專利名稱：2－氨基羰基－9h－嘌呤衍生物的制作方法
本申請是申請日為2001年6月5日的中國專利申請01810802.4的分案申請，原申請的發(fā)明名稱為“2-氨基羰基-9H-嘌呤衍生物”。
本發(fā)明涉及嘌呤衍生物。更具體地，本發(fā)明涉及2-氨基羰基-9H-嘌呤衍生物、其制備方法、制備此衍生物中所用中間體、包含此衍生物的組合物及這些衍生物的用途。
這些衍生物是人類腺苷A2a受體的選擇性功能激動劑，尤其可在呼吸道疾病的治療中用作抗炎藥。
腺苷是在哺乳動物中間代謝中有重要作用的普遍存在的分子。腺苷獨立地作用于多種表面受體產(chǎn)生許多反應。腺苷受體的分類已揭示存在至少四種亞型A1、A2a、A2b和A3。已報道腺苷A2受體對人類中性白細胞表面的刺激有效地抑制多種中性白細胞功能。活化的中性白細胞可能通過在其它炎性介質(zhì)中釋放反應性氧物質(zhì)例如超氧化物陰離子基(O2-)和粒狀產(chǎn)物例如人類中性白細胞彈性蛋白酶(HNE)損害肺組織。此外，活化的中性白細胞進行全程合成而釋放花生四烯酸鹽產(chǎn)物如白細胞三烯B4(LTB4)。LTB4是給所述炎性病灶補充附加中性白細胞的有效的化學誘引劑，而釋放的O2-和HNE對肺細胞外基質(zhì)有不利影響。介導許多這種反應(O2-和LTB4/HNE釋放和細胞粘著)的所述A2受體的亞型確定為A2a。介導其它效應的A2亞型(A2a或A2b)尚未確定。
認為對A2a受體有選擇激動活性提供比使用非選擇性腺苷受體激動劑具有更大的治療益處，因為在動物模型中的肺和人體組織的研究中與其它亞型的相互作用與有害效果有關(guān)。例如，吸入腺苷時造成哮喘性而不是非哮喘性支氣管收縮。此反應至少部分是由于所述A1受體亞型的活化。A1受體的活化還促進中性白細胞趨化性而粘附于內(nèi)皮細胞，從而促使肺部損傷。此外，許多有呼吸疾病的患者同時服用β2-激動劑，在動物研究中異丙腎上腺素和與腺苷酸環(huán)化酶負偶聯(lián)的腺苷受體之間顯示出負性相互作用。腺苷A2b受體的活化促使人類肥大細胞脫粒，因此優(yōu)于A2b受體的選擇性也是有利的。
我們意外地發(fā)現(xiàn)本發(fā)明嘌呤衍生物具有抑制中性白細胞的功能，是腺苷A2a受體的選擇性激動劑。它們可能還對腺苷A3受體有拮抗活性。本發(fā)明化合物可用于治療以腺苷A2a受體激動劑為指征的任何疾病。它們可用于治療涉及白細胞(例如嗜中性白細胞、嗜酸性白細胞嗜堿性白細胞、淋巴細胞、巨噬細胞)-誘發(fā)的組織損傷的疾病。它們可作為抗炎劑用于呼吸道疾病如成人呼吸窘迫綜合征(ARDS)、支氣管炎、慢性支氣管炎、慢性梗阻性肺病、囊腫性纖維化、哮喘、肺氣腫、支氣管擴張、慢性竇炎和鼻炎的治療。本發(fā)明化合物還可用于治療膿毒性休克、雄性勃起機能障礙、男性因素不育癥、女性因素不育癥、高血壓、中風、癲癇、腦局部缺血、周圍性血管疾病、局部缺血后再灌注損傷、糖尿病、風濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、牛皮癬、皮炎、過敏性皮炎、濕疹、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩氏病、炎癥性腸病、幽門螺桿菌胃炎、非幽門螺桿菌胃炎、非甾族抗炎藥物誘發(fā)的胃腸道損傷或精神病、或用于傷口愈合。
因此，在第一個實施方案中，本發(fā)明提供下式的化合物 或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，其中R1為H、C1-C6烷基或芴基，所述C1-C6烷基任選地被1或2個獨立地選自苯基和萘基的取代基取代，所述苯基和萘基任選地被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵基或氰基取代；
(A)R2為H或C1-C6烷基，R15為H或C1-C6烷基，X為(i)任選地被C1-C6烷基或C3-C8環(huán)烷基取代的非支鏈的C2-C3亞烷基，或(ii)下式的基團-(CH2)n-W-(CH2)p-其中W為任選地被C1-C6烷基取代的C5-C7亞環(huán)烷基、n為0或1，p為0或1，或(B)R15為H或C1-C6烷基，R2和X和與之相連的氮原子一起代表氮雜環(huán)丁烷-3-基、吡咯烷-3-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、高哌啶-3-基或高哌啶-4-基，均任選地被C1-C6烷基取代，或(C)R2為H或C1-C6烷基，R15和X和與之相連的氮原子一起代表氮雜環(huán)丁烷-3-基、吡咯烷-3-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、高哌啶-3-基或高哌啶-4-基，均任選地被C1-C6烷基取代；R3和R4和與之相連的氮原子一起代表氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、高哌啶基或高哌嗪基，均任選地在環(huán)氮或碳原子上被C1-C6烷基或C3-C8環(huán)烷基取代和任選地在不與環(huán)氮原子相鄰的環(huán)碳原子上被-NR6R7取代，或者R3為H、C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基或芐基，R4為(a)氮雜環(huán)丁烷-3-基、吡咯烷-3-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、高哌啶-3-基或高哌啶-4-基，均任選地被C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、苯基、芐基或雜環(huán)取代，或(b)-(C2-C6亞烷基)-R8，(c)-(C1-C6亞烷基)-R13，或(d)C1-C6烷基或C3-C8環(huán)烷基；R5為CH2OH或CONR14R14；R6和R7獨立地為H或C1-C6烷基或者和與之相連的氮原子一起代表氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基或哌啶基，所述氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基和哌啶基任選地被C1-C6烷基取代；R8為(i)氮雜環(huán)丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、嗎啉-4-基、哌嗪-1-基、高哌啶-1-基、高哌嗪-1-基或四氫異喹啉-1-基，均任選地在環(huán)碳原子上被C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、苯基、C1-C6烷氧基-(C1-C6)-烷基、R9R9N-(C1-C6)-烷基、氟-(C1-C6)-烷基、-CONR9R9、-COOR9或C2-C5烷?；〈?，任選地在不與環(huán)氮原子相鄰的環(huán)碳原子上被氟-(C1-C6)-烷氧基、鹵基、-OR9、氰基、-S(O)mR10、-NR9R9、-SO2NR9R9、NR9COR10或-NR9SO2R10取代，所述哌嗪-1-基和高哌嗪-1-基任選地在不與所述C2-C6亞烷基相鄰的環(huán)氮原子上被C1-C6烷基、苯基、C1-C6烷氧基-(C2-C6)-烷基、R9R9N-(C2-C6)-烷基、氟-(C1-C6)-烷基、C2-C5烷?；OOR10C3-C8環(huán)烷基、-SO2R10、-SO2NR9R9或-CONR9R9取代，或(ii)NR11R12；R9為H、C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基或苯基；R10為C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基或苯基；R11為H、C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基或芐基；R12為H、C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、苯基、芐基、氟-(C1-C6)-烷基、-CONR9R9、-COOR10、C2-C5烷?；?SO2NR9R9；R13為(a)苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基，均任選地被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-(C1-C3亞烷基)-(C1-C6烷氧基)、鹵基、氰基、-(C1-C3亞烷基)-CN、-CO2H、-(C1-C3亞烷基)-CO2H、-CO2(C1-C6烷基)、-(C1-C3亞烷基)-CO2(C1-C6烷基)、-(C1-C3亞烷基)-NR14R14、-CONR14R14或-(C1-C3亞烷基)-CONR14R14取代，或(b)氮雜環(huán)丁烷-2-基、氮雜環(huán)丁烷-3-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、高哌啶-2-基、高哌啶-3-基或高哌啶-4-基，均任選地被C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、苯基、芐基或雜環(huán)取代；R14為H或任選地被環(huán)丙基取代的C1-C6烷基；m為0、1或2；Y為CO、CS、SO2或C＝N(CN)；和R4和R13定義中使用的“雜環(huán)”是C-連接的、4-或6-元環(huán)的、有1至4個環(huán)氮雜原子或者1或2個氮環(huán)上雜原子和1個氧或1個硫環(huán)上雜原子的雜環(huán)，任選地被C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8環(huán)烷氧基、羥基、氧(oxo)或鹵基取代。
第二實施方案中，本發(fā)明提供下式的化合物 或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，其中R1為H、C1-C6烷基或芴基，所述C1-C6烷基任選地被1或2個獨立地選自苯基和萘基的取代基取代，所述苯基和萘基任選地被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵基或氰基取代；R2為H或C1-C6烷基；R3和R4和與之相連的氮原子一起代表氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、高哌啶基或高哌嗪基，均任選地在環(huán)氮或碳原子上被C1-C6烷基或C3-C8環(huán)烷基取代和任選地在不與環(huán)氮原子相鄰的環(huán)碳原子上被-NR6R7取代，或者R3為H、C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基或芐基，R4為(a)氮雜環(huán)丁烷-3-基、吡咯烷-3-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、高哌啶-3-基或高哌啶-4-基，均任選地被C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、苯基、芐基或雜環(huán)取代，或(b)-(C2-C6亞烷基)-R8，或(c)-(C1-C6亞烷基)-R13；R5為CH2OH或CONR14R14；R6和R7獨立地為H或C1-C6烷基或者和與之相連的氮原子一起代表氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基或哌啶基，所述氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基和哌啶基任選地被C1-C6烷基取代；R8為(i)氮雜環(huán)丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、嗎啉-4-基、哌嗪-1-基、高哌啶-1-基、高哌嗪-1-基或四氫異喹啉-1-基，均任選地在環(huán)碳原子上被C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、苯基、C1-C6烷氧基-(C1-C6)-烷基、R9R9N-(C1-C6)-烷基、氟-(C1-C6)-烷基、-CONR9R9、-COOR9或C2-C5烷酰基取代，任選地在不與環(huán)氮原子相鄰的環(huán)碳原子上被氟-(C1-C6)-烷氧基、鹵基、-OR9、氰基、-S(O)mR10、-NR9R9、-SO2NR9R9、NR9COR10或-NR9SO2R10取代，所述哌嗪-1-基和高哌嗪-1-基任選地在不與所述C2-C6亞烷基相鄰的環(huán)氮原子上被C1-C6烷基、苯基、C1-C6烷氧基-(C2-C6)-烷基、R9R9N-(C2-C6)-烷基、氟-(C1-C6)-烷基、C2-C5烷?；OOR10、C3-C8環(huán)烷基、-SO2R10、-SO2NR9R9或-CONR9R9取代，或(ii)NR11R12；R9為H、C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基或苯基；R10為C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基或苯基；R11為H、C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基或芐基；R12為H、C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、苯基、芐基、氟-(C1-C6)-烷基、-CONR9R9、-COOR10、C2-C5烷?；?SO2NR9R9；R13為苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基，均任選地被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵基或氰基取代；R14為H或任選地被環(huán)丙基取代的C1-C6烷基；R15為H或C1-C6烷基；m為0、1或2；X為任選地被C1-C6烷基或C3-C8環(huán)烷基取代的非支鏈的C2-C3亞烷基；Y為CO、CS、SO2或C＝N(CN)；和R4定義中使用的“雜環(huán)”是C-連接的、4-或6-元環(huán)的、有1至4個環(huán)氮雜原子或者1或2個氮環(huán)上雜原子和1個氧或1個硫環(huán)上雜原子的雜環(huán)，任選地被C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8環(huán)烷氧基、羥基、氧或鹵基取代。
以上定義中，鹵基意指氟基、氯基、溴基或碘基，除非指出，含有所需數(shù)量碳原子的烷基、亞烷基、烷酰基和烷氧基可以是非支鏈的或支鏈的。烷基的例子包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基。烷氧基的例子包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。烷?；睦影ㄒ阴；捅；?。亞烷基的例子包括亞甲基、1，1-亞乙基、1，2-亞乙基、1，3-亞丙基和1，2-亞丙基。環(huán)烷基的例子包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基(環(huán)烷氧基的相應例子也適用)。亞環(huán)烷基的例子包括亞環(huán)戊基、亞環(huán)己基和亞環(huán)庚基。“雜環(huán)”可以是芳族的或部分或完全飽和的，“C-連接的”意指通過環(huán)碳原子與鄰近基團相連?！半s環(huán)”的例子包括吡咯基、咪唑基、三唑基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基和吡嗪基。
式(I)化合物的藥學上可接受的鹽包括其酸加成鹽和堿鹽。
適用的酸加成鹽由形成無毒性鹽的酸形成，例子是鹽酸化物、氫溴化物、氫碘化物、硫酸鹽、硫酸氫鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽、乙酸鹽、馬來酸鹽、蘋果酸鹽、富馬酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、葡糖酸鹽、琥珀酸鹽、糖二酸鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、雙羥萘酸鹽、己二酸鹽和xinafoate(1-羥基-2-萘甲酸鹽)。
適用的堿鹽由形成無毒鹽的堿形成，例子是鈉、鉀、鋁、鈣、鎂、鋅和二乙醇胺鹽。
對適用鹽的評論見Berge et al，J.Pharm.Sci.，66，1-19，1977。
式(I)化合物及其鹽的藥學上可接受的溶劑化物包括其水合物。
本發(fā)明式(I)化合物及其鹽的范圍內(nèi)還包括多晶型物及其放射性同位素標記的衍生物。
式(I)化合物可含有一或多個附加的不對稱碳原子，因而以兩或多種立體異構(gòu)形式存在。本發(fā)明包括式(I)化合物的單獨立體異構(gòu)體，和適當時其單獨互變異構(gòu)形式，及其混合物。
非對映異構(gòu)體的分離可通過常規(guī)技術(shù)實現(xiàn)，例如通過式(I)化合物或其適用鹽或其衍生物的立體異構(gòu)混合物的分級結(jié)晶、色譜分離法或H.P.L.C.。也可由相應光學純的中間體或通過拆分例如用適合的手性載體通過相應外消旋物的H.P.L.C.或適當時通過相應外消旋物與適合的旋光酸或堿反應生成的非對映異構(gòu)鹽的分級結(jié)晶制備式(I)化合物的單獨對映體。
優(yōu)選R1為任選地被1或2個苯基取代基取代的C1-C6烷基，所述苯基任選地被C1-C6烷基或鹵基取代。
優(yōu)選R1為任選地被1或2個苯基取代基取代的C1-C6烷基，所述苯基任選地被甲基或氯取代。
優(yōu)選R1為任選地被1或2個苯基取代基取代的C1-C6烷基。
優(yōu)選R1為被1或2個苯基取代基取代的C1-C6烷基，所述苯基任選地被甲基或氯取代。
優(yōu)選R1為被1或2個苯基取代基取代的C1-C6烷基。
優(yōu)選R1為被2個苯基取代基取代的C1-C6烷基，所述苯基任選地被甲基或氯取代。
優(yōu)選R1為被2個獨立地選自苯基、3-甲基苯基和3-氯苯基的取代基取代的C1-C6烷基。
優(yōu)選R1為被2個苯基取代基取代的C1-C6烷基。
優(yōu)選R1為二苯基乙基、雙(3-甲基苯基)乙基或雙(3-氯苯基)乙基。
優(yōu)選R1為二苯基乙基。
優(yōu)選R1為2，2-二苯基乙基、2，2-雙(3-甲基苯基)乙基或2，2-雙(3-氯苯基)乙基。
優(yōu)選R1為2，2-二苯基乙基。
優(yōu)選R2為H。
優(yōu)選R15為H。
優(yōu)選X為1，2-亞乙基或1，3-亞丙基。
優(yōu)選X為1，2-亞乙基。
優(yōu)選R2為H，R15為H并且X為1，2-亞乙基、1，3-亞丙基或下式的基團-(CH2)n-W-(CH2)p-其中W為C5-C7亞環(huán)烷基，n為0或1并且p為0或1。
優(yōu)選R2為H，R15為H并且X為1，2-亞乙基、1，3-亞丙基或下式的基團-(CH2)n-W-(CH2)p-其中W為C5-C7亞環(huán)烷基，n為0并且p為0。
優(yōu)選R2為H，R15為H并且X為1，2-亞乙基、1，3-亞丙基或亞環(huán)己基。
優(yōu)選R2為H，R15為H并且X為1，2-亞乙基、1，3-亞丙基或1，4-亞環(huán)己基。
優(yōu)選R2為H，R15為H并且X為1，2-亞乙基、1，3-亞丙基或反式-1，4-亞環(huán)己基。
優(yōu)選R2為H，R15為H并且X為1，2-亞乙基。
優(yōu)選R15為H并且R2和X和與之相連的氮原子一起代表3-吡咯烷基或3-或4-哌啶基，均任選地被C1-C6烷基取代。
優(yōu)選R15為H并且R2和X和與之相連的氮原子一起代表3-吡咯烷基或4-哌啶基，均任選地被C1-C6烷基取代。
優(yōu)選R15為H并且R2和X和與之相連的氮原子一起代表3-吡咯烷基或3-或4-哌啶基。
優(yōu)選R15為H并且R2和X和與之相連的氮原子一起代表3-吡咯烷基或4-哌啶基。
優(yōu)選R15為H并且R2和X和與之相連的氮原子一起代表(3R)-吡咯烷基或4-哌啶基。
優(yōu)選R2為H并且R15和X和與之相連的氮原子一起代表3-吡咯烷基或3-或4-哌啶基，均任選地被C1-C6烷基取代。
優(yōu)選R2為H并且R15和X和與之相連的氮原子一起代表3-吡咯烷基或4-哌啶基，均任選地被C1-C6烷基取代。
優(yōu)選R2為H并且R15和X和與之相連的氮原子一起代表3-吡咯烷基或3-或4-哌啶基。
優(yōu)選R2為H并且R15和X和與之相連的氮原子一起代表3-吡咯烷基或4-哌啶基。
優(yōu)選R2為H并且R15和X和與之相連的氮原子一起代表(3R)-吡咯烷基、(3S)-吡咯烷基或4-哌啶基。
優(yōu)選R3為H。
優(yōu)選R4為哌啶-3-基或哌啶-4-基，均任選地被芐基或如前面所定義的雜環(huán)取代。
優(yōu)選R4為哌啶-3-基或哌啶-4-基，均任選地被芐基、吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基取代，所述吡啶-2-基、吡啶-3-基和吡啶-4-基均任選地被C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8環(huán)烷氧基、羥基、氧或鹵基取代。
優(yōu)選R4為哌啶-3-基或哌啶-4-基，均被芐基、吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基取代。
優(yōu)選R4為哌啶-3-基或哌啶-4-基，均被芐基取代。
優(yōu)選R4為哌啶-3-基或哌啶-4-基，均被吡啶-2-基取代。
優(yōu)選R4為被吡啶-2-基取代的哌啶-4-基。
優(yōu)選R4為1-芐基哌啶-4-基。
優(yōu)選R4為1-(吡啶-2-基)哌啶-4-基。
優(yōu)選R4為-(C2-C6亞烷基)-R8。
優(yōu)選R4為-CH2CH2R8。
優(yōu)選R4為-(C1-C6亞烷基)-R13。
優(yōu)選R4為-CH2R13或-CH2CH2R13。
優(yōu)選R4為C3-C8環(huán)烷基。
優(yōu)選R4為環(huán)己基。
優(yōu)選R5為-CH2OH或-CONH(C1-C6烷基)。
優(yōu)選R5為-CH2OH或-CONHCH2CH3。
優(yōu)選R5為-CONHCH2CH3。
優(yōu)選R8為(i)氮雜環(huán)丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、嗎啉-4-基、哌嗪-1-基、高哌啶-1-基、高哌嗪-1-基或四氫異喹啉-1-基，均任選地在環(huán)碳原子上被C1-C6烷基取代，所述哌嗪-1-基和高哌嗪-1-基任選地在不與所述C2-C6亞烷基相鄰的環(huán)氮原子上被C1-C6烷基取代，或(ii)NR11R12。
優(yōu)選R8為哌啶-1-基或四氫異喹啉-1-基，均任選地在環(huán)碳原子上被C1-C6烷基取代。
優(yōu)選R8為哌啶-1-基，任選地在環(huán)碳原子上被異丙基取代。
優(yōu)選R8為哌啶-1-基、4-異丙基哌啶-1-基或四氫異喹啉-1-基。
優(yōu)選R8為NR11R12，其中NR11R12為N(C1-C6烷基)2、N(C1-C6烷基)(C3-C8環(huán)烷基)或N(C1-C6烷基)(芐基)。
優(yōu)選R8為NR11R12，其中NR11R12為N，N-二異丙氨基、N，N-二正丁氨基、N-環(huán)戊基-N-異丙氨基、N-環(huán)己基-N-異丙氨基或N-芐基-N-異丙氨基。
優(yōu)選R11為H或C1-C6烷基。
優(yōu)選R11為C1-C6烷基。
優(yōu)選R11為異丙基或正丁基。
優(yōu)選R12為H、C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基或芐基。
優(yōu)選R12為C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基或芐基。
優(yōu)選R12為異丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基或芐基。
優(yōu)選R13為任選地被-(C1-C3亞烷基)-NR14R14或-CO2H取代的苯基，或任選地被芐基取代的哌啶-2-基、哌淀-3-基或哌啶-4-基。
優(yōu)選R13為任選地被-CH2N(CH2CH3)2或-CO2H取代的苯基、或被芐基取代的哌啶-4-基。
優(yōu)選R13為苯基、4-(N，N-二乙氨基)甲基苯基、4-羧苯基或1-芐基哌啶-4-基。
優(yōu)選R14為H或C1-C6烷基。
優(yōu)選R14為H或乙基。
優(yōu)選Y為CO。
優(yōu)選地，
為


或
上述優(yōu)選基團中，“Et”意指乙基，“iPr”意指異丙基，“nBu”意指正丁基，“Ph”意指苯基。
式(I)化合物的特別優(yōu)選的實施方案是后面實施例部分中的那些，特別是實施例8和34的那些，及其藥學上可接受的鹽及其溶劑化物。
式(I)化合物可用常規(guī)方法制備，例如通過以下舉例說明的方法制備，其中R1、R2、R3、R4、R5、R15、X和Y如前面針對式(I)化合物所定義，除非另有說明。
1.其中Y為CO的式(I)化合物可通過下式的化合物 與下式的化合物反應制備R3R4NCOZ1(III)其中Z1為適合的離去基團如氯或1H-咪唑-1-基。
在一典型方法中，使所述化合物一起在適合的溶劑如甲苯、異丙醇或二氯甲烷或其任何組合中反應，任選地加熱例如在所述溶劑的回流溫度下加熱。
式(III)化合物可通過常規(guī)方法制備。
式(II)化合物可如反應式1中所示制備。
反應式1
反應式1(續(xù)) 其中R16為C1-C4烷基，R17為適合的保護基如四氫-2H-吡喃-2-基，R18為適合的成酯基如C1-C6烷基或芐基，優(yōu)選C1-C4烷基，R19和R20或者均為適合的保護基如乙酰基或苯甲?；?，或者合起來為適合的保護基如任選地被苯基取代的C1-C6亞烷基例如1，1-二甲基亞甲基或苯基亞甲基。
在一典型方法中，其中R17為四氫-2H-吡喃-2-基，式(IV)的氯嘌呤通過與3，4-二氫-2H-吡喃反應而被N-保護，所述反應在適合的酸催化劑如對甲苯磺酸(PTSA)、苯磺酸、樟腦磺酸、鹽酸、硫酸、甲磺酸或?qū)妆交撬徇拎ゆf存在下在適合的溶劑如乙酸乙酯、甲苯、二氯甲烷、二甲基甲酰胺(DMF)、叔丁基甲基醚、二異丙基醚、四氫呋喃(THF)或乙腈中在0℃至所述溶劑的回流溫度下進行。優(yōu)選所述反應在乙酸乙酯中在PTSA存在下在加熱下進行。其它適合的保護基R17在本文中提及的Greene等的參考文獻中提及。
制得的式(V)化合物可通過與下式的化合物反應轉(zhuǎn)化成式(VI)的胺R1NH2(XVI)。
所述化合物在適合的酸受體例如三乙胺、4-甲基嗎啉或N-乙基二異丙胺存在下在適合的溶劑如甲醇、乙醇或異丙醇中在室溫至所述溶劑的回流溫度下反應。優(yōu)選在回流狀態(tài)下使用N-乙基二異丙胺和異丙醇。
然后使式(VI)的胺與硫代醇鈉或鉀在適合的溶劑如二甲亞砜(DMSO)、DMF或1-甲基-2-吡咯烷酮中在室溫至所述溶劑的回流溫度下反應。優(yōu)選用硫代甲醇鈉或鉀在DMF中在100℃下作為反應條件。
然后用適合的氧化劑如Oxone(注冊商標)(過氧一硫酸鉀)、二甲基二環(huán)氧乙烷、間氯過苯甲酸或過乙酸，任選地在適合的堿例如碳酸氫鈉存在下，在適合的溶劑如含水丙酮或二氯甲烷中在室溫至50℃的溫度下，使制得的式(VII)硫醚氧化成式(VIII)砜。優(yōu)選在室溫下在含水丙酮中使用Oxone(注冊商標)和碳酸氫鈉。
式(VIII)的砜可通過與適合的氰化物源如氰化鉀、氰化鋅、氰化鈉或氰化銅在適合的溶劑如DMSO、DMF、1-甲基-2-吡咯烷酮、THF或乙腈中在室溫至所述溶劑的回流溫度下反應轉(zhuǎn)化成式(IX)的腈。優(yōu)選的條件是氰化鉀在DMF中在120℃下。
或者，可用適合的氰化物源例如氰化鉀、氰化鋅、氰化鈉或氰化銅，在適合的溶劑例如DMF、DMSO、1-甲基-2-吡咯烷酮、THF或乙腈中，任選地在適合的鈀催化劑例如四(三苯基膦)鈀(0)或與三苯基膦、三鄰甲苯基膦、(R)-或(S)-或外消旋-2，2’-雙(二苯基膦基)-1，1’-聯(lián)萘或1，1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵組合的乙酸鈀(II)存在下，任選地在適合的堿例如三乙胺、4-甲基嗎啉或N-乙基二異丙胺存在下在室溫至所述溶劑的回流溫度下(任選地在加壓下)，使式(VI)的氯嘌呤轉(zhuǎn)化成式(IX)的腈?；蛘?，所述反應也可通過式(VI)的氯嘌呤與氰化鈉或鉀在適合的溶劑如DMSO、1-甲基-2-吡咯烷酮或DMF中在室溫至所述溶劑的回流溫度下反應進行。優(yōu)選所述反應用氰化鋅、三乙胺和四(三苯基膦)鈀(0)在DMF中在80-85℃下在升高的氬氣壓力下進行。
可在常規(guī)條件下使式(IX)的腈脫保護提供式(X)的腈。例如，其中R17為四氫-2H-吡喃-2-基時，所述脫保護可在適合的酸如鹽酸、三氟乙酸、硫酸、三氯乙酸、磷酸、對甲苯磺酸、苯磺酸、甲磺酸或樟腦磺酸存在下在適合的溶劑如任選地含有水的C1-C4鏈烷醇中在升溫如所述溶劑的回流溫度下進行。在所述整理步驟中可用堿水溶液如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉或碳酸鉀將pH調(diào)至pH8和pH11之間以產(chǎn)生式(X)化合物的游離堿。優(yōu)選的條件是在室溫下在乙醇中使用2M鹽酸水溶液或在回流條件下在含水異丙醇中使用三氟乙酸，然后在處理步驟中用氫氧化鈉水溶液將pH調(diào)至pH9-10.5。
可通過在相應的C1-C4鏈烷醇溶劑中任選地在升溫下與C1-C4醇鈉或鉀反應并包括在處理過程中的酸處理，使式(X)的腈轉(zhuǎn)化成式(XII)的酯。優(yōu)選所述反應在回流溫度下在甲醇中用甲醇鈉進行，在處理過程中用含水鹽酸處理。
或者，也可如下制備式(XII)的酯使用一氧化碳(任選地在加壓下)以及適合的鈀催化劑，在適合的堿例如叔胺堿存在下，任選地在升溫下，用下式的化合物R18OH使式(VI)的化合物羰基化提供下式的化合物
典型地，在20-200℃下，在密封容器中，在一氧化碳(任選地在1-3000kPa壓力下)下，使用催化量的乙酸鈀(II)以及適合的配體如1，1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵、三苯基膦、三鄰甲苯基膦或BINAP((R)-或(S)-或外消旋-2，2’-雙(二苯基膦基)-1，1’-聯(lián)萘)，式R18OH的適合醇例如甲醇、乙醇、1-丙醇、異丙醇或1-丁醇(也用作溶劑)，和堿如三乙胺、Hunigs堿(乙基二異丙胺)、4-甲基嗎啉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀或碳酸銫?？捎眠m合的脫保護條件如針對使式(IX)化合物轉(zhuǎn)化成式(X)化合物所描述的那些條件使式(VIA)化合物脫保護以提供式(XII)的化合物。
式(XII)的酯可在適合的酸或路易斯酸例如三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯存在下(優(yōu)選使用過量的酸)與下式的化合物偶聯(lián) 其中Z2為適合的離去基團如乙酰氧基、苯甲酰氧基、甲氧基或鹵基例如氯基，R19和R20為如前面所定義的適合的保護基。該反應可用2R-或2S-非對映異構(gòu)體形式的式(XI)化合物或其差向異構(gòu)混合物完成。所述反應典型地在適合的溶劑例如1，2-二甲氧基乙烷、二氯甲烷、乙腈、1，1，1-三氯乙烷或甲苯或其混合物中進行，優(yōu)選在加入式(XI)化合物之前就地用適合的甲硅烷基化劑例如三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯、N，O-雙(三甲基甲硅烷基)乙酰胺、三甲基甲硅烷基氯或六甲基二硅氮烷對式(XII)化合物進行預處理，任選地在叔胺堿例如N-甲基嗎啉存在下進行所述預處理。反應中可使用高溫。優(yōu)選的條件涉及先在1，1，1-三氯乙烷中用N，O-雙(三甲基甲硅烷基)乙酰胺處理式(XII)化合物，在回流下加熱反應，再用式(XI)化合物和三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯的甲苯溶液處理，然后在100℃以下加熱。顯然，對于此反應而言，要使用其中R5為CH2OH的式(XI)化合物時，所述羥基可適當?shù)乇Ｗo(參見后面R5A的定義)，然后可在后續(xù)轉(zhuǎn)化中脫保護提供式(XIV)的化合物。
式(XIII)化合物的脫保護可用常規(guī)條件實現(xiàn)，例如R19和R20均為乙?；虮郊柞；鶗r，在堿性條件下例如使用氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸銫，在溶劑如甲醇、乙醇、異丙醇、1，2-二甲氧基乙烷、THF、DMF、丙酮、2-丁酮或4-甲基-2-戊酮中，任選地也在水存在下，在0至80℃的溫度下?；蛘?，可在0至80℃的溫度下使用在醇溶劑如甲醇、乙醇、異丙醇或1-丙醇中的叔胺堿如三乙胺、二異丙基乙胺或4-甲基嗎啉或使用在相應C1-C4鏈烷醇例如甲醇或乙醇中的甲醇或乙醇鈉。此外，可在0至80℃的溫度下使用胺如氨、甲胺、乙胺、二甲胺和適合的溶劑如甲醇、乙醇、異丙醇、THF或二氯甲烷。優(yōu)選在室溫下使用在甲醇中的碳酸鈉。
式(XIV)的酯可通過與下式的化合物反應轉(zhuǎn)化成式(II)的酰胺R15NH-X-NHR2(XV)該反應任選地在升溫下、任選地在惰性溶劑如1，2-二甲氧基乙烷或2-甲氧基乙基醚中、任選地在加壓下進行。優(yōu)選所述反應在不存在溶劑的情況下在100-120℃的溫度下進行。本領(lǐng)域技術(shù)人員可理解為達到要求的區(qū)域選擇性，此反應中可任選地在式(XV)化合物的選定N原子位置使用適合的保護基(例如三氟乙?；?，隨后使制得的被保護中間體脫保護。
式(II)的化合物也可通過式(XVII)化合物與下式化合物的氨羰基化反應制備
R15NH-X-NHR2(XV)該反應通過類似于后面針對使式(XVII)化合物轉(zhuǎn)化成式(I)化合物所描述的方法進行。本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解為達到要求的區(qū)域選擇性，此反應中可任選地在式(XV)化合物的選定N原子位置使用適合的保護基(例如三氟乙酰基)，隨后使制得的被保護中間體脫保護。
式(XI)或(XV)的化合物可通過常規(guī)方法制備。
2.其中Y為CO的式(I)化合物可通過下式的化合物 其中Z3為適合的離去基團如溴基、碘基、-Sn(C1-C12烷基)3或CF3SO2O-，優(yōu)選碘基，與下式的化合物R15NH-X-NR2-Y-NR3R4(XVIII)在一氧化碳和適合的偶聯(lián)催化劑存在下的氨羰基化反應制備(顯然比路線也可用于其中Y不是CO的式(I)化合物)。優(yōu)選所述催化劑為鈀(II)催化劑，更優(yōu)選1，1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀(II)(任選地與二氯甲烷的1∶1絡合物)?；蛘撸稍谶m合的配體如1，1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵、三苯基膦、三鄰甲苯基膦或(R)-、(S)-或外消旋2，2’-雙(二苯基膦基)-1，1’-聯(lián)萘存在下使用乙酸鈀(II)。
在一典型方法中，所述反應在密封容器中在一氧化碳存在下、在升壓例如約345kPa(50psi)下、在升溫例如約60℃下、在適合的溶劑例如四氫呋喃、甲醇或乙醇中進行。任選地，可存在適合的有機堿如叔胺例如三乙胺、N-乙基二異丙胺或4-甲基嗎啉。
式(XVII)的中間體可如反應式2中所示制備。
反應式2 其中R5A如后面所定義，Z3如前面針對式(XVII)化合物所定義，“Ac”為乙?；?但顯然此轉(zhuǎn)化中可使用本文中所列舉的其它適合保護基)。
在一典型方法中，在適合的酸受體例如三乙胺存在下，在適合的溶劑例如乙腈中，需要時在升溫下，使式(XIX)的化合物與下式的胺反應R1NH2(XVI)可通過水解使所得式(XX)產(chǎn)物脫保護提供式(XVII)的化合物，通過常規(guī)方法進行如使用適合的無機堿例如碳酸鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸銫，在適合的溶劑例如甲醇、乙醇、異丙醇、1，2-二甲氧基乙烷、四氫呋喃、二甲基甲酰胺、丙酮、2-丁酮或4-甲基-2-戊酮中，任選地在含水條件下，在0℃至所述溶劑的回流溫度例如室溫下?；蛘撸雒摫Ｗo可用適合的胺堿如三乙胺、二異丙基乙胺、4-甲基嗎啉、氨、甲胺、乙胺或二甲胺在適合的溶劑如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、四氫呋喃或二氯甲烷中在0℃至所述溶劑的回流溫度下進行。
式(XIX)的中間體可通過常規(guī)方法制備。
式(XVIII)的中間體可通過下式的化合物R15NH-X-NHR2(XV)與下式的化合物R3R4NCOZ1(III)在與針對使式(II)和(III)的化合物轉(zhuǎn)化成式(I)化合物所描述的類似條件下反應制備。本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解為達到要求的區(qū)域選擇性，此反應中可任選地在式(XV)化合物的選定N原子位置使用適合的保護基(例如三氟乙酰基)，隨后使制得的被保護中間體脫保護。
3.其中Y為CO的式(I)化合物可通過下式化合物的脫保護制備
其中R21和R22均為適合的保護基如乙?；虮郊柞；蛘吆掀饋頌檫m合的保護基如任選地被苯基取代的C1-C6亞烷基例如1，1-二甲基亞甲基或苯基亞甲基，R5A為CH2OH、CH2OR23或CONR14R14，R23為適合的保護基如乙?；虮郊柞；?顯然此路線也可用于其中Y不是CO的式(I)化合物)。
可采用常規(guī)的脫保護條件，取決于要脫去的保護基R21、R22和R23的性質(zhì)。此外，本領(lǐng)域技術(shù)人員知道保護基R21、R22和R23可一起地、分開地或以任何組合地脫去以提供式(I)化合物。例如，R5A為CH2OR23時，可先脫去R21和R22再脫去R23，或相反。在一典型方法中，R21、R22和R23均為乙?；鶗r，用適合的無機堿例如碳酸鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸銫，在適合的溶劑例如甲醇、乙醇、異丙醇、1，2-二甲氧基乙烷、四氫呋喃、二甲基甲酰胺、丙酮、2-丁酮或4-甲基-2-戊酮中，任選地在含水條件下，在0℃至所述溶劑的回流溫度例如室溫下實現(xiàn)脫保護。或者，可用適合的胺堿如三乙胺、二異丙基乙胺、4-甲基嗎啉、氨、甲胺、乙胺或二甲胺在適合的溶劑如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、四氫呋喃或二氯甲烷中在0℃至所述溶劑的回流溫度下或用C1-C4醇鈉或鉀例如甲醇或乙醇鈉在相應的C1-C4鏈烷醇例如甲醇或乙醇中進行脫保護。
在一典型方法中，R21和R22合起來為1，1-二甲基亞甲基時，可通過用適合的酸如鹽酸、三氟乙酸、硫酸、磷酸、對甲苯磺酸吡啶鎓、對甲苯磺酸、苯磺酸、甲磺酸、乙酸或甲酸或其混合物或酸性離子交換樹脂處理使式(XXI)的化合物脫保護，此反應任選地在適合的溶劑例如乙醇存在下并任選地在含水條件下進行。所述反應可在升溫如所述溶劑的回流溫度下進行。
也可在如后面所述使式(XXII)化合物轉(zhuǎn)化成式(XXI)化合物之后就地完成式(XXI)化合物的脫保護提供式(I)化合物。其中R21、R22和R23均為乙?；鶗r，優(yōu)選使用無機堿的脫保護方法，例如在5-20℃下在1，2-二甲氧基乙烷中用氫氧化鈉水溶液處理含式(XXI)化合物的反應混合物。
式(XXI)的化合物可通過下式的化合物 與下式的化合物 其中Z4為適合的離去基團如乙酰氧基、苯甲酰氧基、甲氧基或鹵基例如氯基，在與前面針對式(XII)至(XIII)化合物的轉(zhuǎn)化所描述的類似條件下偶聯(lián)制備。
式(XXII)的化合物可用反應式3中所示常規(guī)方法制備。這些方法可由本文中前面所述的那些方法進行修改。
反應式3 其中R24為適合的保護基如四氫-2H-吡喃-2-基。
式(XXVI)的酸可用常規(guī)方法制備，例如通過式(IX)化合物的堿性水解如使用氫氧化鈉水溶液然后在處理中酸化。
式(XXIII)的化合物可通過常規(guī)方法制備。
其中R5A為CONR14R14的式(XXI)化合物也可如反應式4中所示制備。
反應式4
反應式4(續(xù))
反應式4(續(xù))
在一典型方法中，用與前面針對式(XII)至(XIII)化合物的轉(zhuǎn)化所描述的類似條件使式(XII)的化合物與其中R5為CH2OR23的式(XXIII)的化合物反應。
制得的式(XXX)化合物可在常規(guī)條件下脫保護，例如R21-23均為乙酰基時，用適合的堿如碳酸鈉、碳酸鉀、乙醇鈉、甲醇鈉或叔丁醇鉀，在適合的醇溶劑例如乙醇存在下，任選地在另一種溶劑如1，2-二甲氧基乙烷存在下，任選地在水存在下，任選地在升溫下長達24小時，還任選地直接使用來自前一步驟的反應混合物粗品。
制得的式(XXXI)化合物可用適合的保護基保護。R21和R22合起來代表1，1-二甲基亞甲基時，可通過在酸如鹽酸、對甲苯磺酸、甲磺酸、硫酸、磷酸或三氟乙酸存在下在溶劑如丙酮、甲苯、二氯甲烷或四氫呋喃中任選地在升溫下與丙酮或丙酮的縮酮或兩者的組合反應進行保護。優(yōu)選用丙酮和2，2-二甲氧基丙烷在硫酸存在下進行反應。
或者，可通過選擇性酶水解例如使用適合的脂肪酶使式(XXX)化合物直接轉(zhuǎn)化成式(XXXII)化合物。
可在適合的溶劑中用適合的氧化劑處理一步使制得的式(XXXII)化合物氧化成式(XXXIII)的羧酸，或者先在適合的溶劑中用適合的氧化劑處理產(chǎn)生相應的醛然后在適合的溶劑中用適合的氧化劑處理分兩步使制得的式(XXXII)化合物氧化成式(XXXIII)的羧酸。典型的單步條件包括在適合的溶劑如乙腈、二氯甲烷、甲苯或乙酸乙酯中，任選地在適合的催化劑如三氧化釕、氯化釕、2，2，6，6-四甲基哌啶基-1-氧游離基或鉑存在下，任選地在催化劑如次氯酸鈉、溴化鈉或溴化鉀存在下，任選地在水存在下，任選地在相轉(zhuǎn)移催化劑如溴化四丁銨、氯化芐基三乙銨或氯化四丁銨存在下，任選地在無機堿如碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀或氫氧化鈉存在下，任選地在其它添加劑如氯化鈉存在下，用氧化劑如鉻酸、高碘酸鈉、三氧化鉻、高錳酸鉀、亞氯酸鈉、次氯酸鈉或氧處理所述伯醇。適合的兩步條件包括先在適合的溶劑中，任選地在其它氧化劑如N-甲基嗎啉-N-氧化物存在下，用氧化劑如Swern試劑、過釕酸四丙銨、重鉻酸吡啶鎓、氯鉻酸吡啶鎓、三氧化硫-吡啶絡合物或1，1，1-三乙酰氧基-1，1-二氫-1，2-benziodoxol-3(1H)-酮處理；然后在適合的溶劑如乙腈、二氯甲烷、甲苯或乙酸乙酯中，任選地在適合的催化劑如三氧化釕、氯化釕、2，2，6，6-四甲基哌啶基-1-氧游離基或鉑存在下，任選地在附加催化劑如次氯酸鈉、溴化鈉或溴化鉀存在下，任選地在水存在下，任選地在相轉(zhuǎn)移催化劑如溴化四丁銨、氯化芐基三乙銨或氯化四丁銨存在下，任選地在無機堿如碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀或氫氧化鈉存在下，任選地在其它添加劑如氯化鈉存在下，用另一種適合的氧化劑如鉻酸、高碘酸鈉、三氧化鉻、高錳酸鉀、亞氯酸鈉、次氯酸鈉或氧處理所述中間產(chǎn)物醛。優(yōu)選條件包括在水和磷酸二氫鈉存在下在乙腈中用催化量的2，2，6，6-四甲基哌啶基-1-氧游離基處理式(XXXII)的醇，然后在升溫下加入含水的次氯酸鈉(催化量)和含水的亞氯酸鈉?；蛘?，在水、碳酸氫鈉和催化量的溴化四丁銨存在下在二氯甲烷中用2，2，6，6-四甲基哌啶基-1-氧游離基(催化量)和次氯酸鈉處理式(XXXII)的醇。
可用常規(guī)偶聯(lián)條件使制得的式(XXXIII)的羧酸轉(zhuǎn)化成式(XXXIV)的酰胺，例如用適合的活化劑任選地在催化劑存在下使所述酸活化，然后在適合的溶劑中用過量的下式的胺處理HNR14R14典型地，所述反應如下進行在溶劑如THF、DMF、乙酸乙酯、乙腈、甲苯、丙酮或二氯甲烷中在0至100℃的溫度下用活化劑如N’，N’-羰基二咪唑、亞硫酰氯、草酰氯或氯氧化磷處理所述酸1-20小時，然后在0至100℃下任選地在叔胺酸受體如三乙胺、乙基二異丙胺或N-甲基嗎啉存在下加入所述胺或其酸加成鹽。或者，在室溫下使所述酸與1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸化物或N，N’-二環(huán)己基碳二亞胺反應，然后與1-羥基-7-氮雜苯并三唑或1-羥基苯并三唑水合物反應，再在THF、DMF、乙酸乙酯、乙腈、甲苯、丙酮或二氯甲烷中在過量的4-甲基嗎啉、三乙胺或乙基二異丙胺存在下與所述胺反應。所述反應也可通過所述酸與六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基三(吡咯烷基)磷鎓、六氟磷酸一溴三吡咯烷基磷鎓或Mukaiyama’s試劑(碘化2-氯-1-甲基吡啶鎓)和所述胺在4-甲基嗎啉、三乙胺或乙基二異丙胺存在下在THF、DMF、二氯甲烷或乙酸乙酯中在室溫下反應進行。優(yōu)選先在乙酸乙酯中用N’，N’-羰基二咪唑處理所述酸，然后在THF中加入所述胺進行所述反應。
可在常規(guī)酯水解條件下使制得的式(XXXIV)化合物水解提供式(XXXV)的羧酸，例如用堿金屬堿在適合的溶劑中在水存在下任選地在升溫下，然后用酸處理產(chǎn)生羧酸。在一典型反應中，所述反應用氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀在溶劑如含水乙醇、甲醇、異丙醇、丁醇、工業(yè)甲基化酒精、四氫呋喃、DMF、1，2-二甲氧基乙烷中在0至100℃下進行。優(yōu)選所述反應用氫氧化鈉在甲醇和水的混合物中在20-65℃下進行。
可用常規(guī)的偶聯(lián)條件使制得的式(XXXV)的酸轉(zhuǎn)化成式(XXI)的酰胺，例如用適合的活化劑任選地在催化劑存在下使所述酸活化，然后在適合的溶劑中用過量的下式的胺處理R15NH-X-NR2-Y-NR3R4(XVIII)在一典型方法中，在溶劑如THF、DMF、乙酸乙酯、乙腈、甲苯、丙酮或二氯甲烷中在0至100℃的溫度下用活化劑如N’，N’-羰基二咪唑、亞硫酰氯、草酰氯或氯氧化磷處理所述酸，然后在0至100℃下任選地在叔胺如三乙胺、乙基二異丙胺或N-甲基嗎啉存在下加入所述胺或其酸加成鹽?；蛘撸谑覝叵率顾鏊崤c1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸化物或N，N’-二環(huán)己基碳二亞胺反應，然后與1-羥基-7-氮雜苯并三唑或1-羥基苯并三唑水合物反應，再在THF、DMF、乙酸乙酯、乙腈、甲苯、丙酮或二氯甲烷中在過量的4-甲基嗎啉、三乙胺或乙基二異丙胺存在下與所述胺反應。所述反應也可通過所述酸與六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基三(吡咯烷基)磷鎓、六氟磷酸一溴三吡咯烷基磷鎓或Mukaiyama’s試劑(碘化2-氯-1-甲基吡啶鎓)和所述胺在4-甲基嗎啉、三乙胺或乙基二異丙胺存在下在THF、DMF、二氯甲烷或乙酸乙酯中在室溫下反應進行。優(yōu)選先在二氯甲烷中用N’，N’-羰基二咪唑處理所述酸，然后在室溫下在酸受體如三乙胺存在下加入所述胺(任選地以適合的酸加成鹽如鹽酸鹽形式)進行所述反應。
式(XXXIII)的化合物也可如反應式5中所示制備。
反應式5 可使式(XXXI)的三醇選擇性地氧化提供式(XXXVII)的二醇，典型地在催化量的2，2，6，6-四甲基哌啶基-1-氧基游離基和溴離子(以溴化鈉、溴化鉀或溴化四烷基銨形式提供)存在下使用選擇性氧化劑如次氯酸鈉，或者在鉑催化劑存在下，在適合的溶劑如水、乙腈、二氯甲烷、甲苯或乙酸乙酯中或在有機溶劑和水以及相轉(zhuǎn)移催化劑如溴化四丁銨、氯化四丁銨或氯化芐基三乙銨的混合物中使用氧氣。
式(XXXVII)的二醇可用適合的保護基保護。所述保護基為1，1-二甲基亞甲基時，此反應可通過在酸性試劑存在下與丙酮或丙酮衍生物反應實現(xiàn)。在一典型反應中，在酸如鹽酸、對甲苯磺酸、甲磺酸、硫酸、磷酸或三氟乙酸存在下，在溶劑如丙酮、甲苯、二氯甲烷或四氫呋喃中，任選地在升溫下，使所述二醇與丙酮或丙酮的縮酮如2，2-二甲氧基丙烷或兩者的組合反應。
其中R5A為CONR14R14的式(XXI)化合物也可如反應式6中所示制備。
反應式6
反應式6(續(xù)) 在一典型方法中，在常規(guī)條件下使其中R5A為CH2OR23(其中R21-23為適合的保護基如乙酰基)的式(XXI)化合物脫保護，例如在適合的醇溶劑中，任選地在另一種溶劑如1，2-二甲氧基乙烷存在下，任選地在水存在下，任選地在升溫下，用堿如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、乙醇鈉、甲醇鈉或叔丁醇鉀處理。
制得的式(XXXVIII)化合物可在常規(guī)條件下選擇性地保護。其中R21和R22合起來代表1，1-二甲基亞甲基時，可在酸如鹽酸、對甲苯磺酸、甲磺酸、硫酸、磷酸或三氟乙酸存在下，在溶劑如丙酮、甲苯、二氯甲烷或四氫呋喃中，任選地在升溫下，使所述三醇與丙酮或丙酮的縮酮如2，2-二甲氧基丙烷或兩者的組合進行反應實現(xiàn)。
或者，可通過選擇性酶水解例如用適合的脂肪酶，使式(XXI)的化合物直接轉(zhuǎn)化成式(XXXIX)的化合物。
可用前面針對式(XXXII)至(XXXIII)化合物的轉(zhuǎn)化所述的類似條件使式(XXXIX)的醇氧化成式(XXXX)的酸。
可用前面針對式(XXXIII)至(XXXIV)化合物的轉(zhuǎn)化所述的類似條件使式(XXXX)的酸轉(zhuǎn)化成式(XXI)的酰胺。
4.其中Y為CS的式(I)化合物可通過下式的化合物Z5CSZ6其中Z5和Z6均為適合的離去基團，與式(II)的化合物反應，然后使得到的下式的中間體 與下式的胺反應制備R3R4NH。
Z5和Z6可相同或不同，典型地選自-S(C1-C6烷基)或1H-咪唑-1-基5.其中Y為SO2的式(I)化合物可通過下式的化合物R3R4NSO2Z7(XXVII)其中Z7為離去基團，與式(II)的化合物反應制備，所述反應任選地在酸受體存在下進行。
式(XXVII)的化合物可通過常規(guī)活化方法由下式的化合物制備R3R4NSO3H(XXVIII)，例如Z7為Cl時使用PCl5。式(XXVIII)的化合物可通過氯磺酸與下式的胺反應制備R3R4NH。
6.其中Y為C＝N(CN)的式(I)化合物可通過下式的化合物Z8C＝N(CN)Z9(XXIX)其中Z8和Z9均為離去基團，與式(II)的化合物反應，然后使得到的下式的中間體 與下式的胺反應制備R3R4NH。
Z8和Z9可相同或不同，例如-S(C1-C6烷基)，優(yōu)選-SCH3。在一典型方法中，在適合的溶劑如乙醇中的溶液用二甲氰基硫代亞氨基氨基甲酸酯處理式(II)化合物，優(yōu)選在室溫下進行。所述反應基本上結(jié)束時，加入式R3R4NH的胺，加熱所述反應混合物，優(yōu)選在回流下，以提供所要產(chǎn)物。
7.式(I)的任何化合物均可通過式(XIV)的酯與下式的胺反應制備R15NH-X-NR2-Y-NR3R4(XVIII)所述反應任選地在升溫下、任選地在惰性溶劑如1，2-二甲氧基乙烷或2-甲氧基乙基醚中、任選地在加壓下進行。優(yōu)選所述反應在不存在溶劑的情況下在100-120℃的溫度下進行。
以上所有反應和上述方法中所用新起始原料的制備都是常規(guī)的，根據(jù)在先文獻及其實施例和制備，適合于其操作或制備的試劑和反應條件以及所需產(chǎn)物的分離方法均為本領(lǐng)域技術(shù)人員公知。特別地，適合的保護和脫保護方法為本領(lǐng)域公知，例如Greene et al.，“Protective Groups in Organic Synthesis”，Third Edition，JohnWiley & Sons Ltd.中所述。
適當時，很容易通過式(I)化合物和所需酸或堿的溶液一起混合制備式(I)化合物的藥學上可接受的鹽。所述鹽可從溶液中沉淀而通過過濾收集，也可通過溶劑的蒸發(fā)回收。
式(I)化合物的抗炎性通過其指示A2a受體激動活性的抑制中性白細胞功能的能力證明。其通過測定分析中所述化合物的分布來評定，在上述的分析中，測定由fMLP活化的中性白細胞產(chǎn)生的超氧化物。用葡聚糖沉降然后通過Ficoll-Hypaque溶液離心分離從人體周圍血液中分離的中性白細胞。通過用冰冷的蒸餾水溶胞除去粒性白細胞粒中的任何污染紅細胞。在引發(fā)濃度的松胞菌素B存在下由fMLP誘導中性白細胞產(chǎn)生超氧化物。所述測定中包含腺苷脫氨酶以除去可能抑制超氧化物生產(chǎn)的任何內(nèi)生腺苷。從所述分析緩沖液內(nèi)細胞色素C的減少通過比色法監(jiān)測所述化合物對所述fMLP-誘導反應的影響。通過與對fMLP的對照反應相比達到50％抑制率(IC50)的濃度評定所述化合物的效力。
式(I)化合物可單獨給藥，但一般與根據(jù)給藥途徑和標準藥學實踐選擇的適合藥用賦形劑、稀釋劑或載體混合給藥。
例如，式(I)化合物可以片劑、膠囊、散粒、凝膠體、薄膜、卵劑(ovules)、酏劑、溶液或懸濁劑形式口服、口腔或舌下給藥，其可含有調(diào)味或著色劑，立即-、延遲-、改良-、持續(xù)-、脈動-或控制地釋放施用。式(I)化合物也可以快速分散或快速溶解劑型或以高能分散或包衣顆粒形式給藥。需要時，式(I)化合物的適合制劑可為有包衣或無包衣形式。
這種固體藥物組合物例如片劑可含有賦形劑如微晶質(zhì)纖維素、乳糖、檸檬酸鈉、碳酸鈣、磷酸氫鈣(dibasic calcium phosphate)、甘氨酸和淀粉(優(yōu)選玉米、馬鈴薯或木薯淀粉)；崩解劑如淀粉乙醇酸鈉、croscarmellose sodium和某些復合硅酸鹽；以及顆粒粘合劑如聚乙烯基吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素(HPC)、蔗糖、明膠和阿拉伯膠。此外，還可包含潤滑劑如硬脂酸鎂、硬脂基富馬酸鈉、月桂基硫酸鈉、硬脂酸、山萮酸甘油酯和滑石。
一般實施例所述片劑典型地含有0.01至500mg活性化合物，同時藥片重量可在50至1000mg的范圍內(nèi)。下面舉例說明一10mg片劑配方的例子成分％w/w式(I)化合物或鹽 10.000*乳糖64.125淀粉21.375Croscarmellose sodium 3.000硬脂酸鎂1.500*按藥物活性調(diào)節(jié)的量。
所述片劑可通過標準方法例如直接壓縮法或濕或干?；ㄉa(chǎn)。所述片劑芯可涂有適合的包衣。
類似形式的固體組合物可也在明膠或HPMC膠囊中用作填料。在此方面優(yōu)選的賦形劑包括乳糖、淀粉、纖維素、奶糖或高分子量聚乙二醇。對于水懸濁劑和/或酏劑，可使式(I)化合物與各種甜味或調(diào)味劑、著色物質(zhì)或染料、乳化和/或懸浮劑、稀釋劑如水、乙醇、丙二醇或甘油、及其組合物混合。
式(I)化合物也可以非腸道給藥，例如靜脈內(nèi)、動脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、鞘內(nèi)、心室內(nèi)、尿道內(nèi)、胸骨內(nèi)、顱內(nèi)、肌肉內(nèi)或皮下給藥，或者可通過輸注或無針注射技術(shù)給藥。對于這些非腸道給藥而言，它們最好以無菌水溶液形式使用，可含有其它物質(zhì)例如共溶劑和/或足以使所述溶液與血液等滲的鹽或葡萄糖。需要時，所述水溶液應被適當?shù)鼐彌_(優(yōu)選至pH3-9)。通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的標準制藥技術(shù)很容易完成在無菌條件下制備適合的非腸道劑型。
對于病人口服和非腸道給藥而言，式(I)化合物的日劑量通常為0.00001至100mg/kg，優(yōu)選0.0001至100mg/kg(以單劑量或分劑量)。
因此，式(I)化合物的片劑或膠囊可含有0.01至500mg活性化合物，一次服用或適當時每次服用兩或多個。無論如何，醫(yī)生將確定最適合于任何個體患者的實際劑量，將隨患者的年齡、體重和反應而改變。上述劑量是平均情況的舉例說明。當然有應得更高或更低劑量范圍的個別情況，也在本發(fā)明范圍內(nèi)。
式(I)化合物也可鼻內(nèi)或通過吸入法給藥，并且可以便于以干粉吸入器或由加壓容器、泵、噴射器、霧化器(優(yōu)選用電氫動力(electrohydronamics)產(chǎn)生細霧的霧化器)或噴霧器產(chǎn)生的氣溶膠霧形式輸送，其可使用或不使用適合的推進劑例如二氯二氟甲烷、三氯一氟甲烷、二氯四氟乙烷、氫氟鏈烷烴如1，1，1，2-四氟乙烷(HFA134-A[注冊商標])或1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷(HFA 227EA[注冊商標])、二氧化碳、進一步全氟代烴如Perflubron(注冊商標)或其它適合的氣體。在加壓氣霧劑的情況下，所述劑量單位可通過設(shè)置輸送計量量的閥確定。所述加壓容器、泵、噴射器、霧化器或噴霧器可含有所述活性化合物的溶液或懸浮液，例如使用乙醇(任選地含水乙醇)或適用于分散、溶解或延長釋放的試劑和所述推進劑的混合物作溶劑，可還含有潤滑劑例如脫水山梨醇三油酸酯。用于吸入器或吹入器的膠囊、水泡眼(blisters)或藥筒(例如由明膠或HPMC制成)可制成含有式(I)化合物、適合的粉末基料如乳糖或淀粉和改性劑如1-亮氨酸、甘露醇或硬脂酸鎂的粉末混合物。
適用于用電氫動力產(chǎn)生細霧的霧化器的溶液制劑可含有1μg至10mg式(I)化合物或其鹽，實際體積可在1至100μl范圍內(nèi)改變。典型配方可包含式(I)化合物或其鹽、丙二醇、無菌水、乙醇和氯化鈉。
氣霧劑或干粉配方優(yōu)選配置成輸送給患者的每次計量的劑量或“一噴”含有1至4000μg的式(I)化合物。使用氣霧劑的總?cè)談┝吭?μg至20mg的范圍內(nèi)，可以單劑量給藥，或更常見地以分劑量給藥。
或者，式(I)化合物也可以栓劑或陰道環(huán)形式給藥，也可以洗劑、溶液、霜劑、軟膏或散粉形式局部施用。式(I)化合物也可經(jīng)皮膚給藥，例如使用皮膚貼片。它們也可通過肺、陰道或直腸途徑給藥。
用于局部皮膚施用時，式(I)化合物可配制成含有所述活性化合物的適合軟膏，所述活性化合物懸浮或溶解于例如以下一種或多種混合物中礦物油、液體凡士林、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯聚氧丙烯化合物、乳化蠟和水?；蛘撸膳渲瞥蛇m合的洗劑或霜劑，懸浮或溶解于例如以下一種或多種的混合物中礦物油、脫水山梨醇單硬脂酸酯、聚乙二醇、液體石蠟、多乙氧基醚60、鯨蠟酯蠟、鯨蠟醇(cetearylalcohol)、2-辛基十二烷醇、芐醇和水。
式(I)化合物還可與環(huán)糊精組合使用。已知環(huán)糊精與藥物分子形成包合和非包合絡合物。形成藥物-環(huán)糊精絡合物可改變藥物分子的溶解度、溶解速率、生物利用率和/或穩(wěn)定性。藥物-環(huán)糊精絡合物普遍適用于大多數(shù)劑型和給藥途徑。代替直接與藥物絡合，環(huán)糊精也可用作輔助添加劑，例如用作載體、稀釋劑或增溶劑。最常用的是α-、β-和γ-環(huán)糊精，適合的例子描述在WO-A-91/11172、WO-A-94/02518和WO-A-98/55148中。
應理解本文中所有的治療包括治愈的、姑息性的和預防性的治療。
因此，本發(fā)明提供(i)式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物；(ii)式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物的制備方法；(iii)包括式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物以及藥學上可接受的賦形劑、稀釋劑或載體的藥物組合物；(iv)用作藥物的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或組合物；(v)式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或組合物用于制備具有A2a受體激動活性的藥物的用途；(vi)式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或組合物用于制備具抗炎劑的用途；(vii)式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或組合物用于制備具用于治療呼吸疾病的藥物的用途；(viii)如(vii)中所述用途，其中所述疾病選自成人呼吸窘迫綜合癥(ARDS)、支氣管炎、慢性支氣管炎、慢性梗阻性肺病、囊腫性纖維化、哮喘、肺氣腫、支氣管擴張、慢性竇炎和鼻炎；(ix)式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或組合物用于制備用于治療膿毒性休克、雄性勃起機能障礙、男性因素不育癥、女性因素不育癥、高血壓、中風、癲癇、腦局部缺血、周圍性血管疾病、局部缺血再灌注損傷、糖尿病、風濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、牛皮癬、皮炎、過敏性皮炎、濕疹、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩氏病、炎癥性腸病、幽門螺桿菌胃炎、非幽門螺桿菌胃炎、非甾族抗炎藥物誘發(fā)的對胃腸道的損傷或精神病、或用于傷口愈合的藥物的用途；(x)一種用A2a受體激動劑治療包括人類的哺乳動物的治療方法，包括用有效量的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或組合物治療所述哺乳動物；(xi)一種治療包括人類的哺乳動物的炎性疾病的治療方法，包括用有效量的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或組合物治療所述哺乳動物；(xii)一種治療包括人類的哺乳動物的呼吸疾病的治療方法，包括用有效量的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或組合物治療所述哺乳動物；(xiii)如(xii)中所述方法，其中所述疾病選自成人呼吸窘迫綜合癥(ARDS)、支氣管炎、慢性支氣管炎、慢性梗阻性肺病、囊腫性纖維化、哮喘、肺氣腫、支氣管擴張、慢性竇炎和鼻炎；(xiv)一種治療包括人類的哺乳動物的膿毒性休克、雄性勃起機能障礙、男性因素不育癥、女性因素不育癥、高血壓、中風、癲癇、腦局部缺血、周圍性血管疾病、局部缺血再灌注損傷、糖尿病、風濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、牛皮癬、皮炎、過敏性皮炎、濕疹、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩氏病、炎癥性腸病、幽門螺桿菌胃炎、非幽門螺桿菌胃炎、非甾族抗炎藥物誘發(fā)的對胃腸道的損傷或精神病、或用于傷口愈合的治療方法，包括用有效量的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或組合物治療所述哺乳動物；和(xv)本文中公開的一些新中間體。
以下實施例和制備中，“THF”意指四氫呋喃，“DMSO”意指二甲亞砜，“TLC”意指薄層色譜法。
以下實施例說明式(I)化合物的制備實施例16-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-{(2R，3R，4S，5S)-5-[(乙氨基)羰基]-3，4-二羥基四氫-2-呋喃基}-N-{2-[({[2-(1-哌啶基)乙基]氨基}羰基)氨基]乙基}-9H-嘌呤-2-甲酰胺
使N-(2-氨基乙基)-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-{(2R，3R，4S，5S)-5-[(乙氨基)羰基]-3，4-二羥基四氫-2-呋喃基}-9H-嘌呤-2-甲酰胺(制備10)(90mg，0.15mmol)和N-[2-(1-哌啶基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酰胺(制備18)(36mg，0.16mmol)溶于二氯甲烷(3ml)。加入甲苯(4ml)和異丙醇(1ml)，通過在常壓下蒸發(fā)除去所述二氯甲烷。剩余溶液在回流下加熱4小時。TLC分析顯示所述反應不完全，因而再加入N-[2-(1-哌啶基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酰胺(25mg，0.11mmol)，繼續(xù)加熱4小時。在減壓下除去溶劑，殘留物通過柱色譜法提純，在硅膠上用二氯甲烷∶甲醇∶濃氨水(90∶10∶1體積比)洗脫。使含產(chǎn)物的餾分蒸發(fā)，所得固體用乙醚研制，過濾，干燥，得到白色粉末形式的標題化合物(60mg)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.20(1H，s)，7.35-7.20(10H，m)，5.90(1H，m)，4.90-4.60(4H，m)，4.40(2H，m)，3.60-3.00(8H，m)，2.45-2.25(6H，m)，1.60-1.40(6H，m)，1.00(3H，t).
LRMS(熱噴涂)m/z[MH+]729.
實施例2N-{2-[({[2-(二異丙氨基)乙基]氨基}羰基)氨基]乙基}6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-{(2R，3R，4S，5S)-5-[(乙氨基)羰基]-3，4-二羥基四氫-2-呋喃基}-9H-嘌呤-2-甲酰胺
使N-(2-氨基乙基)-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-{(2R，3R，4S，5S)-5-[(乙氨基)羰基]-3，4-二羥基四氫-2-呋喃基}-9H-嘌呤-2-甲酰胺(制備10)(90mg，0.16mmol)和N-[2-(二異丙氨基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酰胺(制備19)(40mg，0.17mmol)溶于二氯甲烷(3ml)。加入甲苯(4ml)和異丙醇(1ml)，通過在常壓下蒸發(fā)除去所述二氯甲烷。剩余溶液在回流下加熱4小時。TLC分析顯示所述反應不完全，因而再加入N-[2-(二異丙氨基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酰胺(30mg，0.13mmol)，繼續(xù)加熱4小時。在減壓下除去溶劑，殘留物通過柱色譜法提純，在硅膠上用二氯甲烷∶甲醇∶濃氨水(90∶10∶1體積比)洗脫，得到白色固體形式的標題化合物(60mg)1H-NMR(400MHz，CDCl3+CD3OD)δ8.15(1H，s)，7.30-7.10(10H，m)，6.15(1H，m)，4.70-4.50(3H，m)，4.40-4.30(3H，m)，3.60-3.10(6H，m)，3.05-2.85(4H，m)，2.45(2H，m)，1.00-0.85(15H，m).
LRMS(熱噴涂)m/z[MH+]745.
實施例39-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羥基-5-(羥甲基)四氫-2-呋喃基]-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-N-{2-[({[2-(1-哌啶基)乙基]氨基}羰基)氨基]乙基}-9H-嘌呤-2-甲酰胺
使N-(2-氨基乙基)-9-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羥基-5-(羥甲基)四氫-2-呋喃基]-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-2-甲酰胺(制備17)(90mg，0.17mmol)和N-[2-(1-哌啶基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酰胺(制備18)(40mg，0.18mmol)溶于甲苯(4ml)和異丙醇(1ml)的混合物中，將所述溶液在回流下加熱4小時。在減壓下除去溶劑，殘留物通過柱色譜法提純，在硅膠上用二氯甲烷∶甲醇∶濃氨水(85∶15∶1.5體積比)洗脫。使含產(chǎn)物的餾分蒸發(fā)，所得固體用乙醚研制，過濾，干燥，得到白色粉末形式的標題化合物(85mg)1H-NMR(400MHz，CDCl3+CD3OD)δ7.95(1H，s)，7.35-7.15(10H，m)，5.85(1H，m)，4.85(1H，m)，4.40-4.20(5H，m)，4.00(1H，m)，3.80(1H，m)，3.60(1H，m)，3.50-3.30(3H，m)，3.10(2H，m)，2.35-2.15(6H，m)，1.50-1.30(6H，m).
LRMS(熱噴涂)m/z[MH+]688.
實施例49-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羥基-5-(羥甲基)四氫-2-呋喃基]-N-{2-[({[2-(二異丙氨基)乙基]氨基}羰基)氨基]乙基}-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-2-甲酰胺
使N-(2-氨乙基)-9-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羥基-5-(羥甲基)四氫-2-呋喃基]-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-2-甲酰胺(制備17)(90mg，0.17mmol)和N-[2-(二異丙氨基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酰胺(制備19)(50mg，0.19mmol)溶于甲苯(4ml)和異丙醇(1ml)的混合物中，將所述溶液在回流下加熱4小時。在減壓下除去溶劑，殘留物通過柱色譜法提純，在硅膠上用二氯甲烷∶甲醇∶濃氨水(85∶15∶1.5體積比)洗脫。使含產(chǎn)物的餾分蒸發(fā)，所得固體用乙醚研制，過濾，干燥，得到白色粉末形式的標題化合物(85mg)1H-NMR(400MHz，CDCl3+CD3OD)δ8.00(1H，s)，7.30-7.10(10H，m)，5.85(1H，m)，4.75(1H，m)，4.40-4.20(4H，m)，4.15(1H，m)，3.95(1H，m)，3.80(1H，m)，3.60-3.30(4H，m)，3.05-2.85(4H，m)，2.45(2H，m)，0.90(12H，d).
LRMS(熱噴涂)m/z[MH+]704.
實施例56-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-{(2R，3R，4S，5S)-5-[(乙氨基)羰基]-3，4-二羥基四氫-2-呋喃基}-N-{2-[({[2-(4-異丙基-1-哌啶基)乙基]氫基}羰基)氨基]乙基}-9H-嘌呤-2-甲酰胺
通過與實施例1類似的方法由N-(2-氨基乙基)-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-{(2R，3R，4S，5S)-5-[(乙氨基)羰基]-3，4-二羥基四氫-2-呋喃基}-9H-嘌呤-2-甲酰胺(制備10)和N-[2-(4-異丙基-1-哌啶基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酰胺(制備22)制備。
1H-NMR(400MHz，CD3OD/CDCl3)δ8.10(1H，s)，7.30-7.10(10H，m)，5.95(1H，d)，4.75(1H，br s)，4.50-4.20(5H，m)，3.50-3.40(2H，m)，3.20(1H，m)，3.10(2H，m)，2.80(2H，m)，2.25(2H，m)，1.80(2H，m)，1.55(2H，m)，1.30(1H，m)，1.10(2H，m)，0.95(3H，t)，0.90(1H，m)，0.80(6H，d).
LRMS(熱噴涂)m/z[MH+]772.
實施例6N-(2-{[({2-[環(huán)戊基(異丙基)氨基]乙基}氨基)羰基]氨基}乙基)-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-[(2R，3R，4S，5S)-5-[(乙氨基)羰基]-3，4-二羥基四氫-2-呋喃基}-9H-嘌呤-2-甲酰胺 通過與實施例1類似的方法由N-(2-氨基乙基)-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-{(2R，3R，4S，5S)-5-[(乙氨基)羰基]-3，4-二羥基四氫-2-呋喃基}-9H-嘌呤-2-甲酰胺(制備10)和N-{2-[環(huán)戊基(異丙基)氨基]乙基}-1H-咪唑-1-甲酰胺(制備26)制備。
1H-NMR(400MHz，CD3OD/CDCl3)δ8.15(1H，s)，7.35-7.15(10H，m)，6.10(1H，m)，4.70(2H，m)，4.55(1H，m)，4.40-4.30(3H，m)，3.60-2.90(10H，m)，2.60-2.40(2H，m)，1.70-1.20(8H，m)，1.00-0.90(9H，m).
實施例7N-(2-{[({2-[環(huán)己基(異丙基)氨基]乙基}氨基)羰基]氨基}乙基)-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-{(2R，3R，4S，5S)-5-[(乙氨基)羰基]-3，4-二羥基四氫-2-呋喃基}-9H-嘌呤-2-甲酰胺 通過與實施例1類似的方法由N-(2-氨基乙基)-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-{(2R，3R，4S，5S)-5-[(乙氨基)羰基]-3，4-二羥基四氫-2-呋喃基}-9H-嘌呤-2-甲酰胺(制備10)和N-{2-[環(huán)己基(異丙基)氨基]乙基}-1H-咪唑-1-甲酰胺(制備29)制備。
1H-NMR(400MHz，CD3OD/CDCl3)δ8.10(1H，s)，7.30-7.10(10H，m)，6.05(1H，m)，4.70-4.55(2H，m)，4.45(1H，m)，4.40-4.25(3H，m)，3.60-2.90(10H，m)，2.60-2.40(3H，m)，1.75-1.60(4H，m)，1.50(1H，m)，1.20-1.05(6H，m)，1.00-0.90(9H，m).
LRMS(熱噴涂)m/z[MH+]786.
實施例86-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-{(2R，3R，4S，5S)-5-[(乙氨基)羰基]-3，4-二羥基四氫-2-呋喃基}-N-{2-[({[1-(2-吡啶基)-4-哌啶基]氨基}羰基)氨基]乙基}-9H-嘌呤-2-甲酰胺 通過與實施例1類似的方法由N-(2-氨基乙基)-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-{(2R，3R，4S，5S)-5-[(乙氨基)羰基]-3，4-二羥基四氫-2-呋喃基}-9H-嘌呤-2-甲酰胺(制備10)和N-[1-(2-吡啶基)-4-哌啶基]-1H-咪唑-1-甲酰胺(制備30)制備。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ8.40(1H，m)，8.00(1H，d)，8.05(1H，d)，7.45(1H，m)，7.40-7.30(4H，m)，7.25-7.20(4H，m)，7.10(2H，m)，6.70(1H，d)，6.55(1H，m)，6.10(1H，m)，4.50-4.35(4H，m)，4.00(2H，m)，3.65(1H，m)，3.50(2H，m)，3.4(2H，m)，3.30(1H，m)，3.25(1H，m)，2.85(2H，m)，1.80(2H，m)，1.30(2H，m)，1.00(3H，m).
LRMS(熱噴涂)m/z[MH+]778.
實施例9-27下表所列實施例的化合物通過與實施例1類似的方法用適合的胺和咪唑烷(imidazolide)原料制備。
表1顯示出化合物的結(jié)構(gòu)，表2顯示出每個化合物的分析數(shù)據(jù)。
表1中術(shù)語“n-Bu”意指正丁基。
用于實施例13、24和25的咪唑烷原料可如Monatsh.Chem.，88，35(1957)中所述制備。
用于實施例14和26的咪唑烷原料可如J.Chem.Soc.PerkinTrans.1，11，1205(1996)中所述制備。
用于實施例15的咪唑烷原料可如Justus Liebigs Ann.Chem.，648，72(1961)中所述制備。
表1





表2
實施例28(2S，3S，4R，5R)-5-{2-({(3R)-3-[({[2-(二異丙氨基)乙基]氨基}羰基)氨基]吡咯烷基}-羰基)-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-N-乙基-3，4-二羥基四氫-2-呋喃甲酰胺 將6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-{(2R，3R，4S，5S)-5-[(乙氨基)羰基]-3，4-二羥基四氫-2-呋喃基}-9H-嘌呤-2-甲酸(制備39)(200mg，0.37mmol)、N-[2-(二異丙氨基)乙基]-N’-[(3R)-吡咯烷基]脲(制備44)(106mg，0.41mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸化物(79mg，0.41mmol)和1-羥基苯并三唑(5mg，0.037mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液在室溫下攪拌14小時。加入水(1ml)，分離有機層。水相用二氯甲烷(2×1ml)萃取，混合的萃取液經(jīng)無水硫酸鎂干燥。在減壓下使溶劑蒸發(fā)，殘留物通過柱色譜法提純，在硅膠上用二氯甲烷∶甲醇∶濃氨水(90∶10∶1體積比)至二氯甲烷∶甲醇∶濃氨水(80∶20∶1體積比)的梯度體系洗脫。適當?shù)酿s分蒸發(fā)后，殘留物用乙醚研制，過濾，干燥，得到白色固體形式的目標化合物(0.1g，35％)。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ8.25(1H，s)，7.30-7.10(10H，m)，5.95(1H，m)，4.70(1H，m)，4.45(2H，m)，4.30-4.10(4H，m)，3.70-3.40(4H，m)，3.30-3.00(7H，m)，2.50(2H，m)，2.20(2H，m)，1.80(1H，m)，1.10-0.90(15H，m).
LRMSm/z[MH+]771.
實施例29(2S，3S，4R，5R)-5-{2-({(3S)-3-[({[2-(二異丙氨基)乙基]氨基}羰基)氨基]吡咯烷基}-羰基)-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-N-乙基-3，4-二羥基四氫-2-呋喃甲酰胺 通過與實施例28相同的方法由6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-{(2R，3R，4S，5S)-5-[(乙氨基)羰基]-3，4-二羥基四氫-2-呋喃基}-9H-嘌呤-2-甲酸(制備39)和N-[2-(二異丙氨基)乙基]-N’-[(3S)-吡咯烷基]脲(制備45)制備。得到白色粉末狀的標題化合物。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ8.25(1H，s)，7.30-7.10(10H，m)，5.95(1H，m)，4.70(1H，m)，4.45(2H，m)，4.30-4.10(4H，m)，3.80-3.60(4H，m)，3.10-2.90(7H，m)，2.55(1H，m)，2.40(1H，m)，2.30(2H，m)，1.85(1H，m)，1.60(2H，m)，1.10-0.90(15H，m).
LRMSm/z[M-H+]769.
實施例306-{[2，2-雙(3-甲基苯基)乙基]氨基}-N-{2-[({[2-(二異丙氨基)乙基]氨基}羰基)-氨基]乙基}-9-{(2R，3R，4S，5S)-5-[(乙氨基)羰基]-3，4-二羥基四氫-2-呋喃基}-9H-嘌呤-2-甲酰胺 使(2R，3R，4S，5S)-4-(苯甲酰氧基)-2-(6-{[2，2-雙(3-甲基苯基)乙基]氨基}-2-碘-9H-嘌呤-9-基)-5-[(乙氨基)羰基]四氫-3-呋喃基苯甲酸酯(制備48)(200mg，0.24mmol)、N-(2-氨基乙基)-N’-[2-(二異丙氨基)乙基]脲(制備52)(270mg，1.18mmol)和四(三苯基膦)鈀(0)(27mg，0.024mmol)的THF(5ml)溶液在60℃和345kPa下在一氧化碳氣氛下羰基化14小時。TLC分析顯示出所要產(chǎn)物以及部分被保護的物質(zhì)。為完全脫除所述苯甲酸酯保護基，在減壓下使溶劑蒸發(fā)，殘留物溶于甲醇(10ml)，加入碳酸鈉(10mg)，將所述混合物在室溫下攪拌24小時。再在減壓下使溶劑蒸發(fā)，殘留物通過柱色譜法提純，在硅膠上用二氯甲烷∶甲醇(90∶10體積比)至二氯甲烷∶甲醇∶濃氨水(90∶10∶1體積比)的梯度體系洗脫。適當?shù)酿s分蒸發(fā)后，殘留物用乙醚研制，過濾，干燥，得到白色固體形式的目標化合物(0.11g，61％)。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ8.40(1H，s)，7.20-7.10(6H，m)，6.95(2H，m)，6.10(1H，m)，4.45-4.35(4H，m)，3.55-3.00(10H，m)，2.55(2H，m)，2.30(6H，s)，1.10-0.90(15H，m).
LRMSm/z[MH+]773.
實施例316-{[2，2-雙(3-氯苯基)乙基]氨基}-N-{2-[({[2-(二異丙氨基)乙基]氨基}羰基)-氨基]乙基}-9-{(2R，3R，4S，5S)-5-[(乙氨基)羰基]-3，4-二羥基四氫-2-呋喃基}-9H-嘌呤-2-甲酰胺 通過與實施例30類似的方法由(2R，3R，4S，5S)-4-(苯甲酰氧基)-2-(6-{[2，2-雙(3-氯苯基)乙基]氨基}-2-碘-9H-嘌呤-9-基)-5-[(乙氨基)羰基]四氫-3-呋喃基苯甲酸酯(制備49)和N-(2-氨乙基)-N’-[2-(二異丙氨基)乙基]脲(制備52)制備。得到白色固體形式的目標化合物。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ8.40(1H，s)，7.45-7.15(6H，m)，6.10(1H，m)，4.50-4.40(4H，m)，3.60-3.20(6H，m)，3.05(2H，m)，2.90(2H，m)，2.45(2H，m)，1.05(3H，t)，0.90(12H，d).
LRMSm/z[M-H+]815.
實施例326-{[2，2-雙(3-氯苯基)乙基]氨基}-9-{(2R，3R，4S，5S)-5-[(乙氨基)羰基]-3，4-二羥基四氫-2-呋喃基}-N-{2-[({[2-(1-哌啶基)乙基]氨基}羰基)氨基]乙基}-9H-嘌呤-2-甲酰胺 通過與實施例30類似的方法由(2R，3R，4S，5S)-4-(苯甲酰氧基)-2-(6-{[2，2-雙(3-氯苯基)乙基]氨基}-2-碘-9H-嘌呤-9-基)-5-[(乙氨基)羰基]四氫-3-呋喃基苯甲酸酯(制備49)和N-(2-氨基乙基)-N’-[2-(1-哌啶基)乙基]脲(制備53)制備。得到白色固體形式的目標化合物。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ8.40(1H，br s)，7.45-7.10(8H，m)，6.10(1H，d)，4.50-4.35(4H，m)，3.55-3.20(8H，m)，2.80-2.60(6H，m)，1.70-1.40(6H，m)，1.00(3H，t).
LRMSm/z[M-H+]797.
實施例336-{[2，2-雙(3-甲基苯基)乙基]氨基}-9-{(2R，3R，4S，5S)-5-[(乙氨基)羰基]-3，4-二羥基四氫-2-呋喃基}-N-{2-[({[2-(1-哌啶基)乙基]氨基}羰基)氨基]乙基}-9H-嘌呤-2-甲酰胺 通過與實施例30類似的方法由(2R，3R，4S，5S)-4-(苯甲酰氧基)-2-(6-{[2，2-雙(3-甲基苯基)乙基]氨基}-2-碘-9H-嘌呤-9-基)-5-[(乙氨基)羰基]四氫-3-呋喃基苯甲酸酯(制備48)和N-(2-氨乙基)-N’-[2-(1-哌啶基)乙基]脲(制備53)制備。得到白色固體形式的目標化合物。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ8.40(1H，br s)，7.20-7.10(6H，m)，6.95(2H，m)，6.10(1H，d)，4.45-4.30(4H，m)，3.55-3.20(8H，m)，2.80-2.60(6H，m)，2.20(6H，s)，1.70-1.40(6H，m)，1.00(3H，t).
LRMSm/z[MH+]758.
實施例344-[({[(2-{[(6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-{(2R，3R，4S，5S)-5-[(乙氨基)羰基]-3，4-二羥基四氫-2-呋喃基}-9H-嘌呤-2-基)羰基]氨基}乙基)氨基]羰基}-氨基)甲基]苯甲酸
使4-[({[(2-{[(6-[2，2-二苯基乙基]氨基)-9-{(2R，3R，4S，5S)-5-[(乙氨基)羰基]-3，4-二羥基四氫-2-呋喃基}-9H-嘌呤-2-基]羰基}氨基)乙基]氨基]羰基}氨基}甲基}苯甲酸芐酯(制備55)(150mg，0.18mmol)的乙醇(10ml)溶液在室溫和414kPa下在10％w/w鈀/碳(30mg)上氫化28小時。通過Arbocel(注冊商標)過濾除去催化劑，在減壓下使溶劑蒸發(fā)，得到白色粉末形式的標題化合物(26mg)。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ8.40(1H，s)，7.80(2H，d)，7.40(4H，m)，7.25(6H，m)，7.15(2H，m)，6.10(1H，m)，4.80(1H，m)，4.50-4.30(5H，m)，3.60-3.40(4H，m)，3.40-3.20(2H，m)，1.05(3H，t).
LRMSm/z[M-H+]750.
實施例356-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-{(2R，3R，4S，5S)-5-[(乙氨基)羰基]-3，4-二羥基四氫-2-呋喃基}-N-{2-[({[1-(2-吡啶基)-4-哌啶基]氨基}羰基)氨基]乙基}-9H-嘌呤-2-甲酰胺
向9-[(3aR，4R，6S，6aS)-6-[(乙氨基)羰基]-2，2-二甲基四氫呋喃并[3，4-d][1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-4-基]-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-N-{2-[({[1-(2-吡啶基)-4-哌啶基]氨基}羰基)氨基]乙基}-9H-嘌呤-2-甲酰胺(制備71)(20.9g，0.0255mol)的無水乙醇(200ml)中加入鹽酸水溶液(76.5ml 1M溶液，0.0765mol)，所得溶液在60-65℃下加熱24小時。使反應混合物冷卻至環(huán)境溫度，小心地加入碳酸氫鈉水溶液(200ml)。然后使所得混合物真空濃縮，所述含水混合物用乙酸乙酯(200ml)萃取，再用二氯甲烷(200ml)萃取。萃取液經(jīng)無水硫酸鎂干燥，產(chǎn)生膠質(zhì)沉積物，加入二氯甲烷(100ml)和甲醇(20ml)使之再溶解。然后使所得紫色溶液真空濃縮得到紫色泡沫狀粗產(chǎn)品(20.86g)，通過快速色譜法提純，在硅膠(600g)上用6％v/v甲醇/二氯甲烷至8％v/v甲醇/二氯甲烷至10％v/v甲醇/二氯甲烷至15％v/v甲醇/二氯甲烷的梯度洗脫，得到在不同純度的在幾個餾分中的標題化合物。使所述主餾分(11.4g)溶于二氯甲烷(264ml)，過濾除去不溶物。向此溶液中加入乙醚(112ml)，所得混濁混合物在室溫下攪拌1小時。然后過濾收集固體，在真空中干燥。然后將此物質(zhì)用研杵和研缽研磨，再在50℃下真空干燥，得到無色細粉狀的標題化合物(9.9g)。
LRMS(正大氣壓化學電離)m/z[MH+]778.
1H-NMR(600MHz，d6-DMSO，30℃)δ8.80(0.8H，br t)，8.67(0.2H，br s)，8.53(0.2H，br s)，8.48(0.8H，s)，8.28(1H，t)，8.10-8.02(1.8H，m)，7.84(0.2H，br s)，7.50-7.30(5H，m)，7.26(4H，t)，7.14(2H，t)，6.75(1H，d)，6,56(1H，dd)，6.11-5.82(3H，m)，5.65(1H，d)，5.57(0.2H，br s)，5.53(0.8H，d)，4.72(0.2H，br s)，4.68-4.50((2.2H，m)，4.36-4.21(2.8H，m)，4.17(0.8H，br s)，4.04(2H，br d)，3.67-3.55(1H，m)，3.40-3.10(6H，m(部分被水峰遮蔽))，2.91(0.4H，br s)，2.81(1.6H，br t)，1.74(2H，br d)，1.30-1.16(2H，m)，0.98(3H，t).
在70℃下獲得所述1H NMR波譜導致可歸因于30℃下對多于一種構(gòu)象異構(gòu)體觀察的信號的消失。
以下制備描述前面實施例中所用一些中間體的制備。
制備12，6-二氯-9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤 使2，6-二氯-9H-嘌呤(20g，0.11mol)和一水合4-甲苯磺酸(0.2g)溶于乙酸乙酯(300ml)，將所述混合物加熱至50℃，經(jīng)30分鐘緩慢地加入3，4-二氫-2H-吡喃(12.6ml，0.14mol)的乙酸乙酯(50ml)溶液。使反應混合物冷卻至室溫，加水(100ml)，通過添加碳酸氫鈉飽和水溶液將溶液的pH調(diào)至7。分離有機層，相繼用水和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，過濾，在減壓下除去溶劑。使殘留物與戊烷(×2)共沸，得到略微含有雜質(zhì)的白色固體形式的標題化合物(30.9g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.30(1H，s)，5.75(1H，dd)，4.25-4.15(1H，m)，3.85-3.70(1H，m)，2.20-1.60(6H，m).
制備22-氯-N-(2，2-二苯基乙基)-9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺 用N-乙基-N-異丙基-2-丙胺(47.5ml，0.27mol)和2，2-二苯基乙胺(24.8g，0.13mol)處理2，6-二氯-9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤(制備1)(30.9g，0.11mol)的異丙醇(600ml)溶液，所得混合物在回流下加熱3小時。在減壓下除去溶劑，殘留物與乙酸乙酯共沸。殘留物通過柱色譜法提純，在硅膠上用乙酸乙酯∶己烷(40∶60體積比)逐漸至乙酸乙酯∶己烷(60∶40體積比)的梯度體系洗脫，得到泡沫形式的標題化合物(49.7g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.95-7.75(1H，br s)，7.35-7.15(10H，m)，5.80-5.70(1H，br s)，5.65(1H，d)，4.35(1H，m)，4.30-4.18(1H，br s)，4.10(1H，d)，3.70(1H，t)，2.05-1.95(2H，m)，1.95-1.80(1H，m)，1.80-1.55(3H，m).
制備3N-(2，2-二苯基乙基)-2-(甲基硫烷基(sulfanyl))-9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺
用硫代甲醇鈉(10g，0.14mol)處理2-氯-N-(2，2-二苯基乙基)-9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺(制備2)(49.7g，0.11mol)的無水N，N-二甲基甲酰胺(200ml)溶液，所得混合物在氮氣氛下于100℃加熱90分鐘。將所述混合物在室溫下攪拌72小時，然后再在100℃加熱2小時。使反應混合物冷卻，用水(1000ml)稀釋。形成懸浮液，用乙醚(×2)萃取?；旌系挠袡C層相繼用水和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，過濾，在減壓下除去溶劑。殘留物與乙醚共沸，再與戊烷共沸，得到泡沫形式的標題化合物(48.9g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.80(1H，s)，7.20-7.10(10H，m)，5.70-5.55(2H，d)，4.40-4.20(3H，m)，4.20-4.05(1H，m)，3.80-3.65(1H，m)，2.60(3H，s)，2.15-1.90(3H，m)，1.90-1.60(3H，m).
制備4N-(2，2-二苯基乙基)-2-(甲磺?；?-9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺
將Oxone(注冊商標)(過氧一硫酸鉀)(44g，71.7mmol)的水(200ml)溶液經(jīng)2小時滴加至N-(2，2-二苯基乙基)-2-(甲基硫烷基)-9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺(制備3)(25g，56.2mmol)和碳酸氫鈉(20g，238mmol)的丙酮(1000ml)和水(250ml)溶液中。所得混合物在室溫下攪拌24小時，過濾，殘留物用丙酮洗滌。在減壓下從所述濾液中除去丙酮，所得含水殘留物用乙酸乙酯萃取，再用二氯甲烷萃取?；旌系挠袡C層用鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，過濾，在減壓下除去溶劑。殘留物用乙醚研制，過濾，用乙醚和戊烷洗滌，然后干燥，得到白色固體形式的標題化合物(20.32g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.00(1H，s)，7.35-7.15(10H，m)，6.05-5.95(1H，br s)，5.75(1H，d)，4.40-4.35(1H，m)，4.35-4.20(2H，br s)，4.15-4.05(1H，m)，3.75(1H，t)，3.30(3H，s)，2.18-2.05(1H，m)，2.05-1.98(1H，m)，1.98-1.80(1H，m)，1.80-1.60(3H，m).
制備56-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-2-甲腈 用氰化鉀(5.5g，84.6mmol)處理N-(2，2-二苯基乙基)-2-(甲磺酰基)-9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺(制備4)(20.1g，42.1mmol)的無水N，N-二甲基甲酰胺(100ml)溶液，所述混合物在氮氣氛下于120℃加熱24小時。使混合物冷卻至室溫，倒入水(1000ml)中，再連續(xù)攪拌1小時。過濾出所得固體，用水洗幾遍。然后使固體溶于二氯甲烷，所述溶液用水洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，過濾，在減壓下除去溶劑。殘留物與乙醚共沸(兩遍)，得到油狀的標題化合物(17g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.00(1H，s)，7.40-7.20(10H，m)，6.00-5.75(1H，br s)，5.70(1H，d)，4.40-4.20(3H，m)，4.20-4.10(1H，m)，3.80-3.70(1H，m)，2.20-1.90(3H，m)，1.90-1.60(3H，m).
制備66-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-2-甲腈 用2N鹽酸水溶液(50ml)處理6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-2-甲腈(制備5)(17g，40.1mmol)的乙醇(850ml)溶液，將所述混合物在室溫下攪拌24小時。在減壓下除去溶劑，殘留物溶于乙醇，再在減壓下除去溶劑。殘留物用乙醚研制，過濾，用乙醚和戊烷洗滌，干燥，得到固體形式的標題化合物(13.6g)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.30(1H，s)，8.20-8.05(1H，br s)，7.40-7.10(10H，m)，4.60-4.40(1.4H，m)，4.20-4.00(1.6H，m).
LRMS (熱噴涂)m/z[MH+]341.
制備76-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-2-甲酸甲酯
將6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-2-甲腈(制備6)(5.0g，14.7mmol)和甲醇鈉(4.0g，74.1mmol)的甲醇(300ml)溶液在回流下加熱24小時。再加入甲醇鈉(2.0g，37mmol)和甲醇(100ml)，繼續(xù)加熱24小時。使反應混合物冷卻，在減壓下除去溶劑。殘留物溶于四氫呋喃(THF)(375ml)，加入2N鹽酸水溶液(125ml)，將混合物在室溫下攪拌24小時。在減壓下除去THF，將所述懸浮液用飽和碳酸氫鈉水溶液堿化至pH7。加入乙酸乙酯(100ml)，濾出主要由所需產(chǎn)物組成的白色固體，用少許水和乙酸乙酯洗滌，干燥。在硅膠上用二氯甲烷∶甲醇(90∶10體積比)逐漸至二氯甲烷∶甲醇(75∶25體積比)的梯度體系洗脫通過柱色譜法提純，得到白色固體形式的標題化合物(1.25g，25％)。蒸發(fā)所述乙酸乙酯濾液得到2.6g所述起始原料。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ12.40(1H，br s)，8.05(1H，s)，7.55(1H，s)，7.30-7.20(10H，m)，4.80(2H，m)，4.75(1H，m)，3.80(3H，s).
LRMS(熱噴涂)m/z[MH+]375.
制備89-{(2R，3R，4R，5S)-3，4-雙(苯甲酰氧基)-5-[(乙氨基)羰基]-四氫-2-呋喃基}-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-2-甲酸甲酯
用N，O-雙(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(1.7ml，6.95mmol)處理6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-2-甲酸甲酯(制備7)(440mg，1.18mmol)的1，1，1-三氯乙烷(25ml)懸浮液。將所述混合物在回流下加熱1小時。使溶液冷卻至室溫，在減壓下除去溶劑。殘留物用(2S，3S，4R，5R)-和(2S，3S，4R，5S)-5-(乙酰氧基)-4-(苯甲酰氧基)-2-[(乙氨基)羰基]四氫-3-呋喃基苯甲酸酯(制備14)(620mg，1.4mmol)的無水甲苯(25ml)溶液處理，用三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯(0.26ml，1.42mmol)處理。然后將所得溶液在氮氣氛下于110℃加熱2.5小時。使混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯(200ml)稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。分離有機層，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，過濾，在減壓下除去溶劑。殘留物在硅膠上用二氯甲烷∶乙酸乙酯(5∶1體積比)再用二氯甲烷∶乙酸乙酯(1∶1體積比)以梯度方式洗脫通過柱色譜法提純，得到泡沫形式的標題化合物(540mg，60％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.10(3H，m)，7.80(2H，d)，7.60(1H，m)，7.50-7.40(4H，m)，7.35-7.20(16H，m)，6.40(1H，m)，6.20(2H，m)，5.90(1H，m)，4.90(1H，d)，4.40(3H，m)，4.00(3H，s)，3.55(1H，m)，3.35(1H，m)，1.15(3H，t).
LRMS(熱噴涂)m/z[MNa+]777.
制備96-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-{(2R，3R，4S，5S)-5-[(乙氨基)羰基]-3，4-二羥基四氫-2-呋喃基}-9H-嘌呤-2-甲酸甲酯 將9-{(2R，3R，4R，5S)-3，4-雙(苯甲酰氧基)-5-[(乙氨基)羰基]-四氫-2-呋喃基}-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-2-甲酸甲酯(制備8)(3.4g，4.5mmol)和碳酸鈉(50mg)的無水甲醇(60ml)溶液在室溫下攪拌4小時。在減壓下除去溶劑，使殘留物吸收至二氯甲烷∶甲醇(95∶5體積比，60ml)中。濾出無機鹽，濾液在減壓下蒸發(fā)。殘留物用乙醚研制，過濾，干燥，得到白色固體形式的標題化合物(2.4g，98％)。
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.60(1H，m)，8.15(2H，br s)，7.40-7.15(10H，m)，6.00(1H，br m)，5.60(1H，br s)，5.50(1H，br s)，4.60-4.40(3H，m)，4.30(1H，s)，4.10-4.05(2H，m)，4.00-3.80(3H，m)，3.20(2H，m)，1.00(3H，t).
LRMS(熱噴涂)m/z[MH+]547.
制備10N-(2-氨基乙基)-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-{(2R，3R，4S，5S)-5-[(乙氨基)羰基]-3，4-二羥基四氫-2-呋喃基}-9H-嘌呤-2-甲酰胺
將6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-{(2R，3R，4S，5S)-5-[(乙氨基)羰基]-3，4-二羥基四氫-2-呋喃基}-9H-嘌呤-2-甲酸甲酯(制備9)(1.1g，2mmol)和1，2-乙二胺(1.1g，18.3mmol)的混合物在105℃下加熱2.5小時。使所述混合物溶于少許二氯甲烷中，在硅膠上用二氯甲烷∶甲醇∶濃氨水(85∶15∶1.5體積比)洗脫通過柱色譜法提純。適當?shù)酿s分蒸發(fā)后，殘留物用乙醚研制，過濾，干燥，得到白色固體形式的目標化合物(0.99g，86％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.75(1H，br s)，8.60(1H，br s)，7.50(1H，br s)，7.40-7.20(10H，m)，6.90(1H，d)，6.10(1H，br s)，5.05(1H，s)，4.55(1H，s)，4.45-4.20(4H，m)，3.50-3.35(4H，m)，2.95(2H，t)，1.25(3H，t).
LRMS(熱噴涂)m/z[MH+]575.
制備11(3aS，4S，6R，6aR)-N-乙基-6-甲氧基-2，2-二甲基四氫呋喃并[3，4-d][1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-4-甲酰胺
將草酰氯(14.0ml，160mmol)滴加至攪拌的(3aR，4S，6R，6aR)-6-甲氧基-2，2-二甲基四氫呋喃并[3，4-d][1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-4-甲酸(J.Amer.Chem.Soc.，80，5168-5173(1958))(23.30g，107mmol)的無水二氯甲烷(120ml)和N，N-二甲基甲酰胺(2滴)溶液中，將所述混合物在室溫下攪拌3小時直至停止發(fā)生氣體。TLC分析顯示仍殘留一些原料，因而再加入N，N-二甲基甲酰胺(2滴)，繼續(xù)攪拌1小時。在減壓下除去溶劑，殘留物與無水二氯甲烷(×2)共沸。使殘留物溶于無水二氯甲烷(200ml)，滴加乙胺(2M四氫呋喃溶液，140ml，280mmol)處理所述溶液。使此溶液在室溫下靜置48小時。加入乙醚(250ml)，將混合物攪拌15分鐘。過濾所述混合物，在減壓下從濾液中除去溶劑。殘留物在硅膠上用二氯甲烷逐漸至二氯甲烷∶乙酸乙酯(44∶66體積比)的梯度體系洗脫通過柱色譜法提純，得到黃色固體形式的標題化合物(24.70g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ6.53(1H，br m)，5.12(1H，dd)，5.07(1H，d)，4.60(1H，d)，4.54(1H，dd)，3.46(3H，s)，3.32(2H，m)，1.51(3H，s)，1.34(3H，s)1.15(3H，t).
LRMS(熱噴涂)m/z[MH+]246.
制備12(2S，3S，4R，5R)-和(2S，3S，4R，5S)-N-乙基-3，4-二羥基-5-甲氧基四氫-2-呋喃甲酰胺
將(3aS，4S，6R，6aR)-N-乙基-6-甲氧基-2，2-二甲基四氫呋喃并[3，4-d][1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-4-甲酰胺(制備11)(24.60g，100mmol)和對甲苯磺酸吡啶鎓(2.50g，10mmol)的甲醇(500ml)溶液在回流下加熱18小時。NMR分析顯示仍殘留一些原料，因而在減壓下除去溶劑。使殘留物溶于甲醇(500ml)在回流下加熱8小時。NMR分析顯示仍殘留一些原料，因而在減壓下除去溶劑，使殘留物溶于甲醇(500ml)，繼續(xù)在回流下加熱24小時。在減壓下除去溶劑，殘留物與二氯甲烷(×3)共沸，得到油狀的α和β端基差向異構(gòu)體混合物形式的標題化合物(20.50g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ6.58(1H，br m)，4.99(0.25H，d)，4.94(0.75H，d)，4.46(0.25H，d)，4.37(1.5H，m)，4.24(0.25H，dd)，4.05(1H，m)，3.52(0.75H，s)，3.47(2.25H，s)，3.30(2H，m)，1.16(3H，m)制備13(2S，3S，4R，5R)-和(2S，3S，4R，5S)-4-(苯甲酰氧基)-2-[(乙氨基)羰基]-5-甲氧基四氫-3-呋喃基苯甲酸酯
將苯甲酰氯(30.0ml，259mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液滴加至(2S，3S，4R，5R)-和(2S，3S，4R，5S)-N-乙基-3，4-二羥基-5-甲氧基四氫-2-呋喃甲酰胺(制備12)(20.50g，100mmol)和吡啶(33.0ml，409mmol)的二氯甲烷(400ml)溶液中，所得混合物在室溫下攪拌18時。在減壓下除去溶劑，殘留物在乙醚和鹽酸水溶液(1M，300ml)之間分配。使所述層分離，水層再用乙醚萃取。使有機層混合，相繼用水和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，過濾，在減壓下除去溶劑。殘留物在硅膠上用二氯甲烷∶乙醚(95∶5體系比)逐漸至二氯甲烷∶乙醚(80∶20體積比)的梯度體系洗脫通過柱色譜法提純，得到油狀的α和β端基差向異構(gòu)體混合物形式的標題化合物(37.0g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.16(0.5H，d)，7.95(1.5H，d)，7.88(1.5H，d)，7.81(0.5H，d)，7.25-7.66(6H，m)，6.65(1H，br m)，5.88(1H，m)，5.60(0.75H，dd)，5.46(0.25H，d)，5.23(0.75H，d)，5.17(0.25H，t)，4.80(1H，m)，3.59(2.25H，s)，3.49(0.75H，s)，3.39(2H，m)，1.23(3H，t)制備14(2S，3S，4R，5R)-和(2S，3S，4R，5S)-5-(乙酰氧基)-4-(苯甲酰氧基)-2-[(乙氨基)羰基]四氫-3-呋喃基苯甲酸酯 使(2S，3S，4R，5R)-和(2S，3S，4R，5S)-4-(苯甲酰氧基)-2-[(乙氨基)羰基]-5-甲氧基四氫-3-呋喃基苯甲酸酯(制備13)(37.0g，89.6mmol)在乙酸(330ml，5.77mol)和乙酸酐(67ml，709mmol)混合物中的溶液冷卻至-10℃，然后滴加鹽酸水溶液(12N，7.0ml，132mmol)處理。將所述混合物攪拌18小時，在此期間使之升至室溫。使混合物冷卻至0℃后，緩慢地向所述混合物中加水(1000ml)，然后用乙酸乙酯(3×500ml)萃取。使有機層混合，相繼用水、飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，然后經(jīng)無水硫酸鎂干燥，過濾，在減壓下除去溶劑。殘留物在硅膠上用乙醚∶戊烷(66∶44體積比)逐漸至乙醚的梯度體系洗脫通過柱色譜法提純。殘留物進一步在硅膠上用二氯甲烷∶乙醚(95∶5體積比)逐漸至二氯甲烷∶乙醚(90∶10體積比)的梯度體系洗脫通過柱色譜法提純，得到α和β端基差向異構(gòu)體混合物形式的標題化合物(15.40g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.12(0.8H，d)，7.97(1.2H，d)，7.92(1.2H，d)，7.79(0.8H，d)，7.24-7.65(6H，m)，6.73(0.4H，d)，6.62(0.4H，br m)，6.46(0.6H，br m)，6.42(0.6H，d)，6.07(0.4H，dd)，5.95(0.6H，t)，5.72(0.6H，d)，5.44(0.4H，t)，4.94(0.4H，d)，4.86(0.6H，d)，3.36(2H，m)，2.17(1.8H，s)，2.10(1.2H，s)，1.20(3H，m).
制備159-{(2R，3R，4R，5R)-3，4-雙(乙酰氧基)-5-[(乙酰氧基)甲基]-四氫-2-呋喃基}-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-2-甲酸甲酯
用N，O-雙(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(4.8ml，19.6mmol)處理6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-2-甲酸甲酯(制備7)(1.5g，4.02mmol)的1，1，1-三氯乙烷(40ml)懸浮液。將所述混合物在回流下加熱2小時。使溶液冷卻至室溫，在減壓下除去溶劑。使殘留物吸收至無水甲苯(40ml)中，加入1，2，3，5-四-O-乙?；?β-D-呋喃核糖(1.65g，5.19mmol)和三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯(0.98ml，5.43mmol)。所得溶液在氮氣氛下在回流下加熱3小時。使混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯(200ml)稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。分離有機層，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，過濾，在減壓下除去溶劑。殘留物在硅膠上用乙酸乙酯∶戊烷(70∶30體積比)再用乙酸乙酯∶戊烷(80∶20體積比)再用乙酸乙酯以梯度方式洗脫通過柱色譜法提純，得到泡沫形式的標題化合物(2.05g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.00(1H，br s)，7.35-7.20(11H，m)，6.25(1H，m)，5.85-5.70(3H，m)，4.50-4.30(5H，m)，4.00(3H，s)，2.15(3H，s)，2.10(3H，s)，2.05(3H，s).
LRMS(熱噴涂)m/z[MNa+]655制備169-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羥基-5-(羥甲基)四氫-2-呋喃基]-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-2-甲酸甲酯
將9-((2R，3R，4R，5R)-3，4-雙(乙酰氧基)-5-[(乙酰氧基)甲基]-四氫-2-呋喃基}-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-2-甲酸甲酯(制備15)(2.0g，3.17mmol)、碳酸鈉(35mg)和無水甲醇(40ml)的溶液在室溫下攪拌3.5小時。在減壓下除去溶劑，殘留物在硅膠上用二氯甲烷∶甲醇(94∶6體積比)再用二氯甲烷∶甲醇(92∶8體積比)梯度洗脫通過柱色譜法提純，得到白色粉末狀的標題化合物(1.5g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.80(1H，br s)，7.35-7.20(10H，m)，5.95(1H，brs)，5.75(2H，m)，5.10(1H，m)，4.90(1H，br s)，4.40(3H，m)，4.30(1H，s)，4.15(1H，m)，3.90(1H，m)，3.80-3.70(4H，m)；3.15(1H，s).
LRMS(熱噴涂)m/z[MNa+]528制備17N-(2-氨基乙基)-9-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羥基-5-(羥甲基)四氫-2-呋喃基]-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-2-甲酰胺 將9-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羥基-5-(羥甲基)四氫-2-呋喃基]-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-2-甲酸甲酯(制備16)(0.52g，1.03mmol)和1，2-乙二胺(0.6g，10mmol)的混合物在105℃下加熱3小時。使混合物溶于少許二氯甲烷，在硅膠上用二氯甲烷∶甲醇∶濃氨水(85∶15∶1.5體積比)洗脫通過柱色譜法提純。適當?shù)酿s分蒸發(fā)后，殘留物用乙醚研制，過濾，干燥，得到白色固體形式的目標化合物(0.43g，78％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.00(1H，s)，7.30-7.15(12H，m)，5.85(1H，d)，4.70(1H，t)，4.40-4.30(2H，m)，4.30-4.10(3H，m)，3.95-3.85(1H，m)，3.80-3.70(1H，m)，3.50-3.40(2H，m)，2.80(2H，m).
LRMS(熱噴涂)m/z[MH+]534.
制備18N-[2-(1-哌啶基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酰胺 在室溫下將2-(1-哌啶基)乙胺(1.28g，10mmol)加入攪拌的N，N’-羰基二咪唑(1.62g，10mmol)的THF(25ml)溶液中。將所述反應混合物攪拌過夜，通過在減壓下蒸發(fā)除去溶劑。使殘留物在乙酸乙酯(100ml)和水(50ml)之間分配，分離乙酸乙酯層，用鹽水(30ml)洗滌，干燥(Na2SO4)。在減壓下使溶劑蒸發(fā)，得到白色固體形式的標題化合物(1.8g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.10(1H，s)，7.35(1H，s)，7.10(1H，s)，6.80(1H，br s)，3.45(2H，m)，2.55(2H，m)，2.50-2.30(4H，m)，1.60-1.40(6H，m).
制備19N-[2-(二異丙氨基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酰胺
在室溫下將N1，N1-二異丙基-1，2-乙二胺(1g，6.94mmol)加入攪拌的N，N’-羰基二咪唑(1.12g，6.94mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液中。將所述反應混合物攪拌1小時，用二氯甲烷(50ml)稀釋，用水(60ml)洗滌，干燥(無水硫酸鎂)，在減壓下除去溶劑。得到白色固體形式的標題化合物(600mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.05(1H，s)，7.25(1H，s)，7.05(1H，s)，6.65(1H，br s)，3.40-3.35(2H，m)，3.10-3.00(2H，m)，2.75-2.70(2H，m)，1.05-1.00(6H，m).
制備202-[2-(4-異丙基-1-哌啶基)乙基]-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮 將4-異丙基哌啶(3.3g，20.2mmol)、N-(2-溴乙基)苯鄰二甲酰亞胺(5.4g，21.3mmol)、碳酸鉀(5.9g，45.4mmol)和乙腈(100ml)的溶液在回流下加熱2.5小時，然后在室溫下攪拌過夜。在減壓下除去溶劑，使殘留物在乙酸乙酯(100ml)和水(100ml)之間分配。分離有機層，水層再用乙酸乙酯(100ml)萃取。使混合的有機萃取液干燥(Na2SO4)，通過在減壓下蒸發(fā)除去溶劑。所得油在硅膠上用二氯甲烷至二氯甲烷∶乙醚(50∶50體積比)至乙醚的梯度體系洗脫通過柱色譜法提純，得到標題化合物(3.3g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.80(2H，m)，7.70(2H，m)，3.80(2H，t)，3.00(2H，m)，2.60(2H，t)，1.95(2H，m)，1.60(2H，m)，1.40(1H，m)，1.20(2H，qd)，0.95(1H，m)，0.80(6H，d).
LRMS(熱噴涂)m/z[MH+]301
制備212-(4-異丙基-1-哌啶基)乙胺 將2-[2-(4-異丙基-1-哌啶基)乙基]-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮(制備20)(3.2g，10.6mmol)在33％w/w甲胺的乙醇溶液(60ml)中的溶液在回流下加熱3小時。在減壓下除去溶劑，再加乙醇(60ml)，再在減壓下除去溶劑。使殘留物懸浮于二氯甲烷(100ml)，濾出固體。用二氯甲烷(100ml)洗滌。使濾液在減壓下蒸發(fā)，所得油在硅膠上用二氯甲烷∶甲醇∶0.88NH3水溶液(90∶10∶1體積比)洗脫通過柱色譜法提純，得到無色的油。球至球(bulb-to-bulb)蒸餾(150-160℃，4kPa)得到標題化合物(1.0g，55％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.90(2H，m)，2.80(2H，t)，2.40(2H，t)，1.95(2H，m)，1.65(2H，m)，1.40(1H，m)，1.30-1.20(4H，m)，1.00(1H，m)，0.85(6H，d).
LRMS(熱噴涂)m/z[MH+]171.
制備22N-[2-(4-異丙基-1-哌啶基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酰胺 通過與制備19類似的方法由2-(4-異丙基-1-哌啶基)乙胺(制備21)和N，N’-羰基二咪唑制備。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.10(1H，s)，7.35(1H，s)，7.10(1H，s)，6.80(1H，br s)，3.45(2H，m)，2.55(2H，m)，2.50-2.30(4H，m)，1.60-1.40(6H，m).
制備23N-異丙基環(huán)戊胺 將Pearlman’s催化劑(20％w/w氫氧化鈀/碳)(1.5g)加至環(huán)戊胺(15ml，0.21mol)的丙酮(200ml)溶液中。將所述反應混合物在414kPa(60psi)氫氣氛下攪拌。攪拌16小時后，通過Arbocel(注冊商標)過濾所述反應混合物，在減壓下除去溶劑，得到稀油狀標題化合物(15ml)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.20-3.10(1H，m)，2.90-2.80(1H，m)，1.95-1.85(2H，m)，1.75-1.45(4H，m)，1.35-1.20(2H，m)，1.10-1.00(6H，m).
制備24[環(huán)戊基(異丙基)氨基]乙腈 將羥基乙腈(8.2ml 70％w/w水溶液，0.1mol)加至N-異丙基環(huán)戊胺(11.43g，0.09mol)(制備23)的乙醇(60ml)溶液中。將反應混合物在回流下加熱3小時，使之冷卻，在減壓下除去溶劑。殘留物在硅膠上用二氯甲烷∶甲醇(98∶2體積比)洗脫通過色譜法提純，得到透明油狀的標題化合物(14.1g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.60-3.50(2H，s)，3.30-3.20(2H，m)，2.00-1.85(2H，m)，1.80-1.55(4H，m)，1.45-1.30(2H，m)，1.15-1.05(6H，m).
制備25N1-環(huán)戊基-N1-異丙基-1，2-乙二胺 將氫化鋁鋰(66ml 1M四氫呋喃溶液，0.066mol)加至在0℃下攪拌的[環(huán)戊基(異丙基)氨基]乙腈(10g，0.66mol)(制備24)的四氫呋喃(100ml)溶液中。將所述反應混合物在0℃下攪拌20分鐘，然后在回流下加熱2小時。使反應混合物冷卻至室溫，靜置過夜。使反應混合物在冰浴中冷卻，滴加4.8ml 7.5％w/w氫氧化鈉水溶液處理，再用7.4ml水處理。在減壓下除去溶劑，殘留物用乙醚(200ml)漿化30分鐘，然后過濾。在減壓下使濾液蒸發(fā)，得到無色油狀的標題化合物(10.30g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.10-2.95(2H，m)，2.70-2.60(2H，m)，2.50-2.40(2H，m)，1.80-1.45(10H，m)，1.05-0.95(6H，m).
LRMS(熱噴涂)m/z[MH+]171.
制備26N-{2-[環(huán)戊基(異丙基)氨基]乙基}-1H-咪唑-1-甲酰胺 通過與制備19類似的方法由N1-環(huán)戊基-N1-異丙基-1，2-乙二胺(制備25)和N，N’-羰基二咪唑制備。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.10(1H，s)，7.35(1H，s)，7.10(1H，s)，6.8(1H，br s)，3.45(2H，m)，2.55(2H，m)，2.50-2.30(4H，m)，1.60-1.40(6H，m).
制備27[環(huán)己基(異丙基)氨基]乙腈 通過與制備24類似的方法由N-異丙基環(huán)己基胺和羥基乙腈制備。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.55(2H，s)，3.20(1H，m)，2.65(1H，m)，1.85-1.70(4H，m)，1.30-1.20(4H，m)，1.10(8H，m).
制備28N1-環(huán)己基-N1-異丙基-1，2-乙二胺 通過與制備25類似的方法由[環(huán)己基(異丙基)氨基]乙腈(制備27)制備。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.00(1H，m)，2.60(2H，m)，2.50(2H，m)，2.40(1H，m)，1.75-1.65(4H，m)，1.25-1.10(4H，m)，1.05-0.90(8H，m).
制備29N-{2-[環(huán)己基(異丙基)氨基]乙基}-1H-咪唑-1-甲酰胺
通過與制備19類似的方法由N1-環(huán)己基-N1-異丙基-1，2-乙二胺(制備28)和N，N’-羰基二咪唑制備。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.05(1H，s)，7.30(1H，s)，7.10(1H，s)，6.65(1H，br s)，3.40(2H，m)，3.10(2H，m)，2.75(2H，m)，2.45(1H，m)，1.80-1.60(4H，m)，1.30-1.20(4H，m)，1.10-1.00(8H，m).
制備30N-[1-(2-吡啶基)-4-哌啶基]-1H-咪唑-1-甲酰胺 通過與制備19類似的方法由1-(2-吡啶基)-4-氨基哌啶(WO99/65895)和N，N’-羰基二咪唑制備。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.15(1H，m)，8.05(1H，s)，7.45(1H，m)，7.20(1H，s)，7.00(1H，s)，6.65(1H，m)，6.55(1H，m)，5.90(1H，d)，4.25(2H，d)，4.05(1H，m)，2.95(2H，t)，2.10(2H，d)，1.55(2H，t).
制備31N-(3-氨基丙基)-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-{(2R，3R，4S，5S)-5-[(乙氨基)羰基]-3，4-二羥基四氫-2-呋喃基}-9H-嘌呤-2-甲酰胺
將6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-{(2R，3R，4S，5S)-5-[(乙氨基)羰基]-3，4-二羥基四氫-2-呋喃基}-9H-嘌呤-2-甲酸甲酯(制備9)(0.35g，0.64mmol)和1，3-二氨基丙烷(0.45g，6.1mmol)的混合物在100℃下加熱3小時。使所述混合物溶于少許二氯甲烷中，在硅膠上用二氯甲烷∶甲醇∶濃氨水(80∶20∶1.2體積比)至二氯甲烷∶甲醇∶濃氨水(88∶12∶2體積比)的梯度體系洗脫通過柱色譜法提純。適當?shù)酿s分蒸發(fā)后，殘留物用乙醚研制，過濾，干燥，得到白色固體形式的目標化合物(0.22g，58％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.40(1H，br s)，7.35-7.15(10H，m)，6.30(1H，m)，4.70-4.50(3H，m)，4.40-4.20(3H，m)，3.50(2H，m)，3.30(2H，m)，2.85(2H，m)，1.80(2H，m)，1.10(3H，t).
LRMSm/z[MH+]590.
制備32反式-N-(4-氨基環(huán)己基)-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-{(2R，3R，4S，5S)-5-[(乙氨基)羰基]-3，4-二羥基四氫-2-呋喃基}-9H-嘌呤-2-甲酰胺
將6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-{(2R，3R，4S，5S)-5-[(乙氨基)羰基]-3，4-二羥基四氫-2-呋喃基}-9H-嘌呤-2-甲酸甲酯(制備9)(0.35g，0.64mmol)和反式-1，4-二氨基環(huán)己烷(0.6g，6.14mmol)的混合物在105℃下加熱3小時。使所述混合物溶于少許二氯甲烷中，在硅膠上用二氯甲烷∶甲醇∶濃氨水(80∶20∶1.2體積比)至二氯甲烷∶甲醇∶濃氨水(88∶12∶2體積比)的梯度體系洗脫通過柱色譜法提純。適當?shù)酿s分蒸發(fā)后，殘留物用乙醚研制，過濾，干燥，得到白色固體形式的目標化合物(0.32g，79％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.80(1H，br s)，8.10(1H，m)，7.60(1H，m)，7.40-7.20(10H，m)，7.00(1H，m)，6.15(1H，m)，5.15(1H，m)，4.50(1H，m)，4.40-4.20(3H，m)，3.80(1H，m)，3.40(2H，m)，2.75(1H，m)，2.10(2H，m)，1.95(2H，m)，1.40-1.20(7H，m).
LRMSm/z[MH+]630.
制備33N-(1-芐基-4-哌啶基)-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-{(2R，3R，4S，5S)-5-[(乙氨基)羰基]-3，4-二羥基四氫-2-呋喃基}-9H-嘌呤-2-甲酰胺
將6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-{(2R，3R，4S，5S)-5-[(乙氨基)羰基]-3，4-二羥基四氫-2-呋喃基}-9H-嘌呤-2-甲酸甲酯(制備9)(1.0g，1.83mmol)和1-苯基-4-哌啶基胺(2.4ml，11mmol)的混合物在105℃下加熱4小時。使所述混合物溶于少許二氯甲烷中，在硅膠上用二氯甲烷∶甲醇(98∶2體積比)至二氯甲烷∶甲醇(95∶5體積比)的梯度體系洗脫通過柱色譜法提純。適當?shù)酿s分蒸發(fā)后，殘留物用乙醚研制，過濾，干燥，得到白色固體形式的目標化合物(1.0g，80％)。
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.45(1H，br s)，8.30(2H，m)，8.20(1H，m)，7.40-7.10(15H，m)，5.95(1H，m)，5.60(1H，m)，5.50(1H，m)，4.60-4.50(2H，m)，4.25(1H，s)，4.20-4.10(3H，m)，3.80(1H，m)，3.40(2H，m)，3.20(2H，m)，2.70(2H，m)，2.05(2H，m)，1.80(2H，m)，1.60(2H，m)，0.90(3H，m).
LRMSm/z[M-H+]703.
制備34N-[(3R)-1-芐基吡咯烷基]-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-{(2R，3R，4S，5S)-5-[(乙氨基)羰基]-3，4-二羥基四氫-2-呋喃基}-9H-嘌呤-2-甲酰胺
通過與制備33類似的方法由6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-{(2R，3R，4S，5S)-5-[(乙氨基)羰基]-3，4-二羥基四氫-2-呋喃基}-9H-嘌呤-2-甲酸甲酯(制備9)和(3R)-1-芐基吡咯烷基胺制備。得到白色固體形式的目標化合物。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ8.40(1H，br s)，7.40-7.10(15H，m)，6.10(1H，m)，4.60-4.30(7H，m)，3.60(2H，m)，3.30(2H，m)，2.90-2.60(3H，m)，2.50-2.30(2H，m)，1.80(1H，m)，1.05(3H，t).
LRMSm/z[M-H+]689.
制備35N-[(3S)-1-芐基吡咯烷基]-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-{(2R，3R，4S，5S)-5-[(乙氨基)羰基]-3，4-二羥基四氫-2-呋喃基}-9H-嘌呤-2-甲酰胺 通過與制備33類似的方法由6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-{(2R，3R，4S，5S)-5-[(乙氨基)羰基]-3，4-二羥基四氫-2-呋喃基}-9H-嘌呤-2-甲酸甲酯(制備9)和(3S)-1-芐基吡咯烷基胺制備。得到白色固體形式的目標化合物。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ8.35(1H，br s)，7.40-7.10(15H，m)，6.05(1H，m)，4.80(1H，m)，4.60-4.30(6H，m)，3.60(2H，m)，3.30-3.20(2H，m)，2.85(1H，m)，2.75(1H，m)，2.65(1H，m)，2.50-2.30(2H，m)，1.80(1H，m)，0.95(3H，t).
LRMSm/z[M-H+]689.
制備366-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-{(2R，3R，4S，5S)-5-[(乙氨基)羰基]-3，4-二羥基四氫-2-呋喃基}-N-(4-哌啶基)-9H-嘌呤-2-甲酰胺 將N-(1-芐基-4-哌啶基)-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-{(2R，3R，4S，5S)-5-[(乙氨基)羰基]-3，4-二羥基四氫-2-呋喃基}-9H-嘌呤-2-甲酰胺(制備33)(1.03g，1.47mmol)、氫氧化鈀(II)(0.9g)和甲酸銨(0.46g，7.3mmol)的乙醇(10ml)溶液在回流下加熱3小時。通過Arbocel(注冊商標)過濾除去催化劑，通過在減壓下蒸發(fā)除去溶劑，殘留物在硅膠上用二氯甲烷∶甲醇∶濃氨水(90∶10∶1體積比)至二氯甲烷∶甲醇∶濃氨水(80∶20∶2體積比)的梯度體系洗脫通過柱色譜法提純。適當?shù)酿s分蒸發(fā)后，得到白色固體形式的目標化合物(0.6g，67％)。
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.45(1H，br s)，8.30(2H，m)，8.20(1H，m)，7.40-7.10(15H，m)，5.95(1H，m)，5.70-5.50(2H，m)，4.70-4.50(2H，m)，4.25(1H，s)，4.20-4.10(3H，m)，3.80(1H，m)，3.20(2H，m)，2.95(2H，m)，2.55(2H，m)，1.80(2H，m)，1.40(2H，m)，0.90(3H，m).
LRMSm/z[MH+]615.
制備376-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-{(2R，3R，4S，5S)-5-[(乙氨基)羰基]-3，4-二羥基四氫-2-呋喃基}-N-[(3R)-吡咯烷基]-9H-嘌呤-2-甲酰胺 通過與制備36類似的方法由N-[(3R)-1-芐基吡咯烷基]-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-{(2R，3R，4S，5S)-5-[(乙氨基)羰基]-3，4-二羥基四氫-2-呋喃基}-9H-嘌呤-2-甲酰胺(制備34)制備。得到白色固體形式的目標化合物。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ8.40(1H，br s)，7.35-7.10(10H，m)，6.10(1H，m)，4.60-4.30(6H，m)，3.40(2H，m)，3.30-3.20(2H，m)，2.35(1H，m)，2.10(1H，m)，1.25(2H，m)，1.00(3H，t).
LRMSm/z[M-H+]599.
制備386-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-{(2R，3R，4S，5S)-5-[(乙氨基)羰基]-3，4-二羥基四氫-2-呋喃基}-N-[(3S)-吡咯烷基]-9H-嘌呤-2-甲酰胺 通過與制備36類似的方法由N-[(3S)-1-芐基吡咯烷基]-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-{(2R，3R，4S，5S)-5-[(乙氨基)羰基]-3，4-二羥基四氫-2-呋喃基}-9H-嘌呤-2-甲酰胺(制備35)制備。得到白色固體形式的目標化合物。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ8.40(1H，br s)，7.35-7.10(10H，m)，6.10(1H，m)，4.55-4.25(6H，m)，3.30-3.20(2H，m)，3.00(2H，m)，2.30(1H，m)，1.90(1H，m)，1.25(2H，m)，1.00(3H，t).
LRMSm/z[MH+]601.
制備396-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-{(2R，3R，4S，5S)-5-[(乙氨基)羰基]-3，4-二羥基四氫-2-呋喃基}-9H-嘌呤-2-甲酸
將6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-{(2R，3R，4S，5S)-5-[(乙氨基)羰基]-3，4-二羥基四氫-2-呋喃基}-9H-嘌呤-2-甲酸甲酯(制備9)(0.7g，1.28mmol)和10％w/w氫氧化鈉水溶液(1.3ml，3.2mmol)的甲醇(2.3ml)溶液在室溫下攪拌14小時。通過添加2N鹽酸水溶液將溶液調(diào)至pH4，過濾收集沉淀的白色固體。將所述固體用水洗滌，在減壓下干燥，得到白色粉末狀目標化合物(0.21g，30％)。
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.65-8.45(1H，m)，8.35(1H，br s)，8.05(1H，br s)，7.40-7.10(10H，m)，6.05-5.95(1H，m)，5.70(1H，br s)，4.60-4.40(2H，m)，4.30-4.10(3H，m)，3.20(2H，m)，0.90(3H，t).
LRMSm/z[MH+]615.
制備40(2S，3S，4R，5R)-5-[6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-2-({4-[(三氟乙?；?氨基]-1-哌啶基}羰基)-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-3，4-二羥基四氫-2-呋喃甲酰胺
將6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-{(2R，3R，4S，5S)-5-[(乙氨基)羰基]-3，4-二羥基四氫-2-呋喃基}-9H-嘌呤-2-羧酸(制備39)(0.2g，0.38mmol)、2，2，2-三氟-N-(4-哌啶基)乙酰胺(83mg，0.42mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸化物(81mg，0.42mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液在室溫下攪拌48小時，然后在回流下加熱96小時。使溶液冷卻至室溫，然后通過在減壓下蒸發(fā)除去溶劑。殘留物在硅膠上用二氯甲烷∶甲醇∶濃氨水(95∶5∶1體積比)至二氯甲烷∶甲醇∶濃氨水(80∶20∶1體積比)的梯度體系洗脫通過柱色譜法提純。適合的餾分蒸發(fā)后，得到白色固體形式的目標化合物(43mg，18％)。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ8.20(1H，s)，7.30-7.10(10H，m)，5.95(1H，m)，4.70-4.60(2H，m)，4.50-4.40(2H，m)，4.30-4.20(3H，m)，4.00(1H，m)，3.65(1H，m)，3.20(2H，m)，2.95(1H，m)，2.00(1H，m)，1.90(1H，m)，1.60(2H，m)，1.05(3H，t).
LRMSm/z[M-H+]709.
制備41(2S，3S，4R，5R)-5-{2-[(4-氨基-1-哌啶基)羰基]6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-N-乙基-3，4-二羥基四氫-2-呋喃甲酰胺
將(2S，3S，4R，5R)-5-[6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-2-({4-[(三氟乙?；?氨基]-1-哌啶基}羰基)-9H-嘌呤-9-基]-N-乙基-3，4-二羥基四氫-2-呋喃甲酰胺(制備40)(40mg，0.056mmol)的甲醇(1ml)溶液和濃氨水溶液(0.5ml)在室溫下攪拌48小時。在減壓下蒸發(fā)除去溶劑，得到白色固體形式的目標化合物(35mg)。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ8.25(1H，s)，7.30-7.10(10H，m)，6.00(1H，m)，4.70-4.60(2H，m)，4.50-4.40(2H，m)，4.30-4.10(3H，m)，3.70(1H，m)，3.40(1H，m)，3.20(2H，m)，2.95(1H，m)，2.10(1H，m)，1.95(1H，m)，1.60(2H，m)，1.05(3H，t).
LRMSm/z[MH+]615.
制備42N-[(3R)-1-芐基吡咯烷基]-N’-[2-(二異丙氨基)乙基]脲
將(3R)-1-芐基吡咯烷基胺(0.5g，2.84mmol)加至攪拌的N-[2-(二異丙氨基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酰胺(制備19)(0.68g，2.84mmol)的1，1，1-三氯乙烷(2.5ml)和異丙醇(2.5ml)溶液中，所述反應混合物在回流下加熱4小時。使溶液冷卻至室溫，在減壓下蒸發(fā)除去溶劑。殘留物在硅膠上用二氯甲烷∶甲醇∶濃氨水(95∶5∶0.5體積比)至二氯甲烷∶甲醇∶濃氨水(90∶10∶2體積比)的梯度體系洗脫通過柱色譜法提純。適當?shù)酿s分蒸發(fā)后，得到白色固體形式的目標化合物(0.98g)。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ7.30-7.20(5H，m)，4.15(1H，m)，3.60-3.50(2H，m)，3.30-3.20(2H，m)，3.10-3.00(4H，m)，2.80-2.65(2H，m)，2.55-2.30(4H，m)，2.20(1H，m)，1.55(1H，m)，1.00(12H，d).
LRMSm/z[MH+]348.
制備43N-[(3S)-1-芐基吡咯烷基]-N’-[2-(二異丙氨基)乙基]脲 通過與制備42相同的方法由(3S)-1-芐基吡咯烷基胺和N-[2-(二異丙氨基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酰胺(制備19)制備。得到白色固體形式的目標化合物。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ7.30-7.20(5H，m)，4.15(1H，m)，3.60-3.50(2H，m)，3.30-3.20(2H，m)，3.10-3.00(4H，m)，2.80-2.65(2H，m)，2.55-2.30(4H，m)，2.20(1H，m)，1.55(1H，m)，1.00(12H，d).
LRMSm/z[MH+]348.
制備44N-[2-(二異丙氨基)乙基]-N’-[(3R)-吡咯烷基]脲 將N-[(3R)-1-芐基吡咯烷基]-N’-[2-(二異丙氨基)乙基]脲(制備42)(1.10g，3.16mmol)、氫氧化鈀(II)(1.0g)和甲酸銨(1.0g，16mmol)的乙醇(10ml)溶液在回流下加熱2小時。通過Arbocel(注冊商標)過濾除去催化劑，在減壓下蒸發(fā)除去溶劑，得到白色固體形式的目標化合物(0.6g，67％)。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ4.15(1H，m)，3.20-2.90(7H，m)，2.70-2.55(3H，m)，2.10(1H，m)，1.65(1H，m)，1.10(12H，d).
LRMSm/z[MH+]258.
制備45N-[2-(二異丙氨基)乙基]-N’-[(3S)-吡咯烷基]脲
通過與制備44相同的方法由N-[(3S)-1-芐基吡咯烷基]-N’-[2-(二異丙氨基)乙基]脲(制備43)制備。得到白色固體形式的目標化合物。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ4.15(1H，m)，3.20-2.90(7H，m)，2.70-2.55(3H，m)，2.10(1H，m)，1.65(1H，m)，1.10(12H，d).
LRMSm/z[MH+]258.
制備46(2R，3R，4S，5S)-2-(2-氨基-6-氯-9H-嘌呤-9-基)-4-(苯甲酰氧基)-5-[(乙氨基)羰基]-四氫-3-呋喃基苯甲酸酯 用N，O-雙(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(20ml，81.4mmol)處理2-氨基-6-氯嘌呤(4.60g，27.13mmol)的1，1，1-三氯乙烷(230ml)懸浮液。將所述混合物在回流下加熱6小時。使溶液冷卻至室溫，在減壓下除去溶劑。殘留物用(2S，3S，4R，5R)-和(2S，3S，4R，5S)-5-(乙酰氧基)-4-(苯甲酰氧基)-2-[(乙氨基)羰基]四氫-3-呋喃基苯甲酸酯(制備14)(14.39g，32.6mmol)的無水甲苯(230ml)溶液和三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯(20ml，108.5mmol)處理。然后將所得溶液在氮氣氛下于90℃加熱90分鐘。使混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯(250ml)稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液(350ml)洗滌，再用鹽水(350ml)洗滌。分離有機層，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，過濾，在減壓下蒸發(fā)。殘留物在硅膠上用二氯甲烷∶甲醇(98∶2體積比)洗脫通過柱色譜法提純，得到泡沫狀的標題化合物(8.1g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.10-7.95(3H，m)，7.80(2H，m)，7.05-7.30(6H，m)，6.90(1H，m)，6.40-6.20(3H，m)，5.20(2H，br s)，4.90(1H，m)，3.45(1H，m)，3.30(1H，m)，1.15(3H，t).
LRMSm/z[MH+]552.
制備47(2R，3R，4S，5S)-4-(苯甲酰氧基)-2-(6-氯-2-碘-9H-嘌呤-9-基)-5-[(乙氨基)羰基]-四氫-3-呋喃基苯甲酸酯 將亞硝酸正丁酯(4.65ml，39.7mmol)加至(2R，3R，4S，5S)-2-(2-氨基-6-氯-9H-嘌呤-9-基)-4-(苯甲酰氧基)-5-[(乙氨基)羰基]-四氫-3-呋喃基苯甲酸酯(制備46)(8.10g，14.7mmol)、碘(3.73g，14.7mmol)、碘化銅(I)(6.16g，32.3mmol)和二碘甲烷(12.55ml，155.8mmol)的THF(100ml)懸浮液中，將所述混合物在回流下加熱2.5小時。使溶液冷卻至室溫，在減壓下除去溶劑。殘留物在偏亞硫酸氫鈉水溶液(5％w/v，100ml)和二氯甲烷(100ml)之間分配。分離有機層，通過Arbocel(注冊商標)過濾，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，在減壓下除去溶劑。殘留物在硅膠上用二氯甲烷∶甲醇(99∶1體積比)洗脫通過柱色譜法提純，得到黃色泡沫狀的標題化合物(7.55g，78％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.55(1H，s)，8.05(2H，m)，7.80(2H，m)，7.65-7.30(6H，m)，6.75(1H，m)，6.50(1H，m)，6.10-6.00(2H，m)，4.90(1H，m)，3.60-3.40(2H，m)，1.25(3H，t).
LRMSm/z[MNa+]684.
制備48(2R，3R，4S，5S)-4-(苯甲酰氧基)-2-(6-{[2，2-雙(3-甲基苯基)乙基]氨基}-2-碘-9H-嘌呤-9-基)-5-[(乙氨基)羰基]-四氫-3-呋喃基苯甲酸酯 將(2R，3R，4S，5S)-4-(苯甲酰氧基)-2-(6-氯-2-碘-9H-嘌呤-9-基)-5-[(乙氨基)羰基]-四氫-3-呋喃基苯甲酸酯(制備47)(0.6g，0.91mmol)和2，2-雙(3-甲基苯基)乙胺(0.3g，1.36mmol)的異丙醇(20ml)溶液在室溫下攪拌48小時。在減壓下除去溶劑，殘留物在硅膠上用二氯甲烷∶甲醇(99∶1體積比)洗脫通過柱色譜法提純，得到米色泡沫狀的標題化合物(0.67g，87％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.00(2H，m)，7.75(3H，m)，7.60-7.40(5H，m)，7.25(1H，m)，7.15(1H，m)，7.10-7.00(7H，m)，6.20-6.00(3H，m)，4.85(1H，m)，4.25-4.10(3H，m)，3.65(1H，m)，3.50(1H，m)，2.30(6H，s)，1.20(3H，t).
LRMSm/z[MH+]852.
制備49(2R，3R，4S，5S)-4-(苯甲酰氧基)-2-(6-{[2，2-雙(3-氯苯基)乙基]氨基}-2-碘-9H-嘌呤-9-基)-5-[(乙氨基)羰基]-四氫-3-呋喃基苯甲酸酯 通過與制備48相同的方法由(2R，3R，4S，5S)-4-(苯甲酰氧基)-2-(6-氯-2-碘-9H-嘌呤-9-基)-5-[(乙氨基)羰基]-四氫-3-呋喃基苯甲酸酯(制備47)和2，2-雙(3-氯苯基)乙胺制備。得到黃色泡沫狀的標題化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.00(2H，m)，7.80(3H，m)，7.60(1H，m)，7.55-7.40(4H，m)，7.30-7.10(9H，m)，6.25(1H，m)，6.15-6.05(2H，m)，5.90(1H，m)，4.90(1H，m)，4.35(1H，m)，4.25-4.15(2H，m)，3.65(1H，m)，3.50(1H，m)，1.25(3H，t).
制備502-[({[2-(二異丙氨基)乙基]氨基)羰基)氨基]乙基氨基甲酸芐酯 將2-氨基乙基氨基甲酸芐酯鹽酸化物(4.33g，18.8mmol)、N-[2-(二異丙氨基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酰胺(制備19)(3.73g，15.64mmol)和三乙胺(2.62ml，18.8mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液在回流下加熱14小時。使所述溶液冷卻至室溫，然后用水(20ml)洗滌。分離水層，用二氯甲烷(20ml)萃取?；旌系挠袡C層經(jīng)無水硫酸鎂干燥，在減壓下除去溶劑，得到黃色油狀的標題化合物(6.25g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.40-7.30(5H，m)，5.50(1H，br s)，5.10(1H，s)，4.90(1H，br s)，3.30(4H，m)，3.10(2H，m)，3.00(2H，m)，2.55(2H，m)，1.00(12H，d).
LRMSm/z[MH+]365.
制備512-[({[2-(1-哌啶基)乙基]氨基}羰基)氨基]乙基氨基甲酸芐酯 通過與制備50類似的方法由2-氨基乙基氨基甲酸芐酯鹽酸化物和N-[2-(1-哌啶基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酰胺(制備18)制備。得到黃色油狀的標題化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.30-7.20(5H，m)，6.00(1H，br s)，5.50(1H，m)，5.10-5.00(3H，br s)，3.30-3.10(6H，m)，2.40(6H，m)，1.55(4H，m)，1.40(2H，m).
LRMSm/z[MH+]349.
制備52N-(2-氨乙基)-N’-[2-(二異丙氨基)乙基]脲 使2-[({[2-(二異丙氨基)乙基]氨基}羰基)氨基]乙基氨基甲酸芐酯(制備50)(6.25g，14.45mmol)的乙醇(100ml)溶液在室溫和414kPa下在氫氧化鈀(II)(250mg)上氫化4小時。通過Arbocel(注冊商標)過濾除去催化劑，在減壓下使溶劑蒸發(fā)。殘留物在硅膠上用二氯甲烷∶甲醇∶濃氨水(90∶10∶1體積比)至二氯甲烷∶甲醇∶濃氨水(90∶10∶2體積比)的梯度體系洗脫通過柱色譜法提純，得到黃色油狀的標題化合物(3.6g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ5.30(1H，br s)，5.15(1H，m)，3.20(4H，m)，3.05(2H，m)，2.80(2H，m)，2.60(2H，m)，1.05(12H，d).
LRMSm/z[MH+]231.
制備53N-(2-氨乙基)-N’-[2-(1-哌啶基)乙基]脲
通過與制備52類似的方法由2-[({[2-(1-哌啶基)乙基]氨基}羰基)氨基]乙基氨基甲酸芐酯(制備51)制備。得到黃色油狀的標題化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ5.65(1H，br s)，5.15(1H，m)，3.20(4H，m)，2.80(2H，m)，2.40(6H，m)，1.55(4H，m)，1.40(2H，m).
LRMSm/z[MH+]215.
制備544-{[(1H-咪唑-1-基羰基)氨基]甲基}苯甲酸芐酯 使4-(氨甲基)苯甲酸芐酯鹽酸化物(1.0g，36mmol)溶于10％w/w氫氧化鈉水溶液(20ml)，將所述溶液用二氯甲烷(30ml)萃取。分離有機相，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，在減壓下使溶劑蒸發(fā)，得到稠油狀的所述胺的游離堿(free base)。使之溶于二氯甲烷(20ml)，將所述溶液滴加至N，N’-羰基二咪唑(1.62g，10mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中。在室溫下攪拌1小時后，將所述反應混合物用乙醚(100ml)稀釋，用水(3×40ml)和鹽水(40ml)洗滌。所述溶液經(jīng)無水硫酸鎂干燥，在減壓下使溶劑蒸發(fā)，得到白色固體形式的目標化合物(0.97g，81％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.20(1H，s)，8.00(2H，d)，7.50-7.30(9H，m)，6.95(1H，s)，5.40(2H，s)，4.60(2H，m).
LRMSm/z[MH+]336.
制備554-[({[(2-{[(6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-{(2R，3R，4S，5S)-5-[(乙氨基)羰基]-3，4-二羥基四氫-2-呋喃基}-9H-嘌呤-2-基)羰基]氨基}乙基)氨基]羰基}-氨基)甲基]苯甲酸芐酯
通過與實施例1類似的方法由N-(2-氨乙基)-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-{(2R，3R，4S，5S)-5-[(乙氨基)羰基]-3，4-二羥基四氫-2-呋喃基}-9H-嘌呤-2-甲酰胺(制備10)和4-{[(1H-咪唑-1-基羰基)氨基]甲基}苯甲酸芐酯(制備54)制備。得到白色固體形式的目標化合物。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ8.35(1H，s)，7.70(2H，d)，7.40-7.10(17H，m)，6.05(1H，m)，5.20(2H，m)，4.70(1H，m)，4.45-4.20(6H，m)，3.55-3.40(4H，m)，3.20-3.30(2H，m)，1.00(3H，t).
LRMSm/z[M-H+]841.
制備56N-[2-(二丁基氨基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酰胺
通過與制備19類似的方法由N1，N1-二丁基-1，2-乙二胺和N，N’-羰基二咪唑制備。得到白色固體形式的目標化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.05(1H，s)，7.25(1H，s)，7.05(1H，s)，6.75(1H，br s)，3.40(2H，m)，2.60(2H，m)，2.50-2.30(4H，m)，1.40-1.20(8H，m)，0.85(6H，t).
LRMSm/z[M-H+]267.
制備57N-{2-[芐基(異丙基)氨基]乙基}-1H-咪唑-1-甲酰胺 通過與制備19類似的方法由N1-芐基-N1-異丙基-1，2-乙二胺和N，N’-羰基二咪唑制備。得到白色固體形式的目標化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.85(1H，s)，7.30-7.15(5H，m)，7.10(1H，s)，7.05(1H，s)，6.00(1H，br s)，3.50(2H，s)，3.25(2H，m)，3.00(1H，m)，2.65(2H，m)，1.10(6H，d).
制備58N-(1-芐基-4-哌啶基)-1H-咪唑-1-甲酰胺 通過與制備19類似的方法由1-芐基-4-哌啶基胺和N，N’-羰基二咪唑制備。得到白色固體形式的目標化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.10(1H，s)，7.40-7.20(6H，m)，7.10(1H，s)，5.85(1H，m)，3.85(1H，m)，3.50(2H，m)，2.90-2.80(2H，m)，2.25-2.00(4H，m)，1.60(2H，m).
制備59N-[(1-芐基-4-哌啶基)甲基]-1H-咪唑-1-甲酰胺 通過與制備19類似的方法由(1-芐基-4-哌啶基)甲胺和N，N’-羰基二咪唑制備。得到白色固體形式的目標化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.10(1H，s)，7.30-7.20(6H，m)，7.10(1H，s)，5.90(1H，m)，3.50(2H，s)，3.35(2H，m)，2.90(2H，m)，2.00(2H，m)，1.75-1.60(3H，m)，1.40-1.30(2H，m).
制備60N-{4-[(二乙氨基)甲基]芐基}-1H-咪唑-1-甲酰胺 通過與制備19類似的方法由N-[4-(氨基甲基)芐基]-N，N-二乙胺和N，N’-羰基二咪唑制備。得到白色固體形式的目標化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.15(1H，s)，7.35-7.05(6H，m)，4.60(2H，s)，3.50(2H，s)，2.50(4H，q)，1.05(6H，t).
LRMSm/z[MH+]287.
制備61N-[2-(3，4-二氫-2(1H)-異喹啉基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酰胺 通過與制備19類似的方法由2-(3，4-二氫-2(1H)-異喹啉基)乙胺和N，N’-羰基二咪唑制備。得到白色固體形式的目標化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.05(1H，s)，7.25(1H，s)，7.15-6.95(5H，m)，6.65(1H，br s)，3.70(2H，s)，3.60(2H，m)，2.90(2H，m)，2.75(4H，m).
制備626-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-2-甲酸乙酯 向乙酸鈀(II)(1.50g，0.00668mol)的無水乙醇(1000ml)懸浮液中加入1，1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵(7.00g，0.0126mol)，所得懸浮液在氮氣氛下攪拌18小時得到催化劑混合物。向高壓釜中的2-氯-N-(2，2-二苯基乙基)-9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺(WO/0023457)(制備2)(700g，1.61mol)和無水乙醇(4500ml)的混合物中加入無水碳酸鈉(94g，0.887mol)和前面制備的催化劑混合物。將所述高壓釜用一氧化碳氣體吹洗兩遍，然后用一氧化碳氣體加壓至2000kPa。在攪拌下將所述混合物于103-107℃加熱10小時，然后使高壓釜放空，用一氧化碳吹洗，然后再用一氧化碳加壓至2000kPa。繼續(xù)在攪拌下于103-107℃加熱14小時。使混合物冷卻至60℃，然后通過溫C鹽(注冊商標)床過濾。使所得濾液冷卻至環(huán)境溫度，此時發(fā)生結(jié)晶，在此溫度下攪拌7小時后，將所得懸浮液過濾。濾餅用冷無水乙醇(500ml)洗滌，固體在55℃下真空干燥24小時，得到乳色固體形式的標題化合物(575g)，m.p.138-140℃。
LRMS(正大氣壓化學電離)1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.05(1H，s)，7.45-7.15(10H，m)，5.95-5.80(2H，m)，4.60-4.30(5H，m)，4.15(1H，br d)，3.80(1H，br t)，2.20-1.60(6H，m)，1.50(3H，t).
制備636-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-2-甲酸乙酯 在氮氣氛下向6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-2-甲酸乙酯(制備62)(250g，0.530mol)的無水乙醇(1250ml)的懸浮液中加入三氟乙酸(73.5g，0.645mol)，所得混合物在50℃加熱20小時。使混合物冷卻，過濾收集固體。濾餅用無水乙醇(350ml)洗滌，然后于50℃真空干燥，得到乳色細粉狀的標題化合物(206.5g)，m.p.＞200℃。
LRMS(正大氣壓化學電離)m/z[MH+]388.
1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)δ8.36(1H，br s)，8.00(1H，br t)，7.48-7.127(10H，m)，4.80-4.00(5H，br m)，1.48-1.22(3H，br m).
制備649-{(2R，3R，4R，5R)-3，4-雙(乙酰氧基)-5-[(乙酰氧基)甲基]-四氫-2-呋喃基}-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-2-甲酸乙酯 在氮氣下向6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-2-甲酸乙酯(制備63)(40.0g，0.103mol)的無水1，2-二甲氧基乙烷(240ml)懸浮液中加入4-甲基嗎啉(11.5g，12.5ml，0.114mol)，將所得混合物在攪拌下加熱至45℃。然后經(jīng)10分鐘的時間向此混合物中加入三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯(27.5g，22.4ml，0.124mol)。然后將所得橙色溶液加熱至55℃，經(jīng)10分鐘的時間加入1，2，3，5-四-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖(36.1g，0.113mol)的1，2-二甲氧基乙烷(100ml+20ml漂洗)溶液。在57-62℃下攪拌反應2小時，然后使混合物冷卻至環(huán)境溫度。然后在劇烈攪拌下小心地向所述反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液(400ml)和乙酸乙酯(400ml)的混合物。分層，水層用乙醇乙酯(400ml)萃取?；旌嫌袡C層經(jīng)無水硫酸鎂干燥，然后真空濃縮得到橙色泡沫狀的粗產(chǎn)品(74.9g)，可在下一步驟中原樣使用。此粗產(chǎn)品可在硅膠上用10％v/v乙醚/二氯甲烷至25％v/v乙醚/二氯甲烷的梯度體系洗脫通過快速色譜法提純，得到無色泡沫狀的標題化合物。
LRMS(正大氣壓化學電離)m/z[MH+]646.
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.98(1H，br s)，7.40-7.17(10H，m)，6.27(1H，d)，6.00-5.78(3H，m)，4.60-4.30(8H，m)，2.16(3H，s)，2.08(6H，s)，1.45(3H，t).
制備659-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羥基-5-(羥甲基)四氫-2-呋喃基]-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-2-甲酸乙酯 向粗9-{(2R，3R，4R，5R)-3，4-雙(乙酰氧基)-5-[(乙酰氧基)甲基]-四氫-2-呋喃基}-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-2-甲酸乙酯(制備64)(74.9g，推測0.103mol)的溫無水乙醇(330ml)溶液中經(jīng)23小時分幾次加入乙醇鈉(1.2g，0.018mol)。所得混合物再攪拌3小時，然后加入冰醋酸(1.5ml)。使所述混合物真空濃縮得到淡棕色泡沫狀的粗產(chǎn)品(63.7g)，在下一步驟中原樣使用。此粗產(chǎn)品可在硅膠上用5％v/v異丙醇/二氯甲烷至7.5％v/v異丙醇/二氯甲烷至10％v/v異丙醇/二氯甲烷的梯度體系洗脫通過快速色譜法提純，然后從叔丁基甲基醚中結(jié)晶，得到無色晶體形式的標題化合物，m.p.118-120℃。
LRMS(正大氣壓化學電離)m/z[MH+]520.
1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)δ8.61(0.25H，br s)，8.47(0.75H，br s)，8.17(1H，br t)，7.45-7.10(10H，m)，5.92(1H，br d)，5.41(1H，brd)，5.10(1H，br d)，5.00(1H，t)，4.80-4.45(3H，m)，4.44-4.10(2H，m)，4.09-4.03(2H，m)，4.00-3.90(1H，m)，3.78-3.61(1H，m)，3.60-3.50(1H，m)，1.48-1.11(3H，m).
制備669-[(3aR，4R，6R，6aR)-6-(羥甲基)-2，2-二甲基四氫呋喃并[3，4-d][1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-4-基]-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-2-甲酸乙酯
在氮氣氛下向粗9-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羥基-5-(羥甲基)四氫-2-呋喃基]-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-2-甲酸乙酯(制備65)(62.7g，推測0.103mol)的無水丙酮(314ml)溶液中加入濃硫酸(5.3ml，0.103mol)，所得混合物在環(huán)境溫度下攪拌2.5小時。然后加入2，2-二甲氧基丙烷(21.5g，25.4ml，0.207mol)，再繼續(xù)攪拌2.7小時。然后將所得反應混合物加至飽和碳酸氫鈉水溶液(300ml)中，所得混合物在環(huán)境溫度下攪拌0.2小時。使所述混合物真空濃縮，含水殘留物用乙酸乙酯(400ml然后200ml)萃取。使有機相混合，用飽和鹽水(300ml)洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，真空濃縮得到黃色泡沫(58.2g)。將此物質(zhì)的叔丁基甲基醚(250ml)溶液在氮氣氛下環(huán)境溫度下攪拌，得到懸浮液，然后在冰中冷卻1小時，過濾收集固體。濾餅用冷叔丁基甲基醚(50ml)洗滌，使產(chǎn)品真空干燥得到無色固體形式的標題化合物(12.7g)。母液在硅膠(400g)上用75％v/v乙酸乙酯/庚烷洗脫通過快速色譜法提純，得到稍微不純的泡沫狀產(chǎn)品，從叔丁基甲基醚(150ml)中結(jié)晶，得到標題化合物(8.3g)。母液再真空濃縮得到泡沫狀物(23.2g)，用50％v/v乙酸乙酯/甲苯至90％v/v乙酸乙酯/甲苯的梯度體系洗脫通過快速色譜法提純，得到兩個餾分(9.7g和11.8g)，分別從叔丁基甲基醚(分別為100ml和120ml)中結(jié)晶，得到標題化合物(分別為6.6g和8.8g)。因而標題化合物的總產(chǎn)量為36.4g，以無色結(jié)晶固體形式分離，m.p.126-128℃。
LRMS(正大氣壓化學電離)m/z[MH+]560.
1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)δ8.60(0.25H，br s)，8.45(0.75H，s)，8.19(1H，br t)，7.42-7.11(10H，m)，6.19(1H，br s)，5.40-5.25(1H，m)，5.12-4.90(2H，m)，4.78-4.82(1H，m)，4.80-4.45(1H，br s)，4.44-4.02(4H，m)，3.65-3.50(2H，m)，1.57(3H，s)，1.50-1.10(6H，m).
制備67(3aS，4S，6R，6aR)-6-[6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-2-(乙氧基羰基)-9H-嘌呤-9-基]-2，2-二甲基四氫呋喃并[3，4-d][1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-4-甲酸 在氮氣氛下向9-[(3aR，4R，6R，6aR)-6-(羥甲基)-2，2-二甲基四氫呋喃并[3，4-d][1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-4-基]-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-2-甲酸乙酯(制備66)(15.4g，0.0276mol)的乙腈溶液中加入2，2，6，6-四甲基哌啶基-1-氧基自由基(0.30g，0.0019mol)和磷酸二氫鈉水溶液(120ml 0.67M溶液)。將所得混合物在攪拌下加熱至45℃。經(jīng)1小時的時間同時并分開地向所述攪拌的混合物中加入亞氯酸鈉(6.5g，0.072mol)的水(75ml)溶液和次氯酸鈉(0.32ml商購溶液，有12％w/v可利用的氯，0.000551mol)的水(38ml)溶液。然后將所得混合物在45-55℃攪拌10小時，在環(huán)境溫度下攪拌18小時。然后在攪拌下將所述反應混合物加至亞硫酸鈉(18g，0.143mol)的水(300ml)溶液中。攪拌5分鐘后，通過添加2M鹽酸水溶液調(diào)至pH3.7，所述混合物用乙酸乙酯(200ml然后100ml)萃取。使有機相混合，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，然后真空濃縮，得到無色泡沫狀標題化合物(15.1g)，在下一步驟中原樣使用。需要時，此粗產(chǎn)品可通過標準手段例如在硅膠上快速色譜法提純。
LRMS(正大氣壓化學電離)m/z[MH+]574.
1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)δ12.80(1H，br s)，8.52(0.25H，br s)，8.38(0.75H，s)，8.13(1H，br t)，7.45-7.12(10H，m)，6.40(1H，s)，5.81(1H，d)，5.48(1H，d)，4.80-4.00(6H，m)，1.52(3H，s)，1.45-1.13(6H，m).
制備68(3aS，4S，6R，6aR)-6-[6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-2-(乙氧基羰基)-9H-嘌呤-9-基]-2，2-二甲基四氫呋喃并[3，4-d][1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-4-甲酸 向9-[(3aR，4R，6R，6aR)-6-(羥甲基)-2，2-二甲基四氫呋喃并[3，4-d][1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-4-基]-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-2-甲酸乙酯(制備66)(5.0g，0.0089mol)的二氯甲烷(75ml)溶液中加入2，2，6，6-四甲基哌啶基-1-氧基自由基(0.020g，0.000128mol)、溴化四丁銨(0.22g，0.000682mol)和飽和碳酸氫鈉水溶液(25ml)。然后在環(huán)境溫度下經(jīng)15分鐘的時間向此快速攪拌的混合物中加入次氯酸鈉水溶液(33ml 0.531M溶液，0.0175mol)，再繼續(xù)攪拌1.5小時。向所得混合物中加入亞硫酸鈉水溶液(50ml 10％w/v溶液)，繼續(xù)攪拌10分鐘。然后分離出微濁的有機相，然后真空濃縮至干，得到黃色泡沫狀物。使之在乙酸乙酯(50ml)和鹽酸水溶液(25ml 2M溶液)之間分配。有機相用水洗滌，然后真空濃縮。殘留物再溶于乙酸乙酯(50ml)，再真空濃縮，得到淺黃色泡沫狀的標題化合物(5.23g)，在下一步驟中原樣使用。需要時，此粗產(chǎn)品可通過標準手段例如在硅膠上快速色譜法提純。
LRMS(正大氣壓化學電離)m/z[MH+]574.
1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)δ12.80(1H，br s)，8.52(0.25H，br s)，8.38(0.75H，s)，8.13(1H，br t)，7.45-7.12(10H，m)，6.40(1H，s)，5.81(1H，d)，5.48(1H，d)，4.80-4.00(6H，m)，1.52(3H，s)，1.45-1.13(6H，m).
制備699-{(3aR，4R，6S，6aS)-6-[(乙氨基)羰基]-2，2-二甲基四氫呋喃并[3，4-d][1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-4-基}-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-2-甲酸乙酯 在氮氣氛下向(3aS，4S，6R，6aR)-6-[6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-2-(乙氧基羰基)-9H-嘌呤-9-基]-2，2-二甲基四氫呋喃并[3，4-d][1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-4-甲酸(制備67和68)(20.0g，0.0349mol)的無水四氫呋喃(100ml)溶液中加入1，1’-羰基二咪唑(6.80g，0.0418mol)，所得混合物在環(huán)境溫度下攪拌1.5小時。然后在15℃冷卻的同時向此溶液中加入乙二胺的四氫呋喃溶液(24.4ml 2M溶液，0.0488mol)，然后將所得混合物在環(huán)境溫度下攪拌2小時。再向所述混合物中加入乙二胺的四氫呋喃溶液(3.5ml 2M溶液，0.0007mol)，繼續(xù)攪拌2小時，然后加入去離子水(10ml)。使所得混合物真空濃縮，然后使殘留物在乙酸乙酯(200ml)和檸檬酸水溶液(200ml 0.5M溶液)之間分配。分層，水相用乙酸乙酯(50ml)萃取。有機相混合，相繼用去離子水(200ml)、飽和碳酸氫鈉水溶液(200ml)和飽和鹽水(200ml)萃取，然后經(jīng)無水硫酸鎂干燥，真空濃縮，得到乳色泡沫狀粗產(chǎn)品(20.22g)。將所述粗產(chǎn)品在硅膠(700g)上用65％v/v乙酸乙酯/庚烷至80％v/v乙酸乙酯/庚烷變成乙酸乙酯的梯度體系洗脫通過快速色譜法提純，得到無色泡沫狀的標題化合物(16.55g)。
LRMS(正大氣壓化學電離)m/z[MH+]601.
1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)δ8.53(0.25H，br s)，8.38(0.75H，s)，8.15(1H，br t)，7.42-7.12(11H，m)，6.40(1H，br s)，5.59(1H，br d)，5.40(1H，br d)，4.80-4.00(6H，m)，2.83-2.60(2H，m)1.55(3H，s)，1.45-1.25(6H，m)，0.52(3H，br t).
制備709-{(3aR，4R，6S，6aS)-6-[(乙氨基)羰基]-2，2-二甲基四氫呋喃并[3，4-d][1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-4-基}-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-2-甲酸
向9-{(3aR，4R，6S，6aS)-6-[(乙氨基)羰基]-2，2-二甲基四氫呋喃并[3，4-d][1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-4-基}-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-2-甲酸乙酯(制備69)(16.47g，0.0274mol)的甲醇(164ml)溶液中加入氫氧化鈉水溶液(30.2ml 1M溶液，0.0302ml)，所得混合物在氮氣氛下在環(huán)境溫度下攪拌1.5小時。然后使反應混合物真空濃縮，向殘留物中加入二氯甲烷(160ml)和去離子水(160ml)。在攪拌下通過添加2M鹽酸水溶液將此混合物調(diào)至pH4。分離有機相，水層用二氯甲烷(75ml)萃取。然后使有機相混合，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，真空濃縮，得到乳色泡沫狀的標題化合物(15.5g)，原樣用于下一步驟。需要時，此粗產(chǎn)品可通過標準手段如在硅膠上快速色譜法提純。
LRMS(正大氣壓化學電離)m/z[MH+]573.
1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)δ12.71(1H，br s)8.52(0.25H，br s)，8.36(0.75H，s)，8.08(1H，br t)，7.50(1H，br t)，7.40-7.12(10H，m)，6.40(1H，br s)，5.55(1H，br d)，5.38(1H，br d)，4.75-4.40(2.5H，m)，4.25-4.03(1.5H，m)2.88-2.63(2H，m)1.55(3H，s)，1.34(3H，m)，0.52(3H，br t).
制備719-{(3aR，4R，6S，6aS)-6-[(乙氨基)羰基]-2，2-二甲基四氫呋喃并[3，4-d][1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-4-基}-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-N-{2-[({[1-(2-吡啶基)-4-哌啶基]氨基}羰基)氨基]乙基}-9H-嘌呤-2-甲酰胺
在氮氣氛下向9-{(3aR，4R，6S，6aS)-6-[(乙氨基)羰基]-2，2-二甲基四氫呋喃并[3，4-d][1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-4-基}-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-2-甲酸(制備70)(14.98g，0.0262mol)的二氯甲烷(75ml)溶液中加入1，1’-羰基二咪唑(4.7g，0.029mol)，所得混合物在環(huán)境溫度下攪拌1.5小時，得到所述衍生酰基咪唑酰胺的溶液。在氮氣氛下向N-(2-氨乙基)-N’-[1-(2-吡啶基)-4-哌啶基]脲二鹽酸化物(制備73)(10.1g，0.0301mol)的二氯甲烷(75ml)溶液中加入三乙胺(5.6g，7.7ml，0.055mol)，使所得懸浮液冷卻至15℃。然后向此懸浮液中加入上面制備的?；溥蛲槿芤?，將所得混合物在環(huán)境溫度下攪拌2小時，然后加入去離子水(5ml)。將所述混合物用已被氯化鈉飽和的檸檬酸水溶液(150ml 0.5M溶液)洗滌。分層，水相用二氯甲烷(75ml)萃取。使有機相混合，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。相分離后，水層用二氯甲烷(75ml)萃取，然后使有機相混合，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，然后真空濃縮，得到淡蘭色泡沫狀的標題化合物(21.28g)，原樣用于下一步。此粗產(chǎn)品可通過標準手段如在硅膠上用包含95∶5∶0.5(體積)二氯甲烷∶甲醇∶濃氨水的體系洗脫通過快速色譜法提純，得到純的標題化合物。
LRMS(正大氣壓化學電離)m/z[MH+]818.
1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)δ8.51(1H，br s)，8.33(1H，br s)，8.09(1H，m)，8.01(1H，br t)，7.58(1H，br t)，7.48(1H，t)，7.42-7.10(10H，m)，6.78(1H，d)，6.58(1H，dd)，6.42(1H，s)，6.01(1H，br s)，5.95(1H，br d)，5.60(1H，br d)，5.39(1H，br d)，4.72-4.55(2.5H，m)，4.33-4.00(3.5H，m)，3.75-3.55(1H，m)，3.44-3.20(4H，m(部分被水峰遮蔽))，2.88(2H，br t)，2.80-2.62(2H，m)，1.87-1.70(2H，m)，1.53(3H，s)，1.37(3H，s)，1.36-1.20(2H，m)，0.47(3H，t).
制備722-[({[1-(2-吡啶基)-4-哌啶基]氨基}羰基)氨基]乙基氨基甲酸叔丁酯
在氮氣氛下經(jīng)20分鐘的時間向冰冷的1-(2-吡啶基)-4-哌啶基胺二鹽酸化物(EP-A-0021973)(20.82g，0.0832mol)和1，1’-羰基二咪唑(14.85g，0.915mol)的乙腈(140ml)溶液中加入N，N-二異丙基乙胺(22.0g，29.7ml，0.170mol)。將所得淺棕色溶液在環(huán)境溫度下攪拌20分鐘，經(jīng)5分鐘的時間加入N-(2-氨乙基)氨基甲酸叔丁酯(14.0g，0.0874mol)的乙腈(10ml加5ml漂洗)的溶液。然后將所得混合物在回流下加熱2.5小時。冷卻至環(huán)境溫度后，使反應混合物真空濃縮，殘留物溶于乙酸乙酯(150ml)。此溶液相繼用飽和碳酸氫鈉水溶液(70ml)和去離子水(20ml)洗滌。水相用乙酸乙酯(2×100ml)萃取，混合的有機相用水洗滌。有機相經(jīng)無水硫酸鎂干燥，使溶液真空濃縮至約200ml的體積。然后將所得溶液常壓蒸餾直至體積約75ml。使所述溶液冷卻至環(huán)境溫度，在此期間發(fā)生結(jié)晶。所得濃漿用乙酸乙酯(60ml)稀釋，在冰中冷卻。過濾收集固體，濾餅用冷乙酸乙酯(2×30ml)洗滌。所得固體在50℃下真空干燥20小時，得到粗產(chǎn)品(24.0g)，從乙酸乙酯(270ml)中重結(jié)晶，得到無色固體形式的標題化合物(20.7g)。
LRMS(正大氣壓化學電離)m/z[MH+]364.
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.20-8.10(1H，m)，7.45(1H，t)，6.65(1H，d)，6.58(1H，dd)，5.42(1H，br t)，5.25(1H，br s)，5.04(1H，d)，4.15(2H，d)，3.90-3.68(1H，m)，3.47-3.10(4H，m)，3.00(2H，br t)，2.00(2H，br d)，1.55-1.28(11H，m).
制備73N-(2-氨基乙基)-N’-[1-(2-吡啶基)-4-哌啶基]脲二鹽酸化物 在氮氣氛下向2-[({[1-(2-吡啶基)-4-哌啶基]氨基}羰基)氨基]乙基氨基甲酸叔丁酯(制備72)(20.6g，0.0567mol)的乙酸乙酯(115ml)懸浮液中加入氯化氫的乙酸乙酯飽和溶液(115ml)，將所得濃漿在環(huán)境溫度下攪拌2小時。過濾收集固體，濾餅用乙酸乙酯(2×50ml)洗滌，然后在50℃下真空干燥，得到吸濕的無色固體形式的標題化合物(21.0g)，m.p.112-120℃。
LRMS(正大氣壓化學電離)m/z[MH+]264.
1H-NMR(300MHz，D2O)δ7.92(1H，t)，7.78(1H，d)，7.23(1H，d)，6.86(1H，t)，4.00(2H，br d)，3.85-3.70(1H，m)，3.47-3.24(4H，m)，3.18-2.95(2H，m)，2.10-1.92(2H，m)，1.53(2H，br q).
制備74N-(2-氨基乙基)-N’-[1-(2-吡啶基)-4-哌啶基]脲
在氮氣氛下向1-(2-吡啶基)-4-哌啶基胺二鹽酸化物(EP-A-0021973)(1.0g，0.0040mol)的乙酸乙酯(10ml)懸浮液中加入1，1’-羰基二咪唑(.713g，0.0044mol)，所得混合物在環(huán)境溫度下攪拌1小時。然后加入三乙胺(0.40g，0.5ml，0.004mol)，再繼續(xù)攪拌2小時，然后再加入N，N’-羰基二咪唑(0.145g，0.0009mol)。將所述反應混合物再攪拌2小時，然后經(jīng)15分鐘與用于漂洗設(shè)備的附加乙酸乙酯(17ml)一起加至1，2-二氨基乙烷(2.4g，2.7ml，0.04mol)的乙酸乙酯(3ml)溶液中。所得混合物在環(huán)境溫度下攪拌18小時，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。然后分層，水相用乙酸乙酯(2×20ml)萃取。使有機層混合，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，然后真空濃縮，得到粗產(chǎn)品(0.83g)。通過高效液相色譜-質(zhì)譜法和1H NMR檢測此粗產(chǎn)品，與所述標題化合物的標準試樣(游離堿形式，由N-(2-氨基乙基)-N’-[1-(2-吡啶基)-4-哌啶基]脲二鹽酸化物(制備73)制備)對比，表明所述標題化合物作為主要組分存在并帶有微量雜質(zhì)。
LRMS(正大氣壓化學電離)m/z[MH+]264.
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.15(1H，d)，7.44(1H，t)，6.64(1H，d)，6.59(1H，dd)，5.42-5.30(2H，m)，4.15(2H，br d)，3.90-3.70(1H，m)，3.28-3.08(2H，m)，3.05-2.88(2H，m)，2.79(2H，t)，2.07-1.85(2H，m)，1.52-1.28(2H，m).
藥理數(shù)據(jù)通過51和52頁所述方法測試實施例1-35的化合物的生物活性，測得其IC50均小于100nM。
權(quán)利要求
1.下式的化合物 或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，其中R1為H、C1-C6烷基或芴基，所述C1-C6烷基任選地被1或2個獨立地選自苯基和萘基的取代基取代，所述苯基和萘基任選地被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵基或氰基取代；(A)R2為H或C1-C6烷基，R15為H或C1-C6烷基，X為(i)任選地被C1-C6烷基或C3-C8環(huán)烷基取代的非支鏈的C2-C3亞烷基，或(ii)下式的基團-(CH2)n-W-(CH2)p-其中W為任選地被C1-C6烷基取代的C5-C7亞環(huán)烷基，n為0或1，p為0或1，或(B)R15為H或C1-C6烷基，R2和X和與之相連的氮原子一起代表氮雜環(huán)丁烷-3-基、吡咯烷-3-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、高哌啶-3-基或高哌啶-4-基，均任選地被C1-C6烷基取代，或(C)R2為H或C1-C6烷基，R15和X和與之相連的氮原子一起代表氮雜環(huán)丁烷-3-基、吡咯烷-3-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、高哌啶-3-基或高哌啶-4-基，均任選地被C1-C6烷基取代；R3和R4和與之相連的氮原子一起代表氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、高哌啶基或高哌嗪基，均任選地在環(huán)氮或碳原子上被C1-C6烷基或C3-C8環(huán)烷基取代和任選地在不與環(huán)氮原子相鄰的環(huán)碳原子上被-NR6R7取代，或者R3為H、C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基或芐基，R4為(a)氮雜環(huán)丁烷-3-基、吡咯烷-3-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、高哌啶-3-基或高哌啶-4-基，均任選地被C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、苯基、芐基或雜環(huán)取代，或(b)-(C2-C6亞烷基)-R8，(c)-(C1-C6亞烷基)-R13，或(d)C1-C6烷基或C3-C8環(huán)烷基；R5為CH2OH或CONR14R14；R6和R7獨立地為H或C1-C6烷基或者和與之相連的氮原子一起代表氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基或哌啶基，所述氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基和哌啶基任選地被C1-C6烷基取代；R8為(i)氮雜環(huán)丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、嗎啉-4-基、哌嗪-1-基、高哌啶-1-基、高哌嗪-1-基或四氫異喹啉-1-基，均任選地在環(huán)碳原子上被C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、苯基、C1-C6烷氧基-(C1-C6)-烷基、R9R9N-(C1-C6)-烷基、氟-(C1-C6)-烷基、-CONR9R9、-COOR9或C2-C5烷酰基取代，任選地在不與環(huán)氮原子相鄰的環(huán)碳原子上被氟-(C1-C6)-烷氧基、鹵基、-OR9、氰基、-S(O)mR10、-NR9R9、-SO2NR9R9、NR9COR10或-NR9SO2R10取代，所述哌嗪-1-基和高哌嗪-1-基任選地在不與所述C2-C6亞烷基相鄰的環(huán)氮原子上被C1-C6烷基、苯基、C1-C6烷氧基-(C2-C6)-烷基、R9R9N-(C2-C6)-烷基、氟-(C1-C6)-烷基、C2-C5烷?；?、COOR10、C3-C8環(huán)烷基、-SO2R10、-SO2NR9R9或-CONR9R9取代，或(ii)NR11R12；R9為H、C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基或苯基；R10為C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基或苯基；R11為H、C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基或芐基；R12為H、C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、苯基、芐基、氟-(C1-C6)-烷基、-CONR9R9、-COOR10、C2-C5烷?；?SO2NR9R9；R13為(a)苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基，均任選地被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-(C1-C3亞烷基)-(C1-C6烷氧基)、鹵基、氰基、-(C1-C3亞烷基)-CN、-CO2H、-(C1-C3亞烷基)-CO2H、-CO2(C1-C6烷基)、-(C1-C3亞烷基)-CO2(C1-C6烷基)、-(C1-C3亞烷基)-NR14R14、-CONR14R14或-(C1-C3亞烷基)-CONR14R14取代，或(b)氮雜環(huán)丁烷-2-基、氮雜環(huán)丁烷-3-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、高哌啶-2-基、高哌啶-3-基或高哌啶-4-基，均任選地被C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、苯基、芐基或雜環(huán)取代；R14為H或任選地被環(huán)丙基取代的C1-C6烷基；m為0、1或2；Y為CO、CS、SO2或C＝N(CN)；和R4和R13定義中使用的“雜環(huán)”是C-連接的、4-或6-元環(huán)的、有1至4個環(huán)氮雜原子或者1或2個氮環(huán)上雜原子和1個氧或1個硫環(huán)上雜原子的雜環(huán)，任選地被C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8環(huán)烷氧基、羥基、氧或鹵基取代。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R1為任選地被1或2個苯基取代基取代的C1-C6烷基，所述苯基任選地被C1-C6烷基或鹵基取代。
3.權(quán)利要求2的化合物，其中R1為二苯基乙基、雙(3-甲基苯基)乙基或雙(3-氯苯基)乙基。
4.權(quán)利要求3的化合物，其中R1為2，2-二苯基乙基、2，2-雙(3-甲基苯基)乙基或2，2-雙(3-氯苯基)乙基。
5.權(quán)利要求4的化合物，其中R1為2，2-二苯基乙基。
6.上述權(quán)利要求之任一的化合物，其中R2為H。
7.上述權(quán)利要求之任一的化合物，其中R15為H。
8.上述權(quán)利要求之任一的化合物，其中X為1，2-亞乙基或1，3-亞丙基。
9.權(quán)利要求8的化合物，其中X為1，2-亞乙基。
10.權(quán)利要求1至5之任一的化合物，其中R2為H，R15為H并且X為1，2-亞乙基、1，3-亞丙基或下式的基團-(CH2)n-W-(CH2)p-其中W為C5-C7亞環(huán)烷基，n為0或1并且p為0或1。
11.權(quán)利要求10的化合物，其中R2為H，R15為H并且X為1，2-亞乙基、1，3-亞丙基或下式的基團-(CH2)n-W-(CH2)p-其中W為C5-C7亞環(huán)烷基，n為0并且p為0。
12.權(quán)利要求11的化合物，其中R2為H，R15為H并且X為1，2-亞乙基、1，3-亞丙基或1，4-亞環(huán)己基。
13.權(quán)利要求12的化合物，其中R2為H，R15為H并且X為1，2-亞乙基。
14.權(quán)利要求1至5之任一的化合物，其中R15為H并且R2和X和與之相連的氮原子一起代表3-吡咯烷基或3-或4-哌啶基，其均任選地被C1-C6烷基取代。
15.權(quán)利要求14的化合物，其中R15為H并且R2和X和與之相連的氮原子一起代表3-吡咯烷基或4-哌啶基。
16.權(quán)利要求1至5之任一的化合物，其中R2為H并且R15和X和與之相連的氮原子一起代表3-吡咯烷基或3-或4-哌啶基，其均任選地被C1-C6烷基取代。
17.權(quán)利要求16的化合物，其中R2為H并且R15和X和與之相連的氮原子一起代表3-吡咯烷基或4-哌啶基。
18.上述權(quán)利要求之任一的化合物，其中R3為H。
19.上述權(quán)利要求之任一的化合物，其中R4為哌啶-3-基或哌啶-4-基，其均任選地被芐基、吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基取代，所述吡啶-2-基、吡啶-3-基和吡啶-4-基均任選地被C1-C6烷基C3-C8環(huán)烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8環(huán)烷氧基、羥基、氧或鹵基取代。
20.權(quán)利要求19的化合物，其中R4為哌啶-3-基或哌啶-4-基，其均被芐基、吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基取代。
21.權(quán)利要求20的化合物，其中R4為被吡啶-2-基取代的哌啶-4-基。
22.權(quán)利要求21的化合物，其中R4為1-(吡啶-2-基)哌啶-4-基。
23.權(quán)利要求1至18之任一的化合物，其中R4為-(C2-C6亞烷基)-R8。
24.權(quán)利要求23的化合物，其中R4為-CH2CH2R8。
25.權(quán)利要求1至18之任一的化合物，其中R4為-(C1-C6亞烷基)-R13。
26.權(quán)利要求25的化合物，其中R4為-CH2R13或-CH2CH2R13。
27.權(quán)利要求1至18之任一的化合物，其中R4為C3-C8環(huán)烷基。
28.權(quán)利要求27的化合物，其中R4為環(huán)己基。
29.上述權(quán)利要求之任一的化合物，其中R5為-CH2OH或-CONH(C1-C6烷基)。
30.權(quán)利要求29的化合物，其中R5為-CONHCH2CH3。
31.權(quán)利要求23或24的化合物，其中R8為(i)氮雜環(huán)丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、嗎啉-4-基、哌嗪-1-基、高哌啶-1-基、高哌嗪-1-基或四氫異喹啉-1-基，其均任選地在環(huán)碳原子上被C1-C6烷基取代，所述哌嗪-1-基和高哌嗪-1-基任選地在不與所述C2-C6亞烷基相鄰的環(huán)氮原子上被C1-C6烷基取代，或(ii)NR11R12。
32.權(quán)利要求31的化合物，其中R8為哌啶-1-基或四氫異喹啉-1-基，其均任選地在環(huán)碳原子上被C1-C6烷基取代。
33.權(quán)利要求32的化合物，其中R8為哌啶-1-基、4-異丙基哌啶-1-基或四氫異喹啉-1-基。
34.權(quán)利要求31的化合物，其中R8為NR11R12，其中NR11R12為N(C1-C6烷基)2、N(C1-C6烷基)(C3-C8環(huán)烷基)或N(C1-C6烷基)(芐基)。
35.權(quán)利要求34的化合物，其中NR11R12為N，N-二異丙氨基、N，N-二正丁氨基、N-環(huán)戊基-N-異丙氨基、N-環(huán)己基-N-異丙氨基或N-芐基-N-異丙氨基。
36.權(quán)利要求31的化合物，其中R11為H或C1-C6烷基并且R12為H、C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基或芐基。
37.權(quán)利要求36的化合物，其中R11為C1-C6烷基并且R12為C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基或芐基。
38.權(quán)利要求37的化合物，其中R11為異丙基或正丁基，R12為異丙基、正丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或芐基。
39.權(quán)利要求25或26的化合物，其中R13為任選地被-(C1-C3亞烷基)-NR14R14或-CO2H取代的苯基，或任選地被芐基取代的哌啶-2-基、哌啶-3-基或哌啶-4-基。
40.權(quán)利要求39的化合物，其中R13為苯基、4-(N，N-二乙氨基)甲基苯基、4-羧基苯基或1-芐基哌啶-4-基。
41.上述權(quán)利要求之任一的化合物，其中Y為CO。
42.權(quán)利要求1的化合物，其中 為 或
43.權(quán)利要求1的化合物，它是6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-{(2R，3R，4S，5S)-5-[(乙氨基)羰基]-3，4-二羥基四氫-2-呋喃基}-N-{2-[({[1-(2-吡啶基)-4-哌啶基]氨基}羰基)氨基]乙基}-9H-嘌呤-2-甲酰胺或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
44.權(quán)利要求1的化合物，它是4-[({[(2-{[(6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-{(2R，3R，4S，5S)-5-[(乙氨基)羰基]-3，4-二羥基四氫-2-呋喃基}-9H-嘌呤-2-基)羰基]氨基}乙基)氨基]羰基}-氨基)甲基]苯甲酸或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
45.藥物組合物，包括權(quán)利要求1至44之任一的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物以及藥學上可接受的賦形劑、稀釋劑或載體。
46.用作藥物的權(quán)利要求1至44和45之任一的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或組合物。
47.用作A2a受體激動劑的權(quán)利要求1至44和45之任一的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或組合物。
48.用作抗炎劑的權(quán)利要求1至44和45之任一的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或組合物。
49.用于治療呼吸疾病的權(quán)利要求1至44和45之任一的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或組合物。
50.權(quán)利要求49的化合物，其中所述疾病選自成人呼吸窘迫綜合征(ARDS)、支氣管炎、慢性支氣管炎、慢性梗阻性肺病、囊腫性纖維化、哮喘、肺氣腫、支氣管擴張、慢性竇炎和鼻炎。
51.用于治療膿毒性休克、雄性勃起機能障礙、男性因素不育癥、女性因素不育癥、高血壓、中風、癲癇、腦局部缺血、周圍性血管疾病、局部缺血再灌注損傷、糖尿病、風濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、牛皮癬、皮炎、過敏性皮炎、濕疹、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩氏病、炎癥性腸病、幽門螺桿菌胃炎、非幽門螺桿菌胃炎、非甾族抗炎藥物誘發(fā)的對胃腸道的損傷或精神病、或用于傷口愈合的權(quán)利要求1至44和45之任一的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或組合物。
52.權(quán)利要求1至44和45之任一的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或組合物用于制備具有A2a受體激動活性的藥物的用途。
53.權(quán)利要求1至44和45之任一的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或組合物用于制備抗炎劑的用途。
54.權(quán)利要求1至44和45之任一的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或組合物用于制備用于治療呼吸疾病的藥物的用途。
55.權(quán)利要求54的用途，其中所述疾病選自成人呼吸窘迫綜合癥(ARDS)、支氣管炎、慢性支氣管炎、慢性梗阻性肺病、囊腫性纖維化、哮喘、肺氣腫、支氣管擴張、慢性竇炎和鼻炎。
56.權(quán)利要求1至44和45之任一的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或組合物用于制備用于治療膿毒性休克、雄性勃起機能障礙、男性因素不育癥、女性因素不育癥、高血壓、中風、癲癇、腦局部缺血、周圍性血管疾病、局部缺血再灌注損傷、糖尿病、風濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、牛皮癬、皮炎、過敏性皮炎、濕疹、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩氏病、炎癥性腸病、幽門螺桿菌胃炎、非幽門螺桿菌胃炎、非甾族抗炎藥物誘發(fā)的對胃腸道的損傷或精神病、或用于傷口愈合的藥物的用途。
57.用A2a受體激動劑治療包括人類的哺乳動物的方法，包括用有效量的權(quán)利要求1至44和45之任一的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或組合物治療所述哺乳動物。
58.治療包括人類的哺乳動物的炎性疾病的方法，包括用有效量的權(quán)利要求1至44和45之任一的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或組合物治療所述哺乳動物。
59.治療包括人類的哺乳動物的呼吸疾病的方法，包括用有效量的權(quán)利要求1至44和45之任一的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或組合物治療所述哺乳動物。
60.權(quán)利要求59的方法，其中所述疾病選自成人呼吸窘迫綜合癥(ARDS)、支氣管炎、慢性支氣管炎、慢性梗阻性肺病、囊腫性纖維化、哮喘、肺氣腫、支氣管擴張、慢性竇炎和鼻炎。
61.治療包括人類的哺乳動物的膿毒性休克、雄性勃起機能障礙、男性因素不育癥、女性因素不育癥、高血壓、中風、癲癇、腦局部缺血、周圍性血管疾病、局部缺血再灌注損傷、糖尿病、風濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、牛皮癬、皮炎、過敏性皮炎、濕疹、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩氏病、炎癥性腸病、幽門螺桿菌胃炎、非幽門螺桿菌胃炎、非甾族抗炎藥物誘發(fā)的對胃腸道的損傷或精神病、或用于傷口愈合的方法，包括用有效量的權(quán)利要求1至44和45之任一的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或組合物治療所述哺乳動物。
62.權(quán)利要求1所述式(I)化合物的制備方法，包括(a)為制備其中Y為CO并且R1、R2、R3、R4、R5、R15和X如權(quán)利要求1中所定義的式(I)化合物，使下式的化合物 與下式的化合物反應R3R4NCOZ1(III)其中Z1為離去基團；或(b)使下式的化合物 其中Z3為離去基團，與下式的化合物R15NH-X-NR2-Y-NR3R4(XVIII)其中R1、R2、R3、R4、R5、R15、X和Y如權(quán)利要求1中所定義，在一氧化碳和偶聯(lián)催化劑存在下發(fā)生氨基羰基化反應；或(c)使下式的化合物脫保護 其中R21和R22均為保護基或者合起來為保護基，R5A為CH2OH、CH2OR23或CONR14R14，R23為保護基，R1、R2、R3、R4、R14、R15、X和Y如權(quán)利要求1中所定義，所述保護基可一起脫去、分開地脫去或以任何組合脫去；或(d)為制備其中Y為CS并且R1、R2、R3、R4、R5、R15和X如權(quán)利要求1中所定義的式(I)化合物，使下式的化合物 其中Z5/Z6為離去基團，與下式的胺反應R3R4NH；或(e)為制備其中Y為SO2并且R1、R2、R3、R4、R5、R15和X如權(quán)利要求1中所定義的式(I)化合物，使下式的化合物R3R4NSO2Z7(XXVII)其中Z7為離去基團，與(a)部分中所定義的式(II)化合物反應；或(f)為制備其中Y為C＝N(CN)并且R1、R2、R3、R4、R5、R15和X如權(quán)利要求1中所定義的式(I)化合物，使下式的化合物 其中Z8/Z9為離去基團，與下式的胺反應R3R4NH；或(g)使下式的化合物 其中R18為形成酯的基團，與下式的胺反應R15NH-X-NR2-Y-NR3R4(XVIII)其中R1、R2、R3、R4、R5、R15、X和Y如權(quán)利要求1中所定義，所述方法之任一都任選地接著使所述式(I)化合物轉(zhuǎn)化成其藥學上可接受的鹽的步驟。
63.下式的化合物 其中R1、R2、R5、R15和X如權(quán)利要求1中所定義。
64.下式的化合物 其中R5為CONR14R14R18為形成酯的基團并且R1和R14如權(quán)利要求1中所定義。
65.下式的化合物 其中R21和R22均為保護基或者合起來為保護基，R5A為CH2OH、CH2OR23或CONR14R14，R23為保護基，R1、R2、R3、R4、R14、R15、X和Y如權(quán)利要求1中所定義。
66.下式的化合物 其中R1、R2、R3、R4、R15、X和Y如權(quán)利要求1中所定義。
67.下式的化合物 其中R24為保護基，R1、R2、R3、R4、R15、X和Y如權(quán)利要求1中所定義
68.下式的化合物 其中R24為保護基，R1、R2、R15和X如權(quán)利要求1中所定義。
69.下式的化合物 其中R18是形成酯的基團，R21和R22均為保護基或合起來為保護基，R1如權(quán)利要求1中所定義。
70.下式的化合物 其中R18是形成酯的基團，R21和R22均為保護基或合起來為保護基，R1和R14如權(quán)利要求1中所定義。
71.下式的化合物 其中R21和R22均為保護基或合起來為保護基，R1和R14如權(quán)利要求1中所定義。
72.下式的化合物 其中R18為形成酯的基團并且R1如權(quán)利要求1中所定義。
73.下式的化合物 其中R21和R22均為保護基或合起來為保護基，R1、R2、R3、R4、R15、X和Y如權(quán)利要求1中所定義。
74.下式的化合物 其中R21和R22均為保護基或合起來為保護基，R1、R2、R3、R4、R15、X和Y如權(quán)利要求1中所定義。
75.下式的化合物 其中Z5/Z6為離去基團并且R1、R2、R5、R15和X如權(quán)利要求1中所定義。
76.下式的化合物 其中Z8/Z9為離去基團，R1、R2、R5、R15和X如權(quán)利要求1中所定義。
77.6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-2-甲酸乙酯；9-{(2R，3R，4R，5R)-3，4-雙(乙酰氧基)-5-[(乙酰氧基)甲基]-四氫-2-呋喃基}-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-2-甲酸乙酯；9-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羥基-5-(羥甲基)四氫-2-呋喃基]-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-2-甲酸乙酯；9-[(3aR，4R，6R，6aR)-6-(羥甲基)-2，2-二甲基四氫呋喃并[3，4-d][1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-4-基]-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-2-甲酸乙酯；(3aS，4S，6R，6aR)-6-[6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-2-(乙氧基羰基)-9H-嘌呤-9-基]-2，2-二甲基四氫呋喃并[3，4-d][1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-4-甲酸；9-{(3aR，4R，6S，6aS)-6-[(乙氨基)羰基]-2，2-二甲基四氫呋喃并[3，4-d][1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-4-基}-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-2-甲酸乙酯；9-{(3aR，4R，6S，6aS)-6-[(乙氨基)羰基]-2，2-二甲基四氫呋喃并[3，4-d][1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-4-基}-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-2-甲酸；9-{(3aR，4R，6S，6aS)-6-[(乙氨基)羰基]-2，2-二甲基四氫呋喃并[3，4-d][1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-4-基}-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-N-{2-[({[1-(2-吡啶基)-4-哌啶基]氨基}羰基)氨基]乙基}-9H-嘌呤-2-甲酰胺；2-[({[1-(2-吡啶基)-4-哌啶基]氨基}羰基)氨基]乙基氨基甲酸叔丁酯；N-(2-氨基乙基)-N’-[1-(2-吡啶基)-4-哌啶基]脲二鹽酸化物；或N-(2-氨基乙基)-N’-[1-(2-吡啶基)-4-哌啶基]脲。
78.下式的化合物 或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，其中R1為H、C1-C6烷基或芴基，所述C1-C6烷基任選地被1或2個獨立地選自苯基和萘基的取代基取代，所述苯基和萘基任選地被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵基或氰基取代；R2為H或C1-C6烷基；R3和R4和與之相連的氮原子一起代表氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、高哌啶基或高哌嗪基，其均任選地在環(huán)氮或碳原子上被C1-C6烷基或C3-C8環(huán)烷基取代并任選地在不與環(huán)氮原子相鄰的環(huán)碳原子上被-NR6R7取代，或者R3為H、C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基或芐基，R4為(a)氮雜環(huán)丁烷-3-基、吡咯烷-3-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、高哌啶-3-基或高哌啶-4-基，其均任選地被C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基苯基、芐基或雜環(huán)取代，或(b)-(C2-C6亞烷基)-R8，或(c)-(C1-C6亞烷基)-R13；R5為CH2OH或CONR14R14；R6和R7獨立地為H或C1-C6烷基或者和與之相連的氮原子一起代表氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基或哌啶基，所述氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基和哌啶基任選地被C1-C6烷基取代；R8為(i)氮雜環(huán)丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、嗎啉-4-基、哌嗪-1-基、高哌啶-1-基、高哌嗪-1-基或四氫異喹啉-1-基，其均任選地在環(huán)碳原子上被C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、苯基、C1-C6烷氧基-(C1-C6)-烷基、R9R9N-(C1-C6)-烷基、氟-(C1-C6)-烷基、-CONR9R9、-COOR9或C2-C5烷?；〈⑷芜x地在不與環(huán)氮原子相鄰的環(huán)碳原子上被氟-(C1-C6)-烷氧基、鹵基、-OR9、氰基、-S(O)mR10、-NR9R9、-SO2NR9R9、NR9COR10或-NR9SO2R10取代，所述哌嗪-1-基和高哌嗪-1-基任選地在不與所述C2-C6亞烷基相鄰的環(huán)氮原子上被C1-C6烷基、苯基、C1-C6烷氧基-(C2-C6)-烷基、R9R9N-(C2-C6)-烷基、氟-(C1-C6)-烷基、C2-C5烷?；OOR10、C3-C8環(huán)烷基、-SO2R10、-SO2NR9R9或-CONR9R9取代，或(ii)NR11R12；R9為H、C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基或苯基；R10為C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基或苯基；R11為H、C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基或芐基；R12為H、C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、苯基、芐基、氟-(C1-C6)-烷基、-CONR9R9、-COOR10、C2-C5烷酰基或-SO2NR9R9；R13為苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基，其均任選地被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵基或氰基取代；R14為H或任選地被環(huán)丙基取代的C1-C6烷基；R15為H或C1-C6烷基；m為0、1或2；X為任選地被C1-C6烷基或C3-C8環(huán)烷基取代的非支鏈C2-C3亞烷基；Y為CO、CS、SO2或C＝N(CN)；和R4定義中使用的“雜環(huán)”是C-連接的、4-或6-元環(huán)的、具有1至4個環(huán)氮雜原子或者1或2個氮環(huán)上雜原子和1個氧或1個硫環(huán)上雜原子的雜環(huán)，任選地被C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8環(huán)烷氧基、羥基、氧或鹵基取代。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽和溶劑化物，此化合物的制備方法，制備此化合物中所用中間體，包含此化合物的組合物及這類化合物的用途。
文檔編號A61P29/00GK1810822SQ200610004588
公開日2006年8月2日 申請日期2001年6月5日 優(yōu)先權(quán)日2000年6月6日
發(fā)明者S·J·曼德爾, P·T·斯蒂芬森 申請人:輝瑞大藥廠