專利名稱：氟喹諾酮－噁唑烷酮衍生物及其組合物、制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物化學合成技術(shù)領(lǐng)域，涉及新的氟喹諾酮-噁唑烷酮衍生物及其制備方法和作為治療微生物感染的藥物的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
近年來，抗生素的廣泛應(yīng)用甚至濫用，導(dǎo)致細菌耐藥性問題日益嚴重，尤其是革蘭氏陽性菌的耐藥性，例如耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌(methicillin-resistant Staphylococcus aureus，MRSA)，耐青霉素的肺炎鏈球菌(penicillin-resistant Streptococcus pneunoniae，PRSP)，耐萬古霉素腸球菌(vancomycin-resistant Enterococci，VRE)等。這些以驚人的速度對常規(guī)使用的抗菌劑耐藥的細菌已經(jīng)對人類健康構(gòu)成威脅。因此尋找能對耐藥菌有效的新型藥物迫在眉睫。
在過去的幾十年，藥物化學家們在氟喹諾酮的結(jié)構(gòu)修飾上作了大量的工作，先后有十幾個氟喹諾酮類抗菌藥，如諾氟沙星(Norfloxacin)、環(huán)丙沙星(Ciprofloxacin)、左氧氟沙星(Levofloxacin)和加替沙星(Gatifloxacin)等上市(周偉澄，周后元.氟喹諾酮類抗菌藥物研究進展，中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，2005，5309-312.)。它們?yōu)閺V譜抗菌劑，作用機制是影響DNA復(fù)制(主要作用靶點是DNA螺旋酶和拓撲異構(gòu)酶IV)，對革蘭氏陽性菌和陰性菌都有作用，但對陰性菌的作用一般大于陽性菌。這些藥物的重要結(jié)構(gòu)特征是喹諾酮環(huán)的7位帶有環(huán)狀脂肪胺，這些取代基通過氮原子結(jié)合到氟喹諾酮的母環(huán)上。構(gòu)效關(guān)系表明氟喹諾酮的7位取代基對抗菌譜、抗菌活性和藥物動力學都有較大影響，對此位置的結(jié)構(gòu)修飾是獲得更佳抗菌藥的重要途徑(張貞發(fā)，周偉澄.氟喹諾酮構(gòu)效關(guān)系研究的新進展，中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，2003，3436-43.具有抗菌活性的氟喹諾酮-噁唑烷酮新型衍生物及制備方法，CN200510030355.6，申請日2005年10月10日，申請人上海醫(yī)藥工業(yè)研究院)。
噁唑烷酮類化合物也是一類新型全合成抗菌劑，例如嗎啉噁酮(Linezolid)，作用于細菌蛋白質(zhì)合成的早期階段(主要作用靶點是核糖體50S亞基的23S rRNA)，主要表現(xiàn)出高度的抗革蘭氏陽性菌活性(Bozdogan B，Appelbaum PC.Oxazolidinoneactivity，mode of action，and mechanism ofresistance.Iht J Antimicrob Agents，2004，23113-119.)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明需要解決的技術(shù)問題之一是公開一系列具有抗菌活性的氟喹諾酮-噁唑烷酮衍生物，以滿足醫(yī)藥工業(yè)領(lǐng)域和人們的需要；本發(fā)明需要解決的技術(shù)問題之二是提供上述衍生物其藥學上可接受的鹽、上述衍生物的溶劑化物、上述衍生物的光學異構(gòu)體或上述衍生物的多晶型物；本發(fā)明需要解決的技術(shù)問題之三是公開上述衍生物或其藥學上可接受的鹽、上述衍生物的溶劑化物、光學異構(gòu)體或多晶型物和藥學上可接受的載體組成的組合物；本發(fā)明需要解決的技術(shù)問題之四是提供上述衍生物的制備方法；本發(fā)明再一需要解決的技術(shù)問題是公開上述衍生物或其鹽的應(yīng)用。
本發(fā)明的目的包括提供該類化合物及其鹽用于治療人或動物的細菌感染性疾病，特別是耐藥菌引起的感染。
本發(fā)明的技術(shù)構(gòu)思是這樣的7位帶有一個堿性的環(huán)狀脂肪胺對喹諾酮的抗菌活性和藥代動力學性質(zhì)有重要影響，而(S)-5-取代胺甲基-3-取代苯基-噁唑烷-2-酮是噁唑烷酮類抗菌藥物的基本結(jié)構(gòu)單元，本發(fā)明通過若干個亞甲基把上述氟喹諾酮和噁唑烷酮片段連接在一起，從而合成了本發(fā)明的氟喹諾酮-噁唑烷酮新型衍生物。
本發(fā)明的噁唑烷酮-氟喹諾酮衍生物為具有如下結(jié)構(gòu)通式I的化合物 式I其中，R1為C1～C4烷基、C3～C6環(huán)烷基或C1～C4鹵代烷基；R2為H或C1～C4烷基；R3為H、鹵素或C1～C4烷氧基；或者，R2和R1一起形成以下結(jié)構(gòu)的橋 其中，X為S、O或CH2；或者，R3和R1一起形成以下結(jié)構(gòu)的橋 其中，Z為S、O或CH2；R4為H或C1～C4烷基；R0為H或鹵素。
在本發(fā)明中，C1～C4烷基，作為一種基團或基團的部分，意指含有至多4個碳原子的支鏈或直鏈烷基，它包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基。
同樣，C1～C4烷氧基，包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。
C1～C4鹵代烷基，指被一個或多個相同或不同的鹵原子取代的C1～C4烷基，例如氯甲基、氟甲基、三氟甲基、氯乙基、氟乙基、二氟乙基或氯丙基等。
C3～C6環(huán)烷基包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。
本發(fā)明中，術(shù)語“鹵素”指F、Cl、Br或I，優(yōu)選F或Cl。
在本發(fā)明中，R1優(yōu)選乙基、環(huán)丙基、2-氟乙基；R2優(yōu)選H；R3優(yōu)選H、氟或甲氧基；或者，R2和R1一起形成以下結(jié)構(gòu)的橋 或者，R3和R1一起形成以下結(jié)構(gòu)的橋 R4優(yōu)選H或甲基；R0優(yōu)選H、氟或氯。
在本發(fā)明中，最優(yōu)選的化合物，包括1-乙基-6-氟-7-{4-[2-[2-氟-4-((5S)-5-甲氧硫代甲酰胺甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)苯基]乙基]哌嗪-1-基}-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(化合物1)、1-環(huán)丙基-6-氟-8-甲氧基-7-{3-甲基-4-[2-[2-氟-4-((5S)-5-甲氧硫代甲酰胺甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)苯基]乙基]哌嗪-1-基}-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(化合物2)、9-氟-3-甲基-10-{4-[2-[2-氟-4-((5S)-5-甲氧硫代甲酰胺甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)苯基]乙基]哌嗪-1-基}-7-氧代-2，3-二氫-7H-吡啶[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸(化合物3)、(S)-9-氟-3-甲基-10-{4-[2-[2-氟-4-((5S)-5-甲氧硫代甲酰胺甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)苯基]乙基]哌嗪-1-基}-7-氧代-2，3-二氫-7H-吡啶[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸(化合物4)、1-乙基-6，8-二氟-7-{4-[2-[2-氟-4-((5S)-5-甲氧硫代甲酰胺甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)苯基]乙基]哌嗪-1-基}-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(化合物5)、1-環(huán)丙基-6-氟-8-甲氧基-7-{4-[2-[2-氟-4-((5S)-5-甲氧硫代甲酰胺甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)苯基]乙基]哌嗪-1-基}-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(化合物6)、6-氟-1-甲基-7-{4-[2-[2-氟-4-((5S)-5-甲氧硫代甲酰胺甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)苯基]乙基]哌嗪-1-基}-4-氧代-1H，4H-[1，3]硫氮雜環(huán)丁烷[3，2-a]喹啉-3-羧酸(化合物7)、1-環(huán)丙基-6-氟-7-{4-[2-[2-氟-4-((5S)-5-甲氧硫代甲酰胺甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)苯基]乙基]哌嗪-1-基}-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(化合物8)、1-乙基-6-氟-7-{4-[2-[4-((5S)-5-甲氧硫代甲酰胺甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)苯基]乙基]哌嗪-1-基}-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(化合物9)、1-環(huán)丙基-6-氟-7-{4-[2-[4-((5S)-5-甲氧硫代甲酰胺甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)苯基]乙基]哌嗪-1-基}-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(化合物10)、1-乙基-6，8-二氟-7-{4-[2-[4-((5S)-5-甲氧硫代甲酰胺甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)苯基]乙基]哌嗪-1-基}-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(化合物11)、1-乙基-6，8-二氟-7-{3-甲基-4-[2-[4-((5S)-5-甲氧硫代甲酰胺甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)苯基]乙基]哌嗪-1-基}-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(化合物12)、9-氟-3-甲基-10-{4-[2-[4-((5S)-5-甲氧硫代甲酰胺甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)苯基]乙基]哌嗪-1-基}-7-氧代-2，3-二氫-7H-吡啶[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸(化合物13)、(S)-9-氟-3-甲基-10-{4-[2-[4-((5S)-5-甲氧硫代甲酰胺甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯基]-乙基]-哌嗪-1-基}-7-氧代-2，3-二氫-7H-吡啶[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸(化合物14)、1-環(huán)丙基-6-氟-8-甲氧基-7-{4-[2-[4-((5S)-5-甲氧硫代甲酰胺甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯基]-乙基]-哌嗪-1-基}-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(化合物15)。
在本發(fā)明中，術(shù)語“藥學上可接受的溶劑化物”意指水合物或C1～C4醇和其它有機溶媒的溶劑化物。
在本發(fā)明中，術(shù)語“藥學上可接受的鹽”包括與堿金屬形成的鹽，如鈉、鉀、鈣、鎂等無機堿的鹽，與鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等無機酸的鹽，與甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、苦味酸、甲磺酸等有機酸或天冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸的鹽等。
所述及的如通式I所示的化合物采用包括通式II的化合物與通式III的化合物反應(yīng)制備而成 Y為離去基團，例如鹵素原子(如Cl、Br、I)、芳基磺酰氧基或烷基磺酰氧基等；R1、R2、R3、R4、R0的定義如前所述。
本發(fā)明所述及的通式I所示化合物的制備方法，包括如下步驟通式II的化合物與通式III的化合物在有機溶劑中，堿的催化作用下反應(yīng)。優(yōu)選的有機溶劑有四氫呋喃、吡啶、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亞砜等，或者二種或多種的混合溶劑，最優(yōu)選的有機溶劑為非質(zhì)子性溶劑，如乙腈或N，N-二甲基甲酰胺。優(yōu)選的堿包括氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉和/或碳酸氫鉀等無機堿，三乙胺、吡啶、二異丙基乙基胺等有機堿及其混合物，最優(yōu)選的堿為有機堿。反應(yīng)的工藝條件為反應(yīng)溫度為0℃～200℃，優(yōu)選的反應(yīng)溫度為20℃～100℃；反應(yīng)時間為24～120小時；投料摩爾比為II∶III＝1∶1～1∶10，優(yōu)選的摩爾比為1∶1～1∶3。
通式III所示的噁唑烷酮化合物的制備方法如下列合成路線所示
噁唑烷酮化合物的合成路線備注化合物1a～5a中，R0＝F；化合物1b～5b中，R0＝H1.還原反應(yīng)化合物1a、1b(化合物1a、1b的合成參考本申請人于2005年10月10日申請的中國專利申請CN200510030355.6，具有抗菌活性的氟喹諾酮-噁唑烷酮新型衍生物及制備方法)的還原，可以采用催化氫化法。在極性或非極性有機溶劑中，金屬催化劑存在下，常壓或加壓條件下氫化，可獲得(S)-5-氨基甲基-3-[3-取代-4-[2-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]苯基]噁唑烷-2-酮(2a，2b)。所說的非極性溶劑，如二氯甲烷、四氫呋喃、乙酸乙酯等，所說的極性溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇等。反應(yīng)的工藝條件為優(yōu)選的催化劑為5～10％的Pd/C，常壓或加壓(0～20個大氣壓)下進行氫化。
2.異硫氰酸酯化反應(yīng)化合物2a，2b在非極性溶劑和堿性物質(zhì)的作用下，與二硫化碳加成，在鹵代甲酸烷基酯的作用下，生成(R)-5-異硫氰酸根合甲基-3-[3-取代-4-[2-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]苯基]噁唑烷-2-酮(3a，3b)。所說的非極性有機溶劑為苯、甲苯、二氯甲烷、四氫呋喃、乙酸乙酯和/或正己烷等。所說的堿性物質(zhì)為碳酸鉀、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、三乙胺、吡啶和/或N，N-二甲胺基吡啶等。優(yōu)選的有機堿為三乙胺。所說的鹵代甲酸烷基酯可選自氟代甲酸烷基酯、氯代甲酸烷基酯和/或溴代甲酸烷基酯等。優(yōu)選的鹵代甲酸烷基酯為氯代甲酸甲酯、氯代甲酸乙酯和/或溴代甲酸丙酯。反應(yīng)溫度為-10℃～150℃，優(yōu)選-10℃～80℃。
3.加成反應(yīng)化合物3a，3b與甲醇的加成反應(yīng)在甲醇中進行，或在相應(yīng)的甲醇與非極性溶劑的混合液中進行，反應(yīng)溫度為0℃～200℃。
4.脫保護4a，4b脫保護生成(S)-5-甲氧硫代甲酰胺甲基-3-(3-取代-4-羥乙基苯基)噁唑烷-2-酮(5a，5b)。優(yōu)選的斷裂叔丁基二甲基硅醚鍵的試劑為四丁基氟化銨、稀鹽酸或吡啶對甲苯磺酸鹽等。
5.羥基活化將化合物5a，5b的羥基轉(zhuǎn)化為良好的離去基團，如甲磺酰氧基或?qū)妆交酋Ｑ趸?。反?yīng)在非極性溶劑和堿性物質(zhì)的作用下，與磺?；噭┻M行反應(yīng)，可制備(S)-5-甲氧硫代甲酰胺甲基-3-[3-取代-4-(2-取代乙基)苯基]噁唑烷-2-酮(III)?；酋；噭┛蔀橥榛蚍蓟酋Ｂ?、烷基或芳基磺酰溴、烷基或芳基磺酸酐等。磺?；噭﹥?yōu)選甲烷磺酰氯、對甲苯磺酰氯或?qū)β缺交酋Ｂ鹊?。所說的溶劑可優(yōu)先采用二氯甲烷、四氫呋喃和/或乙腈等；所說的堿性物質(zhì)為碳酸鉀、碳酸氫鈉、氫氧化鈉等無機堿或三乙胺、吡啶、N，N-二甲胺基吡啶等有機堿及其混合物。反應(yīng)的工藝條件為優(yōu)選的摩爾比為，5a或5b∶磺?；噭?∶1～1∶3，反應(yīng)溫度為-20℃～50℃。
本發(fā)明采用的噁唑烷酮化合物合成方法可以方便地制備下列目標化合物III(如IIIa、IIIb、IIIc)，如表1所示。
表1(S)-5-甲氧硫代甲酰胺甲基-3-(3-取代-4-取代乙基苯基)噁唑烷-2-酮(IIIa、IIIb、IIIc)的物化數(shù)據(jù) 本發(fā)明還涉及一種藥物組合物，該組合物包括治療有效量的通式I的化合物、通式I的化合物的藥學上可接受的鹽、通式I的化合物的溶劑化物、通式I的化合物的光學異構(gòu)體或通式I的化合物多晶型物中的一種和藥學上可接受的載體。
可以將本發(fā)明的化合物與醫(yī)藥學上可接受的載體以組合物的形式，施加于需要治療的患者，一般的劑量為1～100mg/公斤體重/天，具體可根據(jù)患者的年齡、病情等進行變化。
所說的載體是指藥學領(lǐng)域常規(guī)的藥物載體，稀釋劑、賦形劑如水等；粘合劑如纖維素衍生物、明膠或聚乙烯吡咯烷酮等；填充劑如淀粉等；崩裂劑如碳酸鈣或碳酸氫鈉；另外，還可以在組合物中加入其他輔助劑如香味劑和/或甜味劑。
用于口服時，可將其制備成常規(guī)的固體制劑如片劑、粉劑或膠囊劑等；用于注射時，可將其制備成注射液。
本發(fā)明的組合物的各種劑型可以采用醫(yī)學領(lǐng)域常規(guī)的方法進行制備，其中活性成分的含量為0.1％～99.5％(重量比)。本發(fā)明的化合物與上述載體構(gòu)成的組合物，可以通過靜脈注射、皮下注射或口服的形式施加于需要這種治療的患者。在各種制劑中，本發(fā)明化合物的重量含量為0.1％～99.9％，優(yōu)選的含量為0.5～90％。
具體實施例方式
下面結(jié)合實施例對本發(fā)明作進一步闡述，但這些實施例不是對本發(fā)明的任何限制。
實施例1(R)-5-疊氮基甲基-3-[3-氟-4-[2-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]苯基]噁唑烷-2-酮(1a)的合成化合物1a按中國專利申請CN200510030355.6所述方法合成。
實施例2(R)-5-疊氮基甲基-3-[4-[2-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]苯基]噁唑烷-2-酮(1b)的合成化合物1b按中國專利申請CN200510030355.6所述方法合成。
實施例3(S)-5-氨甲基-3-[3-氟-4-[2-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]苯基]噁唑烷-2-酮(2a)的合成將化合物1a(60.3g，152.9mmol)溶于四氫呋喃(350mL)，加入10％的Pd/C催化劑(4.0g)，通入氫氣，在常壓室溫下攪拌反應(yīng)14小時。過濾除去催化劑，減壓蒸除溶劑，所得的油狀物經(jīng)柱層析純化(洗脫劑石油醚/二氯甲烷梯度洗脫)，得無色的油狀物2a(45.2g)，收率80.3％。1H NMR(CDCl3)δ7.37(1H，dd，J＝12.2Hz，2.0Hz，Ar-H)，7.21(1H，t，J＝8.0Hz，Ar-H)，7.15(1H，dd，J＝8.0Hz，2.0Hz，Ar-H)，4.62-4.67(1H，m，5-H)，4.00(1H，dd，4-H)，3.79-3.84(1H，m，4-H)，3.78(2H，t，J＝6.8Hz，OCH2CH2)，2.95-3.13(2H，m，5-CH2NH2)，2.82(2H，t，J＝6.8Hz，OCH2CH2，0.86(9H，s，3×CCH3)，0.00(6H，s，2×SiCH3)。
實施例4(S)-5-氨甲基-3-[4-[2-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]苯基]噁唑烷-2-酮(2b)的合成以1b為原料，制備方法類似于化合物2a，收率78.1％。1H NMR(CDCl3)δ7.44(2H，d，J＝8.4Hz，Ar-H)，7.21(2H，d，J＝8.4Hz，Ar-H)，4.61-4.66(1H，m，5-H)，4.02(1H，dd，4-H)，3.80-3.84(1H，m，4-H)，3.78(2H，t，J＝6.8Hz，OCH2CH2)，2.96-3.11(2H，m，5-CH2NH2)，2.78(2H，t，J＝6.8Hz，OCH2CH2)，0.86(9H，s，3×CCH3)，-0.00(6H，s，2×SiCH3)。
實施例5(R)-5-異硫氰酸根合甲基-3-[3-氟-4-[2-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]苯基]噁唑烷-2-酮(3a)的合成化合物2a(45.0g，122.1mmol)溶于干燥的四氫呋喃(600mL)，加入三乙胺(27.3mL，248.8mmol)，冰水浴冷至0℃以下，滴加二硫化碳(19.9mL，327.3mmol)，約30分鐘加完。在0℃下繼續(xù)反應(yīng)3.5小時后，滴加氯甲酸乙酯(19.4mL，183.2mmol)，約30分鐘加完，在0℃下繼續(xù)反應(yīng)1.5小時后，過濾，蒸干溶劑，所得油狀物經(jīng)柱層析(洗脫劑石油醚/乙酸乙酯梯度洗脫)，得油狀物3a(46.2g)，收率92.1％。1H NMR(CDCl3)δ7.37(1H，dd，J＝11.8Hz，2.0Hz，Ar-H)，7.25(1H，t，J＝8.2Hz，Ar-H)，7.15(1H，dd，J＝8.2Hz，2.0Hz，Ar-H)，4.80-4.84(1H，m，5-H)，4.16(1H，dd，4-H)，3.91-3.97(1H，m，4-H)，3.81(2H，t，J＝6.8Hz，OCH2CH2)，3.83-3.88(2H，m，5-CH2NCS)，2.85(2H，t，J＝6.8Hz，OCH2CH2)，0.87(9H，s，3×CCH3)，0.00(6H，s，2×SiCH3)。
實施例6(R)-5-異硫氰酸根合甲基-3-[4-[2-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]苯基]噁唑烷-2-酮(3b)的合成以2b為原料，制備方法類似于化合物3a，收率78.1％。1H NMR(CDCl3)δ7.43(2H，d，J＝8.4Hz，Ar-H)，7.23(2H，d，J＝8.4Hz，Ar-H)，4.78-4.81(1H，m，5-H)，4.17(1H，dd，4-H)，3.78-3.94(3H，m，4-H，5-CH2NCS)，3.80(2H，t，J＝6.8Hz，OCH2CH2)，2.80(2H，t，J＝6.8Hz，OCH2CH2)，0.88(9H，s，3×CCH3)，0.00(6H，s，2×SiCH3)。
實施例7(S)-5-甲氧硫代甲酰胺甲基-3-[3-氟-4-[2-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]苯基]噁唑烷-2-酮(4a)的合成化合物3a(46.0g，112.0mmol)在甲醇(200mL)中，回流反應(yīng)24小時。減壓蒸干溶劑，所得粗品經(jīng)柱層析純化(洗脫劑石油醚/乙酸乙酯梯度洗脫)，得油狀物4a(6.20g)，收率73.0％。1H NMR(CDCl3)δ7.37(1H，dd，J＝11.8Hz，2.4Hz，Ar-H)，7.21(1H，t，J＝8.2Hz，Ar-H)，7.15(1H，dd，J＝8.2Hz，2.4Hz，Ar-H)，6.69(1H，br，-NH)，4.89-4.90(1H，m，5-H)，3.93-4.10(3H，m，4-CH2，5-CH2N)，3.81-3.85(1H，m，5-CH2N)，4.00(3H，s，-OCH3)，3.78(2H，t，J＝6.8Hz，OCH2CH2)，2.82(2H，t，J＝6.8Hz，OCH2CH2)，0.87(9H，s，3×CCH3)，0.00(6H，s，2×SiCH3)。
實施例8(S)-5-甲氧硫代甲酰胺甲基-3-[4-[2-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]苯基]噁唑烷-2-酮(4b)的合成以3b為原料，制備方法類似于化合物4a，收率82.6％。1H NMR(CDCl3)δ7.39(2H，d，J＝8.4Hz，Ar-H)，7.19(2H，d，J＝8.4Hz，Ar-H)，6.61(1H，br，-NH)，4.84-4.90(1H，m，5-H)，3.90-4.10(3H，m，4-CH2，5-CH2N)，3.80-3.85(1H，m，5-CH2N)，3.98(3H，s，-OCH3)，3.77(2H，t，J＝6.8Hz，OCH2CH2)，2.77(2H，t，J＝6.8Hz，OCH2CH2)，0.87(9H，s，3×CCH3)，0.00(6H，s，2×SiCH3)。ESIMS447(M++Na)。
實施例9(S)-5-甲氧硫代甲酰胺甲基-3-(3-氟-4-羥乙基苯基)噁唑烷-2-酮(5a)的合成化合物4a(20.0g，45.2mmol)溶于甲醇(200mL)，加入吡啶對甲苯磺酸鹽(5.7g，22.7mmol)，在45℃下攪拌反應(yīng)2小時。減壓蒸除溶劑，所得粗品經(jīng)柱層析純化(洗脫劑乙酸乙酯/石油醚梯度洗脫)，得白色固體5a(12.0g)，收率80.9％。mp 128～130℃。[α]D25(c＝0.4，MeOH)-11。1H NMR(CDCl3)δ7.43(1H，dd，J＝12.0Hz，2.0Hz，Ar-H)，7.26(1H，t，J＝8.0Hz，Ar-H)，7.15(1H，dd，J＝8.0Hz，2.0Hz，Ar-H)，6.78(1H，br，-NH)，4.92-4.95(1H，m，5-H)，3.97-4.14(3H，m，4-CH2，5-CH2N)，3.81-3.85(1H，m，5-CH2N)，4.03(3H，s，-OCH3)，3.88(2H，t，J＝6.8Hz，OCH2CH2)，2.91(2H，t，J＝6.8Hz，OCH2CH2)，1.48(1H，s，OH).ESIMS329(M++1)。
實施例10(S)-5-甲氧硫代甲酰胺甲基-3-(4-羥乙基苯基)噁唑烷-2-酮(5b)的合成以4b為原料，制備方法類似于化合物5a，收率86.7％。mp 76～78℃。[α]D20(c＝0.2，DMSO)-29.0。1H NMR(CDCl3)δ7.44(2H，d，J＝8.4Hz，Ar-H)，7.23(2H，d，J＝8.4Hz，Ar-H)，6.75(1H，br，-NH)，4.87-4.90(1H，m，5-H)，3.86-4.11(4H，m，4-CH2，5-CH2N)，4.00(3H，s，-OCH3)，3.86(2H，t，J＝6.8Hz，OCH2CH2)，2.86(2H，t，J＝6.8Hz，OCH2CH2)，1.40(1H，br，OH).EIMS310(M+)。
實施例11(S)-5-甲氧硫代甲酰胺甲基-3-[3-氟-4-[2-(4-氯苯基磺酰氧基)乙基]苯基]噁唑烷-2-酮(IIIa)的合成將化合物5a(11.0g，33.5mmol)溶于二氯甲烷(600mL)中，加入三乙胺(11.8mL，84.0mmol)和4-二甲胺基吡啶(3.0g，24.5mmol)，用冰水浴冷至-5℃，攪拌下滴加含對氯苯磺酰氯(12.7g，60.3mmol)的二氯甲烷(120mL)溶液，約1小時加完。繼續(xù)在0℃下反應(yīng)2小時。反應(yīng)液依次用水洗、0.5mol·L-1的稀鹽酸洗、飽和氯化鈉水洗，有機相用無水硫酸鈉干燥。過濾，減壓蒸干溶劑，所得粗品用甲醇/丙酮重結(jié)晶，得白色固體IIIa(10.8g)，[α]D20(c＝0.5，DMSO)-22。1HNMR(CDCl3)δ7.72(2H，d，J＝8.4Hz，Ar-H)，7.44(2H，d，J＝8.4Hz，Ar-H)，7.33(1H，dd，J＝11.8Hz，2.0Hz，Ar-H)，7.11(1H，t，J＝8.8Hz，Ar-H)，7.07(1H，dd，J＝8.8，2.0Hz，Ar-H)，6.74(1H，br，-NH)，4.91-4.93(1H，m，5-H)，4.27(2H，t，J＝6.8Hz，OCH2CH2)，2.97(2H，t，J＝6.8Hz，OCH2CH2)，4.00(3H，s，OCH3)，3.96-4.10(3H，m，4-CH2，5-CHH2N)，3.83-3.87(1H，m，5-CH2N).ESIMS503(M++1)。
化合物IIIa的理化常數(shù)見表1。
實施例12(S)-5-甲氧硫代甲酰胺甲基-3-[4-[2-(4-氯苯基磺酰氧基)乙基]苯基]噁唑烷-2-酮(IIIb)的合成以5b為原料，制備方法類似于化合物IIIa，[α]D20(c＝0.2，DMSO)-19。1HNMR(CDCl3)δ7.71(2H，d，J＝8.4Hz，Ar-H)，7.44(2H，d，J＝8.4Hz，Ar-H)，7.39(1H，d，J＝8.4Hz，Ar-H)，7.10(2H，d，J＝8.4Hz，Ar-H)，6.70(1H，br，-NH)，4.90-4.92(1H，m，5-H)，4.25(2H，t，J＝6.8Hz，OCH2CH2)，2.94(2H，t，J＝6.8Hz，OCH2CH2)，4.00(3H，s，OCH3)，3.95-4.08(3H，m，4-CH2，5-CH2N)，3.83-3.88(1H，m，5-CH2N).ESIMS485(M++1)。
化合物IIIb的理化常數(shù)見表1。
實施例13(S)-5-甲氧硫代甲酰胺甲基-3-[4-[2-(甲基磺酰氧基)乙基]苯基]噁唑烷-2-酮(IIIc)的合成將化合物5b(8.0g，25.8mmol)溶于二氯甲烷(480mL)中，加入三乙胺(9.1mL，64.7mmol)和4-二甲胺基吡啶(2.3g，18.9mmol)，用冰水浴冷至-5℃，攪拌下滴加含甲磺酰氯(5.3g，46.3mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液，約1小時加完。繼續(xù)在0℃下反應(yīng)2小時。反應(yīng)液依次用水洗、0.5mol·L-1的稀鹽酸洗、飽和氯化鈉水洗，有機相用無水硫酸鈉干燥。過濾，減壓蒸干溶劑，所得粗品經(jīng)柱層析(洗脫劑二氯甲烷/石油醚梯度洗脫)純化，得白色固體IIIc 5.1(g)。1H NMR(CDCl3)δ7.48(2H，d，J＝8.4Hz，Ar-H)，7.24(2H，d，J＝8.4Hz，Ar-H)，4.86-4.91(1H，m，5-H)，4.39(2H，t，J＝6.8Hz，OCH2CH2)，4.02-4.16(2H，m，4-CH2)，3.71-3.96(2H，m，5-CH2N)，3.02(2H，t，J＝6.8Hz，OCH2CH2)，6.83(1H，br，-NH)，3.99(3H，s，OCH3)，2.89(3H，s，SO2CH3).ESIMS389(M++1)。
化合物IIIc的理化常數(shù)見表1。
實施例141-乙基-6-氟-7-{4-[2-[2-氟-4-((5S)-5-甲氧硫代甲酰胺甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)苯基]乙基]哌嗪-1-基}-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(化合物1)將(S)-5-甲氧硫代甲酰胺甲基-3-[(3-氟-4-(4-氯苯基磺酰氧乙基)苯基)]噁唑烷-2-酮(IIIa)(1.52g，3.02mmol)、三乙胺(0.585mL，4.74mmol)、1-乙基-6-氟-7-(哌嗪-1-基)-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(0.536g，1.68mmol)，加入乙腈(20mL)中，回流反應(yīng)48小時，減壓蒸除溶劑，所得的殘留物中加入水/丙酮固化，冷藏，過濾，所得的粗品再用N，N-二甲基甲酰胺/水重結(jié)晶2次，干燥，得白色目標化合物1(0.491g)。
實施例151-環(huán)丙基-6-氟-8-甲氧基-7-{3-甲基-4-[2-[2-氟-4-((5S)-5-甲氧硫代甲酰胺甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)苯基]乙基]哌嗪-1-基}-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(化合物2)將化合物IIIa(1.45g，2.88mmol)、三乙胺(0.562mL，4.00mmol)、1-環(huán)丙基-6-氟-8-甲氧基-7-(3-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(0.600g，1.60mmol)，加入N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中，85℃下反應(yīng)48小時。減壓蒸除溶劑，所得的粗品經(jīng)柱層析純化(洗脫劑甲醇/氯仿梯度洗脫)，得白色目標化合物2(0.144g)。
實施例169-氟-3-甲基-10-{4-[2-[2-氟-4-((5S)-5-甲氧硫代甲酰胺甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)苯基]乙基]哌嗪-1-基}-7-氧代-2，3-二氫-7H-吡啶[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸(化合物3)將化合物IIIa(1.45g，2.88mmol)、三乙胺(0.562mL，4.00mmol)、9-氟-3-甲基-10-(哌嗪-1-基)-7-氧代-2，3-二氫-7H-吡啶[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸(0.556g，1.60mmol)，加入N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中，85℃下反應(yīng)48小時。減壓蒸除溶劑，所得的粗品經(jīng)柱層析純化(洗脫劑甲醇/氯仿梯度洗脫)，得微黃色目標化合物3(0.289g)。
實施例17(S)-9-氟-3-甲基-10-{4-[2-[2-氟-4-((5S)-5-甲氧硫代甲酰胺甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)苯基]乙基]哌嗪-1-基}-7-氧代-2，3-二氫-7H-吡啶[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸(化合物4)將化合物IIIa(1.45g，2.88mmol)、三乙胺(0.562mL，4.00mmol)、(S)-9-氟-3-甲基-10-(哌嗪-1-基)-7-氧代-2，3-二氫-7H-吡啶[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸(0.556g，1.60mmol)，加入N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中，85℃下反應(yīng)48小時。減壓蒸除溶劑，所得的粗品經(jīng)柱層析純化(洗脫劑甲醇/氯仿梯度洗脫)，得微黃色目標化合物4(0.356g)。
實施例181-乙基-6，8-二氟-7-{4-[2-[2-氟-4-((5S)-5-甲氧硫代甲酰胺甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)苯基]乙基]哌嗪-1-基}-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(化合物5)將化合物IIIa(1.45g，2.88mmol)、三乙胺(0.562mL，4.00mmol)、1-乙基-6，8-二氟-7-(哌嗪-1-基)-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(0.540g，1.60mmol)，加入N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中，85℃下反應(yīng)48小時。減壓蒸除溶劑，所得的粗品經(jīng)柱層析純化(洗脫劑甲醇/氯仿梯度洗脫)，得白色目標化合物5(0.387g)。
實施例191-環(huán)丙基-6-氟-8-甲氧基-7-{4-[2-[2-氟-4-((5S)-5-甲氧硫代甲酰胺甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)苯基]乙基]哌嗪-1-基}-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(化合物6)將化合物IIIa(1.45g，2.88mmol)、三乙胺(0.562mL，4.00mmol)、1-環(huán)丙基-6-氟-8-甲氧基-7-(哌嗪-1-基)-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(0.578g，1.60mmol)，加入N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中，80℃下反應(yīng)72小時。減壓蒸除溶劑，所得的粗品經(jīng)柱層析純化(洗脫劑甲醇/氯仿梯度洗脫)，得白色目標化合物6(0.384g)。
實施例206-氟-1-甲基-7-{4-[2-[2-氟-4-((5S)-5-甲氧硫代甲酰胺甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)苯基]乙基]哌嗪-1-基}-4-氧代-1H，4H-[1，3]硫氮雜環(huán)丁烷[3，2-a]喹啉-3-羧酸(化合物7)將化合物IIIa(1.45g，2.88mmol)、三乙胺(0.562mL，4.00mmol)、6-氟-1-甲基-7-(哌嗪-1-基)-4-氧代-1H，4H-[1，3]硫氮雜環(huán)丁烷[3，2-a]喹啉-3-羧酸(0.539g，1.60mmol)，加入N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中，80℃下反應(yīng)48小時。減壓蒸除溶劑，所得的粗品經(jīng)柱層析純化(洗脫劑甲醇/氯仿梯度洗脫)，得白色目標化合物7(0.197g)。
實施例211-環(huán)丙基-6-氟-7-{4-[2-[2-氟-4-((5S)-5-甲氧硫代甲酰胺甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)苯基]乙基]哌嗪-1-基}-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(化合物8)將化合物IIIa(1.45g，2.88mmol)、三乙胺(0.562mL，4.00mmol)、1-環(huán)丙基-6-氟-7-(哌嗪-1-基)-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(0.530g，1.60mmol)，加入N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中，80℃下反應(yīng)48小時。減壓蒸除溶劑，所得的粗品經(jīng)柱層析純化(洗脫劑甲醇/氯仿梯度洗脫)，得白色目標化合物8(0.259g)。
實施例221-乙基-6-氟-7-{4-[2-[4-((5S)-5-甲氧硫代甲酰胺甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)苯基]乙基]哌嗪-1-基}-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(化合物9)將(R)-5-甲氧硫代甲酰胺甲基-3-[4-[2-(4-氯苯基磺酰氧基)乙基]苯基]噁唑烷-2-酮(IIIb)(2.32g，4.79mmol)、三乙胺(0.940mL，6.65mmol)、1-乙基-6-氟-7-(哌嗪-1-基)-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(0.850g，2.66mmol)，加入乙腈(20mL)中，回流反應(yīng)48小時，減壓蒸除溶劑，所得的殘留物中加入水/丙酮固化，冷藏后，過濾，所得的粗品再用DMF/水重結(jié)晶2次，干燥，得白色目標化合物9(0.404g)。
實施例231-環(huán)丙基-6-氟-7-{4-[2-[4-((5S)-5-甲氧硫代甲酰胺甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)苯基]乙基]哌嗪-1-基}-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(化合物10)將化合物IIIb(1.25g，2.57mmol)、三乙胺(0.640mL，4.55mmol)、1-環(huán)丙基-6-氟-7-(哌嗪-1-基)-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(0.600g，1.81mmol)，加入N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中，85℃下反應(yīng)48小時，減壓蒸除溶劑，所得的粗品經(jīng)柱層析純化(洗脫劑甲醇/氯仿梯度洗脫)，得白色目標化合物10(0.200g)。
實施例241-乙基-6，8-二氟-7-{4-[2-[4-((5S)-5-甲氧硫代甲酰胺甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)苯基]乙基]哌嗪-1-基}-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(化合物11)將化合物IIIb(1.61g，3.31mmol)、三乙胺(0.640mL，4.55mmol)、1-乙基-6，8-二氟-7-(哌嗪-1-基)-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(0.620g，1.84mmol)，加入乙腈(25mL)中，回流反應(yīng)48小時，減壓蒸除溶劑，所得的粗品經(jīng)柱層析純化(洗脫劑甲醇/氯仿梯度洗脫)，得白色目標化合物11(0.199g)。
實施例251-乙基-6，8-二氟-7-{3-甲基-4-[2-[4-((5S)-5-甲氧硫代甲酰胺甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)苯基]乙基]哌嗪-1-基}-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(化合物12)將化合物IIIb(1.358g，2.80mmol)、三乙胺(0.609mL，4.33mmol)、1-乙基-6，8-二氟-7-(3-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(0.650g，1.85mmol)，加入N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中，80℃下反應(yīng)48小時，減壓蒸除溶劑，所得的粗品經(jīng)柱層析純化(洗脫劑甲醇/氯仿梯度洗脫)，得白色目標化合物12(0.260g)。
實施例269-氟-3-甲基-10-{4-[2-[4-((5S)-5-甲氧硫代甲酰胺甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)苯基]乙基]哌嗪-1-基}-7-氧代-2，3-二氫-7H-吡啶[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸(化合物13)將化合物IIIb(1.358g，2.80mmol)、三乙胺(0.609mL，4.33mmol)、9-氟-3-甲基-10-(哌嗪-1-基)-7-氧代-2，3-二氫-7H-吡啶[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸(0.531g，1.53mmol)，加入N，N-二甲基甲酰胺(25mL)的中，85℃下反應(yīng)72小時，減壓蒸除溶劑，所得的粗品經(jīng)柱層析純化(洗脫劑甲醇/氯仿梯度洗脫)，得白色目標化合物13(0.208g)。
實施例27(S)-9-氟-3-甲基-10-{4-[2-[4-((5S)-5-甲氧硫代甲酰胺甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯基]-乙基]-哌嗪-1-基}-7-氧代-2，3-二氫-7H-吡啶[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸(化合物14)將化合物IIIb(1.358g，2.80mmol)、三乙胺(0.609mL，4.33mmol)、(S)-9-氟-3-甲基-10-(哌嗪-1-基)-7-氧代-2，3-二氫-7H-吡啶[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸(0.531g，1.53mmol)，加入N，N-二甲基甲酰胺(25mL)的中，85℃下反應(yīng)72小時，減壓蒸除溶劑，所得的粗品用柱層析純化(洗脫劑甲醇/氯仿梯度洗脫)，得白色目標化合物14(0.260g)。
實施例281-環(huán)丙基-6-氟-8-甲氧基-7-{4-[2-[4-((5S)-5-甲氧硫代甲酰胺甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯基]-乙基]-哌嗪-1-基}-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(化合物15)將化合物IIIb(1.358g，2.80mmol)、三乙胺(0.609mL，4.33mmol)、1-環(huán)丙基-6-氟-8-甲氧基-7-(哌嗪-1-基)-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(0.668g，1.85mmol)，加入乙腈(20mL)和N，N-二甲基甲酰胺(15mL)的中，回流反應(yīng)72小時，減壓蒸除溶劑，所得的殘留物經(jīng)柱層析分離(洗脫劑甲醇/氯仿梯度洗脫)，再用氯仿/甲醇重結(jié)晶，得淡黃色的目標化合物15(0.120g)。
上述實施例中，化合物1～15的熔點用毛細管熔點測定儀測定，溫度計未校正；1H NMR由Varian AM-400型核磁共振儀測定，以TMS為內(nèi)標，化學位移以δ(ppm)表示；質(zhì)譜用Q-TOF型質(zhì)譜儀測定；元素分析由CarloErba1106型自動元素分析儀測定；比旋光度由Perkin Elmer P-341旋光儀測定。柱層析所用硅膠為青島海洋化工廠生產(chǎn)(薄層層析H型)，薄層層析板為煙臺芝罘實驗化工廠生產(chǎn)的HSGF 254型。
本發(fā)明的化合物1～15的結(jié)構(gòu)、理化常數(shù)及MS，1H NMR數(shù)據(jù)見表2和表3。
式I表2 1，2，8-三取代-6-氟-7-{3-取代-4-[2-[2-取代-4-((5S)-5-甲氧硫代甲酰胺甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)苯基]乙基]哌嗪-1-基}-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(化合物1～15)的物化數(shù)據(jù)

aRecrys.重結(jié)晶(DMF/H2O)；bCC柱層析(甲醇/氯仿)；cc＝0.2，二甲基亞砜。

式I表3 1，2，8-三取代-6-氟-7-{3-取代-4-[2-[2-取代-4-((5S)-5-甲氧硫代甲酰胺甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)苯基]乙基]哌嗪-1-基}-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(化合物1～15)的MS和1H NMR數(shù)據(jù)



a加入D2O后，信號消失；bcycl.環(huán)丙基；c以CDCl3為溶劑效果實施例1本發(fā)明的化合物1～15的體外抗菌活性試驗1.試驗菌株共20種實驗室標準菌(前6種為G+菌，后14種為G-菌)。金葡菌26003(Staphylococcus aureus)，肺炎雙球菌31002(Streptococcuspneuminiae)，白葡菌260101(Staphylococcus albus)，腸球菌32220(Enterococcuxfaecium)，丙型鏈球菌32206(Gamma stretococcus)，表皮葡萄球菌26069(Streptococcus epidermidis)，大腸桿菌44102(Escherichia coli)，宋氏志賀氏菌51081(Shigella sonnei)，鮑氏志賀氏菌51313(Shigella boydii)，奇異變形桿菌49005(Proteus mirabilis)，普通變形桿菌49085(Proteus vulgaris)，摩爾根變形桿菌49086(Proteus morganii)，綠膿桿菌10124(Pseudomonasaeruginosa)，肺炎桿菌46101(Klebsiella pneumoniae)，腸炎沙門氏菌50041(Salmonella enteridis)，傷寒桿菌50097(Salmonella typhi)，枸櫞酸桿菌48017(Salmonella citrobacter)，產(chǎn)氣桿菌9221(Enterobacter aerogenes)，粘質(zhì)沙雷氏桿菌41002(Serratia marcescens)和福氏志賀氏桿菌92475(Shigellaflexneri)。
2.實驗藥物陽性對照組為嗎啉噁酮(Linezolid)和諾氟沙星(Norfloxacin)；藥物組分別為本發(fā)明的化合物1～15。
3.試驗方法用文獻(劉慶，周偉澄，余愛珍等.7-[4-(2，4-二氨基喹唑啉-6-基)哌嗪-1-基]-6-氟喹諾酮化合物的合成和抗菌活性，中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，1996，27104.)報道的瓊脂對倍稀釋法對受試菌株的最低抑菌濃度(MIC)進行測定。受試化合物用二甲亞砜助溶后，用滅菌蒸餾水配成溶液后再使用。
本發(fā)明的化合物1～15的MIC值見表4，本發(fā)明的化合物具有明顯的抗菌活性。絕大多數(shù)目標化合物對金葡菌、肺炎雙球菌、白葡菌、腸球菌、丙型鏈球菌、表葡菌等革蘭氏陽性菌的活性都優(yōu)于或相當對照組嗎啉噁酮，例如，化合物9、10的抑菌活性是嗎啉噁酮的4～16倍。某些化合物對革蘭氏陰性菌也有中等抗菌活性，但是弱于對照組諾氟沙星，例如，化合物10對大腸桿菌、宋氏志賀氏菌、鮑氏志賀氏菌和枸櫞酸桿菌具有中等的抑制活性。
表4中LzdaLinezolid嗎啉噁酮；NorfbNorfloxacin諾氟沙星；Sauc金葡菌；Spn肺炎雙球菌；Sal白葡菌；Efa腸球菌；Sga丙型鏈球菌；Sep表葡菌；Ec大腸桿菌；Son宋氏志賀氏菌；Sbo鮑氏志賀氏菌；Pmi奇異變形桿菌；Pv普通變形桿菌；Pmo摩爾根變形桿菌；Pae綠膿桿菌；Kp肺炎桿菌；Sae腸炎沙門氏菌；Sty傷寒桿菌；Sci枸櫞酸桿菌；Eae產(chǎn)氣桿菌；Sma粘質(zhì)沙雷氏桿菌；Sfl福氏志賀氏桿菌。
表4.目標化合物1～15體外抗菌活性數(shù)據(jù)(MIC，μg·mL)

權(quán)利要求
1.一種氟喹諾酮-噁唑烷酮衍生物，所述的氟喹諾酮-噁唑烷酮衍生物為具有如下結(jié)構(gòu)通式I的化合物 式I其中，R1為C1～C4烷基、C3～C6環(huán)烷基或C1～C4鹵代烷基；R2為H或C1～C4烷基；R3為H、鹵素或C1～C4烷氧基；或者，R2和R1一起形成以下結(jié)構(gòu)的橋 其中，X為S、O或CH2；或者，R3和R1一起形成以下結(jié)構(gòu)的橋 其中，Z為S、O或CH2；R4為H或C1～C4烷基；R0為H或鹵素。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的氟喹諾酮-噁唑烷酮衍生物，其特征在于，所述的鹵素為F或Cl。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的氟喹諾酮-噁唑烷酮衍生物，其特征在于，R1為乙基、環(huán)丙基、2-氟乙基；R2為H；R3為H、氟或甲氧基；或者，R2和R1一起形成以下結(jié)構(gòu)的橋 或者，R3和R1一起形成以下結(jié)構(gòu)的橋 R4為H或甲基；R0為H、氟或氯。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的氟喹諾酮-噁唑烷酮衍生物，其特征在于，所述的氟喹諾酮-噁唑烷酮衍生物為1-乙基-6-氟-7-{4-[2-[2-氟-4-((5S)-5-甲氧硫代甲酰胺甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)苯基]乙基]哌嗪-1-基}-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸、1-環(huán)丙基-6-氟-8-甲氧基-7-{3-甲基-4-[2-[2-氟-4-((5S)-5-甲氧硫代甲酰胺甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)苯基]乙基]哌嗪-1-基}-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸、9-氟-3-甲基-10-{4-[2-[2-氟-4-((5S)-5-甲氧硫代甲酰胺甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)苯基]乙基]哌嗪-1-基}-7-氧代-2，3-二氫-7H-吡啶[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸、(S)-9-氟-3-甲基-10-{4-[2-[2-氟-4-((5S)-5-甲氧硫代甲酰胺甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)苯基]乙基]哌嗪-1-基}-7-氧代-2，3-二氫-7H-吡啶[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸、1-乙基-6，8-二氟-7-{3-甲基-4-[2-[2-氟-4-((5S)-5-甲氧硫代甲酰胺甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)苯基]乙基]哌嗪-1-基}-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸、1-環(huán)丙基-6-氟-8-甲氧基-7-{4-[2-[2-氟-4-((5S)-5-甲氧硫代甲酰胺甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)苯基]乙基]哌嗪-1-基}-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸、6-氟-1-甲基-7-{4-[2-[2-氟-4-((5S)-5-甲氧硫代甲酰胺甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)苯基]乙基]哌嗪-1-基}-4-氧代-1H，4H-[1，3]硫氮雜環(huán)丁烷[3，2-a]喹啉-3-羧酸、1-環(huán)丙基-6-氟-7-{4-[2-[2-氟-4-((5S)-5-甲氧硫代甲酰胺甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)苯基]乙基]哌嗪-1-基}-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸、1-乙基-6-氟-7-{4-[2-[4-((5S)-5-甲氧硫代甲酰胺甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)苯基]乙基]哌嗪-1-基}-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸、1-環(huán)丙基-6-氟-7-{4-[2-[4-((5S)-5-甲氧硫代甲酰胺甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)苯基]乙基]哌嗪-1-基}-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸、1-乙基-6，8-二氟-7-{4-[2-[4-((5S)-5-甲氧硫代甲酰胺甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)苯基]乙基]哌嗪-1-基}-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸、1-乙基-6，8-二氟-7-{3-甲基-4-[2-[4-((5S)-5-甲氧硫代甲酰胺甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)苯基]乙基]哌嗪-1-基}-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸、9-氟-3-甲基-10-{4-[2-[4-((5S)-5-甲氧硫代甲酰胺甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)苯基]乙基]哌嗪-1-基}-7-氧代-2，3-二氫-7H-吡啶[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸、(S)-9-氟-3-甲基-10-{4-[2-[4-((5S)-5-甲氧硫代甲酰胺甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)苯基]乙基]哌嗪-1-基}-7-氧代-2，3-二氫-7H-吡啶[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸、或，1-環(huán)丙基-6-氟-8-甲氧基-7-{4-[2-[4-((5S)-5-甲氧硫代甲酰胺甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)苯基]乙基]哌嗪-1-基}-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸。
5.一種權(quán)利要求1～4任一項所述的衍生物其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、光學異構(gòu)體或其多晶型物。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的衍生物其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、光學異構(gòu)體或其多晶型物，其特征在于，藥學上可接受的溶劑化物為水合物或C1～C4醇或其它有機溶媒的溶劑化物。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的衍生物其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、光學異構(gòu)體或其多晶型物，其特征在于，藥學上可接受的鹽包括與堿金屬形成的鹽。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的衍生物其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、光學異構(gòu)體或其多晶型物，其特征在于，藥學上可接受的鹽包括與鈉、鉀、鈣或鎂無機堿形成的鹽。
9.根據(jù)權(quán)利要求5所述的衍生物其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、光學異構(gòu)體或其多晶型物，其特征在于，藥學上可接受的鹽包括與酸形成的鹽。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的衍生物其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、光學異構(gòu)體或其多晶型物，其特征在于，藥學上可接受的鹽包括與鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等無機酸形成的鹽，與甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、甲磺酸等有機酸或天冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸形成的鹽。
11.一種含有治療有效量的權(quán)利要求1～4任一項所述的衍生物和藥學上可接受的載體組成的組合物。
12.一種含有治療有效量的權(quán)利要求5所述的鹽、溶劑化物、光學異構(gòu)體或其多晶型物和藥學上可接受的載體組成的組合物。
13.一種權(quán)利要求1所述的氟喹諾酮-噁唑烷酮衍生物的制備方法，其特征在于，包括如下步驟將通式II的化合物與通式III的化合物在有機溶劑，堿的催化作用下反應(yīng)，反應(yīng)溫度為0～200℃，反應(yīng)時間為2～120小時，其中，通式II的化合物與通式III的化合物的摩爾比為1∶1～1∶10； 其中，Y為鹵素、芳基磺酰氧基或烷基磺酰氧基；R1、R2、R3、R4、R0的定義如前所述。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其特征在于，所述的有機溶劑選自四氫呋喃、吡啶、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮和二甲亞砜中的一種或幾種。
15.權(quán)利要求1～4任一項所述的氟喹諾酮-噁唑烷酮衍生物在制備治療細菌感染性疾病藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種氟喹諾酮－噁唑烷酮衍生物，所述的氟喹諾酮－噁唑烷酮衍生物為具有結(jié)構(gòu)通式I的化合物其中，R
文檔編號A61P31/00GK101041656SQ20061002507
公開日2007年9月26日 申請日期2006年3月24日 優(yōu)先權(quán)日2006年3月24日
發(fā)明者周偉澄, 于慧杰 申請人:上海醫(yī)藥工業(yè)研究院