學(xué)組成和商業(yè)來源
本發(fā)明活性化合物優(yōu)選的口服溶液包含多達(dá)1％重量的活性組分，該活性組分溶解在中鏈甘油三酯油歐洲藥典(Pharm.Eur.)或類似溶劑中(參見表11)。
一種更優(yōu)選的溶液包含本發(fā)明實(shí)施例44的活性化合物(S)-N-{2-[芐基(甲基)氨基]-2-氧代-1-苯基乙基}-1-甲基-5-[4′-(三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯基]-2-酰胺基]-1H-吲哚-2-甲酰胺，其在中鏈甘油三酯油歐洲藥典中的濃度為0.6mg/mL。
一種特別優(yōu)選的溶液包含本發(fā)明實(shí)施例44的活性化合物(S)-N-(2-[芐基(甲基)氨基]-2-氧代-1-苯基乙基}-1-甲基-5-[4′-(三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯基]-2-酰胺基]-1H-吲哚-2-甲酰胺，其在Captex 355 EP、Crodamol GTC/C或LabrafacCC中的濃度為0.6mg/mL。
一種尤其優(yōu)選的溶液包含本發(fā)明實(shí)施例44的活性化合物(S)-N-{2-[芐基(甲基)氨基]-2-氧代-1-苯基乙基}-1-甲基-5-[4′-(三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯基]-2-酰胺基]-1H-吲哚-2-甲酰胺，其在Captex 355 EP或Crodamol GTC/C中的濃度為0.5mg/mL。
上述優(yōu)選溶液可以按如下方法制備在某一溫度下，以一種有利于溶解速度的方式，用機(jī)械攪拌或超聲波攪拌的方法將組分混合。
一種更優(yōu)選的方法包括在溫度達(dá)到70℃時(shí)，用機(jī)械攪拌的方法將組分混合，然后過濾以保證溶液澄清。
一種特別優(yōu)選的方法包括在機(jī)械攪拌下，將本發(fā)明實(shí)施例44的活性組分(S)-N-{2-[芐基(甲基)氨基]-2-氧代-1-苯基乙基}-1-甲基-5-[4′-(三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯基]-2-酰胺基]-1H-吲哚-2-甲酰胺加入到預(yù)熱至70℃的Captex355EP、Crodamol GTC/C或Labrafac CC中，冷卻，然后過濾以保證溶液澄清。
一種尤其優(yōu)選的方法包括在機(jī)械攪拌下，將本發(fā)明實(shí)施例44的活性組分(S)-N-{2-[芐基(甲基)氨基]-2-氧代-1-苯基乙基}-1-甲基-5-[4′-(三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯基]-2-酰胺基]-1H-吲哚-2-甲酰胺加入到預(yù)熱至50℃-70℃的Captex 355 EP、Crodamol GTC/C中，冷卻，然后過濾以保證溶液澄清。
這些具體實(shí)施方案是用來說明本發(fā)明的個(gè)別方面，而不是用來限制本發(fā)明的范圍，功能上等價(jià)的方法和組合物也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。的確，除了那些列出的和描述的之外，根據(jù)前述的說明和實(shí)施例，本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員可以很容易地對(duì)本發(fā)明作出各種修改。但這樣的修改同樣落入本發(fā)明所附的權(quán)利要求的范圍內(nèi)。
為了全部目的，在此引用的所有參考文獻(xiàn)全部引入作為參考。
權(quán)利要求
1.式1b化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中R1取代在式1b的5位或6位上，并具有下面的結(jié)構(gòu) 或當(dāng)R7是任選被1-5個(gè)獨(dú)立選擇的R12取代的苯基、吡啶基、苯基-Z1-或吡啶基-Z1-時(shí)，R1是(C1-C6)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基、(C5-C10)二環(huán)烷基、-(CRaRb)tO(C1-C6烷基)、-(CRaRb)tS(C1-C6烷基)、-(CRaRb)rC(O)R15、-(CRaRb)rR15、-SO2R15、(C4-C10)雜環(huán)基、(C5-C10)雜芳基、芳基或-(CRaRb)q-芳基，其中環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜芳基或芳基部分任選被1-5個(gè)獨(dú)立選擇的R16取代m是0-5的整數(shù)；n是0-3的整數(shù)；p是0-3的整數(shù)；L是-C(O)N(R9)-；X1是N(R4)、S或O；X2是N或C(Rc)；R2、R8、R11、R12、R13和R16彼此獨(dú)立地選自鹵素、氰基、硝基、疊氮基、氨基、羥基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烷氧基、甲氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、單-、二-或三-鹵代(C2-C6)烷基、全氟(C2-C4)烷基、三氟甲基、三氟甲基(C1-C5)烷基、單-、二-或三-鹵代(C2-C6)烷氧基、三氟甲基(C1-C5)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、羥基、羥基(C1-C6)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基(CRaRb)q-、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷基氨基-、二(C1-C6)烷基氨基、氨基(C1-C6)烷基-、-(CRaRb)qNRaR14、-C(O)NRaR14、-NR14C(O)R15、-NR14OR15、-CH＝NOR15、-NR14C(O)OR15、-NR14S(O)jR15、-C(O)R15、-C(S)R15、-C(O)OR15、-OC(O)R15、-SO2NRaR14、-S(O)jR15或-(CRaRb)qS(O)jR15；每個(gè)Ra和Rb獨(dú)立地是H或(C1-C6)烷基；Rc是H或R11；每個(gè)q獨(dú)立地是0-6的整數(shù)；每個(gè)j獨(dú)立地是0、1或2；R3是H、鹵素、(C1-C6)烷基或單-、二-或三-鹵代(C1-C6)烷基；R4是H、(C1-C6)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基、-C(O)R15、-C(S)R15、-(CRaRb)tO(C1-C6烷基)、-(CRaRb)tS(C1-C6烷基)、-(CRaRb)rC(O)R15、-(CRaRb)rR15、-SO2R15或-(CRaRb)q-苯基，其中苯基部分任選被1-5個(gè)獨(dú)立選擇的R16取代；每個(gè)r獨(dú)立地是2-5的整數(shù)；每個(gè)t獨(dú)立地是1-6的整數(shù)；R5和R9相互獨(dú)立是H、(C1-C6)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基、-C(O)R15、-C(S)R15、-(CRaRb)tO(C1-C6烷基)、-(CRaRb)tS(C1-C6烷基)、-(CRaRb)rC(O)R15、-(CRaRb)rR15或-SO2R15；R6是H、(C1-C6)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基、-C(O)R15、-C(S)R15、-(CRaRb)qO(C1-C6烷基)、-(CRaRb)qS(C1-C6烷基)、-(CRaRb)rC(O)R15、-(CRaRb)rR15或-SO2R15；R7是(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)炔基、-(CRaRb)qO(C1-C6烷基)、-(CRaRb)qS(C1-C6烷基)、(C3-C8)環(huán)烷基、-C(O)R15、-C(S)R15、-(CRaRb)rC(O)R15、-(CRaRb)rC(S)R15、-(CRaRb)rR15或-SO2R15；或者R7是苯基、吡啶基、苯基-Z1-或吡啶基-Z1-，其中苯基或吡啶基部分任選被1-5個(gè)獨(dú)立選擇的R12取代；或者R6和R7與它們相連的氮原子一起構(gòu)成(C4-C10)雜環(huán)基，其中所述的雜環(huán)基部分是單環(huán)；其中前述R6和R7基團(tuán)中的烷基、環(huán)烷基和雜環(huán)基部分任選被1-3個(gè)取代基取代，所述的取代基選自鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、疊氮基、-OR15、-C(O)R15、-C(O)OR15、-OC(O)R15、-NR14C(O)R15、-C(O)NRaR14、-NRaR14、-NR14OR15、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基和(C2-C6)炔基；以及R10是苯基、吡啶基、苯基-Z2-或吡啶基-Z2-，其中苯基或吡啶基部分任選被1-5個(gè)獨(dú)立選擇的R13取代；Z2是-S(O)j-、-O-、-(CRaRb)w-或-(O)k(CRaRb)w(O)k(CRaRb)q-；w獨(dú)立地是1-6的整數(shù)；每個(gè)k獨(dú)立地是0或1；或者R10是OR17，其中R17是(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、單-、二-或三-鹵代(C2-C6)烷基、全氟(C2-C4)烷基、三氟甲基(C1-C5)烷基、羥基(C1-C6)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基(CRaRb)q-、(C2-C6)鏈烯基或(C2-C6)炔基；每個(gè)R14獨(dú)立地是H、(C1-C6)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基、-C(O)R15、-C(S)R15、-(CRaRb)tO(C1-C6烷基)、-(CRaRb)tS(C1-C6烷基)、-(CRaRb)rC(O)R15、-(CRaRb)tR15或-SO2R15；每個(gè)R15獨(dú)立地是H、(C1-C6)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基、三氟甲基、三氟甲基(C1-C5)烷基，其中前述R15基團(tuán)中的烷基獨(dú)立地任選被1-3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基、羥基、鹵素、氰基、硝基、三氟甲基和三氟甲氧基；以及其中，上述任一“烷基”、“鏈烯基”或“炔基”部分包含CH3(甲基)、CH2(亞甲基)或CH(次甲基)，所述的不被鹵素、SO或SO2取代，或者與N、O或S原子相連的甲基、亞甲基或次甲基任選帶有選自鹵素、-ORa、-SRa和-NRaRb的取代基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的具有式1結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中R1取代在式1的5位或6位上，并具有下面的結(jié)構(gòu) m是0-5的整數(shù)；n是0-3的整數(shù)；p是0-3的整數(shù)；L是-C(O)N(R9)-；X是N或C(Rc)；R2、R8、R11、R12、R13和R16相互獨(dú)立地選自鹵素、氰基、硝基、疊氮基、氨基、羥基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烷氧基、甲氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、單-、二-或三-鹵代(C2-C6)烷基、全氟(C2-C4)烷基、三氟甲基、三氟甲基(C1-C5)烷基、單-、二-或三-鹵代(C2-C6)烷氧基、三氟甲基(C1-C5)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、羥基(C1-C6)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基(CRaRb)q-、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷基氨基-、二(C1-C6)烷基氨基、氨基(C1-C6)烷基-、-(CRaRb)qNRaR14、-C(O)NRaR14、-NR14C(O)R15、-NR14OR15、-CH＝NOR15、-NR14C(O)OR15、-NR14S(O)jR15、-C(O)R15、-C(S)R15、-C(O)OR15、-OC(O)R15、-SO2NRaR14、-S(O)jR15或-(CRaRb)qS(O)jR15；每個(gè)Ra和Rb獨(dú)立地是H或(C1-C6)烷基；Rc是H或R11；每個(gè)q獨(dú)立地是0-6的整數(shù)；每個(gè)j獨(dú)立地是0、1或2；R3是H、鹵素、(C1-C6)烷基或單-、二-或三-鹵代(C1-C6)烷基；R4是H、(C1-C6)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基、-C(O)R15、-C(S)R15、-(CRaRb)tO(C1-C6烷基)、-(CRaRb)tS(C1-C6烷基)、-(CRaRb)rC(O)R15、-(CRaRb)rR15、-SO2R15或-(CRaRb)q-苯基，其中苯基部分任選被1-5個(gè)獨(dú)立選擇的R16取代；每個(gè)r獨(dú)立地是2-5的整數(shù)；每個(gè)t獨(dú)立地是1-6的整數(shù)；每個(gè)R5、R6和R9獨(dú)立是H、(C1-C6)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基、-C(O)R15、-C(S)R15、-(CRaRb)tO(C1-C6烷基)、-(CRaRb)tS(C1-C6烷基)、-(CRaRb)rC(O)R15、-(CRaRb)rR15或-SO2R15；R7是苯基、吡啶基、苯基-Z1-或吡啶基-Z1-，其中苯基或吡啶基部分任選被1-5個(gè)獨(dú)立選擇的R12取代；Z1是-SO2-或-(CRaRb)v-；v獨(dú)立地是1-6的整數(shù)；R10是苯基、吡啶基、苯基-Z2-或吡啶基-Z2-，其中苯基或吡啶基部分任選被1-5個(gè)獨(dú)立選擇的R13取代；Z2是-S(O)j-、-O-、-(CRaRb)w-或-(O)k(CRaRb)w(O)k(CRaRb)q-；w獨(dú)立地是1-6的整數(shù)；每個(gè)k獨(dú)立地是0或1；每個(gè)R14獨(dú)立地是H、(C1-C6)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基、-C(O)R15、-C(S)R15、-(CRaRb)tO(C1-C6烷基)、-(CRaRb)tS(C1-C6烷基)、-(CRaRb)rC(O)R15、-(CRaRb)tR15或-SO2R15；每個(gè)R15獨(dú)立地是H、(C1-C6)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基、三氟甲基、三氟甲基(C1-C5)烷基，其中前述R15基團(tuán)中的烷基獨(dú)立地任選被1-3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基、羥基、鹵素、氰基、硝基、三氟甲基和三氟甲氧基；以及其中，上述任一“烷基”、“鏈烯基”或“炔基”部分包含CH3(甲基)、CH2(亞甲基)或CH(次甲基)，所述的不被鹵素、SO或SO2取代或者與N、O或S原子相連的甲基、亞甲基或次甲基任選帶有選自鹵素、-ORa、-SRa和-NRaRb的取代基。
3.權(quán)利要求2的化合物，其中L連接在R1的2位上并且連接在式1的5位上，其中X是C(Rc)，m是0，n是0，以及p是0或1。
4.權(quán)利要求3的化合物，其中R10是連接在R1的3位上的苯基，其中R10的苯基部分任選被1-5個(gè)獨(dú)立選擇的R13取代。
5.權(quán)利要求4的化合物，其中R7是苯基-Z1，其中苯基部分任選被1-5個(gè)獨(dú)立選擇的R12取代，其中Z1是-(CRaRb)v-。
6.權(quán)利要求5的化合物，其中R4、R5、R6和R9相互獨(dú)立地選自H、(C1-C6)烷基、-(CRaRb)qO(C1-C6烷基)或-(CRaRb)rR15；其中每個(gè)R12獨(dú)立地選自鹵素、羥基、(C1-C6)烷基、甲氧基、(C2-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、單-、二-或三-鹵代(C2-C6)烷基、三氟甲基、三氟甲基(C1-C5)烷基、單-、二-或三-鹵代(C2-C6)烷氧基、三氟甲基(C1-C5)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、羥基(C1-C6)烷基；以及其中每個(gè)R13獨(dú)立地選自鹵素、羥基、氨基、氰基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、甲氧基、(C2-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、單-、二-或三-鹵代(C2-C6)烷基、三氟甲基、三氟甲基(C1-C5)烷基、單-、二-或三-鹵代(C2-C6)烷氧基、三氟甲基(C1-C5)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、羥基(C1-C6)烷基、-C(O)OR15和-NR14C(O)R15；其中R14是H或(C1-C6)烷基；和其中R15是H或(C1-C6)烷基。
7.權(quán)利要求6的化合物，其中R10是連接在R1的3位上的苯基，其中R10的苯基部分任選被一個(gè)R13取代。
8.權(quán)利要求7的化合物，其中Z1是-CH2-，以及其中R4是H、(C1-C6)烷基或-(CRaRb)qO(C1-C6烷基)。
9.權(quán)利要求8的化合物，其中式1中用“a”標(biāo)示的碳原子是“(S)”構(gòu)型；其中R3是H、鹵素或(C1-C6)烷基以及其中R6是甲基。
10.權(quán)利要求9的化合物，其是(S)-N-{2-[芐基(甲基)氨基]-2-氧代-1-苯基乙基}-1-甲基-5-[4′-(三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯基]-2-酰胺基]-1H-吲哚-2-甲酰胺。
11.權(quán)利要求1的化合物，選自1-甲基-5-[(6-甲基-4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羰基)-氨基]-1H-吲哚-2-羧酸(2-甲基氨基-2-氧代-1-苯基乙基)酰胺；3-氯-1-甲基-5-[(4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羰基)-氨基]-1H-吲哚-2-羧酸[2-氧代-1-苯基-2-(丙-2-炔基氨基)乙基]酰胺；3-氯-1-甲基-5-[(4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羰基)-氨基]-1H-吲哚-2-羧酸[2-(異丙基氨基-2-氧代-1-苯基乙基]酰胺；3-氯-1-甲基-5-[(4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羰基)-氨基]-1H-吲哚-2-羧酸[2-氧代-1-苯基-2-(丙基氨基)乙基]酰胺；3-氯-1-甲基-5-[甲基-(4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羰基)-氨基]-1H-吲哚-2-羧酸[2-(乙基氨基)-2-氧代-1-苯基乙基]酰胺；3-氯-1-甲基-5-[甲基-(4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羰基)-氨基]-1H-吲哚-2-羧酸[2-(異丙基氨基-2-氧代-1-苯基乙基]酰胺；5-[(聯(lián)苯基-2-羰基)-氨基]-3-氯-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸[2-氧代-1-苯基-2-(丙基氨基)乙基]酰胺；5-[(聯(lián)苯基-2-羰基)-氨基]-3-氯-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸[2-(異丙基氨基-2-氧代-1-苯基乙基]酰胺；以及4-({甲基-[({1-甲基-5-[(4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羰基)-氨基]-1H-吲哚-2-羰基}-氨基)-苯基-乙?；鵠-氨基}-甲基)-苯甲酸異丙酯。
12.一種藥物組合物，其包括治療有效量的權(quán)利要求1-10任何一項(xiàng)的化合物或其立體異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽或水合物，以及藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑。
13.一種治療需要治療的動(dòng)物肥胖癥的方法，包括給予動(dòng)物治療有效量的權(quán)利要求1-10任何一項(xiàng)的化合物。
14.一種制備式1化合物的方法，包括在式AB1化合物 和式C化合物之間形成酰胺鍵 其中m是0-5的整數(shù)；n是0-3的整數(shù)；p是0-3的整數(shù)；上述-C(O)N(R9)-中的酰胺氮原子連接于吲哚的5位或6位上；X是N或C(Rc)，其中Rc是H或R11；R2、R8、R11、R12、R13和R16相互獨(dú)立地選自鹵素、氰基、硝基、疊氮基、氨基、羥基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烷氧基、甲氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、單-、二-或三-鹵代(C2-C6)烷基、全氟(C2-C4)烷基、三氟甲基、三氟甲基(C1-C5)烷基、單-、二-或三-鹵代(C2-C6)烷氧基、三氟甲基(C1-C5)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、羥基(C1-C6)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基(CRaRb)q-、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷基氨基-、二(C1-C6)烷基氨基、氨基(C1-C6)烷基-、-(CRaRb)qNRaR14、-C(O)NRaR14、-NR14C(O)R15、-NR14OR15、-CH＝NOR15、-NR14C(O)OR15、-NR14S(O)jR15、-C(O)R15、-C(S)R15、-C(O)OR15、-OC(O)R15、-SO2NRaR14、-S(O)jR15或-(CRaRb)qS(O)jR15；每個(gè)Ra和Rb獨(dú)立地是H或(C1-C6)烷基；每個(gè)q獨(dú)立地是0-6的整數(shù)；每個(gè)j獨(dú)立地是0、1或2；R3是H、鹵素、(C1-C6)烷基或單-、二-或三-鹵代(C1-C6)烷基；R4是H、(C1-C6)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基、-C(O)R15、-C(S)R15、-(CRaRb)tO(C1-C6烷基)、-(CRaRb)tS(C1-C6烷基)、-(CRaRb)rC(O)R15、-(CRaRb)rR15、-SO2R15或-(CRaRb)q-苯基，其中苯基部分任選被1-5個(gè)獨(dú)立選擇的R16取代；每個(gè)r獨(dú)立地是2-5的整數(shù)；每個(gè)t獨(dú)立地是1-6的整數(shù)；每個(gè)R5、R6和R9獨(dú)立是H、(C1-C6)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基、-C(O)R15、-C(S)R15、-(CRaRb)tO(C1-C6烷基)、-(CRaRb)tS(C1-C6烷基)、-(CRaRb)rC(O)R15、-(CRaRb)rR15或-SO2R15；R7是苯基、吡啶基、苯基-Z1-或吡啶基-Z1-，其中苯基或吡啶基部分任選被1-5個(gè)獨(dú)立選擇的R12取代；Z1是-SO2-或-(CRaRb)v-；v獨(dú)立地是1-6的整數(shù)；R10是苯基、吡啶基、苯基-Z2-或吡啶基-Z2-，其中苯基或吡啶基部分任選被1-5個(gè)獨(dú)立選擇的R13取代；Z2是-S(O)j-、-O-、-(CRaRb)w-或-(O)k(CRaRb)w(O)k(CRaRb)q-；w獨(dú)立地是1-6的整數(shù)；每個(gè)k獨(dú)立地是0或1；每個(gè)R14獨(dú)立地是H、(C1-C6)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基、-C(O)R15、-C(S)R15、-(CRaRb)tO(C1-C6烷基)、-(CRaRb)tS(C1-C6烷基)、-(CRaRb)rC(O)R15、-(CRaRb)tR15或-SO2R15；每個(gè)R15獨(dú)立地是H、(C1-C6)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基、三氟甲基、三氟甲基(C1-C5)烷基，其中R15基團(tuán)中的烷基部分獨(dú)立地任選被1-3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基、羥基、鹵素、氰基、硝基、三氟甲基和三氟甲氧基；上述任一“烷基”、“鏈烯基”或“炔基”部分包含CH3(甲基)、CH2(亞甲基)或CH(次甲基)，所述的不被鹵素、SO或SO2取代或者與N、O或S原子相連的甲基、亞甲基或次甲基任選帶有選自鹵素、-ORa、-SRa和-NRaRb的取代基；以及Lc選自(i)羧酸或其鹽(ii)羧酸的活化型或(iii)醛。
15.權(quán)利要求14的方法，其中基團(tuán)Lc通過水解式AB1-e的化合物制備 其中式AB1-e化合物通過包括在式A化合物 和式B1化合物 之間形成酰胺鍵的方法而制備，其中Lc是羧酸，Le是羧酸(C1-C6)烷基酯。
全文摘要
本發(fā)明涉及式1的三酰胺MTP/Apo B抑制劑，其中R
文檔編號(hào)A61K31/405GK1880304SQ20061009411
公開日2006年12月20日 申請(qǐng)日期2002年5月24日 優(yōu)先權(quán)日2001年6月28日
發(fā)明者彼得·伯蒂納托, 艾倫·E·布利茲, 布賴恩·S·布朗克, 程恒淼, 希普·休亞坦, 李靖, 克利夫·P·馬森 申請(qǐng)人:輝瑞產(chǎn)品公司