專利名稱：作為細(xì)胞因子抑制劑的帶有環(huán)丙基氨基羰基取代基的酰胺衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用作細(xì)胞因子介導(dǎo)的疾病的抑制劑的酰胺衍生物，或其可藥用鹽。本發(fā)明還涉及制備所述酰胺衍生物的方法，含有所述酰胺衍生物的藥物組合物，和它們在治療方法中的用途，例如通過抑制細(xì)胞因子介導(dǎo)的疾病。
本發(fā)明公開的酰胺衍生物是產(chǎn)生細(xì)胞因子的抑制劑，所述細(xì)胞因子如腫瘤壞死因子(以下簡稱TNF)，例如TNFα，和各種白介素(以下簡稱IL)家族，例如IL-1、IL-6和IL-8。因此本發(fā)明的酰胺衍生物將用于治療其中發(fā)生過度產(chǎn)生細(xì)胞因子的疾病或醫(yī)學(xué)病癥，例如過度產(chǎn)生TNFα或IL-1。眾所周知，細(xì)胞因子由多種細(xì)胞例如單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞所產(chǎn)生，而且他們引發(fā)種種在疾病或醫(yī)學(xué)病癥例如炎癥和免疫調(diào)節(jié)中被認(rèn)為是很重要的生理效應(yīng)。例如TNFα和IL-1已與細(xì)胞信號級聯(lián)有關(guān)，其被認(rèn)為促成了如炎癥和過敏癥及細(xì)胞因子誘導(dǎo)的毒性的病態(tài)病理學(xué)，還可知的是，在某些細(xì)胞體系中，TNFα的產(chǎn)生先于并引發(fā)其它細(xì)胞因子如IL-1的產(chǎn)生。
細(xì)胞因子的異常水平也與例如，生理活性類花生四烯酸如前列腺素和白三烯的產(chǎn)生、刺激蛋白酶如膠原酶的釋放、如通過刺激T-輔助細(xì)胞而活化免疫系統(tǒng)、活化導(dǎo)致鈣再吸收的破骨細(xì)胞的活性、刺激蛋白多糖從例如軟骨中釋放、刺激細(xì)胞增殖和血管生成有關(guān)。
細(xì)胞因子據(jù)信還涉及疾病狀態(tài)如炎癥和變態(tài)反應(yīng)性疾病，例如關(guān)節(jié)炎(特別是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎和痛風(fēng))、胃腸道炎癥(特別是腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩氏病和胃炎)、皮膚病(特別是牛皮癬、濕疹和皮炎)和呼吸道疾病(特別是哮喘、支氣管炎、過敏性鼻炎、慢性阻塞性肺疾病和成人呼吸窘迫綜合癥)，并且與各種心腦血管疾病例如充血性心力衰竭、急性心力衰竭、心肌梗塞、動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成、高血壓、血小板聚集、心絞痛、中風(fēng)、再灌注損傷、包括再狹窄和外周血管疾病的血管損傷，以及，例如各種骨代謝病癥，如骨質(zhì)疏松癥(包括老年性和絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥)、佩吉特氏病、骨轉(zhuǎn)移、高鈣血癥、甲狀旁腺機(jī)能亢進(jìn)、骨硬化、骨膜炎(osteoperosis)和牙周炎，以及可能伴隨類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎產(chǎn)生的骨代謝異常改變的產(chǎn)生和發(fā)展相關(guān)。過量的細(xì)胞因子的產(chǎn)生還與介導(dǎo)細(xì)菌、真菌和/或病毒感染例如內(nèi)毒素性休克、感染性休克和中毒性休克綜合癥的某些并發(fā)癥，以及介導(dǎo)CNS外科手術(shù)或損傷如神經(jīng)外傷和局部出血中風(fēng)(ischaemic stroke)的某些并發(fā)癥有關(guān)。過量細(xì)胞因子的產(chǎn)生還與介導(dǎo)或加劇疾病的發(fā)展相關(guān)，所述疾病包括軟骨或肌肉再吸收作用、肺纖維化、肝硬化、腎纖維化、在某些慢性病例如惡性病和獲得性免疫缺損綜合癥(AIDS)中存在的惡病質(zhì)、慢性阻塞性肺病、腫瘤侵襲和腫瘤轉(zhuǎn)移以及多發(fā)性硬化癥。過量細(xì)胞因子的產(chǎn)生還與疼痛有關(guān)。
TNFα抗體的臨床研究效果證明TNFα在引發(fā)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的細(xì)胞信號級聯(lián)中起主要作用(The Lancet，1994，344，1125和British Journal ofRheumatology，1995，34，334)。
由此細(xì)胞因子如TNFα和IL-1被認(rèn)為是多數(shù)疾病和醫(yī)學(xué)病癥的重要介體。因此可預(yù)計(jì)的是抑制這些細(xì)胞因子的產(chǎn)生和/或作用將有利于所述疾病和醫(yī)學(xué)病癥的預(yù)防、控制或治療。
不希望僅根據(jù)單一生化過程的作用就暗示本發(fā)明公開的酰胺衍生物具有藥理學(xué)活性，可信的是該酰胺衍生物通過抑制p38激酶從而抑制細(xì)胞因子的作用。p38激酶，或稱為細(xì)胞因子抑制組合蛋白(以下簡稱CSBP)和復(fù)活激酶(以下簡稱RK)，是酶的促分裂原活化蛋白(以下簡稱MAP)的激酶族成員，其已知通過如由電離輻射、細(xì)胞毒性劑和毒素，例如內(nèi)毒素如細(xì)菌脂多糖產(chǎn)生的生理應(yīng)激，和通過各種試劑如細(xì)胞因子，例如TNFα和IL-1而被活化。已知p38激酶可將某些細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)磷酸化，這些蛋白質(zhì)涉及導(dǎo)致細(xì)胞因子如TNFα和IL-1的生物合成和分泌的酶級聯(lián)步驟。已知的p38激酶抑制劑如Exp.Opin.Ther.Patents，2000，10(1)，25-37所述。P38激酶已知以被確認(rèn)為p38α和p38β的同工型(isoform)存在。
本申請公開的酰胺衍生物是產(chǎn)生細(xì)胞因子(例如TNF，特別是TNFα)和各種白介素(特別是IL-1)的抑制劑。
由國際專利申請WO00/07980可知，某些酰胺衍生物是產(chǎn)生細(xì)胞因子(如TNF)和各種白介素的抑制劑。一種公開的化合物是N-環(huán)丁基-3-(3，4-二甲氧基苯甲酰胺基)-4-甲基苯甲酰胺(對比化合物X)。
該文獻(xiàn)未公開在中心6-甲基苯基環(huán)(core)的3-位上帶有環(huán)丙基氨基羰基取代基的酰胺衍生物。我們現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)這些化合物具有有效的細(xì)胞因子抑制活性和理想的活性分布。
隨后，國際專利申請WO2004/071440公開了在中心6-甲基苯基環(huán)的3-位上帶有環(huán)烷基氨基羰基取代基的酰胺衍生物，然而，該申請公開的是噻唑基化合物，其中噻唑環(huán)主要被取代的氨基基團(tuán)所取代。
本發(fā)明提供了式I的化合物或其可藥用鹽， 其中，Qa是苯基或雜芳基，且Qa可任選地帶有1或2個(gè)選自羥基、鹵素、三氟甲基、氰基、氨基、(1-6C)烷基、(2-6C)鏈烯基、(2-6C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基和(1-6C)烷氧基羰基的取代基；R1和R2各自獨(dú)立地選自氫、(1-6C)烷基、(2-6C)鏈烯基和(2-6C)炔基；Qb是苯基、雜芳基或雜環(huán)基，且Qb可任選地帶有1或2個(gè)選自羥基、鹵素、(1-6C)烷基、(2-6C)鏈烯基、(2-6C)炔基、(3-6C)環(huán)烷基、(3-6C)環(huán)烷基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(3-6C)環(huán)烷氧基、(3-6C)環(huán)烷基-(1-6C)烷氧基、羧基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲?；?、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、氨基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、鹵代-(1-6C)烷基、羥基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亞磺?；?、(1-6C)烷基磺?；?、氨基磺?；?、N-(1-6C)烷基氨磺?；?、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺?；?3-6C)環(huán)烷基磺?；娜〈?；且其中如上定義的Qa或Qb上的含有連接到2個(gè)碳原子上的CH2基團(tuán)或連接在一個(gè)碳原子上的CH3基團(tuán)的任何取代基可任選地在各自所述的CH2或CH3基團(tuán)上帶有一個(gè)或多個(gè)選自羥基、氰基、氨基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基和二-[(1-6C)烷基]氨基的取代基。
根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面提供了式I的化合物或其可藥用鹽，其中Qa是苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基，且Qa可任選地帶有1或2個(gè)選自鹵素、(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基的取代基；
R1和R2各自獨(dú)立地選自氫、(1-6C)烷基、(2-6C)鏈烯基和(2-6C)炔基；且Qb是苯基、雜芳基或雜環(huán)基，且Qb可任選地帶有1或2個(gè)選自羥基、鹵素、(1-6C)烷基、(2-6C)鏈烯基、(2-6C)炔基、(3-6C)環(huán)烷基、(3-6C)環(huán)烷基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(3-6C)環(huán)烷氧基、(3-6C)環(huán)烷基-(1-6C)烷氧基、羧基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲?；?、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、氨基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、鹵代-(1-6C)烷基、羥基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亞磺酰基、(1-6C)烷基磺?；?、氨基磺?；?、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基和(3-6C)環(huán)烷基磺?；娜〈?；且其中如上定義的Qa或Qb上的含有連接到2個(gè)碳原子上的CH2基團(tuán)或連接在一個(gè)碳原子上的CH3基團(tuán)的任何取代基可任選地在各自所述的CH2或CH3基團(tuán)上帶有一個(gè)或多個(gè)選自羥基、氰基、氨基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基和二-[(1-6C)烷基]氨基的取代基。
在本說明書中，術(shù)語(1-6C)烷基包括直鏈和支鏈的烷基，例如丙基、異丙基和叔丁基。對于單獨(dú)的烷基例如“丙基”僅特指直鏈基團(tuán)，對于單獨(dú)的支鏈烷基例如“異丙基”則僅特指支鏈基團(tuán)。在本說明書中，術(shù)語(3-6C)環(huán)烷氧基包括環(huán)丙氧基、環(huán)丁氧基、環(huán)戊氧基和環(huán)己氧基。對于單獨(dú)的環(huán)烷基例如“環(huán)戊基”僅特指5-元環(huán)。
應(yīng)該理解的是，如上所述的某些式I化合物以一種或多種非對稱碳原子的旋光或外消旋形式存在，本發(fā)明在其定義中包括任何具有抑制細(xì)胞因子(特別是TNF)性能的旋光或外消旋形式?？赏ㄟ^本領(lǐng)域公知的有機(jī)化學(xué)標(biāo)準(zhǔn)方法合成旋光形式的化合物，例如通過旋光起始原料的合成或通過外消旋形式的拆分。類似地，TNF抑制性能可通過下文所涉及的標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)室方法進(jìn)行評估。
上述涉及的一般基團(tuán)的合適范圍(value)包括如下所列舉的那些。
當(dāng)Qa或Qb為雜芳基時(shí)，其合適范圍例如是，芳族5-或6-元單環(huán)、9-或10-元雙環(huán)或各自具有最多5個(gè)選自氧、氮和硫的環(huán)雜原子的13-或14-元三環(huán)，例如呋喃基、吡咯基、噻吩基、唑基、異唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、1，3，5-三氮烯基、苯并呋喃基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、吲唑基、苯并呋咱基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、萘啶基、咔唑基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基(dibenzothiophenyl)、S，S-二氧代二苯并噻吩基(S，S-dioxodibenzothiophenyl)、呫噸基、二苯并-1，4-二英、phenoxathiinyl、酚嗪基、dibenzothiinyl、吩噻嗪基、噻蒽基、苯并呋喃并吡啶基、吡啶并吲哚基、吖啶基或菲啶基，優(yōu)選呋喃基、噻吩基、唑基、異唑基、咪唑基、吡啶并[1，2-a]咪唑基、吡唑基、噻二唑基、異噻唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基或吡嗪基，更優(yōu)選呋喃基、異唑基、噻唑基、吡啶并[1，2-a]咪唑基、噻二唑基或吡啶基、噠嗪基、嘧啶基或吡嗪基。
當(dāng)Qb為雜環(huán)基時(shí)，其合適范圍例如是，各環(huán)具有最多5個(gè)選自氧、氮和硫雜原子的非芳族飽和或部分飽和的3-至10-元單環(huán)或雙環(huán)或5-至7-元單環(huán)，例如環(huán)氧乙烷基、氧雜環(huán)丁烷基、氮雜環(huán)丁烷基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、1，1-二氧化異噻唑烷基(dioxidoisothiazolidinyl)、嗎啉基、硫代嗎啉基、四氫1，4-噻嗪基、1，1-二氧代四氫-1，4-噻嗪基、哌啶基、高哌啶基(homopiperidine)、哌嗪基、高哌嗪基(homopiperazine)、二氫吡啶基、四氫吡啶基、二氫嘧啶基或四氫嘧啶基或其苯并衍生物，例如2，3-二氫苯并呋喃基、2，3-二氫苯并噻吩基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、色滿基和異色滿基，優(yōu)選氮雜環(huán)丁-1-基、3-吡咯啉-1-基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、1，1-二氧化異噻唑烷-2-基、嗎啉代(morpholino)、1，1-二氧代四氫-4H-1，4-噻嗪-4-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、高哌啶-1-基(homopiperidin-1-yl)、哌啶基(piperidino)、哌嗪-1-基或高哌嗪-1-基。帶有1或2個(gè)氧代或硫代取代基的基團(tuán)的合適范圍例如是，2-氧代吡咯烷基、2-硫代吡咯烷基、2-氧代咪唑烷基、2-硫代咪唑烷基、2-氧代哌啶基、2，5-二氧代吡咯烷基、2，5-二氧代咪唑烷基或2，6-二氧代哌啶基。
Qa或Qb上的各取代基或R1和R2的合適范圍包括對于鹵素氟、氯、溴和碘；對于(1-6C)烷基甲基、乙基、丙基、異丙基和叔丁基；對于(2-6C)鏈烯基乙烯基和烯丙基；對于(2-6C)炔基乙炔基和2-丙炔基；
對于(1-6C)烷氧基甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基和丁氧基；對于(1-6C)烷氧基羰基甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基和叔丁氧基羰基；對于N-(1-6C)烷基氨基甲酰基N-甲基氨基甲?；-乙基氨基甲?；蚇-丙基氨基甲?；?；對于N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲?；鵑，N-二甲基氨基甲?；?，N-乙基-N-甲基氨基甲?；蚇，N-二乙基氨基甲?；?；對于(2-6C)烷?；阴；捅；粚τ?1-6C)烷基氨基甲基氨基、乙基氨基和丙基氨基；對于二-[(1-6C)烷基]氨基二甲基氨基、二乙基氨基和N-乙基-N-甲基氨基；對于鹵代-(1-6C)烷基氟甲基、氯甲基、溴甲基、二氟甲基、二氯甲基、二溴甲基、2-氟乙基、2-氯乙基和2-溴乙基；對于羥基-(1-6C)烷基羥甲基、2-羥乙基、1-羥乙基和3-羥丙基；對于(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基甲氧基甲基、乙氧基甲基、1-甲氧基乙基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基和3-甲氧基丙基；對于氰基-(1-6C)烷基氰基甲基、2-氰基乙基、1-氰基乙基和3-氰基丙基；對于氨基-(1-6C)烷基氨基甲基、2-氨基乙基、1-氨基乙基和3-氨基丙基；對于(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基甲基氨基甲基、乙基氨基甲基、1-甲基氨基乙基、2-甲基氨基乙基、2-乙基氨基乙基和3-甲基氨基丙基；對于二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基二甲基氨基甲基、二乙基氨基甲基、1-二甲基氨基乙基、2-二甲基氨基乙基和3-二甲基氨基丙基；對于(2-6C)烷酰氧基乙酰氧基和丙酰氧基；對于(1-6C)烷?；被柞０被?、乙酰氨基和丙酰氨基；對于羧基-(1-6C)烷基羧甲基、1-羧乙基、2-羧乙基、3-羧丙基和4-羧丁基；對于(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基甲氧基羰基甲基、乙氧基羰基甲基、叔丁氧基羰基甲基、1-甲氧基羰基乙基、1-乙氧基羰基乙基、2-甲氧基羰基乙基、2-乙氧基羰基乙基、3-甲氧基羰基丙基和3-乙氧基羰基丙基；
對于(1-6C)烷硫基甲硫基、乙硫基和丙硫基；對于(1-6C)烷基亞磺酰基甲基亞磺?；?、乙基亞磺?；捅鶃喕酋；?；對于(1-6C)烷基磺?；谆酋；?、乙基磺?；捅酋；?；對于N-(1-6C)烷基氨磺?；鵑-甲基氨磺酰基和N-乙基氨磺?；?；對于N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基N，N-二甲基氨磺酰基；當(dāng)Qb上的取代基為(3-6C)環(huán)烷基時(shí)，其合適范圍例如是，飽和的單環(huán)狀3-至6-元碳環(huán)例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基，優(yōu)選環(huán)丙基、環(huán)戊基或環(huán)己基，更優(yōu)選環(huán)丙基。
當(dāng)Qb上的取代基為(3-6C)環(huán)烷基-(1-6C)烷基時(shí)，其合適范圍例如是，環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基甲基、環(huán)戊基甲基、環(huán)己基甲基、環(huán)丙基乙基、優(yōu)選環(huán)丙基甲基或環(huán)丙基乙基，更優(yōu)選環(huán)丙基甲基。
式I化合物的合適的可藥用鹽，例如，足夠堿性的式I化合物的酸加成鹽，例如與無機(jī)酸或有機(jī)酸形成的酸加成鹽，所述酸例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、檸檬酸、馬來酸、酒石酸、富馬酸、半富馬酸、琥珀酸、半琥珀酸、扁桃酸、甲磺酸、二甲磺酸、乙烷-1，2-磺酸、苯磺酸、水楊酸或4-甲苯磺酸。
Qa、Qb、R1和R2的進(jìn)一步范圍如下所述。這些范圍可用于上文或下文所定義的任何適合的定義、權(quán)利要求或?qū)嵤┓绞健?br> Qa是苯基或雜芳基，且Qa可任選地帶有1或2個(gè)選自羥基、鹵素、三氟甲基、氰基、氨基、(1-6C)烷基、(2-6C)鏈烯基、(2-6C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基和(1-6C)烷氧基羰基的取代基；Qa是雜芳基，且Qa可任選地帶有1或2個(gè)選自羥基、鹵素、三氟甲基、氰基、氨基、(1-6C)烷基、(2-6C)鏈烯基、(2-6C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基和(1-6C)烷氧基羰基的取代基；Qa是苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基，且Qa可任選地帶有1或2個(gè)選自羥基、鹵素、三氟甲基、氰基、氨基、(1-6C)烷基、(2-6C)鏈烯基、(2-6C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基和(1-6C)烷氧基羰基的取代基；Qa是苯基或雜芳基，且Qa可任選地帶有1或2個(gè)選自鹵素、(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基的取代基；
Qa是苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基，且Qa可任選地帶有1或2個(gè)選自羥基、鹵素、(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基的取代基；Qa是苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基，且Qa可任選地帶有1或2個(gè)選自鹵素、(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基的取代基；Qa是苯基、吡啶基或嘧啶基，且Qa可任選地帶有1或2個(gè)選自鹵素、(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基的取代基；Qa是苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基，且Qa可任選地帶有1或2個(gè)選自羥基和鹵素的取代基；Qa是苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基，且Qa可任選地帶有1或2個(gè)選自羥基、氯和氟的取代基；Qa是苯基，且Qa可任選地帶有1或2個(gè)選自羥基、氯和氟的取代基；Qa是苯基，且Qa可任選地帶有1或2個(gè)氟代取代基；Qa是任選帶有1或2個(gè)選自鹵素、(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基取代基的苯基；Qa是任選帶有1或2個(gè)選自鹵素、(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基取代基的雜芳基；Qa是苯基或雜芳基，且Qa可任選地帶有1或2個(gè)選自氟、氯、甲基和甲氧基的取代基；Qa是任選帶有1或2個(gè)選自氟、氯、甲基和甲氧基取代基的苯基；Qa是任選帶有1或2個(gè)選自氟、氯、甲基和甲氧基取代基的雜芳基；Qa是苯基、吡啶基或嘧啶基，其帶有1或2個(gè)選自氟、氯、甲基和甲氧基的取代基；Qa是苯基或雜芳基，其帶有1或2個(gè)選自氟、氯、甲基和甲氧基的取代基；Qb是苯基、雜芳基或雜環(huán)基，且Qb可任選地帶有1或2個(gè)選自羥基、鹵素、(1-6C)烷基、(2-6C)鏈烯基、(2-6C)炔基、(3-6C)環(huán)烷基、(3-6C)環(huán)烷基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(3-6C)環(huán)烷氧基、(3-6C)環(huán)烷基-(1-6C)烷氧基、羧基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲?；，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲?；?、(2-6C)烷?；被?、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、鹵代-(1-6C)烷基、羥基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基和二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基的取代基。
Qb是苯基或雜芳基，且Qb可任選地帶有1或2個(gè)選自羥基、鹵素、(1-6C)烷基、(2-6C)鏈烯基、(2-6C)炔基、(3-6C)環(huán)烷基、(3-6C)環(huán)烷基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(3-6C)環(huán)烷氧基、(3-6C)環(huán)烷基-(1-6C)烷氧基、羧基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲?；?、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲?；?、(2-6C)烷酰基、氨基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、鹵代-(1-6C)烷基、羥基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亞磺?；?、(1-6C)烷基磺?；被酋；-(1-6C)烷基氨磺?；，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺?；?3-6C)環(huán)烷基磺?；娜〈?；且其中Qb上的含有連接到2個(gè)碳原子上的CH2基團(tuán)或連接在一個(gè)碳原子上的CH3基團(tuán)的任何取代基可任選地在各自所述的CH2或CH3基團(tuán)上帶有一個(gè)或多個(gè)選自羥基、氰基、氨基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基和二-[(1-6C)烷基]氨基的取代基。
Qb是苯基或雜芳基，且Qb可任選地帶有1或2個(gè)選自羥基、鹵素、(1-6C)烷基、(2-6C)鏈烯基、(2-6C)炔基、(3-6C)環(huán)烷基、(3-6C)環(huán)烷基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(3-6C)環(huán)烷氧基、(3-6C)環(huán)烷基-(1-6C)烷氧基、羧基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲?；?、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲?；?、(2-6C)烷?；?、氨基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、鹵代-(1-6C)烷基、羥基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基和二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基的取代基。
Qb是苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、噻唑基、噻二唑基、咪唑基、異唑基、唑基、呋喃基、噻吩基、苯并咪唑基、異喹啉基、喹啉基、苯并噻唑基或吡啶并[1，2-a]咪唑基，且Qb可任選地帶有1或2個(gè)選自羥基、鹵素、(1-6C)烷基、(2-6C)鏈烯基、(2-6C)炔基、(3-6C)環(huán)烷基、(3-6C)環(huán)烷基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(3-6C)環(huán)烷氧基、(3-6C)環(huán)烷基-(1-6C)烷氧基、羧基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲?；?2-6C)烷?；被?、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、鹵代-(1-6C)烷基、羥基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亞磺酰基、(1-6C)烷基磺?；?、氨基磺?；?、N-(1-6C)烷基氨磺?；，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺?；?3-6C)環(huán)烷基磺酰基的取代基；且其中Qb上的含有連接到2個(gè)碳原子上的CH2基團(tuán)或連接在一個(gè)碳原子上的CH3基團(tuán)的任何取代基可任選地在各自所述的CH2或CH3基團(tuán)上帶有一個(gè)或多個(gè)選自羥基、氰基、氨基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基和二-[(1-6C)烷基]氨基的取代基。
Qb是苯基、吡啶基、噻唑基、呋喃基、吡啶并[1，2-a]咪唑基、噻二唑基、唑基、異唑基、哌啶基、哌嗪基或吡咯烷基，且Qb可任選地帶有1或2個(gè)選自羥基、鹵素、(1-6C)烷基、(2-6C)鏈烯基、(2-6C)炔基、(3-6C)環(huán)烷基、(3-6C)環(huán)烷基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(3-6C)環(huán)烷氧基、(3-6C)環(huán)烷基-(1-6C)烷氧基、羧基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲?；，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷?；?、氨基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、鹵代-(1-6C)烷基、羥基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基和二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基的取代基。
Qb是苯基、吡啶基、噻唑基、呋喃基、吡啶并[1，2-a]咪唑基、噻二唑基、唑基或異唑基，且Qb可任選地帶有1或2個(gè)選自羥基、鹵素、(1-6C)烷基、(2-6C)鏈烯基、(2-6C)炔基、(3-6C)環(huán)烷基、(3-6C)環(huán)烷基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(3-6C)環(huán)烷氧基、(3-6C)環(huán)烷基-(1-6C)烷氧基、羧基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲?；?、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷?；?、氨基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、鹵代-(1-6C)烷基、羥基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基和二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基的取代基。
Qb是苯基、吡啶基、噻唑基、呋喃基、吡啶并[1，2-a]咪唑基、噻二唑基、唑基或異唑基，且Qb可任選地帶有1或2個(gè)選自羥基、氟、氯、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、甲氧基羰基和乙氧基羰基的取代基。
R1和R2各自獨(dú)立地選自氫、(1-6C)烷基、(2-6C)鏈烯基和(2-6C)炔基；R1和R2各自獨(dú)立地選自氫和(1-6C)烷基。
R1和R2是氫。
本發(fā)明特別的新化合物包括，例如式I酰胺衍生物或其可藥用鹽，其中(a)Qa是苯基或雜芳基，且Qa可任選地帶有1或2個(gè)選自羥基、鹵素、三氟甲基、氰基、氨基、(1-6C)烷基、(2-6C)鏈烯基、(2-6C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基和(1-6C)烷氧基羰基的取代基；Qb是苯基、雜芳基或雜環(huán)基，且Qb可任選地帶有1或2個(gè)選自羥基、鹵素、(1-6C)烷基、(2-6C)鏈烯基、(2-6C)炔基、(3-6C)環(huán)烷基、(3-6C)環(huán)烷基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(3-6C)環(huán)烷氧基、(3-6C)環(huán)烷基-(1-6C)烷氧基、羧基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲?；?、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲?；?2-6C)烷酰基、氨基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、鹵代-(1-6C)烷基、羥基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基和二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基的取代基，R1和R2是氫。
(b)Qa是苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基，且Qa可任選地帶有1或2個(gè)選自羥基、鹵素、三氟甲基、氰基、氨基、(1-6C)烷基、(2-6C)鏈烯基、(2-6C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基和(1-6C)烷氧基羰基的取代基；Qb是苯基、吡啶基、噻唑基、呋喃基、吡啶并[1，2-a]咪唑基、噻二唑基、唑基、異唑基、哌啶基、哌嗪基或吡咯烷基，且Qb可任選地帶有1或2個(gè)選自羥基、鹵素、(1-6C)烷基、(2-6C)鏈烯基、(2-6C)炔基、(3-6C)環(huán)烷基、(3-6C)環(huán)烷基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(3-6C)環(huán)烷氧基、(3-6C)環(huán)烷基-(1-6C)烷氧基、羧基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、氨基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、鹵代-(1-6C)烷基、羥基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基和二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基的取代基，且R1和R2是氫。
(c)Qa是任選帶有1或2個(gè)選自鹵素、(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基取代基的苯基；Qb是苯基、吡啶基、噻唑基、呋喃基、吡啶并[1，2-a]咪唑基、噻二唑基、唑基或異唑基，且Qb可任選地帶有1或2個(gè)選自羥基、鹵素、(1-6C)烷基、(2-6C)鏈烯基、(2-6C)炔基、(3-6C)環(huán)烷基、(3-6C)環(huán)烷基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(3-6C)環(huán)烷氧基、(3-6C)環(huán)烷基-(1-6C)烷氧基、羧基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲?；，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲?；?、(2-6C)烷?；?、氨基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、鹵代-(1-6C)烷基、羥基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基和二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基的取代基，且R1和R2是氫。
(d)Qa是任選帶有1或2個(gè)選自氟、氯、甲基和甲氧基取代基的苯基；Qb是苯基、吡啶基、噻唑基、呋喃基、吡啶并[1，2-a]咪唑基、噻二唑基、唑基或異唑基，且Qb可任選地帶有1或2個(gè)選自羥基、氟、氯、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、甲氧基羰基和乙氧基羰基的取代基，且R1和R2是氫。
本發(fā)明特別優(yōu)選的化合物例如3-{[4-(芐氧基)苯甲?；鵠氨基}-N-環(huán)丙基-4-甲基苯甲酰胺；3-{[3-(芐氧基)苯甲?；鵠氨基}-N-環(huán)丙基-4-甲基苯甲酰胺；4-(芐氧基)-N-{5-[(環(huán)丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-3-甲基苯甲酰胺；4-(芐氧基)-3-氟-N-{5-[(環(huán)丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}苯甲酰胺；4-(芐氧基)-3-氯-N-{5-[(環(huán)丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}苯甲酰胺；N-環(huán)丙基-4-甲基-3-{[4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲?；鵠氨基}苯甲酰胺；N-環(huán)丙基-4-甲基-3-{[4-(1，3-噻唑-4-基甲氧基)苯甲酰基]氨基}苯甲酰胺；N-環(huán)丙基-4-甲基-3-{[4-(吡啶-3-基甲氧基)苯甲酰基]氨基}苯甲酰胺；N-環(huán)丙基-4-甲基-3-({4-[(5-甲基異唑-3-基)甲氧基]苯甲?；鶀氨基)苯甲酰胺；3-({4-[(5-氯-1，2，3-噻二唑-4-基)甲氧基]苯甲?；鶀氨基)-N-環(huán)丙基-4-甲基苯甲酰胺；N-環(huán)丙基-3-{[4-(咪唑[1，2-a]吡啶-2-基甲氧基)苯甲?；鵠氨基}-4-甲基苯甲酰胺；N-環(huán)丙基-4-甲基-3-({4-[(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)甲氧基]苯甲酰基}氨基)苯甲酰胺；N-環(huán)丙基-3-({4-[(3，5-二甲基異唑-4-基)甲氧基]苯甲?；鶀氨基)-4-甲基苯甲酰胺；N-環(huán)丙基-4-甲基-3-{[4-(1，2，5-噻二唑-3-基甲氧基)苯甲?；鵠氨基}苯甲酰胺；
5-({4-[({5-[(環(huán)丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}氨基)羰基]苯氧基}甲基)-2-糠酸甲酯；3-({4-[(2-氯-1，3-噻唑-5-基)甲氧基]苯甲?；鶀氨基)-N-環(huán)丙基-4-甲基苯甲酰胺；4-(苯氧基)-N-{5-[(環(huán)丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-3-甲氧基苯甲酰胺；N-{5-[(環(huán)丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-3-甲氧基-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺；N-{5-[(環(huán)丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-3-甲氧基-4-(1，3-噻唑-4-基甲氧基)苯甲酰胺；N-環(huán)丙基-4-甲基-3-{[3-甲基-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲?；鵠氨基}苯甲酰胺；N-環(huán)丙基-4-甲基-3-{[3-甲基-4-(1，3-噻唑-4-基甲氧基)苯甲?；鵠氨基}苯甲酰胺；N-{5-[(環(huán)丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-3-氟-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺；N-{5-[(環(huán)丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-3-氟-4-[(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)甲氧基]苯甲酰胺；N-{5-[(環(huán)丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-4-[(3，5-二甲基異唑-4-基)甲氧基]-3-氟-苯甲酰胺；N-{5-[(環(huán)丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-3-氟-4-(1，2，5-噻二唑-3-基甲氧基)苯甲酰胺；N-環(huán)丙基-4-甲基-3-{[3-(1，3-噻唑-4-基甲氧基)苯甲?；鵠氨基}苯甲酰胺；N-環(huán)丙基-4-甲基-3-({3-[(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)甲氧基]苯甲?；鶀氨基)苯甲酰胺；N-環(huán)丙基-4-甲基-3-{[3-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲?；鵠氨基}苯甲酰胺；N-{5-[(環(huán)丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-3-氟-4-(1，3-噻唑-4-基甲氧基)苯甲酰胺；N-環(huán)丙基-4-甲基-3-({3-甲基-4-[(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)甲氧基]苯甲?；鶀氨基)苯甲酰胺；N-{5-[(環(huán)丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-4-[(3，5-二甲基異唑-4-基)甲氧基]-3-甲基苯甲酰胺；
N-環(huán)丙基-4-甲基-3-{[3-甲基-4-(1，2，5-噻二唑-3-基甲氧基)苯甲酰基]氨基}苯甲酰胺；5-({4-[({5-[(環(huán)丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}氨基)羰基]-2-甲基苯氧基}甲基)-2-糠酸甲酯；3-氯-N-{5-[(環(huán)丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺；3-氯-N-{5-[(環(huán)丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-4-(1，3-噻唑-4-基甲氧基)苯甲酰胺；N-環(huán)丙基-3-({3-[(3，5-二甲基異唑-4-基)甲氧基]苯甲?；鶀氨基)-4-甲基苯甲酰胺；N-環(huán)丙基-4-甲基-3-{[3-(1，2，5-噻二唑-3-基甲氧基)苯甲酰基]氨基}苯甲酰胺；3-({3-[(2-氯-1，3-噻唑-5-基)甲氧基]苯甲?；鶀氨基)-N-環(huán)丙基-4-甲基苯甲酰胺；N-{5-[(環(huán)丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-3-氟-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺；N-環(huán)丙基-3-({4-[(4-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]苯甲?；鶀氨基)-4-甲基苯甲酰胺；N-環(huán)丙基-4-甲基-3-{[4-(1-吡啶-2-基乙氧基)苯甲?；鵠氨基}苯甲酰胺；N-環(huán)丙基-3-({3-[(4-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]苯甲酰基}氨基)-4-甲基苯甲酰胺；N-環(huán)丙基-3-[(4-{[5-(羥甲基)吡啶-2-基]甲氧基}苯甲酰基)氨基]-4-甲基苯甲酰胺；N-環(huán)丙基-3-[(4-{[5-(1-羥基-1-甲基乙基)吡啶-2-基]甲氧基}苯甲?；?氨基]-4-甲基苯甲酰胺；N-環(huán)丙基-3-{[4-({5-[(異丙基氨基)甲基]吡啶-2-基}甲氧基)苯甲酰基]氨基}-4-甲基苯甲酰胺；N-環(huán)丙基-3-{[4-({5-[(二甲基氨基)甲基]吡啶-2-基}甲氧基)苯甲?；鵠氨基}-4-甲基苯甲酰胺；6-({4-[({5-[(環(huán)丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}氨基)羰基]苯氧基}甲基)煙酸甲鹽；
N-環(huán)丙基-3-{[4-({5-[2-(二甲基氨基)乙氧基]吡啶-2-基}甲氧基)苯甲酰基]氨基}-4-甲基苯甲酰胺；N-環(huán)丙基-3-[(4-{[5-(1，3-二草脲胺-2-基甲氧基)吡啶-2-基]甲氧基}苯甲?；?氨基]-4-甲基苯甲酰胺；N-環(huán)丙基-3-({4-[(5-羥基吡啶-2-基)甲氧基]苯甲酰基}氨基)-4-甲基苯甲酰胺；6-({4-[({5-[(環(huán)丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}氨基)羰基]苯氧基}甲基)吡啶-2-羧酸甲酯；N-環(huán)丙基-3-[(4-{[6-(羥甲基)吡啶-2-基]甲氧基}苯甲?；?氨基]-4-甲基苯甲酰胺；N-環(huán)丙基-3-[(4-{[6-(1-羥基-1-甲基乙基)吡啶-2-基]甲氧基}苯甲?；?氨基]-4-甲基苯甲酰胺；N-環(huán)丙基-3-({4-[(6-{[2-(二乙基氨基)乙氧基]甲基}吡啶-2-基)甲氧基]苯甲?；鶀氨基)-4-甲基苯甲酰胺；N-環(huán)丙基-3-({4-[(6-{[2-(二甲基氨基)乙氧基]甲基}吡啶-2-基)甲氧基]苯甲酰基}氨基)-4-甲基苯甲酰胺；N-環(huán)丙基-4-甲基-3-({4-[(1-氧撐吡啶-2-基)甲氧基]苯甲?；鶀氨基)苯甲酰胺；N-{5-[(環(huán)丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基甲氧基)嘧啶-5-甲酰胺；N-{5-[(環(huán)丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-2-(1，3-噻唑-2-基甲氧基)嘧啶-5-甲酰胺；N-{5-[(環(huán)丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-2-(嘧啶-2-基甲氧基)嘧啶-5-甲酰胺；N-{5-[(環(huán)丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-2-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲氧基]嘧啶-5-甲酰胺；N-{5-[(環(huán)丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-2-[(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基]嘧啶-5-甲酰胺；N-{5-[(環(huán)丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-2-[(1，3-二甲基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]嘧啶-5-甲酰胺；N-{5-[(環(huán)丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-2-[(3-甲基吡啶-2-基)甲氧基]嘧啶-5-甲酰胺；N-{5-[(環(huán)丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-2-[(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲氧基]嘧啶-5-甲酰胺；N-{5-[(環(huán)丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-2-(異喹啉-1-基甲氧基)嘧啶-5-甲酰胺；N-{5-[(環(huán)丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-2-(喹啉-2-基甲氧基)嘧啶-5-甲酰胺；2-(1，3-苯并噻唑-2-基甲氧基)-N-{5-[(環(huán)丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}嘧啶-5-甲酰胺；N-{5-[(環(huán)丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-2-(1-吡啶-2-基乙氧基)嘧啶-5-甲酰胺；N-{5-[(環(huán)丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-2-(1，3-噻唑-4-基甲氧基)嘧啶-5-甲酰胺；N-{5-[(環(huán)丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-2-(吡啶-2-基甲氧基)嘧啶-5-甲酰胺；N-環(huán)丙基-3-({4-[(5-環(huán)丙基-1，3，4-噻二唑-2-基)甲氧基]苯甲?；鶀氨基)-4-甲基苯甲酰胺；N-{5-[(環(huán)丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-6-(吡啶-2-基甲氧基)煙酰胺；N-{5-[(環(huán)丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-5-(吡啶-2-基甲氧基)吡嗪-2-甲酰胺；3-({4-[(6-溴吡啶-2-基)甲氧基]苯甲?；鶀氨基)-N-環(huán)丙基-4-甲基苯甲酰胺；N-{5-[(環(huán)丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-3，5-二氟-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺；N-環(huán)丙基-4-甲基-3-({4-[(6-甲基吡啶-2-基)甲氧基]苯甲酰基}氨基)苯甲酰胺；N-環(huán)丙基-4-甲基-3-({4-[(3-甲基吡啶-2-基)甲氧基]苯甲?；鶀氨基)苯甲酰胺；N-環(huán)丙基-4-甲基-3-{[4-(嘧啶-2-基甲氧基)苯甲酰基]氨基}苯甲酰胺；N-環(huán)丙基-4-甲基-3-{[4-(噠嗪-3-基甲氧基)苯甲?；鵠氨基}苯甲酰胺；N-環(huán)丙基-3-{[4-({6-[(2-甲氧基乙基)氨基]吡啶-2-基}甲氧基)苯甲?；鵠氨基}-4-甲基苯甲酰胺；N-環(huán)丙基-3-({4-[(6-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}吡啶-2-基)甲氧基]苯甲?；鶀氨基)-4-甲基苯甲酰胺；5-(芐氧基)-N-{5-[(環(huán)丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}吡啶-2-甲酰胺；N-{5-[(環(huán)丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-5-(吡啶-2-基甲氧基)吡啶-2-甲酰胺；和N-環(huán)丙基-4-甲基-3-[(4-{[4-(甲基磺?；?芐基]氧基}苯甲?；?氨基]苯甲酰胺；或其可藥用鹽。
式I的化合物、或其可藥用鹽可通過任何已知用于制備化學(xué)性質(zhì)相關(guān)的化合物的方法制得。合適的方法由例如WO00/07980中的那些所闡明。當(dāng)上述方法用于制備式I的新化合物時(shí)，其作為本發(fā)明的又一特征，并通過如下所示的方法變型進(jìn)行闡述，除非另有說明，其中的Qa、Qb、R1和R2具有上述所定義的任何含義。必要的起始原料可通過有機(jī)化學(xué)標(biāo)準(zhǔn)方法獲得。上述起始原料的制備方法將結(jié)合如下代表性的方法變型以及在附隨的實(shí)施例中進(jìn)行描述。或者必要的起始原料也可通過有機(jī)化學(xué)工作者所掌握的普通技術(shù)的類似方法獲得。
(a)式I的化合物，或其可藥用鹽可通過式II的苯甲酸或其活性衍生物， 與式III的胺， 在標(biāo)準(zhǔn)酰胺鍵形成條件下進(jìn)行反應(yīng)制得，其中Qa、Qb、R1和R2如上定義，且任何官能團(tuán)可任選被保護(hù)，以及(i)除去任何保護(hù)基團(tuán)；和(ii)任選形成可藥用鹽。
式II的酸的合適的活性衍生物例如是酰鹵，例如通過酸和無機(jī)酰氯(Inorganic acid chloride)，例如亞硫酰氯反應(yīng)而形成的酰氯；混合酸酐，例如由酸與氯甲酸酯(如氯甲酸異丁酯)反應(yīng)形成的酸酐；活性酯，例如由酸和苯酚(如五氟苯酚)、酯(如三氟乙酸五氟苯基酯)或醇(如N-羥基苯并三唑)反應(yīng)形成的酯；酰基疊氮化物，例如通過將酸和疊氮化物如二苯基磷酰基疊氮化物反應(yīng)而形成的疊氮化物；酰腈，例如通過將酸和氰化物如二乙基磷酰腈反應(yīng)而形成的氰化物；或酸和碳二亞胺如二環(huán)己基碳二亞胺的反應(yīng)產(chǎn)物。
該反應(yīng)優(yōu)選在合適的堿下進(jìn)行，所述堿如，例如堿或堿土金屬的碳酸鹽、醇鹽(alkoxide)、氫氧化物、氫化物，例如碳酸鈉、碳酸鉀、乙醇鈉、丁醇鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫化鈉或氫化鉀，或有機(jī)金屬堿，例如烷基鋰(如正丁基鋰)，或二烷基氨基鋰(如二異丙基氨基鋰(lithium di-isopropylamide))，或例如，有機(jī)胺堿如，例如，吡啶、2，6-盧剔啶、可力丁、4-二甲基氨基吡啶、三乙胺、嗎啉或二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯。該反應(yīng)還優(yōu)選在合適的惰性溶劑或稀釋劑(例如四氫呋喃、二氯甲烷、1，2-二甲氧基乙烷、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮、二甲亞砜或丙酮)中于例如-78至150℃的溫度范圍(方便地以環(huán)境溫度或接近環(huán)境溫度)下進(jìn)行。
碳二亞胺偶合劑一般在有機(jī)溶劑(優(yōu)選無水極性非質(zhì)子有機(jī)溶劑)存在下于非極端溫度(例如在-10至40℃的范圍，典型地于約20℃的環(huán)境溫度)下使用。
保護(hù)基團(tuán)一般可選自文獻(xiàn)中所述的或化學(xué)技術(shù)人員已知的適于用作所述保護(hù)基團(tuán)的任何基團(tuán)，并可通過常規(guī)方法引入。保護(hù)基團(tuán)可通過任何文獻(xiàn)中所述的或化學(xué)技術(shù)人員已知適用于除去所述保護(hù)基團(tuán)的任何常規(guī)方法除去，所述選擇的方法應(yīng)以最小限度地干擾分子內(nèi)的其它基團(tuán)的影響除去保護(hù)基。
為方便起見，保護(hù)基的具體實(shí)例如下給出，其中如在低級烷烴中所述的“低級”，表示其所在的基團(tuán)優(yōu)選具有1-4個(gè)碳原子?？衫斫獾氖?，這些實(shí)例并非窮舉。下面給出了除去保護(hù)基團(tuán)的方法的具體實(shí)例，它們是類似的但非窮舉。并未明確提及的保護(hù)基的用途和去保護(hù)的方法當(dāng)然也包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
羧基保護(hù)基可以是形成酯的脂肪醇或芳基脂肪醇的殘基，或形成酯的甲硅烷醇(所述醇或甲硅烷醇優(yōu)選含有1-20個(gè)碳原子)的殘基。羧基保護(hù)基的實(shí)例包括直鏈或支鏈(1-12C)烷基(例如異丙基、叔丁基)；低級烷氧基低級烷基(例如甲氧基甲基、乙氧基甲基、異丁氧基甲基)；低級脂族酰氧基低級烷基(例如乙酰氧基甲基、丙酰氧基甲基、丁酰氧基甲基、新戊酰氧基甲基)；低級烷氧基羰基氧基低級烷基(例如1-甲氧基羰基氧基乙基、1-乙氧基羰基氧基乙基)；芳基低級烷基(例如芐基、對甲氧基芐基、鄰硝基芐基、對硝基芐基、二苯甲基和酞基)；三(低級烷基)甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基和叔丁基二甲基甲硅烷基)；三(低級烷基)甲硅烷基低級烷基(例如三甲基甲硅烷基乙基)；和(2-6C)鏈烯基(例如烯丙基和乙烯基乙基)。特別適用于除去羧基保護(hù)基的方法包括例如酸-、堿-、金屬-或酶-催化水解作用。
羥基保護(hù)基的實(shí)例包括低級烷基(例如叔丁基)，低級鏈烯基(例如烯丙基)；低級烷酰基(例如乙?；?；低級烷氧基羰基(例如叔丁氧基羰基)；低級鏈烯基氧基羰基(例如烯丙氧基羰基)；芳基低級烷氧基羰基(例如苯甲酰氧基羰基、對甲氧基芐氧基羰基、鄰硝基芐氧基羰基、對硝基芐氧基羰基)；三低級烷基甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基)和芳基低級烷基(例如芐基)。
氨基保護(hù)基的實(shí)例包括甲?；?、芳烷基(例如芐基和取代芐基、對甲氧基芐基、硝基芐基和2，4-二甲氧基芐基以及三苯基甲基)；二-對茴香基甲基和呋喃基甲基；低級烷氧基羰基(例如叔丁氧基羰基)；低級烯氧基羰基(例如烯丙氧基羰基)；芳基低級烷氧基羰基(例如芐氧基羰基、對甲氧基芐氧基羰基、鄰硝基芐氧基羰基、對硝基芐氧基羰基)；三烷基甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基和叔丁基二甲基甲硅烷基)；亞烷基(例如亞甲基)；亞芐基和取代的亞芐基。
適于去除羥基和氨基保護(hù)基的方法包括，例如，對如對硝基芐氧基羰基的基團(tuán)的酸-、堿-、金屬-或酶催化的水解作用，對如芐基的基團(tuán)的氫化作用以及對如鄰硝基芐氧基羰基的基團(tuán)的光解作用。
對于反應(yīng)條件和試劑的一般性指導(dǎo)，讀者可查閱John Wiley&Sons 1992年發(fā)表的Advanced Organic Chemistry，4thEdition，by Jerry March。對于保護(hù)基的一般性指導(dǎo)，讀者可查閱John Wiley&Sons發(fā)表的Protective Groups inOrganic Synthesis，3rdedition，by Green and Wuts。
式II的苯甲酸可通過其相應(yīng)酯的解離制得，依次地，可通過式IV的酸(其中Qa、Qb、R1和R2如上所述)或其如上所述的活性衍生物，
與式V的苯胺在如上所述的合適的酰胺鍵形成條件下反應(yīng)制得， 其中R例如是低級烷基或芐基。
典型的條件包括活化式IV化合物的羧基，例如于環(huán)境溫度下在有機(jī)溶劑中用鹵化試劑(例如草酰氯)處理以形成酰鹵，然后使活化的化合物與式V的苯胺反應(yīng)。如需要，任何官能團(tuán)均可被保護(hù)和去保護(hù)。
(b)式I的化合物，或其可藥用鹽，可通過式IV的酸，或其如上所述的活性衍生物， 與式VI的苯胺， 在標(biāo)準(zhǔn)酰胺鍵形成條件下反應(yīng)制得，其中Qa、Qb、R1和R2如上所述，且其中任何官能團(tuán)可任選被保護(hù)，且(i)除去任何保護(hù)基；(ii)任選形成可藥用鹽。
式VI的苯胺可通過使用如實(shí)施例中闡述的那些常規(guī)方法還原相應(yīng)的硝基化合物制得。典型的反應(yīng)條件包括在存在催化劑(例如鈀/碳)的條件下于有機(jī)溶劑(優(yōu)選極性質(zhì)子溶劑)中，優(yōu)選加熱(例如至約60℃)條件下使用甲酸銨或氫氣。如果需要，任何官能團(tuán)均可被保護(hù)和去保護(hù)。
(c)式I的化合物，其中Qa或Qb上的取代基是(1-6C)烷氧基或取代的(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基、二[(1-6C)烷基]氨基或取代的(1-6C)烷基氨基，可方便地在如上所述的合適的堿存在下通過式I的酰胺衍生物(其中Qa或Qb上的取代基可合適地為羥基或氨基)的烷基化反應(yīng)制得。
該反應(yīng)優(yōu)選在合適的惰性溶劑或稀釋劑存在下進(jìn)行，例如，鹵化溶劑如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳，醚如四氫呋喃或1，4-二烷，芳族溶劑如甲苯，或偶極非質(zhì)子溶劑如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮或二甲基亞砜。該反應(yīng)可方便地于例如10-150℃的范圍，優(yōu)選在20-80℃的溫度范圍下進(jìn)行。
合適的烷基化試劑是，例如，任何本領(lǐng)域已知的用于在如上所述的合適的堿存在下將羥基烷基化為烷氧基或取代的烷氧基，或用于將巰基烷基化為烷硫基，或用于將氨基烷基化為烷基氨基或取代的烷基氨基，或用于將羥基烷基化為雜環(huán)基氧基，例如烷基或取代烷基鹵化物，例如(1-6C)烷基氯化物、溴化物或碘化物或取代的(1-6C)烷基氯化物、溴化物或碘化物或雜環(huán)氯化物、溴化物或碘化物的試劑。
(d)式I的化合物，其中Qa或Qb上的取代基是(1-6C)烷酰基氨基或取代的(2-6C)烷?；被?，可通過式I化合物(其中Qa或Qb上的取代基是氨基)的?；饔弥频?。
合適的?；噭┦牵?，任何本領(lǐng)域已知的用于在如上所述的合適的堿存在下方便地將氨基?；癁轷０被脑噭珲｛u，如(1-6C)烷酰氯或溴，鏈烷酸酸酐或混合酸酐，例如在如上所述的合適的堿存在下通過鏈烷酸與(1-6C)烷氧基羰基鹵化物(例如(1-6C)烷氧基羰基氯)反應(yīng)形成的(1-6C)鏈烷酸酸酐如乙酸酐或混合酸酐。?；饔靡话阍谌缟纤龅暮线m的惰性溶劑或稀釋劑中于例如-30至120℃的溫度范圍，方便地于環(huán)境溫度或接近環(huán)境溫度下進(jìn)行。
(e)式I的化合物，其中Qb上的取代基是(1-6C)烷烴磺酰基氨基，可通過式I化合物(其中Qb上的取代基是氨基)與(1-6C)烷烴磺酸或其活性衍生物反應(yīng)制得。
合適的(1-6C)烷烴磺酸的活性衍生物是，例如，烷烴磺酰鹵，例如由磺酸和無機(jī)酸氯化物(inorganic acid chloride)(例如亞硫酰氯)反應(yīng)形成的烷烴磺酰氯。該反應(yīng)優(yōu)選在如上所述的合適的堿(特別是吡啶)存在下，于如上所述的合適的惰性溶劑(特別是二氯甲烷)中進(jìn)行。
(f)式I的化合物，其中Qa或Qb上的取代基是氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基，可通過式I的化合物(其中Qb上的取代基是式(1-6C)亞烷基-Z的基團(tuán)，其中Z是可替換基團(tuán))與合適的胺反應(yīng)制得。
合適的替換基團(tuán)Z是，例如，鹵素基團(tuán)如氟、氯或溴，(1-6C)烷烴磺酰氧基基團(tuán)如4-甲烷磺酰氧基(methanesulphonyloxy)或芳基磺酰氧基如4-甲苯磺酰氧基。
該反應(yīng)方便地在如上所述的合適的堿存在下于如上所述的合適的惰性稀釋劑或載體中進(jìn)行。該反應(yīng)方便地于10-150℃的溫度范圍，優(yōu)選于50℃或接近50℃的溫度下進(jìn)行。
(g)式I的化合物，其中Qa或Qb上的取代基是氨基，可通過式I化合物(其中Qa或Qb上的取代基是硝基)的還原制得。
典型的反應(yīng)條件包括于催化劑(例如金屬催化劑如鈀/碳)存在下使用甲酸銨或氫氣?；蛘哌M(jìn)行溶解金屬還原反應(yīng)，例如在酸存在下使用鐵，所述酸例如無機(jī)酸或有機(jī)酸，如鹽酸、氫溴酸、硫酸或乙酸。該反應(yīng)方便地在有機(jī)溶劑(優(yōu)選極性質(zhì)子溶劑)存在下和優(yōu)選加熱(例如至60℃)下進(jìn)行。如果需要，任何官能團(tuán)均可被保護(hù)和去保護(hù)。
下列生物學(xué)檢測和實(shí)施例用于解釋說明本發(fā)明。
生物學(xué)檢測下列檢測定用于測定式I化合物的p38激酶-抑制作用、TNF-抑制作用和抗關(guān)節(jié)炎作用。
體外酶檢測測定待測化合物抑制酶p38激酶的能力。測定待測化合物抗p38α和p38β同工型(isoforms)酶的活性。
使用類似J.Han et al.，Journal of Biological Chemistry，1996，271，2886-2891中所述的方法，從Image clone45578(Genomics，1996，33，151)分離人體重組體MKK6(GenBank Accesion Number G1209672)，將其在pGEX載體中用于制備GST融合蛋白質(zhì)形式的蛋白質(zhì)。使用類似于J.Han等人，Biochimica et Biophysica Acta，1995，1265，224-227和Y.Jiang等人，Journalof Biological Chemistry，1996，271，17920-17926所述的方法，P38α(GenBank登記號G529039)和p38β(GenBank登記號G1469305)通過分別使用設(shè)計(jì)用于人p38α和p38β基因的5′和3′端的低聚核苷酸，PCR擴(kuò)增人類淋巴母細(xì)胞cDNA(GenBank登記號GM1416)和人胎大腦cDNA[使用Gibco superscriptcDNA合成試劑盒從mRNA合成(Clontech，目錄號6525-1)]而分離。
這兩種p38蛋白同工型用PET載體在E.coli中表達(dá)。人重組體p38α和p38β同工型作為5′c-myc，6His標(biāo)記的蛋白而得到。MKK6和p38蛋白都使用標(biāo)準(zhǔn)程序而純化GST MKK6使用谷胱甘肽瓊脂糖柱而純化而p38蛋白使用鎳螯合物柱而純化。
p38酶在使用之前通過用MKK6在30℃下培養(yǎng)3小時(shí)而活化。未活化E.coli-表達(dá)MKK6保持足夠的活性以充分活化p38的兩種同工型。對于p38α，活化培養(yǎng)物包含p38α(50μl，10mg/ml)，MKK6(5μl，12mg/ml)，“激酶緩沖劑”[550μl；pH7.4緩沖液，包含Tris HCl(50mM)，EGTA(0.1mM)，原釩酸鈉(0.1mM)和β-巰基乙醇(0.1％)]，Mg[75μl 100mM Mg(OCOCH3)2]和ATP(75μl 1mM)。用于p38β的活化培養(yǎng)物類似于以上，除了包含p38β酶(82μl，3.05mg/ml)和518μl“激酶緩沖液”。p38α和p38β活化培養(yǎng)物都新鮮使用或被等分并儲(chǔ)存在-80℃。
待測化合物溶解在DMSO(10mM)中和在在聚丙烯板(Costar 3365)中用DMSO進(jìn)行1∶3連續(xù)稀釋。將化合物稀釋物隨后用“激酶緩沖液”1∶10稀釋并將10μl轉(zhuǎn)移至微量測定板(microtiter assay plate)(Costar 3596)。對照孔包含10μl(用激酶緩沖液1∶10稀釋)DMSO。激酶測定混合物[30μl；包含MyelinBasic Protein(Sigma M-1891；在“激酶緩沖液”中，0.5ml的6.66mg/ml溶液)，活化p38α酶(3.8μl)并隨后加入“激酶緩沖液”(2.55ml)]。每一板上的對照孔包含以上“激酶測定混合物”(n＝6復(fù)孔)或包含其中活化p38酶被替換為激酶緩沖液的“激酶測定混合物”(n＝6復(fù)孔)。隨后將“標(biāo)記的ATP”加入到所有的孔[10μl；包含50μM ATP，5μCi33P ATP(Amersham International目錄號AH9968)和50mM Mg(OCOCH3)2]。對于p38β，23μl活化p38β酶和“激酶緩沖液”(2.53ml)被包括在“激酶測定混合物”中。待測化合物的最終濃度是2.4μM-0.001μM(n＝2復(fù)孔)。微量板在環(huán)境溫度下(在輕微攪拌下)培養(yǎng)60分鐘并將反應(yīng)通過加入20％三氯乙酸(TCA)(50μl)而中止。使用PackardFiltermate采集器(用2％TCA洗滌)將沉淀的蛋白質(zhì)捕獲到過濾板(PerkinElmer 6005174)上，然后將其干燥過夜，向各孔加入25μlMICROSCINT O(Packard O6013611)。各板在TOP Count閃爍計(jì)數(shù)器上計(jì)數(shù)。劑量應(yīng)答曲線使用固有的自動(dòng)數(shù)據(jù)分析程序包和原始曲線擬合程序包而生成。
基于體外細(xì)胞的檢測(i)PBMC利用人外周血單核細(xì)胞測定待測化合物抑制TNFα生成的能力。所述人外周血單核細(xì)胞在被脂多糖(LPS)刺激時(shí)可合成和分泌TNFα。
外周血單核細(xì)胞(PBMC)是通過密度離心(LymphoprepTM；Nycomed)，從肝素化(10單位/ml肝素)人血中分離出來的。將單核細(xì)胞再懸浮在補(bǔ)充有1％熱滅活人AB血清(Sigma H-1513)的“培養(yǎng)基”[RPMI 1640培養(yǎng)物(SigmaR0883)，該培養(yǎng)物含有50單位/ml青霉素、50μg/ml鏈霉素、2mM谷酰胺]中。將化合物溶解在濃度為20mM，在培養(yǎng)基中以1∶100稀釋的DMSO中，接著在含1％DMSO的“培養(yǎng)基”中連續(xù)稀釋。在濕潤(5％CO2/95％空氣)培養(yǎng)箱(Corning 3595；96孔平底組織培養(yǎng)板)中，于37℃下用20μl可變濃度的待測化合物(一式兩份培養(yǎng)物)或20μl包含1％DMSO的“培養(yǎng)基”(對照孔)孵育PBMCs(160μl培養(yǎng)基中包含2.2×105細(xì)胞)30分鐘。將溶解在“培養(yǎng)基”中的20μl脂多糖[LPS E.Coli 0111B4(Sigma L-4130)，最終濃度為0.1μg/ml]加入到適當(dāng)?shù)目字?。?0μl培養(yǎng)基加入到“單獨(dú)培養(yǎng)基”的對照孔中。各96孔板均含有“單獨(dú)LPS”和六個(gè)“單獨(dú)培養(yǎng)基”的對照組。
以20μM-0.0001μM的最終濃度劑量范圍測定待測化合物的TNFα抑制活性。各測定包括已知TNFα抑制劑，即p38MAPK抑制劑、SB203580(Lee，J.C.，et al(1994)Nature 372p739-746)。各板于37℃下孵育24小時(shí)(濕潤培養(yǎng)箱)，然后從各孔取出100μl的上清液，并于-80℃存儲(chǔ)(96孔圓底板；Corning3799)。各樣品的TNFα水平通過人體TNFαELISA(使用R&D Systems成對抗體，MAB610和BAF210)進(jìn)行測定。

測定(ii)人全血待測化合物抑制TNFα生成的能力也可在人全血試驗(yàn)中測定。當(dāng)被LPS刺激時(shí)，人全血可分泌TNFα。
從自愿者身上取出肝素化(10單位/ml)人血。將160μl全血加入到96孔圓底板(Corning 3799)中?；衔镆?0mM的濃度溶解在DMSO中，以1∶100稀釋于“培養(yǎng)基”[RPMI 1640培養(yǎng)基(Sigma)，含有50單位/ml青霉素、50μg/ml鏈霉素和2mM谷酰胺]中，隨后于含有1％DMSO的培養(yǎng)基中連續(xù)稀釋。將20μl的各待測濃度加入到合適的孔(一式三份培養(yǎng)物)(最終濃度劑量范圍10μM-0.0001μM)中。將20μl含有1％DMSO的RPMI培養(yǎng)基加入到對照孔中。
板在37℃(濕潤培養(yǎng)箱)培養(yǎng)30分鐘，然后加入20μl的LPS(最終濃度10μg/ml)。將培養(yǎng)基加入對照孔。在各板上包括六個(gè)“單獨(dú)的LPS”和六個(gè)“單獨(dú)的培養(yǎng)基”對照物。各檢測包括已知的TNFα合成/分泌抑制劑。板在37℃(潮濕化孵化器)下培養(yǎng)6小時(shí)。將板離心處理(2000rpm，10分鐘)并將80μl血漿取出和儲(chǔ)存在-80℃(Corning 3799板)下。TNFα水平通過ELISA使用來自R&D系統(tǒng)的配對抗體(目錄號MAB610和BAF210)而測定。
體內(nèi)評價(jià)待測化合物體內(nèi)抑制TNFα合成的能力在大鼠脂多糖(LPS)-激發(fā)模型中評價(jià)。簡要地說，在合適的時(shí)間點(diǎn)將化合物口服給藥至雌性Wistar AlderleyPark(AP)大鼠(80-100g)(100-0.3mg/kg，在20％DMSO(Sigma D-2650)中/60％PEG 400(Fisher Scientific P/3676/08)/20％無菌去離子水中；每組5只動(dòng)物)，然后用LPS激發(fā)。對照動(dòng)物(每組10只)僅給藥載體。LPS(LPS E.Coli 0111B4；Sigma L-4130)靜脈內(nèi)給藥(30μg，在0.2ml無菌生理鹽水中(PhoenixPharma Ltd))。對照組用0.2ml無菌生理鹽水激發(fā)。血液在60分鐘之后得自麻醉的動(dòng)物并在環(huán)境溫度下溫育2小時(shí)后(Sarstedt血清分離器1ml微管，ref41.1500.005)和離心之后分離出血清。血清樣品儲(chǔ)存在-80℃，然后通過ELISA(R & D System rat TNFαQuantikine試劑盒，目錄號SRTA00)測定TNFα含量。抑制TNFα百分?jǐn)?shù)計(jì)算如下100-[(處置的化合物-鹽水對照物)/LPS對照物-鹽水對照物)×100]
作為抗關(guān)節(jié)炎藥的測定檢測化合物在大鼠鏈球菌細(xì)胞壁-誘導(dǎo)關(guān)節(jié)炎模型(SCW)中的活性[進(jìn)一步信息參見Carlson，R.P.和Jacobsen，P.B.(1999)Cimparison of adjuvant andstreptococcal cell-wall-induced arthritis in the rat.In Vivo Models ofInflammation，Morgan，D.W.和Marshall，L.A.編輯，Birkhauser Verlag，Basel，Switzerland]。
簡要地說，通過將20μl無菌生理鹽水中的5μg鏈球菌細(xì)胞壁(Lee Labs，PG-PS 100P)關(guān)節(jié)內(nèi)注射至雌性Lewis大鼠(160-180g)的左踝而使雌性Lewis大鼠敏化。3天后評價(jià)相應(yīng)應(yīng)答性并且動(dòng)物隨機(jī)分布。在敏化之后21天(表示為第0天)通過靜脈內(nèi)注射100μg scw(在500μl無菌生理鹽水中)誘導(dǎo)關(guān)節(jié)炎。在在疾病開始前(第-1天)或在疾病開始之后(第+1天)將化合物口服給藥(每日50-1mg/kg)(4ml/kg)(每實(shí)驗(yàn)組10只動(dòng)物；載體0.5％(w/v)HPMC和0.1％(w/v)聚山梨酯80)。對照動(dòng)物(n＝10)僅接受載體。還包括給予載體的“非誘導(dǎo)”對照動(dòng)物(每組5只動(dòng)物)。將動(dòng)物從(第-1)天開始在每日基礎(chǔ)上稱重并從(第-1)天開始在每日基礎(chǔ)上使用游標(biāo)卡尺測定踝直徑。在第6天終止，取出左后肢并固定在10％福爾馬林中用于組織學(xué)評價(jià)。
盡管式I化合物的藥理學(xué)特性如所期望地隨結(jié)構(gòu)變化而改變，一般式I化合物能夠以少于1μM的濃度對p38α和/或p38β產(chǎn)生超過50％的抑制作用。未發(fā)現(xiàn)本發(fā)明待測化合物以有效劑量使用時(shí)產(chǎn)生了生理不接受的毒性。
下表表示上述測定中根據(jù)本發(fā)明的化合物的代表性選擇，和WO00/07980中公開的對比化合物X的IC50數(shù)據(jù)
根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供了藥物組合物，其包括式I的化合物或其可藥用鹽，以及可藥用稀釋劑或載體。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了用于治療由細(xì)胞因子介導(dǎo)的疾病的藥物組合物，其包括式I的化合物或其可藥用鹽，以及可藥用稀釋劑或載體。
本發(fā)明的組合物可以適于口服(例如片劑、錠劑、硬或軟膠囊、含水或含油懸浮液、乳劑、可分散性粉劑或粒劑、糖漿或酏劑)，適于局部使用(例如乳劑、軟膏劑、凝膠劑或含水或含油溶液或懸浮液)，適于通過吸入給藥(例如以細(xì)分粉末(finely divided powder)或液體氣霧劑的形式)，適于吸入給藥(例如以細(xì)分粉末形式)或適于腸胃外給藥(例如以用于靜脈、皮下、肌內(nèi)或肌內(nèi)給藥的無菌含水或含油溶液，或以用于直腸給藥的栓劑的形式)的形式存在。
本申請的組合物可通過常規(guī)方法使用本領(lǐng)域公知的常規(guī)藥物賦形劑制得。因此用于口服的組合物可含有例如，一種或多種著色劑、甜味劑、調(diào)味劑和/或防腐劑。
活性成分(即與一種或多種賦形劑組合得到的單一劑型)的量將必然隨治療對象和具體的給藥途徑而變化。例如，與合適的和適宜的量的賦形劑混合的0.5mg至0.5g的活性劑，所述賦形劑可占總組合物重量的約5至約98％。
根據(jù)熟知的醫(yī)學(xué)原理，本發(fā)明式I的化合物用于治療或預(yù)防性目的的劑量大小自然根據(jù)病癥的性質(zhì)和嚴(yán)重性、動(dòng)物或患者的年齡和性別和給藥途徑而變化。
在使用式I的化合物用于治療或預(yù)防性目的時(shí)，如果需要按照分劑量給藥，一般給藥使得日劑量在例如0.5mg至75mg/kg體重的范圍內(nèi)。如果采用不經(jīng)腸道途徑，一般給藥較低的劑量。因此，例如，對于靜脈內(nèi)給藥，一般使用例如0.5mg至30mg/kg體重的劑量。類似地，對于吸入給藥，使用例如，0.5mg至25mg/kg體重的劑量。但口服給藥是優(yōu)選的，尤其片劑形式。通常，單位劑量形式包含約1mg至500mg本發(fā)明化合物。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面提供了用于治療人體或動(dòng)物體的方法中使用的式I的化合物，或其可藥用鹽。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面提供了式I化合物或其可藥用鹽在制備藥物中的用途。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面提供了式I化合物或其可藥用鹽在制備用于治療由細(xì)胞因子介導(dǎo)的醫(yī)學(xué)病癥的藥物中的用途。
在本發(fā)明的另一個(gè)方面提供了一種治療由細(xì)胞因子介導(dǎo)的疾病或醫(yī)學(xué)病癥的方法，其包括以有效量的式I化合物或其可藥用鹽向溫血?jiǎng)游镞M(jìn)行給藥。
在本發(fā)明的另一方面提供了一種治療由細(xì)胞因子介導(dǎo)的疾病或醫(yī)學(xué)病癥的方法，其包括以細(xì)胞因子抑制量的式I化合物或其可藥用鹽向有上述需要的溫血?jiǎng)游镞M(jìn)行給藥。
在本發(fā)明的另一方面提供了一種治療由細(xì)胞因子的產(chǎn)生或作用介導(dǎo)的疾病或醫(yī)學(xué)病癥的方法，其包括以細(xì)胞因子抑制量的式I化合物或其可藥用鹽向有上述需要的溫血?jiǎng)游镞M(jìn)行給藥。
本發(fā)明另一方面提供了一種抑制溫血?jiǎng)游镏屑?xì)胞因子的產(chǎn)生或作用的方法，其包括以p38激酶抑制量的式I化合物或其可藥用鹽向有上述需要的溫血?jiǎng)游镞M(jìn)行給藥。
本發(fā)明另一方面提供了式I化合物或其可藥用鹽在制備用于治療由TNF、IL-1、IL-6或IL-8介導(dǎo)的疾病或醫(yī)學(xué)病癥的藥物中的用途。
本發(fā)明另一方面提供了一種治療由TNF、IL-1、IL-6或IL-8介導(dǎo)的疾病或醫(yī)學(xué)病癥的方法，其包括以有效量的式I化合物或其可藥用鹽向溫血?jiǎng)游镞M(jìn)行給藥。
本發(fā)明另一方面提供了式I化合物或其可藥用鹽在制備用于治療由TNF介導(dǎo)的疾病或醫(yī)學(xué)病癥的藥物中的用途。
本發(fā)明另一方面提供了一種治療由TNF介導(dǎo)的疾病或醫(yī)學(xué)病癥的方法，其包括以有效量的式I化合物或其可藥用鹽向溫血?jiǎng)游镞M(jìn)行給藥。
本發(fā)明另一方面提供了式I化合物或其可藥用鹽在制備用于抑制TNF、IL-1、IL-6或IL-8的藥物中的用途。
本發(fā)明另一方面提供了一種抑制TNF、IL-1、IL-6或IL-8的方法，其包括以有效量的式I化合物或其可藥用鹽向溫血?jiǎng)游镞M(jìn)行給藥。
本發(fā)明另一方面提供了式I化合物或其可藥用鹽在制備用于抑制TNF的藥物中的用途。
本發(fā)明另一方面提供了一種抑制TNF的方法，其包括以有效量的式I化合物或其可藥用鹽向溫血?jiǎng)游镞M(jìn)行給藥。
本發(fā)明另一方面提供了制備用于治療由p38激酶介導(dǎo)的疾病或醫(yī)學(xué)病癥的式I化合物或其可藥用鹽。
本發(fā)明另一方面提供了一種治療由p38激酶介導(dǎo)的疾病或醫(yī)學(xué)病癥的方法，其包括以有效量的式I化合物或其可藥用鹽向溫血?jiǎng)游镞M(jìn)行給藥。
本發(fā)明另一方面提供了式I化合物或其可藥用鹽在制備用于產(chǎn)生p38激酶抑制作用的藥物中的用途。
本發(fā)明另一方面提供了一種提供p38激酶抑制作用的方法，其包括以有效量的式I化合物或其可藥用鹽向溫血?jiǎng)游镞M(jìn)行給藥。
本發(fā)明另一方面提供了式I化合物或其可藥用鹽在制備用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、炎性腸病、多發(fā)性硬化、AIDS、感染性休克、充血性心力衰竭、缺血性心臟病或牛皮癬的藥物中的用途。
本發(fā)明另一方面提供了一種治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、炎癥性腸病、多發(fā)性硬化、AIDS、感染性休克、充血性心力衰竭、缺血性心臟病或牛皮癬的方法，其包括以有效量的式I化合物或其可藥用鹽向溫血?jiǎng)游镞M(jìn)行給藥。
式I的化合物可與其它藥物和治療組合使用，用于治療可得益于對細(xì)胞因子，尤其是TNF和IL-1的抑制的疾病狀態(tài)。例如，式I的化合物可與藥物和治療組合使用，用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、炎性腸疾病、多發(fā)性硬化、AIDS，感染性休克、充血性心力衰竭、缺血性心臟疾病、牛皮癬和在該說明書中前面提及的其它疾病狀態(tài)。
例如，利用其抑制細(xì)胞因子的能力，式I的化合物可用于治療某些炎癥和非炎癥疾病，而這些疾病目前采用環(huán)加氧酶-抑制性非甾體抗炎藥物(NSAID)如吲哚美辛、酮咯酸、乙酰水楊酸、布洛芬、舒林酸、托美丁和吡羅昔康治療。本發(fā)明式I的化合物與NSAID的共同給藥可使后者藥物用于產(chǎn)生治療作用所需的量下降。這樣減少NSAID可能的不良副作用如胃腸作用。因此根據(jù)本發(fā)明的進(jìn)一步特點(diǎn)，提供了包含式I的化合物，或其可藥用鹽，結(jié)合或混合使用的環(huán)加氧酶抑制性非甾體抗炎藥物，和可藥用的稀釋劑或載體的藥物組合物。
式I的化合物還可與抗炎劑如5-脂氧合酶抑制劑一起使用。
式I的化合物還可與抗關(guān)節(jié)炎劑如金、氨甲喋呤、甾類化合物和青霉素胺組合使用用于治療如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的病癥，并可與甾類化合物組合使用用于治療如骨關(guān)節(jié)炎的病癥。
式I的化合物也可在降解性疾病，例如骨關(guān)節(jié)炎中，與軟骨保護(hù)，抗退變性和/或修復(fù)劑如雙醋瑞因，透明質(zhì)酸配方如Hyalan，Rumalon，Arteparon和氨基葡萄糖鹽如Antril一起給藥。
式I的化合物可與抗哮喘劑如甾類化合物，支氣管擴(kuò)張劑和白三烯拮抗劑組合用于治療哮喘。
尤其是，為了治療炎性疾病類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、炎性腸疾病、慢性阻塞性肺疾病、哮喘和變應(yīng)性鼻炎，本發(fā)明化合物可與TNF-α抑制劑之類的藥物如抗TNF單克隆抗體(如Remicade，CDP-870和D2E7)和TNF受體免疫球蛋白分子(如Enbrel.reg.)，非選擇COX-1/COX-2抑制劑(如吡羅昔康、雙氯芬酸，丙酸如萘普生、氟比洛芬、非諾洛芬、酮洛芬和布洛芬，滅酸酯(fenamates)如甲芬那酸、吲哚美辛、舒林酸、阿扎丙宗，吡唑啉酮如保泰松，水楊酸酯如阿司匹林)，COX-2抑制劑(如美洛昔康、塞來考昔、羅非考昔、伐地考昔和艾托考昔)低劑量甲氨蝶呤，lefunomide；環(huán)索奈德；羥氯喹，d-青霉胺，金諾芬或不經(jīng)腸道或口服金相組合。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及式I的化合物與白三烯生物合成抑制劑，5-脂氧酶(5-LO)抑制劑或5-脂氧酶活化蛋白(FLAP)拮抗劑如齊留通；ABT-761；芬留頓；替泊沙林；Abbott-79175；Abbott-85761；N-(5-取代的)-噻吩-2-烷基磺酰胺；2，6-二-叔丁基苯酚腙；甲氧基四氫吡喃如Zeneca ZD-2138；化合物SB-210661；吡啶基-取代的2-氰基萘化合物如L-739，010；2-氰基喹啉化合物如L-746，530；吲哚和喹啉化合物如MK-591，MK-886，和BAY×1005的組合。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及式I的化合物與白三烯LTB4，LTC4，LTD4，和LTE4的受體拮抗劑的組合，所述的受體拮抗劑選自吩噻嗪-3-酮類如L-651，392；脒基化合物如CGS-25019c；苯并草胺(benzoxalamines)如昂唑司特；苯碳亞胺酰胺類(benzenecarboximidamides)如BIIL 284/260；和化合物如扎魯司特，阿魯司特，孟魯司特，普侖司特，維魯司特(MK-679)，RG-12525，Ro-245913，伊拉司特(CGP 45715A)，和BAY×7195。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及式I的化合物與包括同工型PDE4D抑制劑在內(nèi)的PDE4抑制劑的組合。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及式I的化合物與抗組胺H1受體拮抗劑如西替利嗪、氯雷他定、地氯雷他定、非索非那定、阿司咪唑、氮卓斯汀和氯苯那敏的組合。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及式I的化合物與胃保護(hù)H2受體拮抗劑的組合。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及式I的化合物與α1-和α2-腎上腺素受體激動(dòng)劑血管收縮藥擬交感神經(jīng)劑，如丙己君、去氧腎上腺素、苯丙醇胺、偽麻黃堿、鹽酸萘甲唑林、鹽酸阿弗林、鹽酸四氫唑林、鹽酸賽洛唑啉和鹽酸乙諾那林的組合。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及式I的化合物與抗膽堿能劑如異丙托溴銨；噻托溴銨；氧托溴銨；哌侖西平；和替侖西平的組合。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及式I的化合物與β1-至β4-腎上腺素受體激動(dòng)劑如奧西那林(metaproterenol)、異丙腎上腺素(isoproterenol)、異丙腎上腺素(isoprenaline)、沙丁胺醇(albuterol)、沙丁胺醇(salbutamol)、福莫特羅、沙美特羅、特布他林、奧西那林(orciprenaline)、比托特羅甲磺酸鹽和吡布特羅；或甲基鴉片黃(methylxanthanine)，包括茶堿和氨茶堿；色甘酸鈉；或毒蕈堿受體(M1、M2、和M3)拮抗劑的組合。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及式I的化合物與胰島素樣生長因子I型(IGF-1)類似物的組合。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及式I的化合物與具有減少的系統(tǒng)副作用的吸入糖皮質(zhì)素如潑尼松、潑尼松龍、氟尼縮松、曲安納德、二丙酸倍氯米松(beclomethasonedipropionate)、布地奈德、丙酸氟替卡松和糠酸莫米松的組合。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及式I的化合物與基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)的抑制劑，即，溶基質(zhì)蛋白酶、膠原酶和明膠酶，以及可聚蛋白聚糖(aggrecanase)；尤其膠原酶-1(MMP-1)、膠原酶-2(MMP-8)、膠原酶-3(MMP-13)、溶基質(zhì)蛋白酶-1(MMP-3)、溶基質(zhì)蛋白酶-2(MMP-10)和溶基質(zhì)蛋白酶-3(MMP-11)和MMP-12的組合。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及式I的化合物與具有趨化因子受體功能的其它調(diào)節(jié)劑如CCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10和CCR11(C-C家族)；CXCR1、CXCR3、CXCR4和CXCR5(C-X-C家族)和CX3CR1(C-X3-C家族)的組合。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及式I的化合物與抗病毒劑如奈非那韋、AZT、阿昔洛韋和泛昔洛韋和抗敗血癥化合物如Valant的組合。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及式I的化合物與心血管藥如鈣通道阻斷劑，降脂藥如他汀類、氯貝特類(fibrates)、β-阻斷劑、Ace抑制劑、血管緊張素-2受體拮抗劑和血小板聚集抑制劑的組合。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及式I的化合物與CNS劑如抗抑郁藥(如舍曲林)，抗帕金森藥物(如司來吉蘭、L-多巴、Requip、Mirapex，MAOB抑制劑如selegine和雷沙吉蘭，comP抑制劑如Tasmar、A-2抑制劑，多巴胺重?cái)z取抑制劑，NMDA拮抗劑，煙堿激動(dòng)劑，多巴胺激動(dòng)劑和神經(jīng)元一氧化氮合酶的抑制劑)，和抗阿耳茨海默氏癥藥物如多奈哌齊、他克林，COX-2抑制劑，丙戊茶堿或metryfonate的組合。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及式I的化合物與以下物質(zhì)的組合(i)胰蛋白酶抑制劑；(ii)血小板活化因子(PAF)拮抗劑；(iii)白介素轉(zhuǎn)化酶(ICE)抑制劑；(iv)IMPDH抑制劑；(v)粘附性分子抑制劑，包括VLA-4拮抗劑；(vi)組織蛋白酶；(vii)MAP激酶抑制劑；(viii)葡萄糖-6磷酸脫氫酶抑制劑；(ix)激肽-B1-和B2-受體拮抗劑；(x)抗痛風(fēng)劑，如，秋水仙堿；(xi)黃嘌呤氧化酶抑制劑，如，別嘌醇；(xii)排尿酸劑，如，丙磺舒，磺吡酮，和苯溴馬?。?xiii)促生長激素分泌劑；(xiv)轉(zhuǎn)化生長因子(TGFβ)；(xv)血小板-衍生的生長因子(PDGF)；(xvi)成纖細(xì)胞生長因子，如，堿性成纖細(xì)胞生長因子(bFGF)；(xvii)粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)；(xviii)辣椒素乳劑；(xix)速激肽NK1和NK3受體拮抗劑，選自NKP-608C；SB-233412(他奈坦)；和D-4418；(xx)彈性蛋白酶抑制劑，選自UT-77和ZD-0892；(xxi)TNF？轉(zhuǎn)化酶抑制劑(TACE)；(xxii)誘導(dǎo)一氧化氮合酶抑制劑(iNOS)或(xxiii)在TH2細(xì)胞上表達(dá)的化學(xué)引誘物受體-同系物分子(CRTH2拮抗劑)。
式I的化合物也可與骨質(zhì)疏松癥劑如roloxifene、屈洛昔芬、拉索昔芬或fosomax和免疫抑制劑如FK-506、雷帕霉素、環(huán)孢素、硫唑嘌呤和甲氨蝶呤組合使用。
式I的化合物也可與用于治療骨關(guān)節(jié)炎的現(xiàn)有治療劑組合使用。適合組合使用的藥物包括標(biāo)準(zhǔn)非甾體抗炎藥物(以下稱NSAID′s)如吡羅昔康、雙氯芬酸，丙酸如萘普生、氟比洛芬、非諾洛芬、酮洛芬和布洛芬，fenamates如甲芬那酸、吲哚美辛、舒林酸、阿扎丙宗，吡唑啉酮類如保泰松，水楊酸酯類如阿司匹林，COX-2抑制劑如塞來考昔、伐地考昔、羅非考昔和艾托考昔，止痛藥和關(guān)節(jié)炎治療如皮質(zhì)類固醇類和透明質(zhì)酸類如透明蛋白原和synvisc和P2X7受體拮抗劑。
式I的化合物還可與用于治療癌的現(xiàn)有治療劑組合使用。適合組合使用的試劑包括
(i)例如用于醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)的抗增生/抗贅生藥物和其組合，如烷基化劑(例如順鉑、卡鉑、環(huán)磷酰胺、氮芥、美法侖、苯丁酸氮芥、白消安和亞硝基脲)；抗代謝藥(例如抗葉酸劑如氟嘧啶類如5-氟尿嘧啶和替加氟、雷替曲塞、甲氨蝶呤、阿糖胞苷、羥基脲、吉西他濱和紫杉醇(Taxol)；抗腫瘤抗生素(例如蒽環(huán)類抗生素如阿霉素、博來霉素、多柔比星、道諾霉素、表柔比星、伊達(dá)比星、絲裂霉素-C、放線菌素和普卡霉素)；抗有絲分裂劑(例如長春花生物堿如長春新堿、長春堿、長春地辛和長春瑞濱和紫杉烷類如紫杉酚和泰索帝)；和拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑(例如鬼臼乙叉甙類如依托泊苷和替尼泊苷，安吖啶，托泊替康和喜樹堿)；(ii)細(xì)胞抑制劑如抗雌激素類(例如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬和iodoxyfene)，雌激素受體下調(diào)節(jié)劑(例如氟維司群)，抗雄激素(例如比卡魯胺、氟他胺、尼魯米特和乙酸環(huán)丙孕酮)，LHRH拮抗劑或LHRH激動(dòng)劑(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林和布舍瑞林)，孕激素類(例如乙酸甲地孕酮)，芳香酶抑制劑(例如作為阿那曲唑、來曲唑、vorazole和依西美坦)和5α-還原酶抑制劑如非那雄胺；(iii)抑制癌細(xì)胞侵入的藥劑(例如金屬蛋白質(zhì)酶抑制劑如馬立馬司他和具有尿激酶纖溶酶原激活物受體功能的抑制劑)；(iv)具有生長因子功能的抑制劑，例如這些抑制劑包括生長因子抗體，生長因子受體抗體(例如抗erbb2抗體曲妥單抗[HerceptinTM]和抗erbb1抗體西妥昔單抗[C225])，法呢基(farnesyl)轉(zhuǎn)移酶抑制劑，酪氨酸激酶抑制劑和絲氨酸/蘇氨酸激酶抑制劑，例如表皮生長因子家族的其它抑制劑(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制劑如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(gefitinib，AZD 1839)，N-(3-乙炔基苯基)-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(erlotinib，OSI-774)和6-丙烯酰胺-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(CI 1033))，例如血小板-衍生的生長因子家族抑制劑和例如肝細(xì)胞生長因子家族抑制劑；(v)抗血管生成劑如抑制血管內(nèi)皮生長因子的作用的那些(例如抗血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子抗體貝伐單抗[AvastinTM]，例如公開于國際專利申請WO97/22596，WO 97/30035，WO 97/32856和WO 98/13354的化合物)和通過其它機(jī)理作用的化合物(例如利諾胺，整聯(lián)蛋白αvβ3功能的抑制劑和血管他丁(angiostatin))；
(vi)血管損害劑如考布他汀A4和公開于國際專利申請WO 99/02166，WO 00/40529，WO 00/41669，WO 01/92224，WO 02/04434和WO 02/08213的化合物；(vii)反義治療，例如涉及以上列舉的靶標(biāo)的那些如ISIS 2503，anti-ras反義；(viii)基因治療方案，包括例如用于替代異常基因如異常p53或異常BRCA1或BRCA2的方案，GDEPT(基因定向(directed)的酶前藥治療)方案如使用胞嘧啶脫氨基酶，胸腺嘧啶激酶或細(xì)菌硝基還原酶的那些和用于增加病人對化學(xué)治療或放射性治療的耐受性的那些如多藥耐性基因治療；和(ix)免疫治療方案，包括例如用于增加患者腫瘤細(xì)胞的致免疫力的體外和體內(nèi)方案，如使用細(xì)胞因子如白介素2、白介素4或粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子的轉(zhuǎn)染，用于減少T-細(xì)胞無反應(yīng)性的方案，使用轉(zhuǎn)染免疫細(xì)胞如細(xì)胞因子-轉(zhuǎn)染樹枝狀細(xì)胞的方案，使用細(xì)胞因子-轉(zhuǎn)染的腫瘤細(xì)胞系的方案和使用個(gè)體基因型的(anti-idiotypic)抗體的方案。
如果配制備固定劑量，這些組合產(chǎn)品采用在本文所述劑量范圍內(nèi)的式I的化合物和在其被認(rèn)可的劑量范圍內(nèi)的其它藥物活性劑。如果組合配方不合適，那么考慮連續(xù)使用。
盡管式I的化合物主要用作溫血?jiǎng)游?包括人)的治療劑，但它也可根據(jù)需要用于抑制細(xì)胞因子的作用。因此，它可用作藥理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)用于開發(fā)新的生物待測和用于研究新的藥理劑。
以下的非限定性實(shí)施例將舉例說明本申請，除非另有說明，其中(i)除非另有說明，操作是在環(huán)境溫度下進(jìn)行，即在惰性氣氛(如氬氣)下于17至25℃的范圍下進(jìn)行；(ii)蒸發(fā)通過真空旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)進(jìn)行，收集步驟是在過濾除去殘余固體之后進(jìn)行的；(iii)柱色譜法(通過快速(flash)方法)和中壓液相色譜法(MPLC)是在由E.Merck，Darmstadt，德國獲得的Merck Kieselgel硅膠(Art.9385)或MerckLichroprep RP-18(Art.9303)反相硅膠上操作的，或高壓液相色譜法(HPLC)是在C18反相硅膠，例如在Dynamax C-1860制備反相柱上操作的；(iv)給出的產(chǎn)率僅供說明之用，且不一定是可得到的最大值；(v)本發(fā)明式I的化合物的結(jié)果通過核磁共振(NMR)和質(zhì)譜技術(shù)而確認(rèn)；快速原子轟擊(FAB)質(zhì)譜數(shù)據(jù)使用Platform譜儀而得到，如果合適，收集正離子數(shù)據(jù)或負(fù)離子數(shù)據(jù)；NMR化學(xué)位移值在δ尺度上測定[質(zhì)子磁共振波譜使用在場強(qiáng)度300MHz下操作的Varian Gemini 2000譜儀或在場強(qiáng)度250MHz下操作的Bruker AM250譜儀測定]；使用以下簡稱s，單峰；d，雙重峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；br，寬；；(vi)熔點(diǎn)未被校正并使用Mettler SP62自動(dòng)熔點(diǎn)裝置或油浴裝置測定；和(vii)使用下列縮寫詞DMAN，N-二甲基乙酰胺；DMFN，N-二甲基甲酰胺；DCM二氯甲烷；DMSO 二甲亞砜；THF四氫呋喃；HATU O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸鹽；DIPEA N，N′-二異丙基乙胺；HOBT 1-羥基苯并三唑水合物；EDAC 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺實(shí)施例13-{[4-(芐氧基)苯甲?；鵠氨基}-N-環(huán)丙基-4-甲基苯甲酰胺0℃下向4-芐氧基苯甲酸(11.0g，48mmol)的DCM溶液(100mL)中加入草酰氯((8.4mL，96mmol)，然后加入DMF(兩滴)。所得混合物于室溫下攪拌2小時(shí)。蒸發(fā)所述混合物得到溶于DCM(50mL)中的白色固體。0℃下將所得溶液分批地(portionwise)加到攪拌的3-氨基-N-環(huán)丙基-4-甲基苯甲酰胺(7.61g，40mmol)和吡啶(7.76mL，96mmol)的DCM(100mL)溶液中。所得混合物于室溫下攪拌2小時(shí)。過濾收集固體，并用DCM洗滌三次得到標(biāo)題化合物，為白色固體(13.9g，87％)；NMR譜(DMSOd6)0.60(m，4H)，2.25(s，3H)，2.84(m，1H)，5.20(s，2H)，7.14(d，2H)，7.39(m，6H)，7.63(d，1H)，7.79(s，1H)，7.97(d，2H)，8.37(s，1H)，9.82(s，1H)；質(zhì)譜M+H+399.
用作起始物料的3-氨基-N-環(huán)丙基-4-甲基苯甲酰胺如下制得A)0℃下向4-甲基-3-硝基苯甲酰氯(20g)的二氯甲烷(200mL)溶液中加入環(huán)丙胺(7.62mL)和三乙胺(28mL)的混合物。該混合物可加熱至室溫并進(jìn)一步攪拌16小時(shí)。真空蒸發(fā)所述反應(yīng)混合物，并加入碳酸氫鈉飽和水溶液。濾出沉淀固體并用異己烷洗滌，干燥(硫酸鎂)得到N-環(huán)丙基-4-甲基-3-硝基苯甲酰胺，為無色固體(22.9g)；NMR譜(DMSOd6)0.60(m，2H)，0.72(m，2H)，2.56(s，3H)，2.87(m，1H)，7.60(d，1H)，8.06(m，1H)，8.41(d，1H)，8.67(d，1H)；質(zhì)譜M+H+221.
B)氫氣氛下攪拌N-環(huán)丙基-4-甲基-3-硝基苯甲酰胺(22.92g)和10％鈀/碳(2g)的無水乙醇(500mL)懸浮液16小時(shí)。所述反應(yīng)混合物通過硅藻土(Celite)進(jìn)行過濾，蒸干濾液，得到標(biāo)題化合物，為無色固體(17.1g)；NMR譜(DMSOd6)0.53(m，2H)，0.65(m，2H)，2.07(s，3H)，2.80(m，1H)，6.92(m，2H)，7.06(d，1H)，8.09(d，1H)；質(zhì)譜M+H+191.
實(shí)施例2使用類似實(shí)施例1的方法，合適的起始物料先后與草酰氯、3-氨基-N-環(huán)丙基-4-甲基苯甲酰胺反應(yīng)，得到表1所述的化合物。
表1
注解a)該產(chǎn)物具有如下數(shù)據(jù)；NMR譜(DMSOd6)0.57(m，2H)，0.69(m，2H)，2.29(s，3H)，2.86(m，1H)，5.22(s，2H)，7.25(m，1H)，7.42(m，7H)，7.62(m，2H)，7.83(s，1H)，8.41(s，1H)，9.99(s，1H)；質(zhì)譜M-H-399.
b)該產(chǎn)物具有如下數(shù)據(jù)；NMR譜(DMSOd6)0.57(m，2H)，0.69(m，2H)，2.28(s，3H)，2.86(m，1H)，3.86(m，3H)，5.22(s，2H)，7.17(m，1H)，7.41(m，6H)，7.63(m，3H)，7.79(m，1H)，8.37(m，1H)，9.86(s，1H)；質(zhì)譜M-H-429.
用作起始物料的4-(芐氧基)-3-甲氧基苯甲酸如下制得向攪拌的4-羥基-3-甲氧基苯甲酸(5g，30mmol)的THF(15mL)溶液中加入氫氧化鈉(3g)水(37.5mL)溶液。將所得混合物冷卻至0℃，加入芐基氯(4.1mL，34.8mmol)的THF(15mL)溶液。所得混合物可加熱至室溫，然后于70℃加熱18小時(shí)，接著于90℃加熱4小時(shí)。冷卻并蒸發(fā)所述混合物。殘余的水混合物用異己烷洗滌，然后用2M鹽酸溶液進(jìn)行酸化。過濾收集所得沉淀，用異己烷洗滌并干燥得到標(biāo)題化合物(5.76g，74％)；NMR譜(DMSOd6)3.83(s，3H)，5.19(s，2H)，7.14(m，1H)，7.40(m，6H)，7.55(dd，1H)，12.69(m，1H)；質(zhì)譜M-H-257.
c)該產(chǎn)物具有如下數(shù)據(jù)；NMR譜(DMSOd6)0.57(m，2H)，0.68(m，2H)，2.26(m，6H)，2.85(m，1H)，5.27(s，2H)，7.15(m，1H)，7.34(m，2H)，7.42(m，2H)，7.50(m，2H)，7.63(m，1H)，7.78(m，1H)，7.85(m，2H)，8.40(m，1H)，9.84(s，1H)；質(zhì)譜M+H+415.
d)該產(chǎn)物具有如下數(shù)據(jù)；NMR譜(DMSOd6)0.57(m，2H)，0.68(m，2H)，2.25(s，3H)，2.85(m，1H)，5.32(s，2H)，7.42(m，7H)，7.65(dd，1H)，7.83(m，3H)，8.41(d，1H)，9.97(s，1H))；質(zhì)譜M+H+419.
用作起始物料的4-(芐氧基)-3-氟苯甲酸由4-羥基-3-氟苯甲酸使用制備4-(芐氧基)-3-甲氧基苯甲酸的類似方法制得；NMR譜(DMSOd6)5.24(s，2H)，7.21(m，1H)，7.45(m，5H)，7.71(m，2H)；質(zhì)譜M-H-245.
實(shí)施例34-(芐氧基)-3-氯-N-{5-[(環(huán)丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}苯甲酰胺向4-(芐氧基)-3-氯苯甲酸(1.5g，5.73mmol)的DMF(11.5mL)溶液中加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(2.2g，11.5mmol)、羥基苯三唑(hydroxybenztriazole)(1.55g 11.5mmol)和N-甲基嗎啉(2.28mL)，然后再加入3-氨基-N-環(huán)丙基-4-甲基苯甲酰胺(1.09g，5.73mmol)。所得混合物于室溫下攪拌48小時(shí)。蒸發(fā)混合物。加入飽和碳酸鉀水溶液，過濾收集所得沉淀，先后用稀鹽酸、飽和碳酸鉀水溶液洗滌，然后與乙醚共同研制研制，得到標(biāo)題化合物，為固體(2.0g，81％)；NMR譜(DMSOd6)0.57(m，2H)，0.69(m，2H)，2.27(s，3H)，2.85(m，1H)，5.35(s，2H)，7.39(m，5H)，7.51(m，2H)，7.65(m，1H)，7.78(m，1H)，7.97(m，1H)，8.10(m，1H)，8.40(m，1H)，10.01(s，1H)；質(zhì)譜M+H+435.
用作起始物料的4-(芐氧基)-3-氯苯甲酸是由4-羥基-3-氯苯甲酸使用制備4-(芐氧基)-3-甲氧基苯甲酸的類似方法(實(shí)施例2的注解部分(b)段)制得。NMR譜(DMSOd6)5.21(s，2H)，7.14(d，1H)，7.34(m，1H)，7.41(m，2H)，7.48(m，2H)，7.80(dd，1H)，7.92(d，1H)；質(zhì)譜M-H-261.
實(shí)施例4N-環(huán)丙基-4-甲基-3-{[4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲?；鵠氨基}苯甲酰胺向攪拌的N-環(huán)丙基-3-[(4-羥基苯甲酰基)氨基]-4-甲基苯甲酰胺(500mg，1.61mmol)的DMF(2.5mL)溶液中加入碳酸鉀(446mg，3.22mmol)。所得混合物于室溫下攪拌15分鐘。加入2-氯甲基吡啶鹽酸鹽(291mg，1.78mmol)，攪拌所得混合物，并于50℃加熱18小時(shí)。冷卻所述混合物至室溫，加入飽和碳酸鉀水溶液(15mL)和乙酸乙酯(5mL)。所得混合物攪拌20分鐘。過濾收集固體，用飽和碳酸鉀水溶液、乙酸乙酯和異己烷洗滌，干燥得標(biāo)題化合物，為固體(425mg，60％)；NMR譜(DMSOd6)0.56(m，2H)，0.68(m，2H)，2.29(s，3H)，2.86(m，1H)，5.33(s，2H)，7.16(m，2H)，7.34(m，2H)，7.55(m，1H)，7.62(m，1H)，7.81(s，1H)，7.86(m，1H)，7.98(m，2H)，8.36(s，1H)，8.60(m，1H)，10.00(s，1H)；質(zhì)譜M+H+401.
用作起始物料的N-環(huán)丙基-3-[(4-羥基苯甲?；?氨基]-4-甲基苯甲酰胺如下制得氬氣下向攪拌的3-{[(4-芐氧基)苯甲?；鵠氨基}-N-環(huán)丙基-4-甲基苯甲酰胺(11.5g，28.8mmol)的甲醇(250mL)溶液中加入10％鈀/碳(1.1g)。用氫氣(氫氣球)替換氬氣氛，所得混合物在室溫下攪拌18h?；旌衔锿ㄟ^硅藻土(Celite)進(jìn)行過濾，蒸干濾液得標(biāo)題化合物，為無色固體(8.26g，92％)；NMR譜(DMSOd6)0.57(m，2H)，0.68(m，2H)，2.28(s，3H)，2.86(m，1H)，6.87(m，2H)，7.32(m，1H)，7.62(m，1H)，7.81(s，1H)，7.88(m，2H)，8.36(m，1H)，9.74(s，1H)，10.31(s，1H)；質(zhì)譜M-H-309.
實(shí)施例5
使用類似實(shí)施例4所述的方法，合適的起始物料進(jìn)行反應(yīng)得到表2所述的化合物。
表2
注解a)該產(chǎn)物具有如下數(shù)據(jù)NMR譜(DMSOd6)0.58(m，2H)，0.68(m，2H)，2.30(s，3H)，2.85(m，1H)，5.37(s，2H)，7.18(m，2H)，7.33(m，1H)，7.64(m，1H)，7.83(m，2H)，7.99(m，2H)，8.39(m，1H)，9.17(s，1H)，9.90(s，1H)；質(zhì)譜M-H-406.
b)該產(chǎn)物具有如下數(shù)據(jù)；NMR譜(DMSOd6)0.58(m，2H)，0.69(m，2H)，2.30(s，3H)，2.86(m，1H)，5.31(s，2H)，7.17(m，2H)，7.33(m，1H)，7.45(m，1H)，7.63(m，1H)，7.83(s，1H)，7.91(m，1H)，8.00(m，2H)，8.36(m，1H)，8.57(m，1H)，8.71(m，1H)，9.85(s，1H)；質(zhì)譜M+H+402.
c)該產(chǎn)物具有如下數(shù)據(jù)；NMR譜(DMSOd6)0.57(m，2H)，0.68(m，2H)，2.28(s，3H)，2.44(s，3H)，2.85(m，1H)，5.28(s，2H)，6.37(s，1H)，7.15(m，2H)，7.31(m，1H)，7.60(m，1H)，7.82(s，1H)，7.99(m，2H)，8.41(s，1H)，10.40(s，1H)；質(zhì)譜M-H-404.
d)該產(chǎn)物具有如下數(shù)據(jù)；NMR譜(DMSOd6)0.58(m，2H)，0.68(m，2H)，2.29(s，3H)，2.86(m，1H)，5.62(s，2H)，7.24(m，2H)，7.34(m，1H)，7.64(m，1H)，7.83(s，1H)，8.01(m，2H)，8.37(m，1H)，9.95(s，1H)；質(zhì)譜M-H-441.
e)該產(chǎn)物具有如下數(shù)據(jù)；NMR譜(DMSOd6)0.56(m，2H)，0.66(m，2H)，2.27(s，3H)，2.84(m，1H)，5.32(s，2H)，6.89(m，1H)，7.24(m，4H)，7.56(m，2H)，7.81(s，1H)，7.98(m，3H)，8.38(m，1H)，8.53(m，1H)，9.94(s，1H)；質(zhì)譜M+H+441.
f)該產(chǎn)物具有如下數(shù)據(jù)；NMR譜(DMSOd6)0.56(m，2H)，0.67(m，2H)，2.28(s，3H)，2.68(s，3H)，2.84(m，1H)，5.21(s，2H)，7.15(m，2H)，7.32(m，1H)，7.61(m，2H)，7.81(s，1H)，7.97(d，2H)，8.37(m，1H)，9.88(s，1H)；質(zhì)譜M+H+422.
g)該產(chǎn)物具有如下數(shù)據(jù)；NMR譜(DMSOd6)0.58(m，2H)，0.69(m，2H)，2.25(s，3H)，2.26(m，3H)，2.45(s，3H)，2.85(m，1H)，5.04(s，2H)，7.15(d，2H)，7.34(d，1H)，7.64(m，1H)，7.82(s，1H)，8.00(d，2H)，8.37(m，1H)，9.85(s，1H)；質(zhì)譜M+H+420.
h)該產(chǎn)物具有如下數(shù)據(jù)；NMR譜(DMSOd6)0.57(m，2H)，0.69(m，2H)，2.29(s，3H)，2.86(m，1H)，5.58(s，2H)，7.20(d，2H)，7.34(d，1H)，7.64(m，1H)，7.82(s，1H)，8.00(d，2H)，8.37(d，1H)，9.01(s，1H)，9.87(s，1H)；質(zhì)譜M-H-407.
i)該產(chǎn)物具有如下數(shù)據(jù)；NMR譜(DMSOd6)0.58(m，2H)，0.69(m，2H)，2.29(s，3H)，2.86(m，1H)，3.85(s，3H)，5.30(s，2H)，6.84(d，1H)，7.18(d，2H)，7.33(m，2H)，7.64(m，1H)，7.82(s，1H)，7.99(d，2H)，8.37(m，1H)，9.88(s，1H)；質(zhì)譜M-H-447.
j)該產(chǎn)物具有如下數(shù)據(jù)；NMR譜(DMSOd6)0.57(m，2H)，0.69(m，2H)，2.28(s，3H)，2.86(m，1H)，5.47(s，2H)，7.17(d，2H)，7.34(d，1H)，7.64(d，1H)，7.80(m，1H)，7.85(m，1H)，7.99(m，2H)，8.37(m，1H)，9.87(s，1H)；質(zhì)譜M-H-440.
k)該產(chǎn)物具有如下數(shù)據(jù)；NMR譜(DMSOd6)0.58(m，2H)，0.69(m，2H)，2.29(s，3H)，2.86(m，1H)，5.34(s，2H)，7.29(m，1H)，7.35(m，1H)，7.47(m，1H)，7.60(m，1H)，7.66(m，2H)，7.82(m，2H)，8.38(m，1H)，9.15(m，1H)，9.99(s，1H)；質(zhì)譜M+H+408.
用作起始物料的N-環(huán)丙基-3-[(3-羥基苯甲?；?氨基]-4-甲基苯甲酰胺由3-{[3-(芐氧基)苯甲?；鵠氨基}-N-環(huán)丙基-4-甲基苯甲酰胺使用制備N-環(huán)丙基-3-[(4-羥基苯甲酰基)氨基]-4-甲基苯甲酰胺類似的方法(實(shí)施例4的方法部分)制得。該產(chǎn)物具有如下數(shù)據(jù)；NMR譜(DMSOd6)0.57(m，2H)，0.69(m，2H)，2.26(s，3H)，2.86(m，1H)，6.99(dd，1H)，7.37(dd，4H)，7.64(dd，1H)，7.80(d，1H)，8.37(d，1H)，9.80(d，2H)；質(zhì)譜M-H-309.
l)該產(chǎn)物具有如下數(shù)據(jù)；NMR譜(DMSOd6)0.58(m，2H)，0.69(m，2H)，2.29(s，3H)，2.67(m，3H)，2.86(m，1H)，5.22(s，2H)，7.27(m，1H)，7.35(m，1H)，7.46(m，1H)，7.58(m，2H)，7.65(m，2H)，7.81(m，1H)，8.38(m，1H)，9.99(s，1H)；質(zhì)譜M+H+422.
m)該產(chǎn)物具有如下數(shù)據(jù)；NMR譜(DMSOd6)0.57(m，2H)，0.69(m，2H)，2.29(s，3H)，2.86(m，1H)，5.30(s，2H)，7.27(m，1H)，7.36(m，2H)，7.47(m，1H)，7.61(m，4H)，7.81(m，1H)，7.86(m，1H)，8.38(m，1H)，8.60(m，1H)，9.98(m，1H)；質(zhì)譜M+H+402.
n)該產(chǎn)物具有如下數(shù)據(jù)；NMR譜(DMSOd6)0.57(m，2H)，0.69(m，2H)，2.25(s，3H)，2.27(s，3H)，2.44(s，3H)，2.86(m，1H)，5.02(s，2H)，6.90(s，1H)，7.24(m，1H)，7.35(d，1H)，7.47(t，1H)，7.63(m，2H)，7.80(d，1H)，8.38(d，1H)，9.97(s，1H)；質(zhì)譜M+H+442.
o)該產(chǎn)物具有如下數(shù)據(jù)；質(zhì)譜M-H-407.
p)該產(chǎn)物具有如下數(shù)據(jù)；NMR譜(DMSOd6)0.57(m，2H)，0.69(m，2H)，2.27(s，3H)，2.86(m，1H)，5.46(s，2H)，7.27(dd，1H)，7.35(d，1H)，7.48(m，1H)，7.64(m，3H)，7.82(m，2H)，8.38(d，1H)，9.98(s，1H)；質(zhì)譜M+H-409.
q)該產(chǎn)物具有如下數(shù)據(jù)；NMR譜(DMSOd6)0.57(m，2H)，0.68(m，2H)，2.27(s，3H)，2.86(m，1H)，3.90(s，3H)，5.29(s，2H)，7.17(d，1H)，7.36(m，2H)，7.59(m，4H)，7.79(m，1H)，7.87(m，1H)，8.42(m，1H)，8.60(m，1H)，9.98(s，1H)；質(zhì)譜M+H+432.
用作起始物料的N-{5-[(環(huán)丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-4-羥基-3-甲氧基苯甲酰胺由4-(芐氧基)-N-{5-[(環(huán)丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-3-甲氧基苯甲酰胺使用制備N-環(huán)丙基-3-[(4-羥基苯甲酰基)氨基]-4-甲基苯甲酰胺的類似方法(實(shí)施例4的方法部分)制得。該產(chǎn)物具有如下數(shù)據(jù)；NMR譜(DMSOd6)0.57(m，2H)，0.69(m，2H)，2.28(s，3H)，2.86(m，1H)，3.85(s，3H)，6.88(d，1H)，7.33(d，1H)，7.52(dd，1H)，7.57(d，1H)，7.64(dd，1H)，7.79(d，1H)，8.36(d，1H)，9.63(s，1H)，9.74(s，1H)；質(zhì)譜M+H+341.
r)該產(chǎn)物具有如下數(shù)據(jù)；NMR譜(DMSOd6)0.57(m，2H)，0.68(m，2H)，2.28(s，3H)，2.86(m，1H)，3.87(s，3H)，5.32(s，2H)，7.25(d，1H)，7.33(m，1H)，7.62(m，3H)，7.81(m，2H)，8.42(m，1H)，9.16(m，1H)，10.04(s，1H)；質(zhì)譜M+H+438.
s)該產(chǎn)物具有如下數(shù)據(jù)；NMR譜(DMSOd6)0.57(m，2H)，0.69(m，2H)，2.28(s，3H)，2.35(s，3H)，2.86(m，1H)，5.33(s，2H)，7.14(m，1H)，7.35(m，2H)，7.56(m，2H)，7.64(m，2H)，7.83(m，4H)，8.36(m，1H)，8.61(m，1H)，9.81(s，1H)；質(zhì)譜M+H+416.
用作起始物料的N-{5-[(環(huán)丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-4-羥基-3-甲基苯甲酰胺可由4-(芐氧基)-N-{5-[(環(huán)丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-3-甲基苯甲酰胺使用制備N-環(huán)丙基-3-[(4-羥基苯甲酰基)氨基]-4-甲基苯甲酰胺的類似方法(實(shí)施例4的方法部分)制得。該產(chǎn)物具有如下數(shù)據(jù)；NMR譜(DMSOd6)0.56(m，2H)，0.68(m，2H)，2.21(s，3H)，2.27(s，3H)，2.85(d，1H)，6.87(m，1H)，7.32(m，1H)，7.62(m，1H)，7.70(m，1H)，7.79(s，2H)，8.40(m，1H)，9.72(s，1H)，10.02(s，1H)；質(zhì)譜M+H+325.
t)該產(chǎn)物具有如下數(shù)據(jù)；NMR譜(DMSOd6)0.57(m，2H)，0.69(m，2H)，2.26(m，6H)，2.86(m，1H)，5.38(s，2H)，7.24(m，1H)，7.33(m，1H)，7.63(m，1H)，7.83(m，4H)，8.37(m，1H)，9.15(m，1H)，9.84(s，1H)；質(zhì)譜M+H+422.
u)該產(chǎn)物具有如下數(shù)據(jù)；NMR譜(DMSOd6)0.57(m，2H)，0.68(m，2H)，2.24(m，6H)，2.68(m，3H)，2.86(m，1H)，5.25(s，2H)，7.22(m，1H)，7.33(m，1H)，7.59(s，1H)，7.64(m，1H)，7.79(m，1H)，7.85(m，2H)，8.40(m，1H)，9.85(s，1H)；質(zhì)譜M+H+436.
v)該產(chǎn)物具有如下數(shù)據(jù)；NMR譜(DMSOd6)0.57(m，2H)，0.70(m，2H)，2.22(s，3H)，2.28(s，6H)，2.46(s，3H)，2.85(m，1H)，5.06(s，2H)，7.19(m，1H)，7.34(m，1H)，7.64(m，1H)，7.85(m，3H)，8.43(m，1H)，9.84(m，1H)；質(zhì)譜M+H+434.
w)該產(chǎn)物具有如下數(shù)據(jù)；NMR譜(DMSOd6)0.57(m，2H)，0.68(m，2H)，2.27(s，3H)，2.31(s，3H)，2.85(m，1H)，5.60(s，2H)，7.20(m，1H)，7.33(m，1H)，7.63(m，1H)，7.79(m，1H)，7.86(m，2H)，8.41(m，1H)，9.03(s，1H)，9.87(s，1H)；質(zhì)譜M+H+423.
x)該產(chǎn)物具有如下數(shù)據(jù)；NMR譜(DMSOd6)0.57(m，2H)，0.69(m，2H)，2.23(s，3H)，2.25(m，3H)，2.85(m，1H)，3.81(m，3H)，5.31(s，2H)，6.84(m，1H)，7.24(m，1H)，7.33(m，2H)，7.64(m，1H)，7.78(m，1H)，7.86(m，2H)，8.40(m，1H)，9.87(s，1H)；質(zhì)譜M+H+463.
y)該產(chǎn)物具有如下數(shù)據(jù)；NMR譜(DMSOd6)0.57(m，2H)，0.68(m，2H)，2.28(s，3H)，2.86(m，1H)，5.41(s，2H)，7.38(m，3H)，7.56(m，1H)，7.64(m，1H)，7.84(m，4H)，8.40(m，1H)，8.61(m，1H)，10.04(m，1H)；質(zhì)譜M+H+420.
用作起始物料的N-{5-[(環(huán)丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-3-氟-4-羥基苯甲酰胺由4-(芐氧基)-3-氟-N-{5-[(環(huán)丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}苯甲酰胺使用制備N-環(huán)丙基-3-[(4-羥基苯甲?；?氨基]-4-甲基苯甲酰胺的類似方法(實(shí)施例4的方法部分)制得.該產(chǎn)物具有如下數(shù)據(jù)；NMR譜(DMSOd6)0.57(m，2H)，0.68(m，2H)，2.28(s，3H)，2.85(m，1H)，7.08(m，1H)，7.33(m，1H)，7.64(m，1H)，7.72(m，1H)，7.80(m，2H)，8.37(m，1H)，9.84(s，1H)，10.60(m，1H)；質(zhì)譜M-H-327.
z)該產(chǎn)物具有如下數(shù)據(jù)；NMR譜(DMSOd6)0.57(m，2H)，0.68(m，2H)，2.28(s，3H)，2.67(m，4H)，2.85(m，1H)，5.31(s，2H)，7.35(m，1H)，7.48(m，1H)，7.65(m，2H)，7.80(s，1H)，7.86(m，2H)，9.99(s，1H)；質(zhì)譜M+H+440.
aa)該產(chǎn)物具有如下數(shù)據(jù)；NMR譜(DMSOd6)0.57(m，2H)，0.69(m，2H)，2.28(s，6H)，2.46(s，3H)，2.86(m，1H)，5.15(s，2H)，7.34(d，1H)，7.44(t，1H)，7.64(m，1H)，7.80(m，1H)，7.87(m，2H)，8.37(m，1H)，9.95(m，1H)；質(zhì)譜M+H+438.
ab)該產(chǎn)物具有如下數(shù)據(jù)；NMR譜(DMSOd6)0.57(m，2H)，0.69(m，2H)，2.28(s，3H)，2.85(m，1H)，5.68(s，2H)，7.35(m，1H)，7.47(m，1H)，7.65(m，1H)，7.81(s，1H)，7.87(m，2H)，8.37(m，1H)，9.01(s，1H)，9.97(s，1H)；質(zhì)譜M-H-425.
ac)該產(chǎn)物具有如下數(shù)據(jù)；NMR譜(DMSOd6)0.57(m，2H)，0.69(m，2H)，2.28(s，3H)，2.86(m，1H)，5.44(s，2H)，7.34(m，1H)，7.50(m，1H)，7.65(m，1H)，7.79(m，1H)，7.86(m，3H)，8.37(m，1H)，9.16(m，1H)，9.94(m，1H)；質(zhì)譜M-H-424.
ad)該產(chǎn)物具有如下數(shù)據(jù)；NMR譜(DMSOd6)0.57(m，2H)，0.69(m，2H)，2.26(s，3H)，2.86(m，1H)，5.40(s，2H)，6.91(td，1H)，7.27(ddd，1H)，7.34(m，1H)，7.55(t，2H)，7.65(dd，1H)，7.79(d，1H)，7.85(m，2H)，8.08(s，1H)，8.37(d，1H)，8.55(m，1H)，9.91(s，1H)；質(zhì)譜M+H+459ae)該產(chǎn)物具有如下數(shù)據(jù)；NMR譜(DMSOd6)0.57(m，2H)，0.68(m，2H)，2.27(s，3H)，2.86(m，1H)，5.42(s，2H)，7.33(m，1H)，7.39(m，2H)，7.61(m，2H)，7.79(m，1H)，7.89(m，1H)，7.97(m，1H)，8.12(m，1H)，8.36(m，1H)，8.61(m，1H)，9.98(m，1H)；質(zhì)譜M+H+436.
用作起始物料的3-氯-N-{5-[(環(huán)丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-4-羥基苯甲酰胺由4-(芐氧基)-3-氯-N-{5-[(環(huán)丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}苯甲酰胺使用制備N-環(huán)丙基-3-[(4-羥基苯甲酰基)氨基]-4-甲基苯甲酰胺的類似方法(實(shí)施例4的方法部分)制得，除了使用乙酸乙酯代替甲醇作為溶劑。該產(chǎn)物具有如下數(shù)據(jù)；NMR譜(DMSOd6)0.57(m，2H)，0.69(m，2H)，2.28(s，3H)，2.86(m，1H)，7.08(m，1H)，7.33(m，1H)，7.64(m，1H)，7.80(m，2H)，8.03(m，1H)，8.36(m，1H)，9.87(s，1H)，10.79(m，1H)；質(zhì)譜M-H-343.
af)該產(chǎn)物具有如下數(shù)據(jù)；NMR譜(DMSOd6)0.57(m，2H)，0.68(m，2H)，2.28(s，3H)，2.86(m，1H)，5.46(s，2H)，7.33(d，1H)，7.48(d，1H)，7.62(dd，1H)，7.79(d，1H)，7.86(d，1H)，7.98(dd，1H)，8.10(d，1H)，8.36(d，1H)，9.16(d，1H)，9.98(s，1H)；質(zhì)譜M-H-424.
ag)該產(chǎn)物具有如下數(shù)據(jù)NMR譜(DMSOd6)0.57(m，2H)，0.68(m，2H)，1.04(m，2H)，1.23(m，2H)，2.33(s，3H)，2.85(m，1H)，5.68(s，1H)，5.77(s，1H)，7.20(d，2H)，7.34(d，1H)，7.64(d，1H)，7.80(s，1H)，7.98(d，2H)，8.41(d，1H)，8.42(s，1H)，9.90(s，1H)；質(zhì)譜M+H+449.
ah)該產(chǎn)物具有如下數(shù)據(jù)NMR譜(DMSOd6)0.57(m，2H)，0.69(m，2H)，2.26(s，3H)，2.86(m，1H)，5.29(s，2H)，7.18(d，2H)，7.33(d，1H)，7.59(m，1H)，7.64(m，2H)，7.82(m，2H)，8.00(m，2H)，8.37(m，1H)，9.86(s，1H)；質(zhì)譜M+H+482.
ai)該產(chǎn)物具有如下數(shù)據(jù)NMR譜(DMSOd6)0.57(m，2H)，0.69(m，2H)，2.26(s，3H)，2.86(m，1H)，5.23(s，2H)，7.16(d，2H)，7.23(d，1H)，7.33(m，2H)，7.64(m，1H)，7.73(m，1H)，7.80(d，1H)，8.37(m，1H)，9.83(s，1H)；質(zhì)譜M+H+416.
aj)該產(chǎn)物具有如下數(shù)據(jù)NMR譜(DMSOd6)0.62(m，2H)，0.85(m，2H)2.40(s，3H)，2.88(m，1H)，3.07(s，3H)，5.25(s，1H)，6.40(s，1H)，7.08(d，2H)，7.28(m，1H)，7.62(d，1H)，7.65(d，2H)，7.70(s，1H)，7.88(d，2H)，7.98(d，2H)，8.40(s，1H)；質(zhì)譜M+Na+501.
ak)該產(chǎn)物具有如下數(shù)據(jù)NMR譜(DMSOd6)0.56(m，2H)，0.68(m，2H)，2.24(s，3H)，2.84(m，1H)，5.38(s，2H)，7.16(d，2H)，7.31(d，1H)，7.62(dd，1H)，7.69(d，1H)，7.98(d，2H)，8.35(m，2H)，9.09(s，1H)，9.82(s，1H)；質(zhì)譜M+H+460.
根據(jù)Chem.Ber.(1987)120，649制備作為起始物料的2-氯甲基煙酸甲酯。
實(shí)施例6N-環(huán)丙基-3-({4-[(4-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]苯甲?；鶀氨基)-4-甲基苯甲酰胺氬氣氛下向攪拌的N-環(huán)丙基-3-[(4-羥基苯甲?；?氨基]-4-甲基苯甲酰胺(200mg，0.64mmol)和4-甲氧基-2-羥甲基吡啶(500mg，3.6mmol)的無水THF(25mL)溶液中連續(xù)加入三丁基膦(500mg，2.5mmol)和偶氮二羧酸二異丙酯(500mg，2.5mmol)?；旌衔镉?0℃下攪拌16小時(shí)，然后減壓蒸除溶劑，殘余物用硅膠柱色譜進(jìn)行純化，以0-10％甲醇的乙酸乙酯溶液的梯度進(jìn)行洗脫，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(100mg)；NMR譜(DMSOd6)1.55(m，2H)，1.65(m，2H)，2.25(s，3H)，2.85(m，1H)，3.85(s，3H)，5.20(s，2H)，6.95(dd，1H)，7.05(d，1H)，7.15(d，2H)，7.30(d，1H)，7.60(dd，1H)，7.80(s，1H)，7.95(d，2H)，8.35(d，1H)，8.40(broad s，1H)，9.80(s，1H)；質(zhì)譜M+H+432.
根據(jù)J.Med.Chem.(1995)38，4910制備用作起始物料的4-甲氧基-2-羥甲基呲啶。
實(shí)施例7N-{5-[(環(huán)丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-3，5-二氟-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺于180℃微波加熱N-{5-[(環(huán)丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-3，4，5-三氟苯甲酰胺(100mg，0.29mmol)、2-吡啶甲醇(400μl)和叔丁氧鉀(32mg，0.29mmol)在NMP(600μl)中的混合物1.5小時(shí)。冷卻所述反應(yīng)混合物，于飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯中分層。用稀釋檸檬酸水溶液洗滌有機(jī)相。蒸除乙酸乙酯，得到含雜質(zhì)的產(chǎn)物，用硅膠柱色譜法進(jìn)行純化，以0-100％乙酸乙酯的異己烷溶液進(jìn)行洗脫。蒸除溶劑，得到溶于乙酸乙酯中的殘余物，然后用稀鹽酸進(jìn)行萃取。用飽和碳酸氫鈉水溶液堿化水相萃取物，然后用乙酸乙酯進(jìn)行萃取，得到固體標(biāo)題化合物(29mg，23％)；NMR譜(DMSOd6)0.58(m，2H)，0.69(m，2H)，2.25(s，3H)，2.85(m，1H)，5.36(s，2H)，7.37(m，2H)，7.64(m，2H)，7.84(m，4H)，8.40(m，1H)，8.56(m，1H)，10.14(s，1H)；質(zhì)譜M-H-436.
用作起始物料的N-{5-[(環(huán)丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-3，4，5-三氟苯甲酰胺如下制得向3-氨基-N-環(huán)丙基-4-甲基苯甲酰胺(1.06g，5.58mmol)的DMF(11mL)溶液中加入三氟苯甲酸(0.983mg，5.58mmol)、HOBT(1.51g，11.2mmol)和EDAC鹽酸鹽(2.14g，11.2mmol)，所得混合物攪拌16h。加入飽和碳酸氫鈉水溶液，濾出標(biāo)題化合物(1.70g，88％)。
實(shí)施例8N-環(huán)丙基-4-甲基-3-({4-[(3-甲基吡啶-2-基)甲氧基]苯甲?；鶀氨基)苯甲酰胺向(3-甲基吡啶-2-基)甲醇(157mg，1.272mmol)的DCM(5mL)溶液中加入亞硫酰氯(200μl)，攪拌該混合物，回流加熱4h。蒸干混合物。向殘余物中加入N-環(huán)丙基-3-[(4-羥基苯甲酰基)氨基]-4-甲基苯甲酰胺(197mg，0.636mmol)和碳酸鉀(176mg，1.27mmol)的乙腈(5mL)溶液，所得混合物于80℃下加熱16h。冷卻反應(yīng)混合物，于飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯中分層。減壓濃縮有機(jī)相。用乙醚中的DCM進(jìn)行沉淀，得到固體標(biāo)題化合物(270mg)；NMR譜(DMSOd6)0.57(m，2H)，0.68(m，2H)，2.26(s，3H)，2.40(s，3H)，2.86(m，1H)，5.30(s，2H)，7.17(d，2H)，7.33(m，2H)，7.65(m，2H)，7.82(s，1H)，7.97(d，2H)，8.39(m，2H)，9.81(s，1H)；質(zhì)譜M+H+416.
實(shí)施例9N-環(huán)丙基-4-甲基-3-{[4-(嘧啶-2-基甲氧基)苯甲?；鵠氨基}苯甲酰胺標(biāo)題化合物由2-嘧啶甲醇和N-環(huán)丙基-3-[(4-羥基苯甲?；?氨基]-4-甲基苯甲酰胺根據(jù)實(shí)施例8的制備方法而制得，得到固體標(biāo)題化合物(149mg，58％)；NMR譜(DMSOd6)0.56(m，2H)，0.67(m，2H)，2.24(s，3H)，2.84(m，1H)，5.37(s，2H)，7.09(d，2H)，7.31(d，1H)，7.47(m，1H)，7.61(m，1H)，7.78(d，1H)，7.93(d，2H)，8.35(m，1H)，8.83(m，2H)，9.80(s，1H)；質(zhì)譜M+H+403.
實(shí)施例10
N-環(huán)丙基-4-甲基-3-{[4-(噠嗪-3-基甲氧基)苯甲?；鵠氨基}苯甲酰胺向3-噠嗪基甲醇(140mg，1.27mmol)的DCM(5mL)溶液中加入亞硫酰氯(103μl，1.42mmol)，所得混合物于室溫下攪拌4h。減壓蒸除溶劑，向殘余物的DMSO(4mL)溶液中加入N-環(huán)丙基-3-[(4-羥基苯甲?；?氨基]-4-甲基苯甲酰胺(197mg，0.636mmol)、碳酸銫(621mg，1.91mmol)和碘化四丁銨(235mg，0.636mmol)，并將所得混合物于60℃下攪拌16h。向反應(yīng)混合物中加入20g SCX柱，用甲醇洗脫產(chǎn)物。減壓濃縮得到含雜質(zhì)的產(chǎn)物，用硅膠柱色譜進(jìn)一步純化，以的0-20％甲醇/1％氫氧化銨SG 0.88進(jìn)在乙酸乙酯中行洗脫。蒸發(fā)并用DCM和乙醚進(jìn)行研制研制，過濾得固體標(biāo)題化合物(15mg，5.9％)；NMR譜(DMSOd6)0.57(m，2H)，0.68(m，2H)，2.26(s，3H)，2.86(m，1H)，5.54(s，2H)，7.21(d，2H)，7.34(d，1H)，7.64(m，1H)，7.79(m，2H)，7.86(m，1H)，7.99(m，2H)，8.37(m，1H)，9.24(m，1H)，9.86(s，1H)；質(zhì)譜M-H-401.
實(shí)施例11N-環(huán)丙基-3-({3-[(4-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]苯甲?；鶀氨基)-4-甲基苯甲酰胺向攪拌的N-環(huán)丙基-3-[(3-羥基苯甲?；?氨基]-4-甲基苯甲酰胺(200mg，0.65mmol)的乙腈(50mL)溶液中加入無水碳酸鉀(220mg，1.59mmol)和4-甲氧基-2-氯甲基-吡啶鹽酸鹽(150mg，0.75mmol)?；亓鲾嚢柙摶旌衔?6小時(shí)，然后過濾并減壓蒸除溶劑，得到溶于乙酸乙酯/甲醇(19∶1，20mL)的膠狀物，用色譜法在硅膠上純化，以乙酸乙酯/甲醇(9∶1)進(jìn)行洗脫，得到白色固體化合物(250mg，90％)；NMR譜(CDCl3)0.60(m，2H)，0.80(m，2H)，2.32(s，3H)，2.86(m，1H)，3.85(s，3H)，5.19(s，2H)，6.67(s，1H)，6.75(dd，1H)，7.04(d，1H)，7.17(dd，1H)，7.21(d，1H)，7.38(dd，1H)，7.48(d，1H)，7.54(m，2H)，8.02(s，1H)，8.14(s，1H)，8.40(d，1H)；質(zhì)譜M+H+432.
根據(jù)J.Med.Chem.(1995)38，4913制備作為起始物料的4-甲氧基-2-氯甲基吡啶鹽酸鹽。
實(shí)施例12N-環(huán)丙基-3-({4-[(5-羥基吡啶-2-基)甲氧基]苯甲?；鶀氨基)-4-甲基苯甲酰胺氫溴酸鹽向攪拌的N-環(huán)丙基-4-甲基-3-{[4-(5-芐氧基吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰基]氨基}苯甲酰胺(1.0g，1.97mmol)的冰醋酸(10mL)溶液中加入HBr(48％在乙酸中，30mL)溶液。6小時(shí)后于25℃下用乙醚(ether)(100mL)稀釋該溶液，濾出所得沉淀，干燥得到標(biāo)題化合物，為淺黃色固體(610mg，62％)；NMR譜(DMSOd6)0.56(m，2H)，0.68(m，2H)，2.25(s，3H)，2.84(m，1H)，5.36(s，2H)，7.18(d，2H)，7.31(d，1H)，7.63(dd，1H)，7.78-7.84(m，3H)，8.00(d，2H)，8.36(m，2H)，9.86(s，1H)；質(zhì)譜M+H+418.
用作起始物料的N-環(huán)丙基-4-甲基-3-{[4-(5-芐氧基吡啶-2-基甲氧基)苯甲?；鵠氨基}苯甲酰胺是由5-芐氧基吡啶-2-基甲醇(根據(jù)J.Med.Chem.(1977)，20，1261制得)和N-環(huán)丙基-3-[(4-羥基苯甲?；?氨基]-4-甲基苯甲酰胺根據(jù)制備N-環(huán)丙基-3-[(4-{[5-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基甲氧基)吡啶-2-基]甲氧基}苯甲?；?氨基]-4-甲基苯甲酰胺(實(shí)施例14)的方法制得。
實(shí)施例13N-環(huán)丙基-4-甲基-3-({4-[(1-氧代吡啶(oxidopyridin)-2-基)甲氧基]苯甲?；鶀氨基)苯甲酰胺N-環(huán)丙基-4-甲基-3-{[4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲?；鵠氨基}苯甲酰胺(200mg，0.5mmol)溶于二氯甲烷(50mL)中，攪拌同時(shí)加入3-氯過苯甲酸(85％，200mg)。于25℃下攪拌該溶液1小時(shí)，然后用碳酸氫鈉溶液洗滌兩次并干燥。蒸除溶劑得到標(biāo)題化合物，為白色固體(120mg)；NMR譜(DMSOd6)0.56(m，2H)，0.68(m，2H)，2.24(s，3H)，2.84(m，1H)，5.35(s，2H)，7.18(d，2H)，7.31(d，1H)，7.42(m，2H)，7.60(m，2H)，7.78(m，1H)，7.99(d，2H)，8.36(m，2H)，9.84(s，1H)；質(zhì)譜M+H+418.
實(shí)施例14N-環(huán)丙基-3-[(4-{[5-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基甲氧基)吡啶-2-基]甲氧基}苯甲?；?氨基]-4-甲基苯甲酰胺25℃下向攪拌的N-環(huán)丙基-3-[(4-羥基苯甲?；?氨基]-4-甲基苯甲酰胺(3.1g，10mmol)的無水THF溶液(200mL)中加入[5-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基甲氧基)吡啶-2-基]甲醇(2.4g，11mmol)、三苯基膦(2.9g，11mmol)和氮雜二羧酸二叔丁酯(2.6g，11mmol)。攪拌溶液16小時(shí)，然后蒸除溶劑，殘余物溶于乙酸乙酯/甲醇(19∶1，50mL)中，用色譜法在硅膠上進(jìn)行純化，以5-20％甲醇的乙酸乙酯溶液的梯度進(jìn)行洗脫，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(3.8g，76％)。NMR譜(DMSOd6)0.56(m，2H)，0.68(m，2H)，2.24(s，3H)，2.84(m，1H)，3.85(m，2H)，3.92(m，2H)，4.10(m，2H)，5.20(m，3H)，7.12(d，2H)，7.30(d，1H)，7.45(s，2H)，7.62(dd，1H)，7.78(s，1H)，7.95(d，2H)，8.30(s，1H)，8.35(d，1H)，9.80(s，1H)；質(zhì)譜M+H+504.
用作起始物料的[5-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基甲氧基)吡啶-2-基]甲醇如下制得向攪拌的[5-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基甲氧基)吡啶-2-基]甲基乙酸酯(6.5g，25.7mmol)的乙醇溶液(100mL)中加入氫氧化鈉(1.2g，30mmol)，混合物回流1小時(shí)。減壓蒸除溶劑，殘余物于水(100mL)和乙酸乙酯(100mL)中分層。分離有機(jī)層，干燥并蒸發(fā)，得到固體標(biāo)題化合物(5.4g，99％)；NMR譜(DMSOd6)3.84(m，2H)，3.95(m，2H)，4.06(m，2H)，4.48(d，2H)，5.19(t，1H)，5.28(broad t，1H)，7.37(m，2H)，8.18(s，1H)；質(zhì)譜M+H+212.
用作起始物料的[5-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基甲氧基)吡啶-2-基]甲基乙酸酯如下制得回流攪拌5-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基甲氧基)-2-甲基吡啶1-氧化物(10g，47.4mmol)的乙酸酐(100mL)溶液2小時(shí)。冷卻反應(yīng)，減壓蒸除溶劑。殘余物用色譜法在硅膠上純化，以50％己烷/乙酸乙酯進(jìn)行洗脫，得到油狀物(6.8g，57％)；NMR譜(CDCl3)2.12(s，3H)，3.94-4.10(m，6H)，5.15(s，2H)，5.28(t，1H)，7.16(m，2H)，8.32(d，1H)；質(zhì)譜M+H+254.
用作起始物料的5-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基甲氧基)-2-甲基吡啶1-氧化物如下制得10分鐘內(nèi)向攪拌的5-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基甲氧基)-2-甲基吡啶(20g，0.1mole)的二氯甲烷(200mL)溶液中滴加3-氯過苯甲酸(～80％過酸，24g，0.11mole)?；旌衔飻嚢?小時(shí)，用2N氫氧化鈉(100mL)洗滌兩次，通過無水硫酸鎂干燥有機(jī)層。蒸除溶劑，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(15.4g，73％)；NMR譜(DMSOd6)2.24(s，3H)，3.83(m，2H)，3.93(m，2H)，4.05(m，1H)，5.16(t，1H)，6.97(dd，1H)，7.34(d，1H)，8.08(d，1H)；質(zhì)譜M+H+212.
用作起始物料的5-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基甲氧基)-2-甲基吡啶如下制得
25℃下于10分鐘內(nèi)向攪拌的2-甲基-5羥基吡啶(16.0g，0.147mole)的無水DMF(100mL)溶液中分批加入氫化鈉(在油中的60％分散體，6.0g，0.15mole)。向該混合物中加入2-溴甲基-1，3-二氧戊烷(16.0mL，0.154mole)，所得混合物于100℃下加熱12小時(shí)，冷卻至25℃，用冰/水(400g)稀釋。產(chǎn)物入乙醚(400mL)中萃取，通過無水硫酸鎂干燥，減壓蒸除溶劑，得到油狀標(biāo)題化合物(25g，87％)；NMR譜(CDCl3)2.50(s，3H)，3.94-4.04(m，6H)，5.27(t，1H)，7.05(d，1H)，7.15(dd，1H)，8.22(d，1H)；質(zhì)譜M+H+196.
實(shí)施例15N-環(huán)丙基-3-{[4-({5-[2-(二甲基氨基)乙氧基]吡啶-2-基}甲氧基)苯甲酰基]氨基}-4-甲基苯甲酰胺向攪拌的N-環(huán)丙基-3-[(4-{[5-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基甲氧基)吡啶-2-基]甲氧基}苯甲?；?氨基]-4-甲基苯甲酰胺(1.0g，2mmol)的甲醇溶液(20mL)中加入鹽酸(36％水溶液，10mL)。2小時(shí)后通過添加2N氫氧化鈉(55mL)堿化該溶液。濾出沉淀并溶于THF(100mL)，然后攪拌并添加二甲胺(2M的THF溶液，2mL，4mmol)、異丙氧基鈦(titantium isopropoxide)(3mL，10mmol)和三乙酰氧基硼氫化鈉(2.2g，10mmol)的溶液。16小時(shí)后，用2N氫氧化鈉堿化該混合物，攪拌10分鐘并傾去上層液。用THF(50mL)攪拌底層并再次傾去上層液，合并的上層液通過硫酸鎂進(jìn)行干燥。通過硅膠色譜法分離出標(biāo)題化合物，以0-30％甲醇的乙酸乙酯溶液的梯度進(jìn)行洗脫，得到膠狀物(120mg)；NMR譜(CDCl3)0.60(m，2H)，0.83(m，2H)，2.32(s，3H)，2.40(s，6H)，2.82(t，2H)，2.90(m，1H)，4.17(t，2H)，5.20(s，2H)，6.60(s，1H)，7.06(d，2H)，7.26(dd，2H)，7.42(d，1H)，7.56(d，1H)，7.86(d，2H)，7.90(s，1H)，8.10(s，1H)，8.32(s，1H)；質(zhì)譜M+H+489.
實(shí)施例165-(芐氧基)-N-{5-[(環(huán)丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}吡啶-2-甲酰胺標(biāo)題化合物是由5-(芐氧基)吡啶-2-羧酸和3-氨基-N-環(huán)丙基-4-甲基苯甲酰胺根據(jù)實(shí)施例1所述的方法制得的；NMR譜(DMSOd6)0.58(m，2H)，0.69(m，2H)，2.32(s，3H)，2.86(m，1H)，5.32(s，2H)，7.39(m，4H)，7.51(m，2H)，7.57(m，1H)，7.71(m，1H)，8.13(m，1H)，8.22(m，1H)，8.36(m，1H)，8.48(s，1H)，10.16(s，1H)；質(zhì)譜M+Na+424.
實(shí)施例17N-{5-[(環(huán)丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-5-(吡啶-2-基甲氧基)吡啶-2-甲酰胺標(biāo)題化合物是由N-{5-[(環(huán)丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-5-羥基吡啶-2-甲酰胺和2-氯甲基吡啶鹽酸鹽根據(jù)實(shí)施例4所述的方法制得的；NMR譜(DMSOd6)0.58(m，2H)，0.69(m，2H)，2.32(s，3H)，2.86(m，1H)，5.40(s，2H)，7.33(m，1H)，7.39(m，1H)，7.58(m，2H)，7.72(m，1H)，7.88(m，1H)，8.13(m，1H)，8.21(m，1H)，8.36(m，1H)，8.51(m，1H)，8.61(m，1H)，10.14(s，1H)；質(zhì)譜M+H+403.
用作起始物料的N-{5-[(環(huán)丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-5-羥基呲啶-2-甲酰胺由5-(芐氧基)-N-{5-[(環(huán)丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}吡啶-2-甲酰胺根據(jù)由3-{[4-(芐氧基)苯甲酰基]氨基}-N-環(huán)丙基-4-甲基苯甲酰胺制備N-環(huán)丙基-3-[(4-羥基苯甲?；?氨基]-4-甲基苯甲酰胺的方法(實(shí)施例4的方法部分)制得。
實(shí)施例18N-{5-[(環(huán)丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-5-(吡啶-2-基甲氧基)吡嗪-2-甲酰胺惰性氣氛下向2-吡啶甲醇(300μL)中加入氫化鈉的油中的60％分散體(20mg，1.39mmol)，室溫下攪拌該混合物10分鐘。然后加入NMP(600μL)，接著加入5-氯-N-{5-[(環(huán)丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-2-吡嗪甲酰胺(100mg，0.303mmol)，所得混合物攪拌48小時(shí)。減壓蒸除溶劑，殘余物于飽和碳酸氫鈉水溶液和DCM中分層。蒸除DCM，用乙醚和異己烷進(jìn)行沉淀，過濾得到固體標(biāo)題化合物(25mg，20％)；NMR譜(DMSOd6)0.58(m，2H)，0.69(m，2H)，2.31(s，3H)，2.86(m，1H)，5.59(s，2H)，7.36(m，2H)，7.55(m，1H)，7.62(d，1H)，7.86(m，1H)，8.08(m，1H)，8.37(m，1H)，8.58(m，2H)，8.89(s，1H)，9.76(s，1H)；質(zhì)譜M+H+404.
用作起始物料的5-氯-N-{5-[(環(huán)丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-2-吡嗪甲酰胺如下制得向5-羥基吡嗪-2-羧酸(1g，1.14mmol)中加入氧氯化磷(phosphorusoxychloride)(10mL)和五氯化磷(4.91g)。初期反應(yīng)減弱后，將混合物加熱至100℃并攪拌16h。冷卻該混合物，加入甲酸(347mL，9.19mmol)將所有過量的五氯化磷轉(zhuǎn)化為氧氯化磷，然后小心蒸除過量的氧氯化磷，得到溶于DCM(50mL)的殘余物。加入三乙胺(10mL)和3-氨基-N-環(huán)丙基-4-甲基苯甲酰胺(1.307g)，所得混合物在室溫下攪拌16h。減壓蒸除溶劑，殘余物在20g硅膠色譜柱上進(jìn)行純化，以20％甲醇/1％氫氧化銨SG 0.88在乙酸乙酯中進(jìn)行洗脫。粗產(chǎn)物溶于DCM，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，蒸干得到固體標(biāo)題化合物(1.24g，52.6％)。NMR譜(DMSOd6)0.62(m，2H)，0.74(m，2H)，2.37(s，3H)，2.91(m，1H)，7.41(m，1H)，7.70(m，1H)，8.05(m，1H)，8.44(m，1H)，9.02(m，1H)，9.18(m，1H)，10.44(s，1H)；質(zhì)譜M-H-329.
實(shí)施例19N-{5-[(環(huán)丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-6-(吡啶-2-基甲氧基)煙酰胺惰性氣氛下向2-吡啶甲醇(1mL)中加入氫化鈉的60％的油中分散體(122mg，3.05mmol)，攪拌所得混合物10分鐘，然后將其加到6-氯-N-{5-[(環(huán)丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}煙酰胺(334mg，1.02mmol)和碘化銅(I)在可力丁(3mL)的混合物中。所得混合物在室溫下攪拌30分鐘，然后于100℃下攪拌4h。冷卻該混合物至室溫，加入乙酸乙酯，過濾該混合物。減壓濃縮該濾液，用硅膠柱色譜純化，以0-100％乙酸乙酯的異己烷溶液進(jìn)行洗脫。用乙醚研制研制，得到標(biāo)題化合物，為無色固體(105.6mg，26％)；NMR譜(DMSOd6)0.59(m，2H)，0.67-0.71(m，2H)，2.27(s，3H)，2.86(m，1H)，5.53(s，2H)，7.10(d，1H)，7.35(m，2H)，7.48(m，1H)，7.65(m，1H)，7.82(m，2H)，8.29(m，1H)，8.37(m，1H)，8.58(m，1H)，8.80(d，1H)，9.99(s，1H)；質(zhì)譜M+H+403.
作為起始物料的6-氯-N-{5-[(環(huán)丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}煙酰胺如下制得向在冰中冷卻的6-氯煙堿氯化物(chloronicotinyl chloride)(7.5g，42.61mmol)的(125mL)DCM溶液中加入3-氨基-N-環(huán)丙基-4-甲基苯甲酰胺(5g，26.31mmol)和三乙胺(11.30mL，81.07mmol)在DCM(125mL)中的混合物。所得混合物在室溫下攪拌16h。減壓濃縮該混合物，殘余物于DCM和飽和碳酸鉀水溶液中分層。減壓濃縮有機(jī)相，殘余物用乙醚和異己烷研制研制，過濾得標(biāo)題化合物，為固體(10.56g)；NMR譜(DMSOd6)0.57(m，2H)，0.69(m，2H)，2.28(s，3H)，2.85(m，1H)，7.36(m，1H)，7.70(m，2H)，7.83(s，1H)，8.38(m，2H)，8.98(s，1H)，10.24(s，1H)；質(zhì)譜M-H-328.
實(shí)施例20N-{5-[(環(huán)丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-2-(吡啶-2-基甲氧基)嘧啶-5-甲酰胺向在冰浴中冷卻至0℃的2-吡啶甲醇(258μl，2.67mmol)的THF(50mL)溶液中滴加六甲基二硅疊氮化鋰(lithium hexamethyldisilazide)(1M THF溶液，2.67mL，2.67mmol)，所得混合物于0℃下攪拌30分鐘。加入N-{5-[(環(huán)丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-2-(甲磺酰)嘧啶-5-甲酰胺(1g，2.67mmol)，所得混合物在室溫下攪拌16h。減壓濃縮該反應(yīng)混合物，殘余物于水和DCM中分層。減壓濃縮有機(jī)相，從乙腈中結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物，為無色固體(132mg，12％)；NMR譜(DMSOd6)0.57(m，2H)，0.69(m，2H)，2.30(s，3H)，2.86(m，1H)，5.61(s，2H)，7.36(m，2H)，7.49(m，1H)，7.66(m，1H)，7.85(m，2H)，8.38(m，1H)，8.58(m，1H)，9.16(s，2H)，10.16(s，1H)；質(zhì)譜M+H+404.
作為起始物料的N-{5-[(環(huán)丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-2-(甲磺酰)嘧啶-5-甲酰胺如下制得向冰浴冷卻至0℃的N-{5-[(環(huán)丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酰胺(3.04g，8.82mmol)的甲醇(160mL)混合物中緩慢加入Oxone(11.93g，19.40mmol)水(57mL)溶液，同時(shí)維持溫度低于10℃，所得混合物在室溫下攪拌16小時(shí)。蒸除甲醇，殘余物于水和乙酸乙酯中分層，用鹽水洗滌有機(jī)相，減壓濃縮得標(biāo)題化合物，為固體(2.385g，72％)；NMR譜(DMSOd6)0.58(m，2H)，0.69(m，2H)，2.33(s，3H)，2.86(m，1H)，3.49(s，3H)，7.38(d，1H)，7.69(m，1H)，7.92(s，1H)，8.42(m，1H)，9.54(s，2H)，10.56(s，1H)；質(zhì)譜M-H-373.
作為起始物料的N-{5-[(環(huán)丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酰胺如下制得向2-(甲硫基)嘧啶-5-羧酸(1.50g，8.82mmol)和3-氨基-N-環(huán)丙基-4-甲基苯甲酰胺(1.68g，8.82mmol)的DMF(7.5mL)溶液中加入HATU(3.69g，9.70mmol)和DIPEA(4.30mL，26.46mmol)，所得混合物在室溫下攪拌16小時(shí)。加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取該混合物，用鹽水洗滌，減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物，為固體(3.04g，100％)；NMR譜(DMSOd6)0.57(m，2H)，0.69(m，2H)，2.28(s，3H)，2.60(s，3H)，2.86(m，1H)，7.36(m，1H)，7.65(m，1H)，7.85(m，1H)，8.39(m，1H)，9.12(s，2H)，10.18(m，1H)；質(zhì)譜M-H-341.
用作起始物料的2-(甲硫基)嘧啶-5-羧酸如下制得向2-(甲硫基)-5-嘧啶羧酸乙酯(2.68g，13.53mmol)的乙醇溶液(18.6mL)中加入氫氧化鉀(1.304g，23.28mmol)，所得混合物在室溫下攪拌20分鐘。減壓蒸除溶劑，殘余物于水和乙醚中分層。然后用稀鹽酸水溶液酸化水相，濾出所得固體，得到標(biāo)題化合物，為固體(1.96g，85.2％)；NMR譜(DMSOd6)2.58(m，3H)，9.01(s，2H)，13.54(m，1H).
用作起始物料的2-(甲硫基)-5-嘧啶羧酸乙酯如下制得向4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯(5g，21.49mmol)的THF(25mL)溶液中小心添加鋅粉(4.213g，64.46mmol)，所得混合物回流加熱。加入冰醋酸(1.23mL，21.49mmol)，攪拌并加熱該反應(yīng)混合物6小時(shí)。冷卻該混合物，通過硅藻土(Celite)進(jìn)行過濾，蒸干濾液，得到固體殘?jiān)?，用DCM和異己烷研制。蒸干濾液，得到標(biāo)題化合物，為固體(2.68g，63％)；NMR譜(DMSOd6)1.33(t，3H)，2.59(s，3H)，4.35(q，2H)，9.03(s，2H).
實(shí)施例21N-{5-[(環(huán)丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-2-(咪唑[1，2-a]吡啶-2-基甲氧基)嘧啶-5-甲酰胺將N-{5-[(環(huán)丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-2-(甲磺酰)嘧啶-5-甲酰胺(120mg，0.32mmol)、咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲醇(48mg，0.32mmol)和碳酸鉀(44mg，0.32mmol)在THF(5mL)中的混合物加熱至67℃3.5小時(shí)。冷卻該混合物至室溫，于DCM和水中分層，分離各層。用DCM萃取水層，干燥(MgSO4)合并的有機(jī)萃取物，過濾并減壓濃縮，得到黃色油狀物。所述物質(zhì)用硅膠柱色譜進(jìn)行純化，以0-8％甲醇的DCM溶液的梯度洗脫，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(33mg，23％)；NMR譜(DMSOd6)0.57(m，2H)，0.67(m，2H)，2.27(s，3H)，2.83(m，1H)，5.70(s，2H)，7.26(t，1H)，7.35(d，1H)，7.66(m，2H)，7.78(d，1H)，7.83(d，1H)，8.30(s，1H)，8.38(d，1H)，8.75(d，1H)，9.17(s，2H)，10.16(s，1H)；質(zhì)譜M-H-441，M+H+443.
作為起始物料的咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲醇如下制得氬氣下于5℃向咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯(500mg，2.63mmol)在THF(10mL)中的混合物滴加1M LiAlH4的THF(2.63mL，2.63mmol)溶液。5℃下攪拌該混合物1小時(shí)，然后通過加入乙酸乙酯(5mL)猝滅反應(yīng)，再攪拌15分鐘?；旌衔镉贒CM和水中分層，分離各層。用鹽水洗滌有機(jī)層，干燥(MgSO4)、過濾并減壓濃縮，得到黃色油狀物。所述物質(zhì)用硅膠柱色譜進(jìn)行純化，以0-10％甲醇的DCM溶液的梯度洗脫，得到標(biāo)題化合物，為無色油狀物(130mg，33％)；NMR譜(CDCl3)；3.30(br s，1H)，4.85(s，2H)，6.77(t，1H)，7.16(1H，dt)，7.54(1H，s)，7.57(1H，s)，8.08(d，1H).
實(shí)施例22N-{5-[(環(huán)丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-2-(1，3-噻唑-4-基甲氧基)嘧啶-5-甲酰胺氬氣下于0℃向噻唑-4-甲醇(79mg)的THF(1mL)溶液中加入1M雙(三甲基甲硅烷)酰胺鋰(lithium bis(trimethylsilyl)amide)的THF溶液(0.35mL)。30分鐘后，加入N-{5-[(環(huán)丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-2-(甲基磺?；?嘧啶-5-甲酰胺(127mg，0.34mmol)的THF(3mL)溶液，該反應(yīng)升溫至室溫并攪拌5小時(shí)。反應(yīng)混合物于乙酸乙酯和水中分層，用鹽水洗滌有機(jī)相，干燥(Na2SO4)并濃縮。殘余物用快速色譜法在12g的硅膠柱上以0-5％甲醇/DCM的梯度洗脫，得到標(biāo)題化合物，為固體(31mg，23％)；NMR譜(DMSOd6)0.56(m，2H)，0.69(m，2H)，2.29(s，3H)，2.85(m，1H)，5.63(s，2H)，7.36，(d，1H)7.67(dd，1H)，7.83(dd，2H)，8.49(d，1H)，9.14(m，2H)，10.14(s，1H)；質(zhì)譜M+H+410.
作為起始物料的噻唑-4-甲醇如下制得將氫化鋁鋰(1M THF溶液，1.5mL)緩慢加入到冷卻至0℃的攪拌的噻唑-4-羧酸乙酯(224mg)的THF溶液(4mL)中。攪拌該反應(yīng)混合物并于1小時(shí)內(nèi)升溫至室溫。將乙酸乙酯(20mL)加入到反應(yīng)混合物中，然后再加入水(1mL)、2M NaOH溶液(2mL)，繼而再加入水(3mL)。通過Celite濾出形成的沉淀。濃縮濾液得到標(biāo)題化合物(150mg，92％)；NMR譜(DMSOd6)4.12(s，2H)，7.47(s，1H)，9.03(s，1H).
實(shí)施例23使用類似實(shí)施例22所述的方法，合適的起始物料與N-{5-[(環(huán)丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-2-(甲基磺酰基)嘧啶-5-甲酰胺反應(yīng)得到表3所示的化合物。
表3
注解a)該產(chǎn)物具有如下數(shù)據(jù)質(zhì)譜M+H+410.
b)該產(chǎn)物具有如下數(shù)據(jù)NMR譜(DMSOd6)0.50(m，2H)，0.61(m，2H)，2.23(s，3H)，2.50(s，3H)，2.78(m，1H)，3.27(s，1H)，5.65(s，2H)，7.27(d，1H)，7.37(t，1H)，7.57(d，1H)，7.78(s，1H)，8.28(d，1H)，8.71(d，2H)，9.05(s，1H)，10.07(s，1H)；質(zhì)譜M+H+405.
c)該產(chǎn)物具有如下數(shù)據(jù)質(zhì)譜M+H+407.
d)該產(chǎn)物具有如下數(shù)據(jù)質(zhì)譜M+H+421.
e)該產(chǎn)物具有如下數(shù)據(jù)質(zhì)譜M+H+421.
f)該產(chǎn)物具有如下數(shù)據(jù)質(zhì)譜M+H+418.
g)該產(chǎn)物具有如下數(shù)據(jù)質(zhì)譜M+H+457.
h)該產(chǎn)物具有如下數(shù)據(jù)質(zhì)譜M+H+454.
i)該產(chǎn)物具有如下數(shù)據(jù)NMR譜(DMSOd6)0.53(m，2H)，0.69(m，2H)，2.28(s，3H)，2.85(m，1H)，5.75(s，2H)，7.34，(d，1H)7.64(m，2H)，7.80(m，1H)，7.64(s，1H)，8.01(d，2H)，8.38(s，1H)，8.43(d，1H)，9.15(s，2H)，10.12(s，1H)；質(zhì)譜M+H+421.
j)該產(chǎn)物具有如下數(shù)據(jù)NMR譜(DMSOd6)0.57(m，2H)，0.69(m，2H)，2.28(s，3H)，2.85(m，1H)，5.95(s，2H)，7.34，(d，1H)7.49(m，1H)，7.55(m，1H)，7.66(m，1H)，7.85(s，1H)，8.03(d，1H)，8.14(d，1H)，8.38(s，1H)，9.18(s，1H)，10.18(s，1H)；質(zhì)譜M-H-458.
k)該產(chǎn)物具有如下數(shù)據(jù)質(zhì)譜M+H+418.
實(shí)施例24N-環(huán)丙基-4-甲基-3-{[4-(1-吡啶-2-基乙氧基)苯甲?；鵠氨基}苯甲酰胺向3-{[4-(羥基)苯甲?；鵠氨基}-N-環(huán)丙基-4-甲基苯甲酰胺(150mg，0.484mmol)的DCM(20mL)溶液中加入聚合物承載的(polymer supported)三苯基膦(937mg，1.45mmol)和1-吡啶-2-基乙醇(45mg，0.363mmol)。然后滴加偶氮二羧酸二乙酯(126mg，0.726mmol)。在室溫下攪拌該反應(yīng)17小時(shí)，然后過濾，蒸除濾液。用快速硅膠色譜法使用乙酸乙酯的異己烷(5-100％)溶液作為洗脫液純化粗殘余物，得到標(biāo)題化合物，為無色油狀物(22mg，11％)；NMR譜(DMSOd6)0.55(m，2H)，0.68(m，2H)，1.64(d，3H)，2.22(s，3H)，2.83(m，1H)，5.60(q，1H)，7.02(d，2H)，7.31(d，2H)，7.43(d，1H)，7.62(d，1H)，7.80(m，2H)，7.90(d，2H)，8.35(d，1H)，8.58(d，1H)，9.75(s，1H)；質(zhì)譜M+H+416.
作為起始物料的1-吡啶-2-基乙醇如下制得向1-吡啶-2-基ethanone(600mg，3.18mmol)的甲醇(10mL)溶液中加入聚合物承載的硼氫化鈉(3.0g，9.92mmol)，該反應(yīng)在室溫下攪拌72小時(shí)。過濾并蒸除濾液，得到1-吡啶-2-基乙醇，為無色油狀物(630mg，定量的)；NMR譜(DMSOd6)1.38(d，3H)，4.71(q，1H)，5.30(br，1H)，7.21(m，1H)，7.50(d，1H)，7.75(m，1H)，8.47(1H，d)；質(zhì)譜M+H+192.
實(shí)施例25N-環(huán)丙基-3-[(4-{[5-(羥甲基)吡啶-2-基]甲氧基}苯甲酰基)氨基]-4-甲基苯甲酰胺向6-({4-[({5-[(環(huán)丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}氨基)羰基]苯氧基}甲基)煙酸甲酯(200mg，0.436)的THF(10mL)溶液中加入LiAlH4(33mg，0.871mmol)。額外加入THF(7mL)，在室溫下攪拌混合物16小時(shí)。加入Glauber′s鹽(Na2SO4.10H2O)(1.0g，3.11mmol)，再攪拌該反應(yīng)16小時(shí)。過濾混合物，用甲醇(40mL)洗滌固體。蒸發(fā)濾液，所得粗產(chǎn)物用SCX柱純化，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(150mg，80％)；NMR譜(DMSOd6)0.57(m，2H)，0.67(m，2H)，2.25(s，3H)，2.85(m，1H)，4.56(d，2H)，5.28(s，2H)，5.59(t，1H)，7.15(d，2H)，7.34(d，1H)，7.51(d，1H)，7.64(m，1H)，7.79(m，2H)，7.97(m，2H)，8.37(d，1H)，8.55(s，1H)，9.83(s，1H)；質(zhì)譜M+H+432.
實(shí)施例26N-環(huán)丙基-3-[(4-{[5-(1-羥基-1-甲基乙基)吡啶-2-基]甲氧基}苯甲酰基)氨基]-4-甲基苯甲酰胺0℃下向6-({4-[({5-[(環(huán)丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}氨基)羰基]苯氧基}甲基)煙酸甲酯(300mg，0.654)的THF(10mL)溶液中滴加3M溴化甲基鎂的乙醚(0.54mL，1.62mmol)溶液，攪拌所得混合物同時(shí)可升溫至環(huán)境溫度。3h后，反應(yīng)處于室溫，滴加3M溴化甲基鎂的乙醚(0.54mL，1.62mmol)溶液。該反應(yīng)在室溫下攪拌2h，然后小心地加入飽和氯化銨水溶液(15mL)?；旌衔镉肈CM(3×20mL)進(jìn)行萃取，合并有機(jī)層，過濾并蒸發(fā)濾液。所得粗產(chǎn)物用快速硅膠色譜法使用乙酸乙酯作為洗脫液進(jìn)行純化，得到產(chǎn)物和相應(yīng)的甲基酮的混合物。將其溶于DCM(5mL)，加入聚合物承載的甲苯磺酰肼(400mg，1.07mmol)和乙酸(1滴)。在室溫下攪拌16h后，向反應(yīng)中加入MP碳酸鹽(275mg，0.751mmol)，并在室溫下攪拌30分鐘。過濾混合物，用甲醇洗滌固體。合并濾液和洗液，蒸發(fā)得到標(biāo)題化合物，為白色固體(65mg，22％)；NMR譜(DMSOd6)0.62(m，2H)，0.74(m，2H)，1.52(s，6H)，2.31(s，3H)，2.90(m，1H)，5.61(s，2H)，7.21(d，2H)，7.38(d，1H)，7.52(d，1H)，7.19(d，1H)，7.86(s，1H)，7.94(m，1H)，8.02(d，2H)，8.41(d，1H)，8.76(d，1H)，9.88(s，1H)；質(zhì)譜M+H+460.
實(shí)施例27N-環(huán)丙基-3-{[4-({5-[(二甲基氨基)甲基]吡啶-2-基}甲氧基)苯甲酰基]氨基}-4-甲基苯甲酰胺向N-環(huán)丙基-3-[(4-{[5-(羥甲基)吡啶-2-基]甲氧基}苯甲?；?氨基]-4-甲基苯甲酰胺(100mg，0.232mmol)的DCM(10mL)溶液中加入Dess-Martinperiodinane(197mg，0.464mmol)，在室溫下攪拌該反應(yīng)3h。用DCM(40mL)稀釋該反應(yīng)，再用2N NaOH(3×15mL)繼而用飽和鹽水溶液(20mL)進(jìn)行洗滌。醛的DCM溶液用硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮至大約10mL。向該溶液中加入二甲胺(2M的THF溶液，0.13mL，0.260mmol)、乙酸(2滴)和異丙氧化鈦(titanium iso-propoxide)(132mg，0.464mmol)。在室溫下攪拌該混合物1h，然后加入三乙酰氧基硼氫化鈉(123mg，0.580mmol)。在室溫下攪拌該反應(yīng)18h。加入水(4滴)，將反應(yīng)蒸干。殘余物用堿性制備HPLC進(jìn)行純化，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(30mg，28％)；NMR譜(DMSOd6)0.62(m，2H)，0.75(m，2H)，2.21(s，6H)，2.31(s，3H)，2.90(m，1H)，3.48(s，2H)，5.83(s，2H)，7.22(d，2H)，7.38(d，1H)，7.57(d，1H)，7.68(dd，1H)，7.81(m，1H)，7.85(d，1H)，8.04(d，2H)，8.42(d，1H)，8.57(s，1H)，9.88(s，1H)；質(zhì)譜M+H+459.
實(shí)施例28N-環(huán)丙基-3-{[4-({5-[(異丙基氨基)甲基]吡啶-2-基}甲氧基)苯甲?；鵠氨基}-4-甲基苯甲酰胺使用類似實(shí)施例27所述的方法，氧化N-環(huán)丙基-3-[(4-{[5-(羥甲基)吡啶-2-基]甲氧基}苯甲?；?氨基]-4-甲基苯甲酰胺，所得的醛與異丙胺反應(yīng)得到標(biāo)題化合物；NMR譜(DMSOd6)0.58(m，2H)，0.68(m，2H)，1.00(d，6H)，2.25(s，3H)，2.70(m，1H)，2.86(m，1H)，3.71(s，2H)，5.76(s，2H)，7.14(d，2H)，7.33(d，1H)，7.49(d，1H)，7.64(m，1H)，7.80(m，2H)，7.99(d，2H)，8.40(d，1H)，8.55(s，1H)，9.87(s，1H)；質(zhì)譜M+H+473.
實(shí)施例29
N-環(huán)丙基-3-[(4-{[6-(羥甲基)吡啶-2-基]甲氧基}苯甲酰基)氨基]-4-甲基苯甲酰胺3-{[4-(羥基)苯甲?；鵠氨基}-N-環(huán)丙基-4-甲基苯甲酰胺(100mg，0.323mmol)、[6-(溴乙基)吡啶-2-基]甲醇(71mg，0.355mmol)和碳酸鉀(49mg，0.355mmol)于乙腈(3mL)中混合，在室溫下攪拌該反應(yīng)16h。然后于100℃微波加熱該反應(yīng)10分鐘。加入水(10mL)，用DCM(3×15mL)萃取混合物。合并有機(jī)層，蒸發(fā)得到白色固體，用DCM研制得到標(biāo)題化合物，為白色固體(80mg，58％)；NMR譜(DMSOd6)0.58(m，2H)，0.68(m，2H)，2.25(s，3H)，2.85(m，1H)，4.59(s，2H)，5.24(s，2H)，7.16(d，2H)，7.32(d，1H)，7.38(d，1H)，7.45(d，1H)，7.63(m，1H)，7.80(m，2H)，7.97(d，2H)，8.36(d，1H)，9.82(s，1H)；質(zhì)譜M+H+432.
實(shí)施例306-({4-[({5-[(環(huán)丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}氨基)羰基]苯氧基}甲基)吡啶-2-羧酸甲酯3-{[4-(羥基)苯甲?；鵠氨基}-N-環(huán)丙基-4-甲基苯甲酰胺(200mg，0.626mmol)、吡啶(164mg，0.710mmol)和碳酸鉀(98mg，0.710mmol)混合于乙腈(6mL)中，在室溫下攪拌該反應(yīng)16h。然后于100℃下微波加熱該反應(yīng)20分鐘。加入水(10mL)，用DCM(3×20mL)萃取該混合物。合并有機(jī)層并蒸發(fā)得到白色固體，用DCM研制得到標(biāo)題化合物，為白色固體(220mg，74％)；NMR譜(DMSOd6)0.58(m，2H)，0.68(m，2H)，2.26(s，3H)，2.85(m，1H)，3.92(s，3H)，5.37(s，2H)，7.19(d，2H)，7.32(d，1H)，7.63(m，1H)，7.80(m，2H)，8.05(m，4H)，8.38(d，1H)，9.85(s，1H)；質(zhì)譜M+H+460.
實(shí)施例31N-環(huán)丙基-3-[(4-{[6-(1-羥基-1-甲基乙基)吡啶-2-基]甲氧基}苯甲?；?氨基]-4-甲基苯甲酰胺0℃下向6-({4-[({5-[(環(huán)丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}氨基)羰基]苯氧基}甲基)吡啶-2-羧酸甲酯(139mg，0.303mmol)的THF(5mL)溶液中滴加3M溴化甲基鎂的乙醚(0.44mL，1.32mmol)溶液?；旌衔镉谌诒≈袛嚢?。3h后，反應(yīng)處于室溫，滴加3M溴化甲基鎂的乙醚(0.50mL，1.50mmol)溶液。反應(yīng)在室溫下攪拌72h，然后小心加入飽和氯化銨水溶液(15mL)。用DCM(3×20mL)萃取混合物，合并有機(jī)層，過濾并蒸發(fā)濾液。所述粗固體溶于DCM(5mL)中，加入聚合物承載的甲苯磺酰肼(100mg，0.268mmol)和乙酸(2滴)，攪拌該混合物1h。將反應(yīng)物過濾并用甲醇(10mL)洗滌固體，合并濾液和洗液并蒸干。所得粗產(chǎn)物用快速硅膠色譜法使用乙酸乙酯/異己烷(50-100％)作為洗脫液進(jìn)行純化，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(47mg，34％)；NMR譜(DMSOd6)0.57(m，2H)，0.68(m，2H)，1.46(s，6H)，2.25(s，3H)，2.85(m，1H)，5.27(s，2H)，7.17(d，2H)，7.32(d，1H)，7.38(d，1H)，7.62(m，2H)，7.81(m，2H)，7.97(d，2H)，8.35(d，1H)，9.81(s，1H)；質(zhì)譜M+H+460.
實(shí)施例32N-環(huán)丙基-3-({4-[(6-{[2-(二乙基氨基)乙氧基]甲基}吡啶-2-基)甲氧基]苯甲?；鶀氨基)-4-甲基苯甲酰胺向礦物油中的NaH的60％分散體(25mg，0.625mmol)的DMA(4mL)溶液中加入N，N-二乙基乙醇胺(24mg，0.205mmol)。在室溫下攪拌該反應(yīng)20分鐘。將3-[(4-{[6-(溴甲基)吡啶-2-基]甲氧基}苯甲酰基)氨基]-N-環(huán)丙基-4-甲基苯甲酰胺(77mg，0.155mmol)的DMA(2mL)溶液滴加到該反應(yīng)中，然后于室溫下攪拌1h。通過加入水(1mL)猝滅反應(yīng)，用制備HPLC進(jìn)行純化，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(29mg，35％)；NMR譜(DMSOd6)0.58(m，2H)，0.69(m，2H)，0.96(t，6H)，2.26(s，3H)，2.50(m，4H)，2.64(t，2H)，2.86(m，1H)，3.59(t，2H)，4.59(s，2H)，5.75(s，2H)，7.18(d，2H)，7.33(d，1H)，7.42(m，2H)，7.64(dd，1H)，7.80(s，1H)，7.87(t，1H)，7.96(d，2H)，8.36(d，1H)，9.83(s，1H)；質(zhì)譜M+H+531.
作為起始物料的3-[(4-{[6-(溴甲基)吡啶-2-基]甲氧基}苯甲?；?氨基]-N-環(huán)丙基-4-甲基苯甲酰胺如下制得25分鐘內(nèi)向3-{[4-(羥基)苯甲?；鵠氨基}-N-環(huán)丙基-4-甲基苯甲酰胺(1.50g，4.84mmol)和碳酸鉀(3.34g，24.2mmol)的回流乙腈(20mL)溶液中加入2，6-雙(溴甲基)吡啶(5.13g，19.4mmol)的乙腈(10mL)溶液。冷卻反應(yīng)至室溫，加入水(20mL)。用DCM(3×30mL)萃取混合物，合并有機(jī)層并蒸發(fā)，分離固體，用熱乙酸乙酯研制得到3-[(4-{[6-(溴甲基)吡啶-2-基]甲氧基}苯甲酰基)氨基]-N-環(huán)丙基-4-甲基苯甲酰胺，為白色固體(1.449g，61％)；NMR譜(DMSOd6)0.58(m，2H)，0.70(m，2H)，2.27(s，3H)，2.83(m，1H)，4.73(s，2H)，5.30(s，2H)，7.19(d，2H)，7.32(d，1H)，7.49(d，1H)，7.55(d，1H)，7.65(d，1H)，7.81(s，1H)，7.90(t，1H)7.98(d，2H)，8.38(d，1H)，9.85(s，1H)；質(zhì)譜M+H+494，496Br型.
實(shí)施例33N-環(huán)丙基-3-({4-[(6-{[2-(二甲基氨基)乙氧基]甲基}吡啶-2-基)甲氧基]苯甲酰基}氨基)-4-甲基苯甲酰胺使用類似實(shí)施例32所述的方法，2-二甲基氨基乙醇與3-[(4-{[6-(溴甲基)吡啶-2-基]甲氧基}苯甲?；?氨基]-N-環(huán)丙基-4-甲基苯甲酰胺反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物；NMR譜(DMSOd6)0.58(m，2H)，0.69(m，2H)，2.19(s，6H)，2.26(s，3H)，2.50(m，2H)，2.86(m，1H)，3.62(t，2H)，4.60(s，2H)，5.28(s，2H)，7.18(d，2H)，7.34(d，1H)，7.41(d，1H)，7.46(d，1H)，7.63(d，1H)，7.80(s，1H)，7.89(t，1H)，7.98(d，2H)，8.37(d，1H)，9.83(s，1H)；質(zhì)譜M+H+503.
實(shí)施例34N-環(huán)丙基-3-{[4-({6-[(2-甲氧基乙基)氨基]吡啶-2-基}甲氧基)苯甲?；鵠氨基}-4-甲基苯甲酰胺N-環(huán)丙基-4-甲基-3-({4-[(6-溴-2-吡啶)甲氧基]苯甲?；鶀氨基)苯甲酰胺(100mg，0.21mmol)、2-甲氧基乙胺(500μL)和NMP(500μL)的混合物于微波中在190℃加熱90分鐘。冷卻的反應(yīng)混合物通過硅膠柱先后以異己烷、乙酸乙酯進(jìn)行洗脫，得到粗產(chǎn)物，用乙醚進(jìn)行研制，得到標(biāo)題化合物，為固體(36mg)；NMR譜(DMSOd6)0.57(m，2H)，0.68(m，2H)，2.27(s，3H)，2.85(m，1H)，3.28(m，2H)，3.31(m，3H)，5.08(s，2H)，6.47(d，1H)，6.61(d，2H)，7.14(d，2H)，7.32(m，2H)，7.40(m，1H)，7.63(m，1H)，7.80(m，2H)，7.97(m，2H)，8.37(m，1H)，9.84(s，1H)；質(zhì)譜M+H+475.
實(shí)施例35N-環(huán)丙基-3-({4-[(6-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}吡啶-2-基)甲氧基]苯甲?；鶀氨基)-4-甲基苯甲酰胺使用類似實(shí)施例34所述的方法，2-二甲基氨基乙胺與N-環(huán)丙基-4-甲基-3-({4-[(6-溴-2-吡啶)甲氧基]苯甲酰基}氨基)苯甲酰胺反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物；NMR譜(DMSOd6)0.57(m，2H)，0.69(m，2H)，2.16(s，2H)，2.22(s，6H)，2.27(s，3H)，2.43(t，2H)，2.86(m，1H)，5.07(s，2H)，6.38(t，1H)，6.44(d，1H)，6.60(d，1H)，7.13(d，2H)，7.63(m，1H)，7.82(s，1H)，7.97(d，2H)，8.36(m，1H)，9.83(s，1H)；質(zhì)譜M+H+488.
實(shí)施例36N-環(huán)丙基-4-甲基-3-({4-[(5-甲基異唑-3-基)甲氧基]苯甲?；鶀氨基)苯甲酰胺鹽酸鹽向N-環(huán)丙基-4-甲基-3-({4-[(5-甲基異唑-3-基)甲氧基]苯甲?；鶀氨基)苯甲酰胺(20mg，0.05mmol)在1∶1DCM和甲醇(2.0mL)的溶液中加入鹽酸(0.05mmol)。蒸除溶劑得到標(biāo)題化合物；NMR譜(DMSOd6)0.57(m，2H)，0.68(m，2H)，2.26(s，3H)，2.44(s，3H)，2.85(m，1H)，5.25(s，2H)，6.37(s，1H)，7.15(m，2H)，7.31(m，1H)，7.61(m，1H)，7.78(s，1H)，7.98(m，2H)，8.37(s，1H)，9.82(s，1H)；質(zhì)譜M-H-404，M+Na+428.
實(shí)施例37N-環(huán)丙基-4-甲基-3-({4-[(5-甲基異唑-3-基)甲氧基]苯甲?；鶀氨基)苯甲酰胺氫溴酸鹽使用類似實(shí)施例36所述的方法，N-環(huán)丙基-4-甲基-3-({4-[(5-甲基異唑-3-基)甲氧基]苯甲?；鶀氨基)苯甲酰胺與氫溴酸反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物；NMR譜(DMSOd6)0.57(m，2H)，0.68(m，2H)，2.26(s，3H)，2.44(s，3H)，2.85(m，1H)，5.25(s，2H)，6.37(s，1H)，7.15(m，2H)，7.31(m，1H)，7.61(m，1H)，7.78(s，1H)，7.98(m，2H)，8.37(s，1H)，9.82(s，1H)；質(zhì)譜M-H-404，M+Na+428.
實(shí)施例38N-環(huán)丙基-4-甲基-3-({4-[(5-甲基異唑-3-基)甲氧基]苯甲?；鶀氨基)苯甲酰胺甲磺酸鹽使用類似實(shí)施例36所述的方法，N-環(huán)丙基-4-甲基-3-({4-[(5-甲基異唑-3-基)甲氧基]苯甲?；鶀氨基)苯甲酰胺與甲磺酸反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物；NMR譜(DMSOd6)0.57(m，2H)，0.68(m，2H)，2.26(s，3H)，2.44(s，3H)，2.52(s，3H)，2.85(m，1H)，5.25(s，2H)，6.37(s，1H)，7.15(m，2H)，7.31(m，1H)，7.61(m，1H)，7.78(s，1H)，7.98(m，2H)，8.37(s，1H)，9.82(s，1H)，12.12(br s，1H)；質(zhì)譜M-H-404，M+Na+428.
實(shí)施例39N-環(huán)丙基-4-甲基-3-{[4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰基]氨基}苯甲酰胺鹽酸鹽使用類似實(shí)施例36所述的方法，N-環(huán)丙基-4-甲基-3-{[4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰基]氨基}苯甲酰胺與鹽酸反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物；NMR譜(DMSOd6)0.56(m，2H)，0.68(m，2H)，2.24(s，3H)，2.86(m，1H)，5.44(s，2H)，7.18(d，2H)，7.32(m，1H)，7.65(m，2H)，7.81(m，2H)，7.98(d，2H)，8.19(m，1H)，8.36(m，1H)，8.73(m，1H)，9.85(s，1H)；質(zhì)譜M+H+401.
實(shí)施例40N-環(huán)丙基-4-甲基-3-{[4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲?；鵠氨基}苯甲酰胺硫酸鹽使用類似實(shí)施例36所述的方法，N-環(huán)丙基-4-甲基-3-{[4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲?；鵠氨基}苯甲酰胺與磺酸反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物；NMR譜(DMSOd6)0.56(m，2H)，0.68(m，2H)，2.24(s，3H)，2.86(m，1H)，5.46(s，2H)，7.18(d，2H)，7.32(m，1H)，7.62(m，1H)，7.75(m，2H)，7.89(m，1H)，7.99(d，2H)，8.36(m，2H)，8.80(m，1H)，9.85(s，1H)；質(zhì)譜M+H+401.
實(shí)施例41N-{5-[(環(huán)丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-3-氟-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺鹽酸鹽使用類似實(shí)施例36所述的方法，N-{5-[(環(huán)丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-3-氟-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺與鹽酸反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物；NMR譜(DMSOd6)0.57(m，2H)，0.68(m，2H)，2.28(s，3H)，2.86(m，1H)，5.60(s，2H)，7.32(m，1H)，7.43(m，1H)，7.66(m，1H)，7.84(m，5H)，8.40(m，2H)，8.83(m，1H)，10.07(br s，1H)；質(zhì)譜M+H+420.
實(shí)施例42N-{5-[(環(huán)丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-3-氟-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺氫溴酸鹽使用類似實(shí)施例36所述的方法，N-{5-[(環(huán)丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-3-氟-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺與氫溴酸反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物；NMR譜(DMSOd6)0.57(m，2H)，0.68(m，2H)，2.25(s，3H)，2.86(m，1H)，5.48(s，2H)，7.32(m，1H)，7.42(m，1H)，7.64(m，2H)，7.82(m，4H)，8.17(m，1H)，8.37(m，1H)，8.75(m，1H)，9.92(s，1H)；質(zhì)譜M+H+420.
實(shí)施例43N-{5-[(環(huán)丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-3-氟-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺甲磺酸鹽使用類似實(shí)施例36的類似方法，N-{5-[(環(huán)丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-3-氟-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺與甲磺酸反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物；NMR譜(DMSOd6)0.57(m，2H)，0.68(m，2H)，2.25(s，3H)，2.40(s，3H)，2.86(m，1H)，5.51(s，2H)，7.32(m，1H)，7.42(m，1H)，7.63(m，1H)，7.73(m，1H)，7.78(s，1H)，7.86(m，3H)，8.25(m，1H)，8.37(m，1H)，8.78(m，1H)，9.95(s，1H)；質(zhì)譜M+H+420.
實(shí)施例442-(1，3-苯并噻唑-2-基甲氧基)-N-{5-[(環(huán)丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}嘧啶-5-甲酰胺氫溴酸鹽使用類似實(shí)施例36所述的方法，2-(1，3-苯并噻唑-2-基甲氧基)-N-{5-[(環(huán)丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}嘧啶-5-甲酰胺與氫溴酸反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物；NMR譜(DMSOd6)0.57(m，2H)，0.69(m，2H)，2.28(s，3H)，2.85(m，1H)，5.10(s，2H)，7.34，(d，1H)7.49(m，1H)，7.55(m，1H)，7.66(m，1H)，7.76(s，1H)，7.99(d，1H)，8.10(d，1H)，8.38(s，1H)，9.11(s，2H)，9.19，(s，1H)，10.09(s，1H)；質(zhì)譜M-H-458.
實(shí)施例45
2-(1，3-苯并噻唑-2-基甲氧基)-N-{5-[(環(huán)丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}嘧啶-5-甲酰胺甲磺酸鹽使用類似實(shí)施例36所述的方法，2-(1，3-苯并噻唑-2-基甲氧基)-N-{5-[(環(huán)丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}嘧啶-5-甲酰胺與甲磺酸反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物；NMR譜(DMSOd6)0.57(m，2H)，0.69(m，2H)，2.28(s，3H)，2.52(s，3H)，2.85(m，1H)，5.91(s，2H)，7.34，(d，1H)7.49(m，1H)，7.55(m，1H)，7.66(m，1H)，7.76(s，1H)，7.99(d，1H)，8.10(d，1H)，8.38(s，1H)，9.11(s，2H)，9.17，(s，1H)，10.17(s，1H)，10.78(br s，1H)；質(zhì)譜M-H-458.
實(shí)施例46N-{5-[(環(huán)丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-5-(吡啶-2-基甲氧基)吡啶-2-甲酰胺氫溴酸鹽使用類似實(shí)施例36所述的方法，N-{5-[(環(huán)丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-5-(吡啶-2-基甲氧基)吡啶-2-甲酰胺與氫溴酸反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物；NMR譜(DMSOd6)0.58(m，2H)，0.69(m，2H)，2.32(s，3H)，2.86(m，1H)，5.49(s，2H)，7.33(m，1H)，7.58(m，1H)，7.76(m，2H)，7.95(m，1H)，8.15(m，2H)，8.34(m，2H)，8.53(m，1H)，8.82(m，1H)，10.13(s，1H)；質(zhì)譜M+H+403.
權(quán)利要求
1.式I的化合物或其可藥用鹽， 其中Qa是苯基或雜芳基，且Qa可任選地帶有1或2個(gè)選自羥基、鹵素、三氟甲基、氰基、氨基、(1-6C)烷基、(2-6C)鏈烯基、(2-6C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基和(1-6C)烷氧基羰基的取代基；R1和R2各自獨(dú)立地選自氫、(1-6C)烷基、(2-6C)鏈烯基和(2-6C)炔基；Qb是苯基、雜芳基或雜環(huán)基，且Qb可任選地帶有1或2個(gè)選自羥基、鹵素、(1-6C)烷基、(2-6C)鏈烯基、(2-6C)炔基、(3-6C)環(huán)烷基、(3-6C)環(huán)烷基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(3-6C)環(huán)烷氧基、(3-6C)環(huán)烷基-(1-6C)烷氧基、羧基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲?；?、N，N-二-[(1-6C)-烷基]氨基甲?；?2-6C)-烷?；?、氨基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)-烷基]氨基、鹵代-(1-6C)烷基、羥基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)-烷基]氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亞磺?；?1-6C)烷基磺?；被酋；?、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺?；?3-6C)環(huán)烷基磺酰基的取代基；且其中如上定義的Qa或Qb上的含有連接到2個(gè)碳原子上的CH2基團(tuán)或連接在一個(gè)碳原子上的CH3基團(tuán)的任何取代基可任選地在各自所述的CH2或CH3基團(tuán)上帶有一個(gè)或多個(gè)選自羥基、氰基、氨基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基和二-[(1-6C)烷基]氨基的取代基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物或其可藥用鹽，其中Qa是苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基，且Qa可任選地帶有1或2個(gè)選自鹵素、(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基的取代基；R1和R2各自獨(dú)立地選自氫、(1-6C)烷基、(2-6C)鏈烯基和(2-6C)炔基；且Qb是苯基、雜芳基或雜環(huán)基，且Qb可任選地帶有1或2個(gè)選自羥基、鹵素、(1-6C)烷基、(2-6C)鏈烯基、(2-6C)炔基、(3-6C)環(huán)烷基、(3-6C)環(huán)烷基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(3-6C)環(huán)烷氧基、(3-6C)環(huán)烷基-(1-6C)烷氧基、羧基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲?；，N-二-[(1-6C)-烷基]氨基甲?；?2-6C)-烷?；被?、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)-烷基]氨基、鹵代-(1-6C)烷基、羥基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)-烷基]氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亞磺?；?1-6C)烷基磺?；被酋；?、N-(1-6C)烷基氨磺?；?、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺?；?3-6C)環(huán)烷基磺?；娜〈?；且其中如上定義的Qa或Qb上的含有連接到2個(gè)碳原子上的CH2基團(tuán)或連接在一個(gè)碳原子上的CH3基團(tuán)的任何取代基可任選地在各自所述的CH2或CH3基團(tuán)上帶有一個(gè)或多個(gè)選自羥基、氰基、氨基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基和二-[(1-6C)烷基]氨基的取代基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的式I化合物或其可藥用鹽，其中Qa是苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基，且Qa可任選地帶有1或2個(gè)選自羥基、鹵素、(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基的取代基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2的式I化合物或其可藥用鹽，其中Qb是苯基或雜芳基，且Qb可任選地帶有1或2個(gè)選自羥基、鹵素、(1-6C)烷基、(2-6C)鏈烯基、(2-6C)炔基、(3-6C)環(huán)烷基、(3-6C)環(huán)烷基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(3-6C)環(huán)烷氧基、(3-6C)環(huán)烷基-(1-6C)烷氧基、羧基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲?；，N-二-[(1-6C)-烷基]氨基甲?；?、(2-6C)-烷酰基、氨基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)-烷基]氨基、鹵代-(1-6C)烷基、羥基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)-烷基]氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亞磺酰基、(1-6C)烷基磺?；?、氨基磺酰基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基和(3-6C)環(huán)烷基磺?；娜〈?；且其中Qb上的含有連接到2個(gè)碳原子上的CH2基團(tuán)或連接在一個(gè)碳原子上的CH3基團(tuán)的任何取代基可任選地在各自所述的CH2或CH3基團(tuán)上帶有一個(gè)或多個(gè)選自羥基、氰基、氨基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基和二-[(1-6C)烷基]氨基的取代基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2的式I化合物或其可藥用鹽，其中Qb是苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、噻唑基、噻二唑基、咪唑基、異唑基、唑基、呋喃基、噻吩基、苯并咪唑基、異喹啉基、喹啉基、苯并噻唑基或吡啶并[1，2-a]咪唑基，且Qb可任選地帶有1或2個(gè)選自羥基、鹵素、(1-6C)烷基、(2-6C)鏈烯基、(2-6C)炔基、(3-6C)環(huán)烷基、(3-6C)環(huán)烷基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(3-6C)環(huán)烷氧基、(3-6C)環(huán)烷基-(1-6C)烷氧基、羧基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲?；?、N，N-二-[(1-6C)-烷基]氨基甲?；?、(2-6C)-烷酰基、氨基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)-烷基]氨基、鹵代-(1-6C)烷基、羥基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)-烷基]氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亞磺?；?、(1-6C)烷基磺?；?、氨基磺?；?、N-(1-6C)烷基氨磺?；，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基和(3-6C)環(huán)烷基磺?；娜〈?；且其中Qb上的含有連接到2個(gè)碳原子上的CH2基團(tuán)或連接在一個(gè)碳原子上的CH3基團(tuán)的任何取代基可任選地在各自所述的CH2或CH3基團(tuán)上帶有一個(gè)或多個(gè)選自羥基、氰基、氨基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基和二-[(1-6C)烷基]氨基的取代基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1或2的式I化合物或其可藥用鹽，其中R1和R2各自獨(dú)立地選自氫、(1-6C)烷基、(2-6C)鏈烯基和(2-6C)炔基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1或2的式I化合物或其可藥用鹽，其中R1和R2各自獨(dú)立地選自氫和(1-6C)烷基。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物，其中Qa是苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基，且Qa可任選地帶有1或2個(gè)選自鹵素、(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基的取代基；R1和R2各自獨(dú)立地選自氫和(1-6C)烷基；且Qb是苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、噻唑基、噻二唑基、咪唑基、異唑基、唑基、呋喃基、噻吩基、苯并咪唑基、異喹啉基、喹啉基、苯并噻唑基或吡啶并[1，2-a]咪唑基，且Qb可任選地帶有1或2個(gè)選自羥基、鹵素、(1-6C)烷基、(2-6C)鏈烯基、(2-6C)炔基、(3-6C)環(huán)烷基、(3-6C)環(huán)烷基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(3-6C)環(huán)烷氧基、(3-6C)環(huán)烷基-(1-6C)烷氧基、羧基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)-烷基]氨基甲?；?、(2-6C)-烷?；被?、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)-烷基]氨基、鹵代-(1-6C)烷基、羥基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)-烷基]氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亞磺酰基、(1-6C)烷基磺?；被酋；-(1-6C)烷基氨磺?；?、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺?；?3-6C)環(huán)烷基磺?；娜〈磺移渲蠶b上的含有連接到2個(gè)碳原子上的CH2基團(tuán)或連接在一個(gè)碳原子上的CH3基團(tuán)的任何取代基可任選地在各自所述的CH2或CH3基團(tuán)上帶有一個(gè)或多個(gè)選自羥基、氰基、氨基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基和二-[(1-6C)烷基]氨基的取代基。
9.根據(jù)權(quán)利要求1或2的式I化合物，其選自3-{[4-(芐氧基)苯甲酰基]氨基}-N-環(huán)丙基-4-甲基苯甲酰胺；3-{[3-(芐氧基)苯甲酰基]氨基}-N-環(huán)丙基-4-甲基苯甲酰胺；4-(芐氧基)-N-{5-[(環(huán)丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-3-甲基苯甲酰胺；4-(芐氧基)-3-氟-N-{5-[(環(huán)丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}苯甲酰胺；4-(芐氧基)-3-氯-N-{5-[(環(huán)丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}苯甲酰胺；N-環(huán)丙基-4-甲基-3-{[4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲?；鵠氨基}苯甲酰胺；N-環(huán)丙基-4-甲基-3-{[4-(1，3-噻唑-4-基甲氧基)苯甲?；鵠氨基}苯甲酰胺；N-環(huán)丙基-4-甲基-3-{[4-(吡啶-3-基甲氧基)苯甲?；鵠氨基}苯甲酰胺；N-環(huán)丙基-4-甲基-3-({4-[(5-甲基異唑-3-基)甲氧基]苯甲?；鶀氨基)苯甲酰胺；3-({4-[(5-氯-1，2，3-噻二唑-4-基)甲氧基]苯甲酰基}氨基)-N-環(huán)丙基-4-甲基苯甲酰胺；N-環(huán)丙基-3-{[4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基甲氧基)苯甲?；鵠氨基}-4-甲基苯甲酰胺；N-環(huán)丙基-4-甲基-3-({4-[(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)甲氧基]苯甲酰基}氨基)苯甲酰胺；N-環(huán)丙基-3-({4-[(3，5-二甲基異唑-4-基)甲氧基]苯甲?；鶀氨基)-4-甲基苯甲酰胺；N-環(huán)丙基-4-甲基-3-{[4-(1，2，5-噻二唑-3-基甲氧基)苯甲?；鵠氨基}苯甲酰胺；5-({4-[({5-[(環(huán)丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}氨基)羰基]苯氧基}甲基)-2-糠酸甲酯；3-({4-[(2-氯-1，3-噻唑-5-基)甲氧基]苯甲?；鶀氨基)-N-環(huán)丙基-4-甲基苯甲酰胺；4-(苯氧基)-N-{5-[(環(huán)丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-3-甲氧基苯甲酰胺；N-{5-[(環(huán)丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-3-甲氧基-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺；N-{5-[(環(huán)丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-3-甲氧基-4-(1，3-噻唑-4-基甲氧基)苯甲酰胺；N-環(huán)丙基-4-甲基-3-{[3-甲基-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰基]氨基}苯甲酰胺；N-環(huán)丙基-4-甲基-3-{[3-甲基-4-(1，3-噻唑-4-基甲氧基)苯甲?；鵠氨基}苯甲酰胺；N-{5-[(環(huán)丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-3-氟-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺；N-{5-[(環(huán)丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-3-氟-4-[(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)甲氧基]苯甲酰胺；N-{5-[(環(huán)丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-4-[(3，5-二甲基異唑-4-基)甲氧基]-3-氟-苯甲酰胺；N-{5-[(環(huán)丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-3-氟-4-(1，2，5-噻二唑-3-基甲氧基)苯甲酰胺；N-環(huán)丙基-4-甲基-3-{[3-(1，3-噻唑-4-基甲氧基)苯甲?；鵠氨基}苯甲酰胺；N-環(huán)丙基-4-甲基-3-({3-[(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)甲氧基]苯甲酰基}氨基)苯甲酰胺；N-環(huán)丙基-4-甲基-3-{[3-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲?；鵠氨基}苯甲酰胺；N-{5-[(環(huán)丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-3-氟-4-(1，3-噻唑-4-基甲氧基)苯甲酰胺；N-環(huán)丙基-4-甲基-3-({3-甲基-4-[(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)甲氧基]苯甲酰基}氨基)苯甲酰胺；N-{5-[(環(huán)丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-4-[(3，5-二甲基異唑-4-基)甲氧基]-3-甲基苯甲酰胺；N-環(huán)丙基-4-甲基-3-{[3-甲基-4-(1，2，5-噻二唑-3-基甲氧基)苯甲酰基]氨基}苯甲酰胺；5-({4-[({5-[(環(huán)丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}氨基)羰基]-2-甲基苯氧基}甲基)-2-糠酸甲酯；3-氯-N-{5-[(環(huán)丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺；3-氯-N-{5-[(環(huán)丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-4-(1，3-噻唑-4-基甲氧基)苯甲酰胺；N-環(huán)丙基-3-({3-[(3，5-二甲基異唑-4-基)甲氧基]苯甲?；鶀氨基)-4-甲基苯甲酰胺；N-環(huán)丙基-4-甲基-3-{[3-(1，2，5-噻二唑-3-基甲氧基)苯甲?；鵠氨基}苯甲酰胺；3-({3-[(2-氯-1，3-噻唑-5-基)甲氧基]苯甲?；鶀氨基)-N-環(huán)丙基-4-甲基苯甲酰胺；N-{5-[(環(huán)丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-3-氟-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺；N-環(huán)丙基-3-({4-[(4-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]苯甲?；鶀氨基)-4-甲基苯甲酰胺；N-環(huán)丙基-4-甲基-3-{[4-(1-吡啶-2-基乙氧基)苯甲酰基]氨基}苯甲酰胺；N-環(huán)丙基-3-({3-[(4-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]苯甲?；鶀氨基)-4-甲基苯甲酰胺；N-環(huán)丙基-3-[(4-{[5-(羥甲基)吡啶-2-基]甲氧基}苯甲?；?氨基]-4-甲基苯甲酰胺；N-環(huán)丙基-3-[(4-{[5-(1-羥基-1-甲基乙基)吡啶-2-基]甲氧基}苯甲?；?氨基]-4-甲基苯甲酰胺；N-環(huán)丙基-3-{[4-({5-[(異丙基氨基)甲基]吡啶-2-基}甲氧基)苯甲?；鵠氨基}-4-甲基苯甲酰胺；N-環(huán)丙基-3-{[4-({5-[(二甲基氨基)甲基]吡啶-2-基}甲氧基)苯甲?；鵠氨基}-4-甲基苯甲酰胺；6-({4-[({5-[(環(huán)丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}氨基)羰基]苯氧基}甲基)煙酸甲酯；N-環(huán)丙基-3-{[4-({5-[2-(二甲基氨基)乙氧基]吡啶-2-基}甲氧基)苯甲?；鵠氨基}-4-甲基苯甲酰胺；N-環(huán)丙基-3-[(4-{[5-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基甲氧基)吡啶-2-基]甲氧基}苯甲酰基)氨基]-4-甲基苯甲酰胺；N-環(huán)丙基-3-({4-[(5-羥基吡啶-2-基)甲氧基]苯甲酰基}氨基)-4-甲基苯甲酰胺；6-({4-[({5-[(環(huán)丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}氨基)羰基]苯氧基}甲基)吡啶-2-羧酸甲酯；N-環(huán)丙基-3-[(4-{[6-(羥甲基)吡啶-2-基]甲氧基}苯甲?；?氨基]-4-甲基苯甲酰胺；N-環(huán)丙基-3-[(4-{[6-(1-羥基-1-甲基乙基)吡啶-2-基]甲氧基}苯甲?；?氨基]-4-甲基苯甲酰胺；N-環(huán)丙基-3-({4-[(6-{[2-(二乙基氨基)乙氧基]甲基}吡啶-2-基)甲氧基]苯甲?；鶀氨基)-4-甲基苯甲酰胺；N-環(huán)丙基-3-({4-[(6-{[2-(二甲基氨基)乙氧基]甲基}吡啶-2-基)甲氧基]苯甲?；鶀氨基)-4-甲基苯甲酰胺；N-環(huán)丙基-4-甲基-3-({4-[(1-氧化吡啶-2-基)甲氧基]苯甲酰基}氨基)苯甲酰胺；N-{5-[(環(huán)丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基甲氧基)嘧啶-5-甲酰胺；N-{5-[(環(huán)丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-2-(1，3-噻唑-2-基甲氧基)嘧啶-5-甲酰胺；N-{5-[(環(huán)丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-2-(嘧啶-2-基甲氧基)嘧啶-5-甲酰胺；N-{5-[(環(huán)丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-2-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲氧基]嘧啶-5-甲酰胺；N-{5-[(環(huán)丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-2-[(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基]嘧啶-5-甲酰胺；N-{5-[(環(huán)丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-2-[(1，3-二甲基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]嘧啶-5-甲酰胺；N-{5-[(環(huán)丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-2-[(3-甲基吡啶-2-基)甲氧基]嘧啶-5-甲酰胺；N-{5-[(環(huán)丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-2-[(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲氧基]嘧啶-5-甲酰胺；N-{5-[(環(huán)丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-2-(異喹啉-1-基甲氧基)嘧啶-5-甲酰胺；N-{5-[(環(huán)丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-2-(喹啉-2-基甲氧基)嘧啶-5-甲酰胺；2-(1，3-苯并噻唑-2-基甲氧基)-N-{5-[(環(huán)丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}嘧啶-5-甲酰胺；N-{5-[(環(huán)丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-2-(1-吡啶-2-基乙氧基)嘧啶-5-甲酰胺；N-{5-[(環(huán)丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-2-(1，3-噻唑-4-基甲氧基)嘧啶-5-甲酰胺；N-{5-[(環(huán)丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-2-(吡啶-2-基甲氧基)嘧啶-5-甲酰胺；N-環(huán)丙基-3-({4-[(5-環(huán)丙基-1，3，4-噻二唑-2-基)甲氧基]苯甲?；鶀氨基)-4-甲基苯甲酰胺；N-{5-[(環(huán)丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-6-(吡啶-2-基甲氧基)煙酰胺；N-{5-[(環(huán)丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-5-(吡啶-2-基甲氧基)吡嗪-2-甲酰胺；3-({4-[(6-溴吡啶-2-基)甲氧基]苯甲?；鶀氨基)-N-環(huán)丙基-4-甲基苯甲酰胺；N-{5-[(環(huán)丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-3，5-二氟-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺；N-環(huán)丙基-4-甲基-3-({4-[(6-甲基吡啶-2-基)甲氧基]苯甲?；鶀氨基)苯甲酰胺；N-環(huán)丙基-4-甲基-3-({4-[(3-甲基吡啶-2-基)甲氧基]苯甲?；鶀氨基)苯甲酰胺；N-環(huán)丙基-4-甲基-3-{[4-(嘧啶-2-基甲氧基)苯甲?；鵠氨基}苯甲酰胺；N-環(huán)丙基-4-甲基-3-{[4-(噠嗪-3-基甲氧基)苯甲?；鵠氨基}苯甲酰胺；N-環(huán)丙基-3-{[4-({6-[(2-甲氧基乙基)氨基]吡啶-2-基}甲氧基)苯甲?；鵠氨基}-4-甲基苯甲酰胺；N-環(huán)丙基-3-({4-[(6-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}吡啶-2-基)甲氧基]苯甲?；鶀氨基)-4-甲基苯甲酰胺；5-(芐氧基)-N-{5-[(環(huán)丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}吡啶-2-甲酰胺；N-{5-[(環(huán)丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-5-(吡啶-2-基甲氧基)吡啶-2-甲酰胺；和N-環(huán)丙基-4-甲基-3-[(4-{[4-(甲基磺?；?芐基]氧基}苯甲?；?氨基]苯甲酰胺；或其可藥用鹽。
10.一種制備式I化合物或其可藥用鹽的方法，包括(a)使式II的苯甲酸或其活性衍生物， 與式III的胺， 在標(biāo)準(zhǔn)酰胺鍵形成條件下進(jìn)行反應(yīng)，其中Qa、Qb、R1和R2如權(quán)利要求1或2中所定義，且任何官能團(tuán)可任選被保護(hù)，以及(i)除去任何保護(hù)基團(tuán)；和(ii)任選形成可藥用鹽；(b)使式IV的酸，或其活性衍生物， 與式VI的苯胺， 在標(biāo)準(zhǔn)酰胺鍵形成條件下反應(yīng)，其中Qa、Qb、R1和R2如權(quán)利要求1或2中所定義，且其中任何官能團(tuán)可任選被保護(hù)，且(i)除去任何保護(hù)基；(ii)任選形成可藥用鹽；(c)通過烷基化其中Qa或Qb上的取代基為羥基或氨基的式I的酰胺衍生物，制備式I化合物，其中Qa或Qb上的取代基是(1-6C)烷氧基或取代的(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基、二[(1-6C)烷基]氨基或取代的(1-6C)烷基氨基。
11.用于治療由細(xì)胞因子介導(dǎo)的疾病的藥物組合物，包括根據(jù)權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)的式I化合物或其可藥用鹽，和可藥用稀釋劑或載體。
12.權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)的式I化合物或其可藥用鹽，用于治療人體或動(dòng)物體的治療方法。
13.權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)的式I化合物或其可藥用鹽，用于制備藥物。
14.權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)的式I化合物或其可藥用鹽，用于制備治療由細(xì)胞因子介導(dǎo)的醫(yī)學(xué)病癥的藥物。
15.權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)的式I化合物或其可藥用鹽在制備用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、炎性腸疾病、多發(fā)性硬化、AIDS、感染性休克、充血性心力衰竭、缺血性心臟病或牛皮癬的藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的化合物或其可藥用鹽，其中Q
文檔編號A61K31/167GK1918134SQ200480041887
公開日2007年2月21日 申請日期2004年12月15日 優(yōu)先權(quán)日2003年12月20日
發(fā)明者迪爾格·S·布朗, 約翰·G·卡明, 伊恩·A·納什 申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司