專利名稱：新的稠合吡咯并咔唑類化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明總地涉及稠合的吡咯并咔唑類化合物，包括包含該吡咯并咔唑類化合物的藥物組合物、診斷試劑盒、鑒定標(biāo)準(zhǔn)或試劑，以及將該吡咯并咔唑類化合物用作治療劑的方法。本發(fā)明還涉及用于生產(chǎn)這些新化合物的中間體和方法。
背景技術(shù)：
在本公開中引用的公開都被全文并入本文作為參考。
已經(jīng)制備了具有生物學(xué)活性并在本領(lǐng)域中通常已知為“稠合的吡咯并咔唑類化合物”的多種合成有機(jī)小分子(參見美國專利5,475,110、5,591,855、5,594,009、5,616,724和6,630,500)。另外，美國專利5,705,511公開了具有多種功能性藥理學(xué)活性的稠合吡咯并咔唑化合物。稠合的吡咯并咔唑類化合物被公開為用于多種用途，包括單獨(dú)地或與神經(jīng)營養(yǎng)因子和/或吲哚并咔唑化合物組合增強(qiáng)神經(jīng)元譜系的細(xì)胞的功能和/或存活；增強(qiáng)營養(yǎng)因子誘導(dǎo)的活性；抑制蛋白激酶C(“PKC”)活性；抑制trk酪氨酸激酶活性；抑制前列腺癌細(xì)胞系增殖；抑制涉及炎癥過程的細(xì)胞通道；和增強(qiáng)處于死亡危險中的神經(jīng)元細(xì)胞的存活。然而，仍需要具有有利性質(zhì)的新的吡咯并咔唑衍生物。本發(fā)明涉及這些，以及其它重要的目標(biāo)。

發(fā)明內(nèi)容
在一個方面，本發(fā)明涉及式I的稠合吡咯并咔唑化合物 及其立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)體的混合物、或其可藥用鹽形式，其中構(gòu)成單元在下文中定義。
本發(fā)明的稠合吡咯并咔唑類化合物可用于多種用途，包括用于抑制血管生成；作為抗腫瘤劑；單獨(dú)地或與神經(jīng)營養(yǎng)因子和/或吲哚并咔唑類組合用于增強(qiáng)神經(jīng)元譜系的細(xì)胞的功能和/或存活；用于增強(qiáng)營養(yǎng)因子誘導(dǎo)的活性；抑制激酶活性，如trk酪氨酸激酶(“trk”)、血管內(nèi)皮生長因子受體(“VEGFR”)激酶，優(yōu)選VEGFR1和VEGFR2、混合譜系激酶(“MLK”)、帶有雙亮氨酸拉鏈的激酶(“DLK”)、血小板衍生生長因子受體激酶(“PDGFR”)、蛋白激酶C(“PKC”)、Tie-2或CDK-1、-2、-3、-4、-5、-6；用于抑制NGF-刺激的trk磷酸化作用；用于抑制前列腺癌細(xì)胞系的增殖；用于抑制涉及炎癥過程的細(xì)胞通道；和用于提高處于死亡危險下的神經(jīng)元細(xì)胞的存活。另外，稠合的吡咯并咔唑類化合物可用于抑制近膜域中的包含c-met、c-kit、和突變的Flt-3的內(nèi)部銜接重復(fù)。由于這些不同的活性，本文公開的化合物被發(fā)現(xiàn)在多種環(huán)境中有應(yīng)用，包括在研究和治療環(huán)境中有應(yīng)用。
在其它實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物可用于治療或預(yù)防血管生成和血管生成性疾病，如實(shí)體瘤癌癥、子宮內(nèi)膜異位癥、視網(wǎng)膜病、糖尿病性視網(wǎng)膜病、牛皮癬、成血管細(xì)胞瘤、眼的疾病或黃斑變性。在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物可用于治療或預(yù)防瘤形成、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、慢性關(guān)節(jié)炎、肺纖維化、骨髓纖維化、傷口愈合異常、動脈粥樣硬化、或再狹窄。在另外的實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物可用于治療或預(yù)防神經(jīng)變性疾病和病癥，如阿爾茨海默氏病、肌萎縮性側(cè)索硬化、帕金森氏病、中風(fēng)、缺血、亨廷頓舞蹈病、AIDS癡呆、癲癇、多發(fā)性硬化、周圍神經(jīng)病、化療誘導(dǎo)的周圍神經(jīng)病、AIDS相關(guān)性周圍神經(jīng)病、腦或脊索損傷。在另外的實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物可用于治療或預(yù)防前列腺病癥如前列腺癌或良性前列腺增生。在另外的其它實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物可用于治療或預(yù)防多發(fā)性骨髓瘤和白血病，其包括但不限于急性髓細(xì)胞性白血病、慢性髓細(xì)胞性白血病、急性淋巴細(xì)胞白血病、和慢性淋巴細(xì)胞白血病。
在另外的方面，本發(fā)明涉及藥物組合物，其包括一種或多種可藥用賦形劑和治療有效量的本發(fā)明的化合物。
詳細(xì)說明因此，在第一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式I的新的化合物 其中其中環(huán)A和環(huán)B獨(dú)立地并且各自與它們連接的碳原子一起選自(a)其中1到3個碳原子可被氮原子代替的亞苯基環(huán)；和(b)5元芳香環(huán)，其中(1)一個碳原子可被氧、氮、或硫原子代替；
(2)兩個碳原子可被一個硫原子和一個氮原子、一個氧原子和氮原子、或兩個氮原子代替；或(3)三個碳原子可被三個氮原子、一個氧原子和兩個氮原子、或一個硫和兩個氮原子代替；A1和A2獨(dú)立地選自H、H；H、OR；H、SR；H、N(R)2；和其中A1和A2一起形成選自＝O、＝S、和＝NR的部分的基團(tuán)；B1和B2獨(dú)立地選自H、H；H、OR；H、SR；H、N(R)2；和其中B1和B2一起形成選自＝O、＝S、和＝NR的部分的基團(tuán)；條件是A1和A2、或B1和B2中的至少一對形成＝O；R獨(dú)立地選自H、任選被取代的烷基、C(＝O)R1a、C(＝O)NR1cR1d、任選被取代的芳基烷基和任選被取代的雜芳基烷基，其中所述任選的取代基為一到三個R10基團(tuán)；R1獨(dú)立地選自H、C(＝O)R1a、OR1b、C(＝O)NHR1b、NR1cR1d、和任選被取代的烷基，其中所述任選的取代基為一到三個R10基團(tuán)；R1a獨(dú)立地選自任選被取代的烷基、任選被取代的芳基和任選被取代的雜芳基，其中所述任選的取代基為一到三個R10基團(tuán)；R1b獨(dú)立地選自H和任選被取代的烷基，其中所述任選的取代基為一到三個R10基團(tuán)；R1c和R1d各自獨(dú)立地選自H和任選被取代的烷基，或連同它們連接的氮組合形成任選被取代的雜環(huán)烷基，其中所述任選的取代基為一到三個R10基團(tuán)；R2選自H、C(＝O)R2a、C(＝O)NR2cR2d、SO2R2b、CO2R2b、(亞烷基)-OC(＝O)-(亞烷基)CO2R11、任選被取代的烷基、任選被取代的烯基、任選被取代的炔基、任選被取代的環(huán)烷基、和任選被取代的雜環(huán)烷基，其中所述任選的取代基為一到三個R10基團(tuán)；R2a獨(dú)立地選自任選被取代的烷基、任選被取代的芳基、OR2b、和NR2cR2d，其中所述任選的取代基為一到三個R10基團(tuán)；R2b選自H和任選被取代的烷基，其中所述任選的取代基為一到三個R10基團(tuán)；R2c和R2d各自獨(dú)立地選自H和任選被取代的烷基、或連同它們連接的氮組合形成任選被取代的雜環(huán)烷基，其中所述任選的取代基為一到三個R10基團(tuán)；R3、R4、R5、和R6中的至少一個選自(亞烷基)xOR13、C(＝O)R13、(CH2)pOR22、O-(亞烷基)-R27、OCH(CO2R18)2、OCH[(CH2)pOR20]2、C(＝O)-(亞烷基)-R25、NR11R32、NR11R33、(亞烷基)-NR18R19、C(R12)＝N-R18、CH＝N-OR13、C(R12)＝N-OR20、C(R11)＝N-NR11C(＝O)NR14AR14B、C(R11)＝N-NR11SO2R18、OC(＝O)NR11(亞烷基)-R26、OC(＝O)[N(CH2CH2)2N]-R21、NR11C(＝O)OR23、NR11C(＝O)S-R18、NR11C(＝O)NR11R23、NR11C(＝S)NR11R23、NR11S(＝O)2N(R15)2、NR11C(＝O)NR11(亞烷基)-R24、NR11C(＝O)N(R11)NR16AR16B、取代的烷基，其中取代基之一為螺環(huán)烷基、任選被取代的(亞烷基)x-環(huán)烷基、和任選被取代的-(亞烷基)x-雜環(huán)烷基，其中雜環(huán)烷基不包括未被取代的N-嗎啉基、N-哌啶基、或N-硫代嗎啉基，其中任何所述亞烷基可任選地被一到三個R10基團(tuán)取代；條件是當(dāng)R3、R4、R5、或R6為C(＝O)R13時，則R13不包括含有與羰基部分結(jié)合的氮的雜環(huán)烷基；和其它的R3、R4、R5、或R6部分可獨(dú)立地選自H、鹵素、R10、OR20、任選被取代的烷基、任選被取代的烯基、和任選被取代的炔基，其中所述任選的取代基為一到三個R10基團(tuán)；Q選自任選被取代的C1-2亞烷基，其中所述任選的取代基為一到三個R10基團(tuán)；CR20＝CR20；O；S(O)y；C(R7)＝N；N＝C(R7)；CH2-Z’；和Z’-CH2；其中Z’選自O(shè)、S、C＝O、和C(＝NOR11)；R7選自H、任選被取代的烷基、和OR11，其中所述任選的取代基為一到三個R10基團(tuán)；R10選自烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、螺環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷氧基、F、Cl、Br、I、CN、CF3、NR31AR31B、NO2、OR30、OCF3、＝O、-NR30、＝N-OR30、＝N-NR31AR31B、OC(＝O)R30、OC(＝O)NHR29、O-Si(R29)4、O-四氫吡喃基、氧丙環(huán)(ethylene oxide)、NR29C(＝O)R30、NR29CO2R30、NR29C(＝O)NR31AR31B、NHC(＝NH)NH2、NR29S(O)2R30、S(O)yR18、CO2R30、C(＝O)NR31AR31B、C(＝O)R30、(CH2)pOR30、CH＝NNR31AR31B、CH＝NOR30、CH＝NR30、CH＝NNHCH(N＝NH)NH2、S(＝O)2NR31AR31B、P(＝O)(OR30)2、OR28、和單糖，其中單糖的每個羥基獨(dú)立地為未被取代的或被H、烷基、烷基羰基氧基、或烷氧基取代；R11選自H和任選被取代的烷基，其中所述任選的取代基為一到三個R10基團(tuán)；R12選自任選被取代的烷基、任選被取代的芳基、和任選被取代的雜芳基，其中所述任選的取代基為一到三個R10基團(tuán)；R13獨(dú)立地選自任選被取代的環(huán)烷基、和任選被取代的雜環(huán)烷基，其中所述任選的取代基為一到三個R10基團(tuán)；R14A和R14B各自獨(dú)立地選自H、任選被取代的烷基、任選被取代的芳基、和任選被取代的雜芳基，其中所述任選的取代基為一到三個R10基團(tuán)；R15獨(dú)立地選自任選被取代的烷基、任選被取代的芳基、任選被取代的雜芳基、任選被取代的環(huán)烷基、和任選被取代的雜環(huán)烷基，其中所述任選的取代基為一到三個R10基團(tuán)；R16A和R16B各自獨(dú)立地選自H和任選被取代的烷基、或連同它們連接的氮組合形成任選被取代的雜環(huán)烷基，其中所述任選的取代基為一到三個R10基團(tuán)；^c選自任選被取代的環(huán)烷基、任選被取代的雜環(huán)烷基、和任選被取代的雜芳基，其中所述任選的取代基為一到三個R10基團(tuán)；R18選自H、任選被取代的烷基、任選被取代的芳基、任選被取代的雜芳基、任選被取代的環(huán)烷基、和任選被取代的雜環(huán)烷基，其中所述任選的取代基為一到三個R10基團(tuán)；R19選自CN和三唑；R20選自H、任選被取代的烷基、任選被取代的烯基、任選被取代的炔基、任選被取代的芳基、任選被取代的芳基烷基、任選被取代的雜芳基、任選被取代的環(huán)烷基、和任選被取代的雜環(huán)烷基，其中所述任選的取代基為一到三個R10基團(tuán)；R21選自任選被取代的芳基、和任選被取代的雜芳基，其中所述任選的取代基為一到三個R10基團(tuán)；R22為任選被取代的C5-C10烷基，其中所述任選的取代基為一到三個R10基團(tuán)；R23選自任選被取代的芳基、任選被取代的雜芳基、任選被取代的環(huán)烷基、和任選被取代的雜環(huán)烷基，其中所述任選的取代基為一到三個R10基團(tuán)；R24選自任選被取代的烯基、任選被取代的炔基、任選被取代的芳基、任選被取代的雜芳基、任選被取代的環(huán)烷基、任選被取代的雜環(huán)烷基、OR20、O(CH2)pOR20、(CH2)pOR20、SR17、SOR15、SO2R18、CN、N(R18)2、C(＝O)N(R18)2、NR18C(＝O)R18、NR18C(＝O)N(R18)2、C(＝NR18)OR18、C(R12)＝NOR18、NHOR20、NR18C(＝NR18)N(R18)2、NHCN、CONR18OR18、CO2R18、OCOR15、OC(＝O)N(R18)2、NR18C(＝O)OR15、和C(＝O)R18，其中所述任選的取代基為一到三個R10基團(tuán)；R25選自任選被取代的環(huán)烷基、任選被取代的雜環(huán)烷基、OR20、O(CH2)pOR20、(CH2)pOR20、SR17、SOR15、SO2R18、CN、N(R17)2、C(＝O)N(R18)2、NR18C(＝O)R18、NR18C(＝O)N(R18)2、C(＝NR18)OR18、C(R12)＝NOR18、NHOR20、NR18C(＝NR18)N(R18)2、NHCN、CONR18OR18、CO2R18、OCOR15、OC(＝O)N(R18)2、NR18C(＝O)OR15、和C(＝O)R18，其中所述任選的取代基為一到三個R10基團(tuán)；R26選自任選被取代的環(huán)烷基、任選被取代的雜環(huán)烷基、任選被取代的芳基、任選被取代的雜芳基、OR11、O(CH2)pOR20、(CH2)pOR20、SR17、SOR15、SO2R18、CN、N(R18)2、C(＝O)N(R18)2、NR18C(＝O)R18、NR18C(＝O)N(R18)2、C(＝NR18)OR18、C(R12)＝NOR18、NHOR20、NR18C(＝NR18)N(R18)2、NHCN、CONR18OR18、CO2R18、OCOR15、OC(＝O)N(R18)2、NR18C(＝O)OR15、和C(＝O)R18，其中所述任選的取代基為一到三個R10基團(tuán)；R27選自任選被取代的環(huán)烷基、CN、C(R12)＝NOR18、和C(＝O)N(R18)2，其中所述任選的取代基為一到三個R10基團(tuán)；R28為從氨基酸的羧基除去羥基部分之后的氨基酸殘基；R29為H或烷基；
R30為H、烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、環(huán)烷基、或雜環(huán)烷基；R31A和R31B各自獨(dú)立地選自H、烷基、和芳基烷基，或連同它們連接的氮組合形成雜環(huán)烷基；R32為任選被取代的芳基，其中所述任選的取代基為一到三個R10基團(tuán)；R33為任選被取代的環(huán)烷基、任選被取代的雜芳基、或任選被取代的雜環(huán)烷基，其中所述任選的取代基為一到三個R10基團(tuán)；p獨(dú)立地選自1、2、3、和4；x為0或1；y獨(dú)立地選自0、1和2；或其立體異構(gòu)體或可藥用鹽形式。
在其它實(shí)施方案中，本文中定義的式I的化合物不包括PCT公開WO 02/28861中公開的任何化合物。具體地，當(dāng)R1為H；A1、A2和B1、B2各自為＝O或＝S；環(huán)A為亞苯基；環(huán)B為 其中RA為H或C1-C4烷基；和Q為CR20＝CR20，其中R20為H、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基時，則R3或R4都不包括(亞烷基)-NRaRb，其中Ra和Rb與它們連接的氮組合形成雜環(huán)烷基。
在另一個實(shí)施方案中，本文中定義的式I的化合物不包括PCT公開WO 02/30942中公開的任何化合物。具體地，當(dāng)A1、A2為＝O；B1、B2獨(dú)立地為H或OH，或B1、B2組合形成＝O；環(huán)A和B各自為亞苯基；Q為O、S、或CH2；和R2為H或任選被取代的以下結(jié)構(gòu)時，
則R3、R4、R5、和R6中的任一個都不可以包括(亞烷基)xOR13，其中R13為環(huán)烷基；(CH2)pOR22，其中R22為C5-C7烷基；O-(亞烷基)-R27，其中R27為CN；OCH[(CH2)pOR20]2；NR11R33，其中R33為環(huán)烷基；或NRaRb，其中Ra和Rb與它們連接的氮組合形成雜環(huán)烷基。
在另外的實(shí)施方案中，本文中定義的式I的化合物不包括PCT公開WO 02/28874中公開的任何化合物。具體地，當(dāng)A1、A2和B1、B2各自為＝O；環(huán)A和B各自為亞苯基；Q為O或S；和R2為任選被取代的以下結(jié)構(gòu)時， 則R3、R4、R5、和R6中的任一個都不可以包括(亞烷基)xOR13，其中R13為環(huán)烷基；(CH2)pOR22，其中R22為C5-C7烷基；O-(亞烷基)-R27，其中R27為CN；OCH[(CH2)pOR20]2；NR11R33，其中R33為環(huán)烷基；或NRaRb，其中Ra和Rb與它們連接的氮組合形成雜環(huán)烷基。
在另外的實(shí)施方案中，本文中定義的式I的化合物不包括PCT公開WO 98/07433中公開的任何化合物。具體地，當(dāng)A1、A2為＝O；B1、B2獨(dú)立地為H或OH，或B1、B2組合形成＝O；環(huán)A和B各自為亞苯基；Q為O、S、或CH-Ra；和R2或Ra中的一個為H，另一個為任選被取代的以下結(jié)構(gòu) 其中W為任選被取代的C1烷基、或NR31AR31B時；則R3、R4、R5、和R6中的任一個都不可以包括OR13或C(＝O)NRcRd，其中Rc和Rd與它們連接的氮組合形成雜環(huán)烷基。
在另外的實(shí)施方案中，本文定義的優(yōu)選的式I化合物不包括其中R3、R4、R5、和R6中的任一個包括(CH2)pOR22的某些化合物。具體地，在這個實(shí)施方案中，當(dāng)R1為H；A1、A2都是H；B1、B2一起形成＝O；環(huán)A和B兩個都是亞苯基，其中環(huán)B為未被取代的；R2為CH2CH2CH2OH；和Q為CH2時，則R3和R4不能包括(CH2)pOR22。
本發(fā)明的其它方面包括本文定義的式I的化合物，其中環(huán)A和B為亞苯基；或環(huán)A和B之一為亞苯基，另一個環(huán)A或環(huán)B與它們連接的碳原子一起形成選自以下的結(jié)構(gòu)其中一個或兩個碳原子可被氮原子代替的5元芳香環(huán)，優(yōu)選亞吡唑基，更優(yōu)選下式 另外的方面包括其中R1選自H、取代的烷基、和未被取代的烷基的那些化合物。另外的方面包括其中R2為H、任選被取代的烷基、任選被取代的烯基、任選被取代的炔基、或任選被取代的環(huán)烷基的那些化合物，優(yōu)選其中R2為H或任選被取代的烷基。另外的方面包括其中基團(tuán)A1、A2和B1、B2各自獨(dú)立地選自H、H；和其中A1、A2或B1、B2一起形成＝O的基團(tuán)的那些化合物，優(yōu)選其中A1、A2為H、H；和B1、B2一起形成＝O的那些。在又一個方面，本發(fā)明包括其中Q選自任選被取代的C1-2亞烷基，或優(yōu)選Q為CH2或CH2CH2的那些化合物。本發(fā)明另外的方面包括上述優(yōu)選的取代基的任何組合，諸如例如，具有基團(tuán)R1和R2；或R1和Q；或R1、R2；或Q；等的優(yōu)選部分的式I的化合物。
在本發(fā)明的另一個實(shí)施方案中，包括式II所示結(jié)構(gòu)的化合物
其中環(huán)B連同其連接的碳原子選自(a)其中1到3個碳原子可被氮原子代替的亞苯基環(huán)；和(b)其中1到2個碳原子可被氮原子代替的5-元芳香環(huán)。
在一個方面，包括其中B環(huán)為亞苯基的式II的化合物，或環(huán)B為亞吡唑基，或優(yōu)選為 另外的方面包括其中R1選自H、取代的烷基、和未被取代的烷基的那些化合物。另外方面包括其中R2為H、任選被取代的烷基、任選被取代的烯基、任選被取代的炔基、或任選被取代的環(huán)烷基的那些化合物，優(yōu)選其中R2為H或任選被取代的烷基。另外的方面包括其中基團(tuán)A1、A2和B1、B2各自獨(dú)立地選自H、H；和其中A1、A2或B1、B2一起形成＝O的基團(tuán)的那些化合物，優(yōu)選其中A1、A2為H、H、和B1、B2一起形成＝O的那些。在又一個方面，本發(fā)明包括其中Q選自任選被取代的C1-2亞烷基的化合物，或優(yōu)選Q為CH2或CH2CH2。本發(fā)明另外的方面包括上述優(yōu)選的取代基的任何組合，諸如例如，具有基團(tuán)R1和R2；或R1和Q；或R1、R2；或Q；等等的優(yōu)選部分的式II的化合物。
在本發(fā)明的又一個實(shí)施方案中，包括式III所示結(jié)構(gòu)的化合物
其中優(yōu)選環(huán)B為亞苯基，或環(huán)B為亞吡唑基，優(yōu)選為以下基團(tuán) 并且其中R1選自H和任選被取代的烷基；和包括式IV的化合物 和包括式V的化合物
和包括式VI的化合物 在本發(fā)明的某些方面中，包括其中R2為H、任選被取代的烷基、任選被取代的烯基、任選被取代的炔基、或任選被取代的環(huán)烷基的式III-VI的化合物，或優(yōu)選其中R2為H或任選被取代的烷基的化合物。其它方面包括其中Q選自任選被取代的C1-2亞烷基的那些化合物，或優(yōu)選Q為CH2或CH2CH2的那些化合物。本發(fā)明另外的方面包括對于每個式III-VI的上述優(yōu)選的取代基的任何組合。
以下段落表示本發(fā)明另外的方面，關(guān)于式I-VI的化合物的R3、R4、R5、和R6中的至少一個和在此以前描述的它們各自的優(yōu)選實(shí)施方案。
1.OR13；特別是其中R13為任選被取代的環(huán)烷基的那些，并且特別是其中環(huán)烷基為5或6元環(huán)的那些。
2.C(＝O)R13；特別是其中R13為任選被取代的環(huán)烷基的那些，特別是其中環(huán)烷基為5或6元環(huán)的那些。
3.(亞烷基)OR13；特別是其中R13為任選被取代的環(huán)烷基的那些，特別是其中環(huán)烷基為5或6元環(huán)的那些。
4.(CH2)pOR22；特別是其中R22為支鏈烷基的那些。
5.O-(亞烷基)-R27。
6.OCH(CO2R18)2；特別是其中R18為任選被取代的烷基的那些。
7.OCH[(CH2)pOR20]2；特別是其中R20為任選被取代的烷基的那些。
8.C(＝O)-(亞烷基)-R25。
9.NR11R33，特別是其中R33為任選被取代的雜芳基的那些。
10.(亞烷基)-NR18R19；特別是其中R18為H或任選被取代的烷基的那些11.C(R12)＝N-R18；特別是其中R12為烷基，和其中R18為任選被取代的雜環(huán)烷基的那些。
12.CH＝N-OR13；特別是其中R13為任選被取代的雜環(huán)烷基的那些。
13.C(R12)＝N-OR20；特別是其中R12和R30為任選被取代的烷基的那些。
14.C(R11)＝N-NR11C(＝O)NR14AR14B。
15.C(R11)＝N-NR11SO2R18。
16.OC(＝O)NR11(亞烷基)-R26；特別是其中R26為任選被取代的芳基或任選被取代的雜芳基的那些。
17.OC(＝O)[N(CH2CH2)2N]-R21；特別是其中R21為任選被取代的雜芳基的那些。
18.NR11C(＝O)OR23；特別是其中R23為任選被取代的芳基的那些。
19.NR11C(＝O)S-R18。
20.NR11C(＝O)NR11R23，特別是其中R23為任選被取代的芳基或任選被取代的雜芳基的那些。
21.NR11C(＝S)NR11R23；特別是其中R23為任選被取代的芳基的那些。
22.NR11S(＝O)2N(R15)2。
23.NR11C(＝O)NR11(亞烷基)-R24；特別是其中R24為任選被取代的雜環(huán)烷基、或任選被取代的雜芳基的那些。
24.NR11C(＝O)N(R11)NR16AR16B。
25.取代的烷基，其中取代基之一為任選被取代的螺環(huán)烷基。
26.任選被取代的(亞烷基)x-環(huán)烷基，特別是任選被取代的(C1-亞烷基)-環(huán)烷基和任選被取代的環(huán)烷基。
27.任選被取代的-(亞烷基)x-雜環(huán)烷基，其中雜環(huán)烷基不包括未被取代的N-嗎啉基、N-哌啶基、或N-硫代嗎啉基；特別是任選被取代的(C1-亞烷基)-雜環(huán)烷基、任選被取代的雜環(huán)烷基；更特別是具有兩個雜原子的任選被取代的雜環(huán)烷基、任選被取代的四氫呋喃基和任選被取代的四氫吡喃基。
28.NR11R32，特別是其中R32為苯基和其中苯基任選被一個或多個烷氧基(具體地，被一個或多個甲氧基)取代的那些。
可將前述段落組合，以進(jìn)一步定義式I-VI的化合物的另外的優(yōu)選實(shí)施方案。例如，對于R3、R4、R5、或R6的一個這種組合包括OR13、C(＝O)R13、(CH2)pOR22、(CH2)pOR22、O-(亞烷基)-R27、OCH(CO2R18)2、OCH[(CH2)pOR20]2、和C(＝O)-(亞烷基)-R25。
另一個這種組合包括NR11R32、NR11R33、(亞烷基)-NR18R19、C(R12)＝N-R18、CH＝N-OR13、C(R12)＝N-OR20、C(R11)＝N-NR11C(＝O)NR14AR14B、C(R11)＝N-NR11SO2R18、OC(＝O)NR11(亞烷基)-R26、OC(＝O)[N(CH2CH2)2N]-R21、NR11C(＝O)OR23、NR11C(＝O)S-R18、NR11C(＝O)NR11R23、NR11C(＝S)NR11R23、NR11S(＝O)2N(R15)2、NR11C(＝O)NR11(亞烷基)-R24、和NR11C(＝O)N(R11)NR16AR16B。
第三個這種組合包括OR13、NR11R32、NR11R33、(亞烷基)-NR18R19、C(R12)＝N-R18、CH＝N-OR13、C(R12)＝N-OR20、OC(＝O)NR11(亞烷基)-R26、NR11C(＝O)NR11R23、NR11C(＝S)NR11R23、NR11C(＝O)NR11(亞烷基)-R24、NR11C(＝O)N(R11)NR16AR16B、C(＝O)-環(huán)烷基、和任選被取代的-(亞烷基)x-雜環(huán)烷基。
第四個這種組合包括OR13、C(＝O)R13、(CH2)pOR22、OCH(CO2R18)2、OCH[(CH2)pOR20]2、NR11R32、NR11R33、(亞烷基)-NR18R19、CH＝N-OR13、C(R12)＝N-OR20、OC(＝O)NR11(亞烷基)-R26、NR11C(＝O)NR11R23、NR11C(＝O)NR11(亞烷基)-R24、取代的烷基，其中烷基被至少一個螺烷基、任選被取代的-(亞烷基)x-環(huán)烷基、和任選被取代的-(亞烷基)x-雜環(huán)烷基取代。
第五個這種組合包括NR11R32、NR11R33、(亞烷基)-NR18R19、C(R12)＝N-R18、CH＝N-OR13、C(R12)＝N-OR20、C(R11)＝N-NR11C(＝O)NR14AR14B、C(R11)＝N-NR11SO2R18、OC(＝O)NR11(亞烷基)-R26、OC(＝O)[N(CH2CH2)2N]-R21、NR11C(＝O)O23、NR11C(＝O)S-R18、NR11C(＝O)NR11R23、NR11C(＝S)NR11R23、NR11S(＝O)2N(R15)2、NR11C(＝O)NR11(亞烷基)-R24、NR11C(＝O)N(R11)NR16AR16B、取代的烷基，其中烷基被至少一個螺烷基、任選被取代的-(亞烷基)x-環(huán)烷基、和任選被取代的-(亞烷基)x-雜環(huán)烷基取代。
第六個這種組合包括NR11R33、和C(R12)＝N-OR20。
第七個這種組合包括NR11R32、任選被取代的-(亞烷基)x-環(huán)烷基、和任選被取代的-(亞烷基)x-雜環(huán)烷基。
本發(fā)明其它的實(shí)施方案包括其中R3、R4、R5、或R6中的至少一個為NR11R32的式I-VI的化合物，其中R32為任選被一到三個OR30取代的苯基，特別是其中R30為C1-C8烷基的那些。另外的實(shí)施方案包括其中R32為被一到三個甲氧基取代的苯基的那些，或其中R32為被兩個甲氧基取代的苯基的那些。
在本發(fā)明的其它方面中，包括其中R3、R4、R5、和R6中的至少一個為NR11R33的式I-VI的化合物，其中R33為任選被取代的雜芳基；或者其中R33為任選被取代的環(huán)烷基的那些；或其中R33為任選被取代的雜環(huán)烷基的那些。其它實(shí)施方案包括其中R33為在環(huán)中具有一到三個氮原子的5-6元雜芳基環(huán)的那些。另外的實(shí)施方案包括其中R33為在環(huán)中具有兩個氮原子的6元雜芳基環(huán)的化合物。另外的實(shí)施方案包括其中R33為嘧啶基的那些、或其中R33為噠嗪基的那些、或其中R33為吡啶基的那些。
用于本文中的以下術(shù)語和表達(dá)具有所示含義。
在本文中描述和要求保護(hù)的式中，當(dāng)任何符號在具體的式或取代基中出現(xiàn)不止一次時，其在每種情況中的意義與其它意義無關(guān)。
如本文中使用的，術(shù)語“約”是指在給定值的±10％范圍內(nèi)的值。例如，術(shù)語“50mg”包括50的±10％，或?yàn)?5到55mg。
如本文中使用的，“x-y”或“x到y(tǒng)”或“x直到y(tǒng)”的數(shù)值范圍包括整數(shù)x、y和其之間的整數(shù)。例如，術(shù)語“1-6”或“1到6”或“1直到6”意在包括整數(shù)1、2、3、4、5、和6。優(yōu)選的實(shí)施方案包括該范圍內(nèi)的每個單個整數(shù)以及整數(shù)的任何再組合。例如，對于“1-6”優(yōu)選的整數(shù)可包括1、2、3、4、5、6、1-2、1-3、1-4、1-5、2-3、2-4、2-5、2-6、等等。
如本文中使用的，“穩(wěn)定化合物”或“穩(wěn)定結(jié)構(gòu)”是指足夠強(qiáng)健以能夠經(jīng)受從反應(yīng)混合物分離為有用的純度，并且優(yōu)選能夠配制為有效的治療劑的化合物。本發(fā)明只涉及穩(wěn)定化合物。
如本文中使用的，術(shù)語“烷基”是指具有1到8個碳原子的直鏈或支鏈的烷基，如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、1-乙基丙基、3-甲基戊基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、己基、辛基、等。包含烷基的基團(tuán)如烷氧基、烷氧基羰基、和烷基氨基羰基的烷基部分具有與如上定義的烷基相同的含義。低級烷基，其為優(yōu)選的，為包含1到4個碳的如上定義的烷基。名稱如“C1-C4烷基”是指包含1到4個碳原子的烷基。
如本文中使用的，術(shù)語“烯基”是指具有至少一個碳-碳雙鍵并具有2到8個碳原子的直鏈或支鏈烴鏈。名稱“C2-C8烯基”是指包含2到8個碳原子的烯基。烯基的例子包括乙烯基、丙烯基、異丙烯基、2，4-戊二烯基、等等。
如本文中使用的，術(shù)語“炔基”是指具有至少一個碳-碳三鍵并具有2到8個碳原子的直鏈或支鏈烴鏈。名稱“C2-C8炔基”是指包含2到8個碳原子的炔基。其例子包括乙炔基、丙炔基、異丙炔基、3，5-己二炔基、等等。
如本文中使用的，術(shù)語“亞烷基”是指含1到8個碳原子的支鏈或直鏈烴，其通過除去兩個氫原子形成。名稱如“C1-C4亞烷基”是指包含1到4個碳原子的亞烷基。其例子包括亞甲基(-CH2-)、亞丙基(CH3CH2CH＝)、1，2-乙二基(-CH2CH2-)、等等。
如本文中使用的，術(shù)語“亞苯基”是指除去另外的氫原子的苯基，即具有下式的部分 如本文中使用的，術(shù)語“碳環(huán)”、“碳環(huán)的”或“碳環(huán)基”是指穩(wěn)定的、飽和或部分飽和的、單環(huán)的或雙環(huán)的烴環(huán)系統(tǒng)，其為飽和的、部分飽和的或不飽和的，并且包含3到10個環(huán)碳原子。因此，碳環(huán)基團(tuán)可為芳香烴或非芳香烴，并且包括本文定義的環(huán)烷基和芳基。連接碳環(huán)基團(tuán)的橋環(huán)碳原子的鍵可為單鍵、雙鍵、三鍵、或?yàn)槌砗系姆枷銦N部分的一部分。
如本文中使用的，術(shù)語“環(huán)烷基”是指含3到10個碳原子的飽和或部分飽和的單或雙環(huán)烷基環(huán)系統(tǒng)。名稱如“C5-C7環(huán)烷基”是指含5到7個環(huán)碳原子的環(huán)烷基。優(yōu)選的環(huán)烷基包括含5或6個環(huán)碳原子的那些。環(huán)烷基的例子包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)己烯基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、等等。
如本文中使用的，術(shù)語“螺環(huán)烷基”是指通過環(huán)烷基和碳鏈或碳環(huán)部分共有的碳原子結(jié)合于碳鏈或碳環(huán)部分的環(huán)烷基。例如，其中R基團(tuán)為包含5個碳原子的螺環(huán)烷基的被R基團(tuán)取代的C3烷基是指 如本文中使用的，術(shù)語“芳基”是指含6到12個環(huán)碳原子的單或雙環(huán)芳香環(huán)系統(tǒng)。其例子包括苯基和萘基。優(yōu)選的芳基包括苯基或萘基。在“芳基”的定義內(nèi)包括稠環(huán)系統(tǒng)，包括例如其中芳香環(huán)稠合于環(huán)烷基環(huán)的環(huán)系統(tǒng)。這種稠環(huán)系統(tǒng)的例子包括例如1，2-二氫化茚和茚。
如本文中使用的，術(shù)語“雜環(huán)”、“雜環(huán)的”或“雜環(huán)基”是指包括至少一個雜原子如O、N、或S的單、雙、或三或其它多環(huán)的脂肪族環(huán)系統(tǒng)。氮和硫雜原子可以任選被氧化，并且氮可以任選在非芳香環(huán)內(nèi)被取代。雜環(huán)旨在包括雜芳基和雜環(huán)烷基。
一些包含一個或多個氮原子的雜環(huán)基團(tuán)包括吡咯烷、吡咯啉、吡唑啉、哌啶、嗎啉、硫代嗎啉、N-甲基哌嗪、吲哚、異吲哚、咪唑、咪唑啉、唑啉、唑、三唑、噻唑啉、噻唑、異噻唑、噻二唑、三嗪、異唑、羥吲哚、吡唑、吡唑啉酮、嘧啶、吡嗪、喹啉、異喹啉、和四唑基團(tuán)。形成的包含一個或多個氧原子的一些雜環(huán)基團(tuán)包括呋喃、四氫呋喃、吡喃、苯并呋喃、異苯并呋喃、和四氫吡喃基團(tuán)。包含一個或多個硫原子的一些雜環(huán)基團(tuán)包括噻吩、硫茚、四氫噻吩、四氫噻喃、和苯并噻吩。
如本文中使用的，術(shù)語“雜環(huán)烷基”是指其中一個或多個環(huán)碳原子被至少一個雜原子如-O-、-N-、或-S-代替的環(huán)烷基，并且包括含橋接或稠合于一個或多個芳香基的飽和環(huán)基團(tuán)的環(huán)系統(tǒng)。同時包含飽和和芳香環(huán)的一些雜環(huán)烷基包括鄰苯二酰胺、鄰苯二甲酸酐、二氫吲哚、異二氫吲哚、四氫異喹啉、苯并二氫吡喃、異苯并二氫吡喃、和苯并吡喃。
如本文中使用的，術(shù)語“雜芳基”是指其中一個或多個環(huán)碳原子被至少一個雜原子如-O-、-N-、或-S-代替的含5到10個環(huán)碳原子的芳基。本發(fā)明的一些雜芳基包括吡啶基、嘧啶基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、三唑基、四唑基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、噻唑基、吡唑基、和苯并噻唑基。
如本文中使用的，術(shù)語“芳基烷基”是指被芳基取代的烷基。芳基烷基的例子包括但不限于芐基、苯乙基、二苯甲基(benzhydryl)、二苯基甲基(diphenylmethyl)、三苯基甲基、二苯基乙基、萘基甲基、等等。
如本文中使用的，術(shù)語“雜芳基烷基”是指被雜芳基取代的烷基。
如本文中使用的，術(shù)語“烷氧基”是指被烷基取代的氧基。其例子包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔正丁氧基等。
如本文中使用的，術(shù)語“芳基烷氧基”是指芳基取代的烷氧基，如芐氧基、二苯基甲氧基、三苯基甲氧基、苯基乙氧基、二苯基乙氧基、等等。
如本文中使用的，術(shù)語“烷基羰基氧基”是指RC(＝O)O-基團(tuán)，其中R為烷基。
如本文中使用的，術(shù)語“單糖”是指式(CH2O)n的單糖。單糖可為直鏈或環(huán)系統(tǒng)，并且可以包括式-CH(OH)-C(＝O)-的蔗糖單元。單糖的例子包括赤蘚糖、蘇糖、核糖、阿糖、木糖、來蘇糖、阿洛糖、阿卓糖、葡萄糖、甘露糖、古洛糖、艾杜糖、半乳糖、塔羅糖、赤蘚酮糖(erythulose)、核酮糖、木酮糖、阿洛酮糖、果糖、山梨糖、塔格糖、erythropentulose、threopentulose、glycerotetrulose、吡喃葡萄糖、呋喃果糖、等等。
如本文中使用的，術(shù)語“氨基酸”是指同時包括氨基和羧基的基團(tuán)。氨基酸的實(shí)施方案包括α-氨基酸、β-氨基酸、γ-氨基酸。α-氨基酸的通式為HOOC-CH(側(cè)鏈)-NH2。氨基酸可為其D、L、或外消旋的構(gòu)型。氨基酸包括天然存在的和非天然存在的部分。天然存在的氨基酸包括在蛋白質(zhì)中發(fā)現(xiàn)的標(biāo)準(zhǔn)的20種α-氨基酸，如甘氨酸、絲氨酸、酪氨酸、脯氨酸、組氨酸、谷氨酰胺、等等。天然存在的氨基酸還可以包括非α-氨基酸(如β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、高半胱氨酸、等等)；稀有氨基酸(如4-羥基脯氨酸、5-羥基賴氨酸、3-甲基組氨酸、等等)和非蛋白質(zhì)氨基酸(如瓜氨酸、鳥氨酸、刀豆氨酸、等等)。非天然存在的氨基酸為本領(lǐng)域中公知的，其包括天然氨基酸的類似物。參見Lehninger，A.L.Biochemistry，第二版，Worth PublishersNew York，1975，71-77，其公開被并入本文作為參考。非天然存在的氨基酸還包括其中側(cè)鏈被合成的衍生物代替的α-氨基酸。在某些實(shí)施方案中，用于本發(fā)明的化合物的取代基團(tuán)包括除去氨基酸的羧基的羥基部分之后的氨基酸殘基；即，式-C(＝O)CH(側(cè)鏈)-NH2的基團(tuán)。天然存在和非天然存在的α-氨基酸的代表性的側(cè)鏈包括下表A中所示的側(cè)鏈。
表A
如本文中使用的，術(shù)語“trk”是指高親合性神經(jīng)營養(yǎng)蛋白受體的家族，目前包括神經(jīng)營養(yǎng)蛋白可以結(jié)合的trk A、trk B、和trk C和其它膜結(jié)合蛋白。
如本文中使用的，術(shù)語“VEGFR”是指高親合性血管內(nèi)皮生長因子受體的家族，目前包括VEGF可以結(jié)合的VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、和其它膜結(jié)合蛋白。
如本文中使用的，術(shù)語“MLK”是指高親合性混合譜系激酶的家族，目前包括MLK1、MLK2、MLK3、MLK4α&β、DLK、LZK、ZAKα&β和分類在該家族內(nèi)的其它絲氨酸/蘇氨酸激酶。
如本文中使用的，術(shù)語“增強(qiáng)”或“提高”在用于修飾術(shù)語“功能”或“存活”時是指本發(fā)明的化合物存在時對于營養(yǎng)因子應(yīng)答性細(xì)胞的功能和/或存活與沒有該化合物存在時的細(xì)胞相比有積極的作用。例如，而不是用于限制性的，關(guān)于如膽堿能神經(jīng)元的存活，如果被處理的群體比未經(jīng)處理的群體具有相對更大的功能性周期，則與在沒有這種化合物存在時的膽堿能神經(jīng)元群體相比時，本發(fā)明的化合物顯著提高處于死亡危險下(由于例如損傷、疾病狀況、退行性條件或自然的進(jìn)展)的膽堿能神經(jīng)元群體的存活。作為另外的例子，同樣不是限制性的，關(guān)于例如感覺神經(jīng)元的功能，如果處理的群體的神經(jīng)突伸展相對大于未經(jīng)處理的群體的神經(jīng)突伸展，則在與沒有這種化合物存在時的感覺神經(jīng)元群體相比時，本發(fā)明的化合物顯著提高感覺神經(jīng)元群體的功能(如神經(jīng)突伸展)。
如本文中使用的，術(shù)語“抑制”是指指定物質(zhì)的具體響應(yīng)在本發(fā)明化合物的存在下相對減少。
如本文中使用的，術(shù)語“癌”或“癌性的”是指哺乳動物中細(xì)胞的任何惡性增殖。其例子包括前列腺癌、良性前列腺增生、卵巢癌、乳腺癌、腦癌、肺癌、胰腺癌、結(jié)腸直腸癌、胃癌(gastric cancer)、胃癌(stomach cancer)、實(shí)體瘤、頭頸癌、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、腎細(xì)胞癌、淋巴瘤、白血病、造血系統(tǒng)的其它已知的惡性腫瘤、和其它已知的癌癥。
如本文中使用的，術(shù)語“神經(jīng)元”、“神經(jīng)元譜系的細(xì)胞”和“神經(jīng)元細(xì)胞”是指具有單或多重遞質(zhì)和/或單或多重功能的神經(jīng)元類型的異源群；優(yōu)選地，這些為膽堿能神經(jīng)元和感覺神經(jīng)元。如本文中使用的，術(shù)語“膽堿能神經(jīng)元”是指中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)和周圍神經(jīng)系統(tǒng)(PNS)的神經(jīng)元，其神經(jīng)遞質(zhì)為乙酰膽堿；示例為基底前腦神經(jīng)元和脊髓神經(jīng)元。如本文中使用的，術(shù)語“感覺神經(jīng)元”包括對來自如皮膚、肌肉、和關(guān)節(jié)的環(huán)境信號(如，溫度、移動)有反應(yīng)的神經(jīng)元；示例為DRG的神經(jīng)元。
如本文中使用的，術(shù)語“營養(yǎng)因子”是指直接或間接影響營養(yǎng)因子應(yīng)答性細(xì)胞的存活或功能的分子。示例性的營養(yǎng)因子包括睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子(CNTF)、堿性成纖維細(xì)胞生長因子(bFGF)、胰島素和胰島素樣生長因子(如IGF-I、IGF-II、IGF-III)、干擾素、白細(xì)胞介素、細(xì)胞因子、和神經(jīng)營養(yǎng)蛋白，包括神經(jīng)生長因子(NGF)、神經(jīng)營養(yǎng)蛋白-3(NT-3)、神經(jīng)營養(yǎng)蛋白-4/5(NT-4/5)和腦衍生的神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)。
如本文中使用的，術(shù)語“營養(yǎng)因子應(yīng)答性細(xì)胞”是指包括營養(yǎng)因子可以特異性結(jié)合的受體的細(xì)胞，其例子包括神經(jīng)元(如，膽堿能神經(jīng)元和感覺神經(jīng)元)和非神經(jīng)元細(xì)胞(如，單核細(xì)胞和贅生性細(xì)胞)。
如本文中使用的，術(shù)語“營養(yǎng)因子活性”和“營養(yǎng)因子誘導(dǎo)的活性”是指包括內(nèi)源性和外源性的營養(yǎng)因子，其中“內(nèi)源性”是指通常存在的營養(yǎng)因子，而“外源性”是指被加入到系統(tǒng)中的營養(yǎng)因子。如定義的，“營養(yǎng)因子誘導(dǎo)的活性”包括由(1)內(nèi)源性營養(yǎng)因子；(2)外源性營養(yǎng)因子；和(3)內(nèi)源性和外源性營養(yǎng)因子的組合誘導(dǎo)的活性。
如本文中使用的，與生物材料如細(xì)胞如神經(jīng)元同時使用的術(shù)語“處于死亡的危險下”是指消極地影響生物材料使得該材料由于這種狀態(tài)或狀況而增加死亡可能性的狀態(tài)或狀況。例如，本文公開的化合物可以“解救”或提高在細(xì)胞程序死亡的ovo模型中處于死亡危險下的運(yùn)動神經(jīng)元的存活。類似地，例如，神經(jīng)元可由于引起神經(jīng)元死亡的自然老化過程而處于死亡的危險下，或由于外傷如頭部創(chuàng)傷，其可為使得例如受這種創(chuàng)傷影響的神經(jīng)元和/或神經(jīng)膠質(zhì)可處于死亡的危險下。另外，例如，神經(jīng)元可由于疾病狀態(tài)或狀況處于死亡的危險下，如在疾病ALS引起的神經(jīng)元處于死亡危險下的情況中。因此，通過使用本發(fā)明的化合物提高處于死亡危險下的細(xì)胞的存活是指這種化合物降低或預(yù)防細(xì)胞死亡的危險。
如本文中使用的，術(shù)語“接觸”是指直接或間接地引起各部分在一起的布置，使得各部分直接或間接地互相進(jìn)行物理結(jié)合，從而實(shí)現(xiàn)期望的結(jié)果。因此，如本文中使用的，可以使靶細(xì)胞與本文公開的化合物“接觸”，即使化合物和細(xì)胞未必是物理性結(jié)合(例如象在其中配體和受體物理性結(jié)合的情況中那樣)，只要實(shí)現(xiàn)期望的結(jié)果(如，提高細(xì)胞的存活)即可。因此，接觸包括如將各部分一起放置在容器中的動作(如，將本文公開的化合物加入到包括用于體外試驗(yàn)的細(xì)胞的容器中)以及將化合物對目標(biāo)實(shí)體給藥(如，將本文公開的化合物注射給實(shí)驗(yàn)動物用于體內(nèi)試驗(yàn)或注射給人類用于治療目的)。
如本文中使用的，“治療有效量”是指有效預(yù)防或治療具體病癥的癥狀的本發(fā)明的化合物的量。
如本文中使用的，術(shù)語“主體”是指溫血動物如哺乳動物，優(yōu)選人或人類兒童，其正在經(jīng)受或有可能經(jīng)受一種或多種本文中所述的疾病和狀況的折磨。
如本文中使用的，“可藥用”是指在合理的醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)，適合于接觸人和動物的組織而沒有過多的毒性、刺激性、過敏反應(yīng)或其它難以處理的并發(fā)癥并且具有合理的利益/風(fēng)險比的那些化合物、材料、組合物、和/或劑型。
如本文中使用的，“可藥用鹽”是指其中母體化合物通過制成其酸或堿鹽的衍生物形式而進(jìn)行改性的本文化合物的衍生物?？伤幱名}的例子包括但不限于堿性殘基如胺的礦物酸鹽或有機(jī)酸鹽；酸性殘基如羧酸的堿鹽或有機(jī)鹽；等等?？伤幱名}包括從例如無毒的無機(jī)酸或有機(jī)酸形成的母體化合物的常規(guī)的無毒的鹽或季銨鹽。例如，這種常規(guī)的無毒的鹽包括衍生自無機(jī)酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等的那些鹽；和從有機(jī)酸如醋酸、丙酸、琥珀酸、乙二醇酸、硬脂酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、雙羥萘酸、馬來酸、羥基馬來酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水楊酸、對氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富馬酸、對甲苯磺酸、甲烷磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羥基乙磺酸等制備的鹽。
本發(fā)明的可藥用鹽可以通過常規(guī)的化學(xué)方法從包含堿性或酸性部分的母體化合物制備。通常，這種鹽可通過將游離酸或堿形式的這些化合物與化學(xué)計(jì)量的量的適當(dāng)?shù)膲A或酸在水中或在有機(jī)溶劑中或在二者的混合物中反應(yīng)制備。通常，非水介質(zhì)如醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇、或乙腈是優(yōu)選的。適當(dāng)?shù)柠}的列表可在Remington′s PhamaceuticalSciences，第17版，Mack Publishing Company，Easton，PA，1985，1418中找到，其公開被并入本文作為參考。
如本文中使用的，術(shù)語“單位劑量”是指能夠?qū)颊呓o藥的單一劑量，并且其可以容易地進(jìn)行操作和包裝，保持作為包括活性化合物本身或如下文中所述的可藥物組合物的物理和化學(xué)穩(wěn)定的單位劑量。
如本文中使用的，“前藥”意在包括任何共價結(jié)合的載體，當(dāng)將這種前藥對哺乳動物主體給藥時，其在體內(nèi)釋放本發(fā)明定義的活性母體化合物。因?yàn)橐阎八幪岣咚幬锏亩喾N合乎需要的性質(zhì)(如，溶解度、生物利用度、生產(chǎn)等)，本發(fā)明的化合物可以前藥形式進(jìn)行遞送。因此，本發(fā)明考慮了要求保護(hù)的化合物的前藥、包含其的組合物及其遞送方法。本發(fā)明的化合物的前藥可以通過修飾存在于化合物中的官能團(tuán)制得，修飾方法為使得該修飾在常規(guī)操作或體內(nèi)裂解為母體化合物。因此，前藥包括例如其中羥基、氨基、或羧基結(jié)合于在將前藥對哺乳動物主體給藥時裂解以分別形成游離的羥基、游離的氨基、或羧酸的任何基團(tuán)上的本發(fā)明的化合物。其例子包括但不限于醇和胺官能團(tuán)的乙酸、甲酸和苯甲酸衍生物；和烷基、碳環(huán)、芳基、和烷基芳基酯如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、環(huán)丙基、苯基、芐基、和苯乙基的酯等。
還認(rèn)識到本發(fā)明的化合物可以多種立體異構(gòu)體形式存在。因而，本發(fā)明的化合物包括它們的各自的非對映體或?qū)τ丑w。化合物通常制備為消旋體，其可以方便地直接使用，但是如果期望，可以通過常規(guī)技術(shù)分離或合成單獨(dú)的非對映體或?qū)τ丑w。這種消旋體和單獨(dú)的非對映體或?qū)τ丑w及其混合物形成本發(fā)明的一部分。
如何制備和分離這種旋光體為本領(lǐng)域中公知的。特定的立體異構(gòu)體可以通過使用對映純或?qū)τ丑w富集的起始原料進(jìn)行立體定向合成制備。起始原料或產(chǎn)物的特定的立體異構(gòu)體可以通過本領(lǐng)域中公知的技術(shù)拆分和回收，如消旋形式的拆分；正相、反相和手性色譜法；重結(jié)晶；酶促拆分；或通過用于分級重結(jié)晶目的的試劑形成的加成鹽的分級重結(jié)晶。拆分和回收特定的立體異構(gòu)體的有用的方法在Eliel，E.L.、Wilen，S.H.，Stereochemistry of Organic Compounds，WileyNew York，1994；和Jacques，J等人，Enantiomers，Racemates，和Resolutions，WileyNew York，1981中描述其每個都被全文并入本文作為參考。
另外還認(rèn)識到存在于本發(fā)明的化合物上的官能團(tuán)可以包含保護(hù)基。例如，本發(fā)明的化合物的氨基酸側(cè)鏈取代基可以被保護(hù)基如芐氧羰基或叔丁氧羰基取代。保護(hù)基已知為本身可以有選擇地對官能度如羥基和羧基進(jìn)行附加并從中除去的化學(xué)官能團(tuán)。這些基團(tuán)存在于化合物中使得這種官能度對該化合物所接觸的化學(xué)反應(yīng)條件是惰性的。本發(fā)明可使用多種保護(hù)基中的任一種。用于保護(hù)內(nèi)酰胺的優(yōu)選保護(hù)基包括甲硅烷基如叔丁基二甲基甲硅烷基(“TBDMS”)、二甲氧基二苯基甲基(“DMB”)、?；?、芐基、和甲氧基芐基。用于保護(hù)羥基的優(yōu)選基團(tuán)包括TBS、?；?、芐基(“Bn”)、芐氧羰基(“CBZ”)、叔丁氧羰基(“Boc”)、和甲氧基甲基。本領(lǐng)域技術(shù)人員采用的許多其它標(biāo)準(zhǔn)保護(hù)基可以在Greene，T.W.和Wuts，P.G.M.，″Protective Groups in OrganicSynthesis″，第二版，Wiley & Sons，1991中找到。
合成制備本發(fā)明表1-3中所示的實(shí)施例的一般路線如圖解1-18中所示。用于制備實(shí)施例的中間體及其質(zhì)譜數(shù)據(jù)如表B中所示。試劑和起始原料為市售的或者通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的技術(shù)容易地合成。本發(fā)明公開的所有方法都考慮了以任何規(guī)模進(jìn)行實(shí)踐，包括毫克規(guī)模、克規(guī)模、多克規(guī)模、千克規(guī)模、多千克規(guī)?；蚬I(yè)規(guī)模。除非另外說明，合成圖解中的所有取代基的定義都如前所述。
表B



制備本發(fā)明的吡咯并咔唑類化合物的一般方法在美國專利5,705,511和6,630,500；PCT公開WO 00/47583；J.HeterocyclicChemistry，2001，38，591；和J.Heterocyclic Chemistry，2003，40，135中描述。通常，表B中所列的中間體的內(nèi)酰胺氮或中間體醇基團(tuán)可被保護(hù)基如乙?；?、取代的甲硅烷基、芐基、Boc、或二甲氧基二苯基甲醇保護(hù)。
用于制備表2中實(shí)施例的包含2-甲基-吡咯F-環(huán)的中間體I-20使用專利5,705,511和J.Heterocyclic Chemistry，2003，40，135中所述的方法從β-酮，2-甲基-1，4，6，7-四氫-5H-吲唑-5-酮(Peet，N.P.、LeTourneau，M.E.，Heterocycles，1991，32，41)制備。
圖解1 如圖解1所示，表3中的N1-甲基吡唑衍生物從1-甲基α-酮制備(J.Chem.Res.，1986，1401)。N2-甲基吡唑中間體根據(jù)J.HeterocyclicChem，1992，19，1355中的操作制備。
圖解2.
如圖解2中所示，實(shí)施例1-6可通過使用三氟醋酐將羥甲基轉(zhuǎn)化為活化的全三氟醋酸酯中間體而從中間體I-1制備。這種中間體可進(jìn)一步原地與醇、胺、或酰胺反應(yīng)，以產(chǎn)生適當(dāng)?shù)漠a(chǎn)物。在某些情況下，醇可作為溶劑起作用，另外的適當(dāng)?shù)娜軇┻€包括二氯甲烷、二氯乙烷或甲苯。羥基甲基中間體可如美國專利6,630,500和本文中所述通過還原相應(yīng)的醛或酯中間體而容易地制備?；蛘?，該衍生物可通過在適當(dāng)?shù)拇嫉拇嬖谙?、在適當(dāng)?shù)娜軇┤缍燃淄榛蚨燃淄橹杏盟岽呋瘎┤缯聊X磺酸、三氟乙酸或?qū)妆交撬崽幚砹u基甲基中間體I-1制備。
圖解3.
如圖解3中所示，雜環(huán)烷基衍生物可通過使酯中間體I-2與乙醇胺反應(yīng)制備。更長鏈的氨基醇如3-氨基丙醇和4-氨基丁醇產(chǎn)生相應(yīng)的環(huán)擴(kuò)大的六元或七元雜環(huán)烷基。乙二胺和更長烷基鏈的二胺可用于產(chǎn)生類似的咪唑啉和環(huán)擴(kuò)大的二胺雜環(huán)烷基衍生物。
圖解4.
如圖解4中所示，通過將使用標(biāo)準(zhǔn)的Friedel-Crafts?；磻?yīng)(在美國專利6,630,500和本文中描述)制備的適當(dāng)?shù)耐?酯中間體與肼或N-取代的肼衍生物反應(yīng)制備實(shí)施例9-11和328-329。
圖解5.
如圖解5中所示，從α，β-不飽和酯(如專利5,705,511中所述，通過使用丙烯酸乙酯的Heck反應(yīng)制備)與肼制備實(shí)施例8。N-取代的肼衍生物可用于產(chǎn)生N-取代的衍生物。
圖解6.
如圖解6中所示，通過將醛或烷基-酮中間體與二醇、二硫醇或羥基-硫醇試劑和酸催化劑如CSA或?qū)妆交撬嵩谶m當(dāng)?shù)姆琴|(zhì)子溶劑如甲苯、苯、或NMP中反應(yīng)制備環(huán)狀縮醛和環(huán)狀硫縮醛實(shí)施例12-28和232-235。二醇或二硫醇試劑可在烷基鏈上具有取代，如在實(shí)施例14、15、18-24、28中。也可使用標(biāo)準(zhǔn)的氧化劑如過氧化氫或mCPBA將硫醚衍生物轉(zhuǎn)化為亞砜或砜。
圖解7.
如圖解7中所示，環(huán)烷基和雜環(huán)烷基酮衍生物和環(huán)烷基烷基和雜環(huán)烷基烷基衍生物，如實(shí)施例32-38，可通過在路易氏酸催化劑如AlCl3或FeCl3的存在下在溶劑如二氯甲烷、二氯乙烷、硝基甲烷、硝基苯、或二硫化碳中用適當(dāng)?shù)孽；?、羧酸、混合的羧酸磺酸酸酐或混合的羧酸酸酐處理適當(dāng)?shù)倪量┎⑦沁蛑苽洹？梢允褂脴?biāo)準(zhǔn)的還原劑如硼氫化鈉(如實(shí)施例37中)或LiAlH4將得到的酮還原成醇。環(huán)烷基醇或雜環(huán)烷基醇的羥基可通過在二氯甲烷中用三氟乙酸和三乙基硅烷(如實(shí)施例38和309中)處理替換為氫。
圖解8.
圖解8表示得到雜環(huán)烯基衍生物如實(shí)施例39-42的路線。可以通過標(biāo)準(zhǔn)的化學(xué)或催化氫化方法將烯進(jìn)一步還原為相應(yīng)的雜環(huán)烷基衍生物。
圖解9.
圖解9表示制備取代的或未被取代的2-、3-、4-哌啶基衍生物如實(shí)施例43的路線。從中間體I-12開始，可以使用阮內(nèi)鎳催化劑將吡啶基環(huán)催化還原成飽和的哌啶基?；蛘?，使用對實(shí)施例44和45所述的方法，可以通過Stille或Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)、使用適當(dāng)?shù)倪哙せa烷(stannane)或硼酸酯將哌啶基結(jié)合，隨后將其還原為飽和的哌啶基。可通過對實(shí)施例46-48所述的標(biāo)準(zhǔn)的烷基化反應(yīng)將哌啶基的氮烷基化。也可使用標(biāo)準(zhǔn)的芳基或雜芳基Stille和Suzuki偶聯(lián)技術(shù)制備稠合的雜環(huán)烷基-芳基衍生物。
圖解10.
圖解10表示使用標(biāo)準(zhǔn)方法制備實(shí)施例49-51的路線。
圖解11.
圖解11表示制備氨基甲酸酯型衍生物如實(shí)施例52-53、和404-422的路線。制備N，N-二取代的氨基甲酸酯的替代方法利用硝基苯基碳酸酯中間體，可將其用不同的伯或仲胺處理。類似地，脲、O-氨基甲酸酯、和N-氨基甲酸酯衍生物可以從適當(dāng)?shù)陌坊蚍又虚g體與異氰酸酯或氯甲酸酯的反應(yīng)制備或從適當(dāng)?shù)南趸交妓狨?、硝基苯基氨基甲酸酯、或三氯甲基羰基的反?yīng)制備(參見J.Org.Chem.，2003，68，3733-3735)。醚衍生物如實(shí)施例60-67可使用有機(jī)合成領(lǐng)域技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)烷基化技術(shù)從酚中間體制備。
圖解12.
圖解12表示制備雜環(huán)烷基內(nèi)酯衍生物如實(shí)施例68、70-74的方法。
將中間體酮-酯還原為羥基-酯中間體，其環(huán)化為內(nèi)酯。
圖解13.
圖解13-15表示環(huán)醚衍生物的制備。通過經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)Friedel-Crafts型酰化反應(yīng)(在美國專利6,630,500和本文中描述的)制備的酮-酯中間體的形成建立環(huán)醚基團(tuán)。氯代羰基和酯之間的烷基間隔團(tuán)可為取代的或未被取代的。然后使用在THF中的LiBH4或在乙醇中的NaBH4將酮-酯還原成二醇中間體?？梢酝ㄟ^在二氯甲烷或二氯乙烷中用酸如三氟乙酸處理使環(huán)閉合。如圖解14所示，可以在環(huán)醚的建立之后使用堿和親電子試劑引入R2基團(tuán)，或如圖解15所示，可以首先建立R2基團(tuán)，隨后形成環(huán)狀醚環(huán)。
圖解16.
圖解16表示使用本領(lǐng)域已知的標(biāo)準(zhǔn)方法從適當(dāng)?shù)娜┗蛲苽潆亢碗暄苌?如實(shí)施例29、169、236-286和277-300)。
圖解17.
圖解17表示芳基胺衍生物如實(shí)施例287-306的制備。使芳基胺試劑與溴代中間體結(jié)合，隨后在DMF/MeOH中使用RaNi和氫氣形成內(nèi)酰胺。
圖解18.
圖解18表示制備雜芳基胺衍生物如實(shí)施例309-318的路線。通過用適當(dāng)?shù)耐榛饣锘蛲榛寤飳⑦m當(dāng)?shù)那杌?酯烷基化隨后硝化并且隨后進(jìn)行RaNi還原，得到氨基-內(nèi)酰胺而制備氨基中間體I-29和I-37。氨基內(nèi)酰胺中間體與適當(dāng)?shù)碾s芳基溴化物或雜芳基氯化物反應(yīng)產(chǎn)生所需的化合物。
實(shí)施例本發(fā)明的其它特征在如表1-3中所示的示例性實(shí)施方案的說明中變得顯而易見。表1-3的化合物在本文中所述的靶標(biāo)中在0.1nM到10μM的濃度范圍內(nèi)表現(xiàn)出活性。給出這些實(shí)施例用于說明本發(fā)明，其不用于限制本發(fā)明。
表1 *除非另外指出，R1為H











表2 *除非另外指出，R1為H


















表3
表4





實(shí)施例1-3的一般方法在室溫下向反應(yīng)管中的二醇中間體I-1(1當(dāng)量)在適當(dāng)?shù)拇贾?、或在適當(dāng)?shù)拇寂c二氯甲烷或氯仿中的懸浮液中慢慢地加入三氟醋酐(1-2當(dāng)量)。將反應(yīng)管用氮?dú)獯祾卟⒕o密地密封。將混合物在室溫下攪拌1-2小時，然后加熱到80℃，維持2-60小時，并通過HPLC監(jiān)視起始原料的消失。在完成時，使反應(yīng)冷卻到室溫，濃縮并通過將殘余物與乙醚研磨或通過過濾收集得到的沉淀物、或用適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑從反應(yīng)混合物提取產(chǎn)物進(jìn)行后處理。通過與乙醚研磨或在硅膠上的急驟色譜法(使用乙酸乙酯、或乙酸乙酯與己烷的混合物洗脫)將固體產(chǎn)物純化。
實(shí)施例1.白色固體，1H NMR(DMSO-d6)δ0.87(t，6H)，1.50(m，4H)，1.93(m，2H)，3.46(m，2H)，4.52(s，2H)，4.62(s，2H)，4.73(m，3H)，4.89(s，2H)，7.37(m，2H)，7.48(m，1H)，7.66(m，2H)，7.91(s，1H)，8.54(s，1H)，9.47(d，1H)；MS(m/e)469(M+1)。
實(shí)施例2.1H NMR(DMSO-d6)δ0.89(d，6H)，1.47(m，2H)，1.70(m，1H)，1.96(m，2H)，3.52(m，4H)，4.56(s，2H)，4.64(s，2H)，4.77(m，2H)，4.93(s，2H)，7.40(m，2H)，7.51(d，1H)，7.69(m，2H)，7.94(s，1H)，8.58(s，1H)，9.48(d，1H)；MS(m/e)469(M+Na)。
實(shí)施例3.1H NMR(DMSO-d6)δ1.51(m，2H)，1.98(m，4H)，3.52(m，2H)，3.67(m，1H)，3.84(m，2H)，4.58(s，2H)，4.73(s，2H)，4.79(m，4H)，4.95(s，2H)，7.28-7.48(m，2H)，7.54(d，1H)，7.67-7.80(m，2H)，7.96(s，1H)，7.60(s，1H)，9.51(d，1H)；MS(ESI)m/e 505(M+Na)+。
實(shí)施例4-6的一般方法在5℃和氬氣氛下向充分?jǐn)嚢璧闹虚g體二醇I-1(0.150g，0.37mmol)在7mL二氯甲烷中的懸浮液中順序地加入三氟醋酐(0.395g，1.88mmol)和N-甲基嗎啉(0.152g，1.5mmol)。將得到的懸浮液在室溫下另外攪拌3小時，并在真空下除去低沸點(diǎn)溶劑。將固體懸浮在70mL乙腈中丙加入過量的胺或酰胺，然后回流18小時，并在真空下除去乙腈。將粗物質(zhì)溶解于THF和MeOH的混合物(1∶1，7mL)中并用10mL的0.5M NaOMe-MeOH溶液處理。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時，并在真空下除去低沸點(diǎn)溶劑，將反應(yīng)混合物用水淬滅。將固體過濾，用水洗并干燥，得到粗的固體。粗物質(zhì)通過硅膠柱色譜法純化，使用在二氯甲烷中的5％MeOH洗脫，得到純的產(chǎn)物。
實(shí)施例4.1H NMR(CD3)2SOδ1.86-1.99(m，2H)，2.0-2.46(m，m，4H)，3.15(t，2H)，3.35-3.47(m，2H)，4.45-4.52(m，4H)，4.71-4.73(m，2H)，4.88(s，2H)，7.30-7.41(m，3H)，7.62-7.69(m，2H)，7.82(s，1H)，8.55(s，1H)，9.46(d，1H)；MSm/e 466(M+1)。
實(shí)施例5.1H NMR(CD3)2SOδ1.68(br s，4H)，1.90-1.92(m，2H)，2.11-2.14(m，2H)，3.09-3.22(m，2H)，3.40-3.47(m，2H)，4.50(s，1H)，4.65-4.74(m，4H)，4.87(s，2H)，7.32-7.41(m，3H)，7.61-7.68(m，2H)，7.81(s，1H)，8.53(s，1H)，9.46(d，1H)；MSm/e 480(M+1)。
實(shí)施例6.1H NMR(CD3)2SOδ1.91-193(m，2H)，3.42-3.46(m，2H)，4.50(s，2H)，4.69-4.74(m，2H)，4.88(s，2H)，5.70(s，2H)，7.32-7.41(m，2H)，7.57-7.63(m，2H)，7.73(d，1H)，8.14(s，1H)，8.59(s，1H)，9.26(s，1H)，9.46(d，1H)，10.76(S，1H)。
實(shí)施例7.
在室溫下在氮?dú)庀孪驍嚢璧囊掖及?43.9μL，0.729mmol)的THF(4mL)溶液中加入氫化鈉(17.5mL，0.729mmol)。將反應(yīng)混合物攪拌1小時并加入酯中間體I-2(166mg，0.243mmol)的THF(4mL)溶液。將混合物在室溫下攪拌過夜?；旌衔镉盟銣?，用二氯甲烷提取并用水和鹽水洗。有機(jī)相用硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮，得到黃色殘余物。將殘余物溶解于二氯甲烷中并在冰浴中冷卻到0℃。慢慢地滴加二氯亞砜(70.9μL，0.972mmol)。混合物變?yōu)榧t橙色，將其回溫到室溫，維持1.5小時。將混合物用乙酸乙酯稀釋，傾倒在冰上并用固體碳酸鉀中和到pH 9。形成固體沉淀物，通過過濾收集該固體并通過在硅膠上的制備性TLC純化，使用10％甲醇/氯仿展開，得到微黃褐色固體(10.3mg，10％收率)。1H NMR(DMSO-d6)δ2.85(m，2H)，3.03(t，2H)，3.82(s，3H)，4.00(t，2H)，4.45(t，2H)，4.84(s，2H)，6.83(d，1H)，8.00(d，1H)，8.19(d，1H)，8.39(s，1H)，11.91(s，1H)；MS(ESI)m/e 424(M+1)+。
實(shí)施例8.
將在無水DMF(3.2mL)中的3-溴代中間體I-3(0.224g)、丙烯酸乙酯(170μL)、乙酸Pd(II)(3.5mg)、三(O)甲苯基膦(18.6mg)、和TEA(0.3mL)加熱到90℃，維持21小時。收集形成的灰色粉末并用二氯甲烷(15mL)稀釋，用2％檸檬酸和NaCl溶液洗滌并干燥。蒸發(fā)溶劑得到暗褐色膠狀物，將其磨碎得到橙色固體，1H NMR顯示為產(chǎn)物。將乙烯基酯中間體(120mg)與60μL的肼在200μL乙醇中混合并加熱到70℃，維持3小時。將得到的棕色膠狀物用乙酸乙酯稀釋。拋棄沉淀出來的深色的膠狀物。將乙酸乙酯溶液蒸發(fā)，得到泡沫狀固體。HPLC顯示存在有60％的產(chǎn)物；MS m/e 453(M+1)+。
實(shí)施例9.
步驟A.
向攪拌的氯化鋁(0.47g，0.00353mol)在1，2-二氯乙烷(5mL)中的懸浮液中加入3-甲氧甲?；Ｂ?0.43mL，0.00353mol)。反應(yīng)逐漸地變得均勻。向混合物中加入中間體I-4(0.5g，0.00141mol)的懸浮液。將橙色的反應(yīng)混合物加熱回流過夜。將混合物冷卻到室溫，傾倒在冰上并加入濃HCl。將混合物攪拌30分鐘并通過過濾收集固體(0.52g，79％收率)。
步驟B.
在氮?dú)庀孪驍嚢璧牡米圆襟EA的產(chǎn)物(40mg，0.08mmol)的DMF(5mL)溶液中加入肼(11.7mL，0.242mmol)。將混合物加熱回流過夜并通過HPLC監(jiān)視起始原料的消失。將反應(yīng)混合物冷卻到室溫并真空濃縮為油狀物。產(chǎn)物通過制備性HPLC純化，得到產(chǎn)物，為褐色固體(22％收率)。1H NMR(DMSO-d6)δ2.86(m，2H)，3.02(m，2H)，3.14(t，2H)，3.41(t，2H)，3.82(s，3H)，4.85(s，2H)，6.85(d，1H)，6.91(s，1H)，7.59(d，1H)，7.94(d，1H)，8.19(d，1H)，8.26(s，1H)，8.34(s，1H)，10.86(s，1H)，11.78(s，1H)；MS(ESI)m/e 451(M+1)+。
實(shí)施例10.
將溶解于DMF(3mL)中的在實(shí)施例9步驟A中產(chǎn)生的酯中間體(110mg，0.222mmol)置于密封的玻璃反應(yīng)管中。向反應(yīng)混合物中加入甲基肼(35.4μL，0.666mmol)，將管密封并加熱到80℃，維持96小時。將混合物冷卻到室溫并在真空中除去溶劑，得到黃色油狀物。向油狀物中加入水并通過過濾收集形成的沉淀。將固體通過硅膠上的制備性TLC色譜法純化，使用5％甲醇/氯仿展開，得到褐色固體(12％收率)。1H NMR(DMSO-d6)δ2.50(t，2H)，2.86(m，2H)，3.03(m，2H)，3.17(t，2H)，3.37(s，3H)，3.82(s，3H)，4.86(s，2H)，6.83(d，1H)，6.91(s，1H)，7.60(d，1H)，7.98(d，1H)，8.19(d，1H)，8.27(s，1H)，8.41(s，1H)，11.8(s，1H)；MS(ESI)m/e 465(M+1)+。
實(shí)施例11.
這個化合物以與實(shí)施例9類似的方法制備，使用得自步驟A的酯(110mg，0.259mmol)和2-羥基乙基肼(52.6μL，0.777mmol)。將反應(yīng)混合物加熱到100℃，維持48小時。在真空中除去反應(yīng)溶劑，留下橙色油狀物，將其通過硅膠上的制備性TLC色譜法純化，使用10％甲醇/氯仿展開，得到黃色固體(38mg，30％收率)。1H NMR(DMSO-d6)δ2.56(dd，2H)，2.85(dd，2H)，3.02(dd，2H)，3.16(dd，2H)，3.67(dd，2H)，3.85(dd，2H)，3.82(s，3H)，4.69(t，1H)，4.86(s，2H)，6.83(d，1H)，6.91(s，1H)，7.61(d，1H)，7.99(d，1H)，8.20(d，1H)，8.26(s，1H)，8.41(s，1H)，11.79(s，1H)；MS(ESI)m/e 495(M+1)+。
醛中間體I-5的合成在室溫下在氮?dú)庀孪蜍岵⑦沁蛑虚g體I-40(8.0g，0.258mol)在乙腈(300mL)中的懸浮液中加入丙烯酸乙酯(4.19mL，0.387mol)，隨后加入1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一-7-烯(DBU)(1.93mL，0.013mol)。在加入DBU之后，反應(yīng)的顏色從橙色變?yōu)榫G色。將反應(yīng)混合物加熱回流過夜。在整個反應(yīng)過程中混合物保持為多相狀態(tài)并且顏色變深。在18小時之后取出小份樣品并通過過濾收集固體。樣品的1H NMR顯示沒有起始原料剩余。將反應(yīng)混合物冷卻到室溫并通過過濾收集固體。將固體用冷的乙腈洗滌若干次并在55℃下在真空中干燥，得到淺橙色固體(5.4g，78％收率)。1H NMR(DMSO-d6)δ9.72(t，3H，J＝6.8)，2.87(m，2H)，3.89(q，2H，J＝6.8)，4.49(s，2H)，4.88(s，2H)，4.92(m，2H)，7.29-7.48(m，3H)，7.50-7.73(m，3H)，7.96(d，1H，J＝7.33)，8.56(s，1H)，9.47(d，1H，J＝7.33)。向充分?jǐn)嚢璧孽ブ虚g體(10g，24.3mmol)和1，1-二氯甲基甲基醚(55.6g，488mmol)在二氯甲烷(250mL)和甲苯(40mL)的混合物中的懸浮液中加入氯化錫(IV)(95.1g，365mmol，1M的二氯甲烷溶液)。在室溫下反應(yīng)4.5小時之后，將反應(yīng)用2N HCl(150mL)淬滅并在真空下除去二氯甲烷和甲苯。向粗的殘余物中加入另外量的2N HCl(350mL)和叔丁基甲基甲基醚(200mL)。將得到的懸浮液在室溫下另外攪拌14小時并過濾，用叔丁基甲基甲基醚洗滌。將粗物質(zhì)懸浮在乙酸乙酯(125mL)和四氫呋喃(125mL)的混合物中并在室溫下攪拌14小時，然后過濾并用冷的乙酸乙酯洗滌，得到8.4g的醛(79％收率)。1H NMR(DMSO-d6)δ0.98(t，3H)，2.92(t，2H)，3.88(q，2H)，4.65(s，2H)，4.92-5.08(m，4H)，7.25-7.45(m，2H)，7.75(d，1H)，7.85(d，1H)，8.05(d，1H)，8.52(s，1H)，8.69(s，1H)，8.95(s，1H)，10.18(s，1H)；MS m/e 439(M+1)。
環(huán)狀縮醛和硫縮醛實(shí)施例12-28的一般方法在氬氣氛下將中間體I-5(0.2g，0.45mmol)、二醇或硫醇(＞4.5mmol)、對甲苯磺酸(0.13g，0.68mmol)和大孔樹脂(1g)在1-甲基-2-吡咯烷酮(3mL)和甲苯(25mL)的混合物中的混合物用Dean-Stark裝置回流2天。將反應(yīng)混合物過濾，用1-甲基2-吡咯烷酮和THF洗滌，然后濃縮。將油狀液體用飽和NaHCO3水溶液淬滅并用水洗，得到粗物質(zhì)，其通過硅膠柱色譜法純化得到純的產(chǎn)物。將產(chǎn)物(1mmol)溶解于THF(4mL)中并在0℃加入硼氫化鋰(5mmol)(1M的THF溶液)，然后在室溫下攪拌14小時。將反應(yīng)用NaHCO3水溶液淬滅并用乙酸乙酯提取(3×20mL)。將合并的有機(jī)層用鹽水洗，干燥并濃縮，得到粗產(chǎn)物，其通過硅膠柱色譜法純化得到純的產(chǎn)物。
實(shí)施例121H NMR，(DMSO-d6)δ1.82-2.00(m，2H)，3.42-3.55(m，2H)，3.95(t，2H)，4.12(t，2H)，4.51(s，2H)，4.65-4.80(m，2H)，4.91(s，2H)，5.90(s，2H)，7.32-7.45(m，2H)，7.55-7.70(m，2H)，7.80(d，1H)，7.98(s，1H)，8.58(s，1H)，9.48(d，1H)；MS m/e441(M+1)。
實(shí)施例131H NMR，(DMSO-d6)δ1.82-1.95(m，2H)，3.42-3.62(m，2H)，3.95(t，2H)，4.25-4.39(d，d，2H)，4.65(s，2H)，4.63-4.72(m，2H)，4.89(s，2H)，5.72(s，1H)，7.32-7.55，(s，2H)，7.68(d，1H)，7.69-7.82(m，2H)，7.96(s，1H)，8.55(s，1H)，9.48(d，1H)；MS m/e 455(M+1)。
實(shí)施例141H NMR，(DMSO-d6)δ0.80(s，3H)，1.28(s，3H)，1.97-2.33(m，2H)，3.40-3.52(m，2H)，3.69-3.76(d，d 4H)，4.55(s，2H)，4.73-4.77(m，2H)，4.93(s，2H)，5.62(s，1H)，7.35-7.45(m，2H)，7.62-7.68(m，2H)，7.74(d，1H)，8.01(s，1H)，8.51(s，1H)，9.51(d，1H)；MS m/e483(M+1)。
實(shí)施例151H NMR，(DMSO-d6)δ1.19-1.38(4xd，6H)，1.96-1.99(m，2H)，3.41-3.53(m，2H)，3.82-3.87(m，2H)，4.55(s，2H)，4.72-4.79(m，2H)，4.94(s，2H)，6.10(s，1H)，7.35-7.44(m，2H)，7.61-7.68(m，2H)，7.75(d，1H)，8.02(s，1H)，8.53(s，1H)，9.51(d，1H)；MS m/e 469(M+1)。
實(shí)施例16MS m/e 529(M+1)。
實(shí)施例17MS m/e 487(M+1)。
實(shí)施例18MS m/e 609(M+1)。
實(shí)施例19MS m/e 567(M+1)。
實(shí)施例20MS m/e 511(M+1)。
實(shí)施例21MS m/e 557(M+1)。
實(shí)施例22MS m/e 515(M+1)。
實(shí)施例23MS m/e 539(M+1)。
實(shí)施例24MS m/e 497(M+1)。
實(shí)施例25MS m/e 515(M+1)。
實(shí)施例26MS m/e 473(M+1)。
實(shí)施例27MS m/e 471(M+1)。
實(shí)施例28MS m/e 497(M+1)。
實(shí)施例29.
向在吡啶(0.5mL)中的中間體I-6(30mg，0.07mmol)中加入O-(四氫-2H-吡喃-2-基)羥基胺(33mg，0.282mmol，4eq)并將反應(yīng)加熱到100℃過夜。將反應(yīng)真空濃縮，與水?dāng)嚢?，收集產(chǎn)物并在80℃干燥。1HNMR(400MHz，DMSO)8.52(1H，s)，8.42(1H，s)，8.17(1H，s)，7.89(1H，d)，7.81(1H，d)，7.74(1H，d)，6.91(1H，s)，6.82(1H，d)，5.35(1H，s)，5.01(1H，t)，4.81(2H，s)，4.68(2H，d)，3.86(6H，m)，3.56(1H，m)，3.30(2H，m)，2.79(2H，m)，1.90(2H，m)，1.68(4H，m)。MS m/e 526(M+1)+。
實(shí)施例30.
將氨基甲基中間體I-7(50mg，0.11mmol)加入到攪拌的包含無水碳酸鈉(23mg，0.22mmol，2eq)的10.65μl的溴化氰(0.11mmol)在無水乙醚(1mL)中的溶液中。將混合物攪拌2小時，然后使其回溫到0℃，然后加入過量的溴化氰和碳酸鈉。在攪拌過夜下使反應(yīng)回溫到室溫，然后濃縮。將殘余物溶解于乙酸乙酯中，用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)。將樣品溶解于DMF中，懸浮在硅膠上，濃縮，然后在硅膠上色譜分離，使用甲醇/二氯甲烷(95/5增加到9/1)。將包含產(chǎn)物的級分濃縮，然后將殘余物與乙醚研磨，收集并干燥。NMR(DMSO-d6)δ8.40(1H，s)，7.95(1H，s)，7.85(1H，d)，7.72(1H，d)，7.50(1H，d)，7.29(1H，m)，6.90(1H，s)，6.75(1H，d)，4.98(1H，m)，4.78(2H，s)，4.65(3H，m)，4.25(2H，d)，3.83(3H，m)，3.32(1H，m)，2.75(2H，m)，1.30(6H，d)。MSm/e＝481(M+1)+。
實(shí)施例31.
在氮?dú)庀孪驍嚢璧闹虚g體I-8(3.46g，7.1mmol)的DMF(30mL)溶液中加入乙烯基三丁基錫(3.11mL，0.0113mol)和二氯雙(三苯膦)-鈀(0.49g，0.00071mol)。將混合物加熱回流過夜，然后冷卻到室溫，通過硅藻土過濾并真空濃縮為深色油狀物。將油狀物與乙醚研磨，并收集得到的沉淀物，通過硅膠上的急驟色譜法純化，使用己烷/乙酸乙酯(1∶1)洗脫然后用乙酸乙酯(100％)洗脫，得到黃色固體(2.3g，63％收率)。MS(ESI)m/e 515(M+1)+。在室溫下在氮?dú)庀孪驍嚢璧脑摦a(chǎn)物(0.44g，0.855mmol)的THE(10mL)溶液中加入四氧化鋨(8.55mL，0.855mmol，0.1M溶液)和吡啶(0.55mL，6.84mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜?；旌衔镉枚燃淄橄♂尣⒂锰妓釟溻c水溶液洗滌。有機(jī)相用硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮，得到黃色固體，其通過硅膠上的急驟色譜法純化得到黃色固體(0.33g，72％收率)。MS(ESI)m/e 549(M+1)+。向攪拌的這種二醇(83mg，0.151mmol)在苯(8mL)的懸浮液中加入1，1′-羰基二咪唑(48.9mg，0.302mmol)。將反應(yīng)混合物加熱回流過夜，然后冷卻到室溫。在真空中除去溶劑，得到褐色固體，將其與水研磨并通過過濾收集。將固體通過硅膠上的制備性TLC色譜法純化，使用5％甲醇/氯仿展開，得到淡黃色的固體(25％收率)。1H NMR(DMSO-d6)δ2.73(m，2H)，3.25(m，4H)，3.82(s，3H)，3.85(m，2H)，4.35(s，2H)，4.64(t，1H)，4.75(s，2H)，4.94(t，1H)，6.11(t，1H)，6.82(d，1H)，6.89(s，1H)，7.15(d，3H)，7.63(d，1H)，7.82(d，1H)，7.90(d，1H)，8.12(s，1H)，8.46(s，1H)，MS(ESI)m/e 575(M+1)+，597(M+Na)+。
實(shí)施例32.
在室溫下在氮?dú)庀孪驍嚢璧穆然X(0.23g，1.76mmol)在1，2-二氯乙烷(5mL)的懸浮液中加入在1，2-二氯乙烷(3mL)中的3-氧雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-2，4-二酮(0.19g，1.76mmol)。混合物逐漸地變得均勻，加入I-4(0.25g，0.705mmol)在1，2-二氯乙烷(3mL)中的懸浮液。將反應(yīng)混合物加熱到60℃過夜。制備另外的酰化劑(2當(dāng)量)并將其加入到反應(yīng)混合物中。混合物繼續(xù)在60℃加熱，維持另外的一小時。將混合物傾倒在冰上并加入濃HCl。通過過濾收集得到的沉淀物并通過硅膠上的制備性TLC色譜法純化，使用10％甲醇/氯仿展開，得到微黃褐色固體(70％收率)。1H NMR(DMSO-d6)δ1.24(m，1H)，1.58(m，1H)，2.31(m，1H)，2.41(m，1H)，2.86(m，2H)，3.03(m，2H)，3.82(s，3H)，4.86(q，2H)，6.83(d，1H)，6.92(s，1H)，7.62(d，1H)，8.13(d，1H)，8.20(d，1H)，8.45(s，1H)，8.62(s，1H)，12.02(s，1H)；MS(ESI)m/e 467(M+1)+，489(M+Na)+。
實(shí)施例33-36使用實(shí)施例32的一般方法制備。
實(shí)施例33.MS(ESI)m/e 467(M+1)+實(shí)施例34.MS(ESI)m/e 407(M+1)+實(shí)施例35.MS(ESI)m/e 479(M+1)+實(shí)施例36.MS(ESI)m/e 505(M+1)+實(shí)施例37.
這個化合物通過實(shí)施例36的硼氫化鈉還原制備。MS(ESI)m/e439(M+1)+。
實(shí)施例38.
這個化合物通過用在CH2Cl2中的TFA和三乙基硅烷處理實(shí)施例37制備。MS(ESI)m/e 423(M+1)+。
實(shí)施例39將溴中間體I-9(68mg，0.139mmol)、三丁基甲錫烷基二環(huán)氧乙一烯(104mg，0.277mmol)、和雙(三苯膦)二氯化鈀(5mg)在2mL無水N，N-二甲基甲酰胺中合并并加熱到80℃，維持16小時。將混合物濃縮在700mg二氧化硅上并試樣于二氧化硅床。采用1-3％甲醇∶二氯甲烷梯度的中壓液相色譜法得到47mg的黃色固體。NMR(DMSO-d6)δ9.55(d，1H)，8.6(s，1H)，7.95(s，1H)，7.6-7.75(m，3H)，7.3-7.45(m，2H)，7.05(s，1H)，5.0(s，2H)，4.75(t，2H)，4.58(s，2H)，4.3(br s，2H)，4，15(m，4H)，2.15(m，2H)，2.05(s，3H)。MS(ES+)495(M+1)。
實(shí)施例40將約40mg的實(shí)施例39攪拌三小時，然后與在50mL甲醇∶水(25∶1)中的40mg碳酸鉀一起加熱到回流，維持二小時。將溶液濃縮到約5mL。加入10mL水并將溶液冷卻到0℃，通過過濾收集產(chǎn)物。將白色-黃色固體用水洗滌并在真空中干燥，得到28mg產(chǎn)物。NMR(DMSO-d6)δ9.55(d，1H)，8.6(s，1H)，7.95(s，1H)，7.6-7.75(m，3H)，7.35-7.5(m，2H)，7.05(s，1H)，5.0(s，2H)，4.8(br s，2H)，4.6(s，2H)，4.35(br s，2H)，4.17(br s，2H)，3.53(br s，2H)，2.0(m，2H)。
實(shí)施例41.
在密封的反應(yīng)管中，向在DMF(1mL)中的溴代中間體I-10(50mg，0.109mmol)中加入雙(三苯膦)氯化鈀(II)(4mg，0.005mmol，5mol％)和2-(三丁基甲錫烷基)-5，6-二氫-[1，4]-二氧雜芑(82mg，0.218mmol)并加熱到90℃過夜。減壓除去DMF并將殘余物溶解于乙酸乙酯中，用碳酸氫鈉、鹽水洗，然后用硫酸鎂干燥。通過過濾除去干燥劑并蒸發(fā)溶劑。產(chǎn)物通過硅膠上的色譜法純化，使用乙酸乙酯/己烷(70％增加到100％乙酸乙酯)洗脫。將包含產(chǎn)物的級分濃縮，并將得到的固體在80℃干燥12小時。MS m/e 467(m+1)+。
實(shí)施例42.
這個化合物以與實(shí)施例41同樣的方法使用溴代中間體I-11制備。1H NMR(DMSO-d6)11.90(1H，s)，9.22(1H，d)，8.41(1H，s)，7.92(1H，m)，7.53(2H，s)，7.28(1H，s)，6.98(2H，m)，4.92(2H，s)，4.30(2H，m)，4.10(4H，m)，3.89(3H，s)。MS m/e 425(m+1)+。
實(shí)施例43.
向在DMF(1mL)中的中間體I-12(100mg)中加入氫氧化鈀(5mg)和一滴濃HCl。反應(yīng)混合物在Parr裝置上在50psi下氫化5小時。通過過濾除去催化劑并真空濃縮溶劑。將得到的固體與乙醚研磨，收集并干燥。MS m/e 496(M+1)+。
實(shí)施例44.
這個化合物以與實(shí)施例40同樣的方式使用中間體I-9和1，2，5，6-四氫吡啶-4-硼酸制備。MS m/e 450(M+1)+。
實(shí)施例45.
這個化合物通過在碳載鈀上的氫化從實(shí)施例44制備。MS m/e452(M+1)+。
實(shí)施例46-48通過用適當(dāng)?shù)挠H電子試劑處理從實(shí)施例45制備。
實(shí)施例46.MS m/e 452(M+1)+。
實(shí)施例47.MS m/e 530(M+1)+。
實(shí)施例48.MS m/e 559(M+1)+。
實(shí)施例49.
步驟A在室溫下向充分?jǐn)嚢璧闹虚g體I-13(4.4g，11.9mmol)在1-甲基-2-吡咯烷酮(51mL)和二氯甲烷的混合物(51mL)中的懸浮液中順序地加入三乙胺(2.99g，29.6mmol)、催化量的4-(二甲基氨基)吡啶(0.2g)和醋酐(3.04g，29.8mmol)。在室溫下反應(yīng)16小時之后，反應(yīng)用水(150mL)淬滅，并在真空下除去二氯甲烷。將固體過濾，用水洗并干燥，得到產(chǎn)物(4.5g，90％收率)。1H NMR，(DMSO-d6)δ2.01(s，3H)，2.06-2.18(m，2H)，4.06-4.16(m，2H)，4，51(s，2H)，4.75-4.87(m，2H)，4.92(s，2H)，7.27-7.78(m，6H)，8.00(d，1H)，8.54(s，1H)，9.51(d，2H)。
步驟B在室溫下向充分?jǐn)嚢璧牡米圆襟EA的產(chǎn)物(0.5g，1.21mmol)和1，1-二氯甲基甲基醚(1.39g，12.19mmol)在二氯甲烷(42mL)和甲苯(5mL)的混合物中的懸浮液中加入氯化錫(IV)(2.37g，9.11mmol)(1M的二氯甲烷溶液)。反應(yīng)在室溫下進(jìn)一步攪拌4小時，在50℃攪拌45分鐘，然后在室溫下用2N HCl(25mL)淬滅反應(yīng)。在真空下除去二氯甲烷并將在室溫下將水層與叔丁基甲基甲基醚(30mL)研磨14小時。將固體過濾，用水和叔丁基甲基甲基醚洗，然后干燥，得到粗產(chǎn)物，將其與叔丁基甲基甲基醚(20mL)研磨，得到產(chǎn)物(0.43g，81％收率)。1HNMR，(DMSO-d6)δ2.00(s，3H)，2.15-2.27(m，2H)，4.10-4.16(m，2H)，4.48(s，2H)，4.76-4.90(m，2H)，4.95(s，2H)，7.33-7.45(m，2H)，7.64(d，1H)，7.89(d，1H)，8.04(d，1H)，8.51(s，1H)，8.64(s，1H)，9.51(d，1H)，10.11(s，1H)；MSm/e 439(M+1)。
步驟C將得自步驟B的產(chǎn)物(0.7g，1.6mmol)、N-甲基羥基胺·HCl(1.06g，12.7mmol)、和碳酸鈉(1.18g，11.1mmol)在1-甲基-2-吡咯烷酮(13mL)中的混合物加熱到80℃，維持18小時。在室溫下將反應(yīng)用水(80mL)淬滅并將固體過濾，用水洗并干燥，得到產(chǎn)物(0.68g，91％收率)。1HNMR，(DMSO-d6)δ2.01(s，3H)，2.18-2.50(m，2H)，3.82(s，3H)，4.10-4.13(m，2H)，4.53(s，2H)4.78-4.79(m，2H)，4.91(s，2H)，7.39-7.44(m，2H)，7.66-7.68(d，1H)，7.79(d，1H)，8.00(s，1H)，8.31(d，1H)，8.59(s，1H)，9.16(s，1H)，9.50-9.52(d，1H)；MS m/e 468(M+1)。
步驟D將得自步驟C的產(chǎn)物(0.1g，0.21mmol)和乙酸烯丙酯(4mL)在1-甲基-2-吡咯烷酮(1.5mL)中的混合物加熱到100℃，維持20小時，在真空下除去乙酸烯丙酯。反應(yīng)用水(74mL)淬滅并將固體過濾，用水洗，然后干燥，得到粗產(chǎn)物，將其與四氫呋喃(1mL)和乙醚(20mL)的混合物研磨，得到實(shí)施例49(0.08g，66％收率)；MS m/e 568(M+1)。
實(shí)施例50向充分?jǐn)嚢璧膶?shí)施例49(0.195g，0.34mmol)的四氫呋喃(1mL)溶液中加入氨的甲醇溶液(25mL)，然后加熱到80℃，維持14小時。將反應(yīng)濃縮到～2mL并慢慢地加入乙醚。將固體過濾，用乙醚洗并干燥，得到實(shí)施例50(89mg，53％收率)；MS m/e 484(M+1)。
實(shí)施例51將得自實(shí)施例49步驟C的產(chǎn)物(0.171g，0.364mmol)和丙烯腈(5mL)在1-甲基-2-吡咯烷酮(1mL)中的混合物加熱到100℃，維持14小時。在真空下除去丙烯腈并將粗產(chǎn)物通過硅膠柱色譜法純化，得到需要的產(chǎn)物(0.150，79％收率)。將產(chǎn)物懸浮在四氫呋喃(2mL)中并用氨的甲醇溶液(15mL)處理，然后加熱到70℃，維持24小時。在真空下除去甲醇并將粗物質(zhì)通過硅膠柱色譜法純化，得到產(chǎn)物(25mg，18％收率)。MSm/e 479(M+1)。
實(shí)施例52-53的一般方法將酚中間體I-14(0.05mmol)、異氰酸酯(0.05mmol)、碳酸氫銫(0.5mg)和四氫呋喃(0.5mL)的混合物在室溫下攪拌1天。將溶劑蒸發(fā)并將殘余物與乙酸乙酯和3N HCl攪拌8小時。通過蒸發(fā)除去乙酸乙酯并從固體傾析掉水溶液。將殘余物與甲醇研磨并收集產(chǎn)物。
實(shí)施例52.(79％)MS m/e 546(M+1)；1H NMR(DMSO-d6)11.60(s，1H)，8.34(s，1H)，8.16(d，1H)，7.80(t，1H)，7.59(s，1H)，7.52(d，1H)，7.34(m，H)，7.26(m，H)，7.19(m，H)，4.76(s，2H)，4.68(m，1H)，3.00(m，2H)，2.83(t，4H)，2.66(t，2H)，1.31(d，6H)。
實(shí)施例53.MS m/e 511(M+1)；1H NMR(DMSO-d6)11.61(s，1H)，8.33(s，1H)，8.30(t，1H)，8.16(d，1H)，7.67(s，1H)，7.57(d，1H)，7.50(d，1H)，7.33(d，2H)，7.19(d，2H)，6.86(s，1H)，6.78(d，1H)，4.77(s，2H)，4.69(m，1H)，4.28(d，2H)，4.18(d，1H)，3.00(t，2H)，2.82(t，2H)，1.31(d，6H)。
胺中間體I-15的合成向攪拌的溴代中間體I-8(2.44g，6.27mmol)在苯(180mL)/NMP(15mL)中的懸浮液中加入對甲苯磺酸(1.19g，6.27mmol)和4，4′-二甲氧基二苯甲醇(1.84g，7.5mmol)。將反應(yīng)混合物加熱到回流，維持18小時，然后冷卻到室溫。在真空中除去反應(yīng)溶劑。將固體溶解于乙酸乙酯中并用碳酸氫鈉、水和鹽水洗滌。有機(jī)相用硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮，得到產(chǎn)物(4.44g)。將產(chǎn)物(2.28g，3.7mmol)以及二氯雙(三苯膦)鈀(210mg，0.3mmol)、三乙胺(1mL)和2-甲氧基乙(100mL)置于施倫克管(schlenk tube)中。加入一氧化碳，將管密封并加熱到150℃。在4小時之后，加入另外的一氧化碳并將混合物繼續(xù)加熱。將這個操作再重復(fù)一次。在24小時的總反應(yīng)時間之后，將混合物冷卻到室溫并通過硅藻土過濾。將硅藻土用THF洗并將濾液真空濃縮。固體通過硅膠上的急驟色譜法純化，得到產(chǎn)物。
酸的制備在室溫下向攪拌的酯(1當(dāng)量)的溶液中一次性加入氫氧化鋰(3當(dāng)量)。將反應(yīng)混合物加熱到60℃，維持48小時。將混合物冷卻到室溫，用乙酸乙酯稀釋，并用10％HCl和水洗滌。有機(jī)相用硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮得到產(chǎn)物。MS(ESI)m/e 687(M+1)+。向攪拌的酸(1當(dāng)量)的苯溶液中加入三乙胺(1.96當(dāng)量)，隨后加入二苯磷?；B氮化物(2當(dāng)量)。將反應(yīng)混合物加熱到回流，維持3小時。加入胺(2mL)并將混合物冷卻到室溫。在真空中除去反應(yīng)溶劑得到油狀物。將該物質(zhì)通過硅膠上的制備性薄層色譜法純化，使用5％甲醇/氯仿展開，得到I-16。使用具有催化性的濃HCl的在甲醇中的氫氧化鈀在50psi氫氣下進(jìn)行48-96小時實(shí)現(xiàn)脫芐基，得到中間體I-15。
實(shí)施例54-58使用中間體I-15或I-16制備。
實(shí)施例54.(71％收率)。1H NMR(DMSO-d6)δ1.2-1.35(m，5H)，1.57(m，1H)，1.73(m，2H)，1.86(，.2H)，2.82(m，2H)，3.50(m，2H)，3.84(m，5H)，4.64(m，2H)，4.73(s，2H)，6.06(m，1H)，6.80(d，1H)，6.89(s，1H)，7.41(d，1H)，7.58(d，1H)，7.91(d，1H)，8.08(s，1H)，8.32(d，2H)。
實(shí)施例55.(92％收率)。1H NMR(DMSO-d6)δ2.75(m，2H)，3.30(m，2H)，3.75(s，6H)，3.80(m，2H)，3.81(s，3H)，4.30(d，2H)，4.35(s，2H)，4.62(s，2H)，4.78(m，2H)，6.26(s，1H)，3.39(s，1H)，6.49(t，1H)，6.69(s，1H)，6.82(d，1H)，6.90(s，1H)，6.95(d，4H)，7.01(m，2H)，7.14(d，3H)，7.19(d，4H)，7.58(m，2H)，7.73(s，1H)，7.90(d，1H)，8.48(s，1H)。
實(shí)施例56.MS(ESI)m/e 630(M+1)+。
實(shí)施例57.(52％收率)。1H NMR(DMSO-d)δ.2.75(m，2H)，3.74(s，6H)，3.29(m，2H)，3.82(s，5H)，3.84(m，2H)，4.36(s，2H)，4.65(s，2H)，4.83(m，2H)，6.70(s，1H)，6.84(d，1H)，6.91(s，1H)，6.96(d，4H)，7.01(m，2H)，7.15(m，4H)，7.22(d，4H)，7.32(s，1H)，7.67(s，1H)，7.70(d，1H)，7.80(d，1H)，7.91(d，1H)，8.04(s，1H)，10.1(s，1H)。
實(shí)施例58.淺灰褐色固體(51％收率)。1H NMR(DMSO-d6)δ1.09(t，6H)，2.79(m，2H)，3.40(m，2H)，3.70(m，2H)，3.82(s，3H)，4.60(m，2H)，4.73(s，2H)，5.75(s，2H)，6.80(d，1H)，6.89(s，1H)，7.59(d，2H)，7.89(d，1H)，8.15(s，1H)，8.32(s，1H)；MS(ESI)m/e 500(M+1)+。
實(shí)施例59.
將中間體I-17(46.3mg，0.1mmol)、Pd(二芐叉基丙酮)2(2.87mg，0.005mmol)、P(t-Bu)3(9.9μL，0.04mmol)、叔丁醇鈉(14.4mg，0.15mmol)和吡咯烷(13μL，0.15mmol)在2.0mL二甲苯中的混合物在氬氣下回流72小時。反應(yīng)通過HPLC監(jiān)控。將反應(yīng)用CH2Cl2稀釋，通過硅藻土過濾并用CH2Cl2洗滌。將溶劑濃縮并將產(chǎn)物通過急驟色譜法純化，使用己烷中的70％EtOAc洗脫，得到7.5mg(17％)的6-氰基-8-氟-2-吡咯烷-1-基-12，13-二氫-11H-11-氮雜茚并[2，1-a]菲-5-羧酸乙酯。MS452m/e(M-H)-。在室溫下將氰基酯中間體(6mg，0.013mmol)、阮內(nèi)鎳(20mg)在1.5mL DMF和0.15mL MeOH中的混合物在50psi H2下在Parr裝置上氫化1周。反應(yīng)通過HPLC監(jiān)控。通過過濾除去催化劑并將溶劑濃縮，得到3.5mg(66％)的產(chǎn)物內(nèi)酰胺。MS m/e 412(M+1)+。
實(shí)施例60.
在N2下向中間體I-14(16.5mg，0.041mmol)和碳酸銫(88mg，1.1eq)在2.0mL CH3CN中的混合物中加入環(huán)戊基溴(8.0μL，2.0eq)。在70℃攪拌24小時之后，混合物用CH2Cl2稀釋，通過硅藻土過濾并濃縮。通過制備性TLC薄層板純化，用CH2Cl2/MeOH展開，得到產(chǎn)物(4.0mg，23％)；MS467m/e(M+1)+。
實(shí)施例61-67的合成的一般方法方法A在N2下向羥基中間體(0.2mmol)、碘化鉀(3.3mg，0.1eq)、N-四丁基溴化銨(0.1eq)、氫氧化銫水合物(3eq)和20mg 4分子篩在2.0mLCH3CN中的混合物中加入適當(dāng)?shù)耐榛寤锘蛲榛饣?。在將混合物?0℃攪拌14-72小時之后，反應(yīng)混合物用CH3CN稀釋并通過硅藻土過濾并濃縮。將殘余物用CH2Cl2稀釋并用水洗，用硫酸鎂干燥。通過制備性TLC薄層板或用CH2Cl2/MeOH結(jié)晶進(jìn)行純化，得到所需的產(chǎn)物。
方法B在N2下向羥基中間體(0.2mmol)和碳酸銫(3eq)在2.0mL的CH3CN中的混合物中加入適當(dāng)?shù)耐榛寤锘蛲榛饣铩Ｔ趯⒒旌衔镌?0-80℃攪拌14-72小時之后，混合物用CH3CN稀釋，通過硅藻土過濾并濃縮。將殘余物用CH2Cl2稀釋并用水洗，用硫酸鎂干燥。通過制備性TLC薄層板或用CH2Cl2/MeOH結(jié)晶進(jìn)行純化，得到所需的產(chǎn)物。
方法C在N2下向羥基中間體(0.1mmol)、氫氧化鈉(1.5eq.)和N-四丁基溴化銨(0.1eq)在0.5mL的CH2Cl2和0.5mL水中的混合物中加入適當(dāng)?shù)耐榛寤铩；旌衔镌谑覝叵聰嚢?4-72小時之后，將反應(yīng)混合物濃縮并將殘余物用水洗，用硫酸鎂干燥。通過制備性TLC薄層板(用CH2Cl2/MeOH展開)或結(jié)晶進(jìn)行純化，得到所需的產(chǎn)物。
實(shí)施例61.
方法A；酚I-18和環(huán)戊基溴；14小時；制備性TLC(10％MeOH，在CH2Cl2中)；收率10％；MSm/e 453m/e(M+1)+實(shí)施例62.
方法A；酚1-18和環(huán)己基碘；40小時；制備性TLC(10％MeOH，在CH2Cl2中)；收率10％；MSm/e 467m/e(M+1)+。
實(shí)施例63.
方法B；酚I-18和3-溴代環(huán)己烯；在80℃，48小時；制備性TLC(10％MeOH，在CH2Cl2中)；收率19％；MSm/e 487m/e(M+Na)+。
實(shí)施例64.
方法A；酚1-18和溴代丙二酸二甲酯；在80℃，48小時；制備性TLC(10％MeOH，在CH2Cl2中)；收率18％；MSm/e 537m/e(M+Na)+。
實(shí)施例65.
方法A；酚I-18和4-溴-1，7-二乙氧基-庚烷；在80℃，24小時；制備性TLC(10％MeOH，在CH2Cl2中)；收率3％；MSm/e 571m/e(M+1)+實(shí)施例66和實(shí)施例67.
方法A；酚1-19和環(huán)戊基溴；在50℃，20小時；制備性TLC(10％MeOH，在CH2Cl2中)；實(shí)施例66收率(5％)；MS499m/e(M+Na)+；實(shí)施例67收率(20％)；MS 431m/e(M+Na)+。
實(shí)施例68.
在氮?dú)庀孪驍嚢璧穆然X(0.35g，0.0026mol)在二氯甲烷(8mL)中的懸浮液中加入3-甲氧甲酰基丙酰氯(0.323mL，0.0026mol)?；旌衔镏饾u地變得均勻，加入中間體I-13(0.32g，0.00087)在1，2-二氯乙烷(4mL)中的懸浮液。將反應(yīng)混合物加熱回流過夜。制備另外的?；瘎?1當(dāng)量)并將其加入到反應(yīng)混合物中。在加熱另外的3小時之后，將混合物冷卻到室溫。將反應(yīng)混合物傾倒在冰上，加入濃HCl以及另外的二氯甲烷。將混合物攪拌30分鐘，然后用二氯甲烷提取，用硫酸鎂干燥并真空濃縮，得到褐色固體(0.41g，78％收率)。向攪拌的上述化合物(100mg，0.167mmol)在THF/H2O(4mL，3∶1)的溶液中一次性加入硼氫化鈉(12.6mg，0.334mmol)。將混合物在室溫下攪拌過夜。除去反應(yīng)溶劑并向燒瓶中加入另外的水。通過過濾收集得到的沉淀物。使用硅膠上的制備性薄層色譜法進(jìn)行進(jìn)一步的純化，使用5％甲醇/氯仿作為展開溶劑，得到白色固體(52mg，52％收率)。MS(ESI)m/e 599(M+1)+。在氮?dú)庀孪蚯笆霎a(chǎn)物(25mg，0.0418mmol)的THF(6mL)溶液中一次性加入氫化鈉(5mg，0.125mmol)?；旌衔镒畛踉?℃攪拌，然后回溫到室溫。將黃色的反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋并用水洗。有機(jī)層用硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮，得到淺黃色固體。固體通過制備性薄層色譜法純化，在5％甲醇/氯仿中展開，得到產(chǎn)物(12.6mg，53％收率)。1H NMR(CDCl3)δ0.93(m，2H)，2.16(m，2H)，2.38(m，1H)，2.64(s，5H)，2.77(m，3H)，2.79(m，2H)，3.71(s，3H)，4.01(s，2H)，4.15(m，2H)，4.46(s，2H)，4.52(m，2H)，5.72(m，1H)，7.36(t，1H)，7.49(m，4H)，7.62(s，1H)，9.43(寬s，1H)；MS(ESI)m/e 567(M+1)+。
實(shí)施例69.
向氯化鋁(0.17g，1.24mmol)在1，2-二氯乙烷(5mL)中的懸浮液中加入2，2-二甲基琥珀酸酐(0.16g，1.98mmol)。將混合物攪拌20分鐘并加入中間體I-4(0.22g，9.88mmol)在1，2-二氯乙烷(4mL)中的懸浮液?；旌衔镌谟驮≈屑訜岬?0℃并過夜。加入另外的?；瘎?2當(dāng)量)并繼續(xù)加熱1小時。將反應(yīng)混合物冷卻到室溫并傾倒在冰上。加入濃HCl(2mL)，形成沉淀物。通過過濾收集固體，得到褐色固體(0.25g，85％收率)。MS(ESI)m/e 483(M+1)+。在室溫下在氮?dú)庀孪驍嚢璧那笆霎a(chǎn)物(183mg，0.38mmol)的THF(2mL)/甲醇(1mL)溶液中滴加三甲基甲硅烷基重氮甲烷(0.5mL)。反應(yīng)混合物變得混濁并且觀察到氣體的劇烈放出。將混合物在室溫下攪拌1小時。在真空中除去反應(yīng)溶劑得到黃色薄膜。將薄膜與二氯甲烷/甲醇研磨并通過過濾收集固體。固體通過硅膠上的制備性薄層色譜法純化，得到淺黃色固體(180mg，96％收率)。MS(ESI)m/e 497(M+1)+。在氮?dú)庀孪驍嚢璧那笆霎a(chǎn)物(180mg，0.362mmol)的THF(5mL)溶液中滴加硼氫化鋰(1.45mL，1.45mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌4小時。將混合物冷卻并用水淬滅。觀察到氣體的劇烈放出。在室溫下攪拌1小時之后，在真空中除去反應(yīng)溶劑，得到白色固體，將其與水研磨。通過過濾收集固體并通過硅膠上的制備性TLC薄層色譜法純化，使用10％甲醇/氯仿展開，得到褐色固體(90.3mg，53％收率)。MS(ESI)m/e 471(M+1)+。在室溫下在氮?dú)庀孪蚯笆霎a(chǎn)物(40mg，0.085mmol)在二氯甲烷(5mL)中的懸浮液中滴加三氟乙酸(6.5μl，0.085mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌4小時。在真空中除去反應(yīng)溶劑，得到棕褐色固體，其通過硅膠上的制備性薄層色譜法純化，使用5％甲醇/氯仿展開，得到褐色固體(28mg，74％收率)。1H NMR(DMSO-d6)δ1.19(d，6H)，1.73(t，1H)，2.18(m，1H)，2.84(m，2H)，3.01(m，2H)，3.59(d，1H)，3.75(d，1H)，3.82(s，3H)，4.79(s，2H)，5.16(m，1H)，6.82(d，1H)，6.89(s，1H)，7.44(d，1H)，7.53(d，1H)，7.87(s，1H)，8.19(d，1H)，8.33(s，1H)，11.56(s，1H)；MS(ESI)m/e 453(M+1)+。
實(shí)施例70.
這個化合物使用實(shí)施例68的一般方法制備。在氮?dú)庀孪驍嚢璧牡米詫?shí)施例69的酰基中間體(0.15g，0.31mmol)在THF/H2O(3∶1，8mL)中的溶液中一次性加入硼氫化鈉(47mg，1.24mmol)。在燒瓶壁上形成油狀沉淀物。將混合物在室溫下攪拌過夜。將反應(yīng)混合物在冰浴中冷卻到0℃并慢慢地加入甲醇以淬滅反應(yīng)。在真空中除去反應(yīng)溶劑，得到白色固體，通過過濾將其收集并通過硅膠上的制備性薄層色譜法純化，使用10％甲醇/氯仿展開，得到產(chǎn)物(25mg，17％收率).1HNMR(DMSO-d6)δ1.30(s，3H)，1.34(s，3H)，2.27(t，2H)，2.85(m，2H)，3.02(m，2H)，3.82(s，3H)，4.82(s，2H)，5.77(m，1H)，6.82(d，1H)，6.90(s，1H)，7.53(d，1H)，7.60(d，1H)，8.02(s，1H)，8.20(s，1H)，8.44(s，1H)，11.69(s，1H)；MS(ESI)m/e 467(M+1)+。
實(shí)施例71.
這個化合物使用實(shí)施例70的一般方法制備。制備酰化產(chǎn)物(70mg，0.141mmol)，將其懸浮在THF/H2O(8mL，3∶1)中并冷卻到0℃。向反應(yīng)混合物中一次性加入硼氫化鈉(16mg，0.423mmol)。觀察到氣體的劇烈放出。將混合物回溫到室溫并過夜?；旌衔镉靡宜嵋阴ヌ崛?，用硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮，得到白色固體。固體通過硅膠上的制備性薄層色譜法純化，使用5％甲醇/氯仿展開，得到灰白色固體(12mg，18％收率)。1H NMR(DMSO-d6)δ2.37(m，2H)，2.64-2.80(m，4H)，2.84(m，2H)，3.02(m，2H)，3.82(s，3H)，4.71(m，2H)，4.82(s，2H)，5.71(t，1H)，6.82(d，1H)，6.90(s，1H)，7.50(d，1H)，7.60(d，1H)，7.99(s，1H)，8.20(d，1H)，8.38(s，1H)，11.7(s，1H)；MS(ESI)m/e 439(M+1)+。
實(shí)施例72.
這個化合物使用實(shí)施例70的一般方法，使用3，3-二甲基戊二酸酐制備。MS(ESI)m/e 481(M+1)+。
實(shí)施例73.
使用在乙腈中的碘乙烷和碳酸銫通過實(shí)施例72的反應(yīng)制備。MS(ESI)m/e 509(M+1)+。
實(shí)施例74.
這個化合物使用實(shí)施例70的一般方法制備。MS(ESI)m/e495(M+1)+。
實(shí)施例75.
根據(jù)實(shí)施例9步驟A的操作制備?；a(chǎn)物(100mg，0.201mmol)并在室溫下在氮?dú)庀聦⑵鋺腋≡赥HF(4mL)中。向反應(yīng)混合物中滴加硼氫化鋰(0.4mL，0.806mmol，2M溶液)。在室溫下攪拌4小時之后，將混合物在冰浴中冷卻到0℃并慢慢地加入水以淬滅反應(yīng)。觀察到放出氣體并且混合物逐漸變得均勻。在真空中除去反應(yīng)溶劑，得到白色固體，將其與水研磨并通過過濾收集產(chǎn)生的沉淀物，得到灰白色固體(86mg，97％收率)。MS(ESI)m/e 443(M+1)+。向攪拌的前述制備的二醇(80mg，0.181mmol)在1，2-二氯乙烷(4mL)中的懸浮液中滴加三氟醋酐(25.5μl，0.181mmol)?；旌衔镒兊镁鶆颍瑢⑵湓诿芊夤苤性?0℃加熱過夜。將混合物冷卻到室溫并在真空中除去溶劑，留下深色固體。將固體與乙醚研磨并通過過濾收集。固體通過硅膠上的制備性薄層色譜法純化，使用5％甲醇/氯仿展開，得到褐色固體(12mg，16％收率)。1HNMR(DMSO-d6)δ1.83(m，1H)，2.02(m，2H)，2.35(m，1H)，2.86(m，2H)，3.03(m，2H)，3.83(s，3H)，3.86(m，1H)，4.07(m，1H)，4.81(s，2H)，4.97(t，1H)，6.82(d，1H)，6.90(s，1H)，7.44(d，1H)，7.53(d，1H)，7.87(s，1H)，8.19(d，1H)，8.33(s，1H)，11.56(s，1H)；MS(ESI)m/e 425(M+1)+。
實(shí)施例76.
該化合物使用與實(shí)施例75相同的方法、用中間體I-13和5-氯5-氧代戊酸甲酯制備。產(chǎn)物分離為灰白色固體(17.4mg，32％收率)。1HNMR(DMSO-d6)4.76(m，2H)，4.93(s，2H)，7.35-7.45(m，2H)，7.53(m，1H)，7.68(t，2H)，7.90(s，1H)，8.53(s，1H)，9.51(d，1H)；MS(ESI)m/e453(M+1)+。
實(shí)施例77.
該化合物使用與實(shí)施例75相同的方法、用中間體I-13和3-甲氧甲?；Ｂ戎苽洌玫交野咨腆w(8.2mg，11％)。1HNMR(DMSO-d6)δ2.01(m，4H)，2.41(m，2H)，3.51(m，2H)，3.90(m，1H)，4.08(m，2H)，4.56(s，2H)，4.75(m，2H)，4.95(s，2H)，4.98(m，1H)，735(m，1H)，7.43(m，1H)，7.51(d，1H)，7.70(m，2H)，7.90(s，1H)，8.54(s，1H)，9.50(d，1H)；MS(ESI)m/e 439(M+1)+。
實(shí)施例78.
向攪拌的氯化鋁(0.57g，4.3mmol)在1，2-二氯乙烷(6mL)中的懸浮液中加入甲氧甲酰基丙酰氯(0.529mL，4.3mmol)。反應(yīng)混合物變得均勻，向反應(yīng)混合物中加入中間體I-40(0.61g，1.72mol)在1，2-二氯乙烷(4mL)中的懸浮液。將多相的橙色混合物在油浴中加熱到60℃過夜。將混合物傾倒在冰上并加入濃HCl(2mL)。將混合物在室溫下攪拌30分鐘，然后通過過濾收集產(chǎn)生的固體并進(jìn)行空氣干燥過夜。將固體在甲醇/二氯甲烷中打漿并通過過濾收集，得到褐色固體(0.53g，73％收率)。MS(ESI)m/e 425(M+1)+。在氮?dú)庀孪蛏鲜霎a(chǎn)物(260mg，0.613mmol)在THF(5mL)中的懸浮液中滴加硼氫化鋰(1.23mL，2M，在THF中)并且觀察到氣體的劇烈放出。在HPLC顯示所有的起始原料都已經(jīng)消耗時，將反應(yīng)混合物在冰浴中冷卻到0℃并非常緩慢地加入水。觀察到氣體的劇烈放出。在放出氣體平息之后，反應(yīng)混合物變得均勻。真空除去反應(yīng)溶劑并加入另外的水。通過過濾收集沉淀物，得到褐色固體(0.18g，75％收率)。MS(ESI)m/e 399(M+1)+，381(M-H2O)+。向玻璃管中的前述化合物(43mg，0.108mmol)在二氯甲烷中的懸浮液中加入三氟醋酐(15.2μl，0.108mmol)。將反應(yīng)管密封并在油浴中加熱到80℃過夜。將反應(yīng)冷卻到室溫并在真空中除去溶劑，得到灰白色固體。將固體與乙醚研磨，通過過濾收集并通過硅膠上的制備性薄層色譜法純化，使用5％甲醇/氯仿展開，得到褐色固體(26mg，63％收率)。1H NMR(DMSO-d6)δ1.86(m，1H)，2.02(m，2H)，2.36(m，1H)，3.85(dd，1H)，4.08(dd，1H)，4.17(s，2H)，4.94(s，2H)，5.0(m，1H)7.34(m，1H)，7.36-7.56(m，2H)，7.57(d，1H)，7.68(d，1H)，7.90(s，1H)，8.50(s，1H)，9.39(d，1H)，11.87(s，1H)；MS(ESI)m/e 381(M+1)+。
實(shí)施例79.
該化合物使用與實(shí)施例78相同的方法、用4-氯-4-氧代丁酸甲酯作為?；戎苽?。分離產(chǎn)物，為棕黃色固體(36mg，34％收率)。1HNMR(DMSO-d6)δ1.65(m，4H)，1.91(m，2H)，3.60(m，1H)，4.08(d，1H)，4.17(s，2H)，4.50(d，1H)，4.94(s，2H)，7.34(t，1H)，7.40-7.47(m，2H)，7.56(d，1H)，7.68(d，1H)，7.90(s，1H)，8.50(s，1H)，9.39(d，1H)，11.86(s，1H)；MS(ESI)m/e 395(M+1)+。
實(shí)施例80.
在室溫下在氮?dú)庀孪蚵然X(0.27g，2.01mmol)在1，2-二氯乙烷(5mL)中的懸浮液中滴加5-氯-5-氧代戊酸甲酯(0.28mL，2.01mmol)。懸浮液逐漸變得均勻，將其攪拌30分鐘。將中間體I-4(0.31g，0.875mmol)在1，2-二氯乙烷(3mL)中的懸浮液加入到反應(yīng)混合物中然后將其加熱回流過夜。將反應(yīng)混合物冷卻到室溫并傾倒在冰上。加入濃HCl(2mL)并將混合物攪拌30分鐘。通過過濾收集產(chǎn)生的沉淀物，并將其在真空中干燥，得到淺橙色固體(37g，88％收率)。MS(ESI)m/e 483(M+1)+。在氮?dú)庀孪驍嚢璧那笆霎a(chǎn)物(240mg，0.498mmol)在THF(8mL)中的懸浮液中加入硼氫化鋰(1.48mL，2.97mmol，2M溶液)。觀察有氣體放出，將混合物在室溫下攪拌4小時。將混合物冷卻到0℃并用水小心地淬滅。在室溫下攪拌1小時之后，在真空中除去反應(yīng)溶劑。將得到的固體與水研磨并通過過濾收集，得到白色固體(0.21g，91％收率)。MS(ESI)m/e457(M+1)+。在氮?dú)庀略?℃下向攪拌的前述產(chǎn)物(77mg，0.168mmol)在1，2-二氯乙烷(3mL)中的懸浮液中加入三氟乙酸(23.9μl，0.169mmol)。將反應(yīng)混合物在0℃攪拌1小時，然后回溫到室溫，維持5小時。在真空中除去反應(yīng)溶劑，得到褐色固體，其通過硅膠上的制備性薄層色譜法純化，使用10％甲醇/氯仿展開，得到褐色固體(46.7mg，63％收率)。1H NMR(DMSO-d6)δ1.59-1.67(m，4H)，1.91(m，2H)，2.84(m，2H)，3.00(m，2H)，3.60(t，1H)，4.07(d，1H)，4.48(d，1H)，4.79(s，2H)，6.82(d，1H)，6.90(s，1H)，7.43(d，1H)，7.51(d，1H)，7.86(s，1H)，8.19(d，1H)，8.33(s，1H)，11.5(s，1H)；MS(ESI)m/e 439(M+1)+。
實(shí)施例81.
在氮?dú)庀孪驍嚢璧穆然X(0.36g，2.69mmol)在1，2-二氯乙烷(10mL)中的懸浮液中滴加3-(甲氧甲酰基)丙酰氯(0.33mL，2.69mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌30分鐘。加入中間體I-41(0.43g，1.08mmol)并將混合物在室溫下攪拌1小時，然后回溫到60℃過夜。加入另外的?；噭?2當(dāng)量)并將反應(yīng)混合物在60℃繼續(xù)攪拌過夜。將混合物冷卻到室溫，傾倒在冰上并加入濃HCl。將混合物攪拌1小時并通過過濾收集沉淀物，用水洗滌若干次。固體通過硅膠上的制備性薄層色譜法純化，使用5％甲醇/氯仿展開，得到產(chǎn)物(0.58g，85％收率)。MS(ESI)m/e 627(M+1)+。在室溫下在氮?dú)庀孪驍嚢璧那笆霎a(chǎn)物(0.39g，0.622mol)的THF(10mL)溶液中滴加硼氫化鋰(4.9mL，4.98mmol，1.0M溶液)。觀察到劇烈的氣體放出并且開始形成沉淀物。將反應(yīng)混合物冷卻到0℃并加入小心地加入水。在氣體的放出平息之后，在真空中除去反應(yīng)溶劑，得到白色固體。將得到的固體與水研磨并通過過濾收集，得到灰白色固體(0.23g，93％收率)。MS(ESI)m/e 487(M+1)+。在室溫下向玻璃管中的前述產(chǎn)物(130mg，0.267mmol)在1，2-二氯乙烷(4mL)中的懸浮液中加入三氟乙酸(37.3μl，0.267mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌30分鐘，然后加熱回流1小時。將混合物冷卻到室溫并在真空中除去溶劑，得到微帶灰色的白色固體。固體通過硅膠上的制備性薄層色譜法純化，使用5％甲醇/氯仿展開，得到灰白色固體(60.9mg，49％收率)。1H NMR(DMSO-d6)δ1.79-1.86(m，1H)，2.02(m，2H)，2.36(m，1H)，2.79(m，2H)，3.82(s，3H)，3.86(m，2H)，4.08(q，1H)，4.64(t，2H)，4.30(s，2H)，5.00(t，2H)，6.81(d，1H)，6.90(s，1H)，7.46(d，1H)，7.64(d，1H)，7.84(s，1H)，7.88(d，1H)，8.36(s，1H)；MS(ESI)m/e 469(M+1)+。
實(shí)施例82.
這個化合物以與實(shí)施例81相同的一般方法并使用5-氯-5-氧代戊酸甲酯制備。分離產(chǎn)物，為灰白色固體(85mg，80％收率).1HNMR(DMSO-d6)δ1.59-1.66(m，4H)，1.91(m，2H)，2.79(m，2H)，3.60(t，1H)，3.82(s，5H)，4.08(d，1H)，4.50(d，1H)，4.63(t，2H)，4.79(s，2H)，4.98(t，1H)，6.80(d，1H)，6.90(s，1H)，7.47(d，1H)，7.63(d，1H)，7.84(s，1H)，7.88(d，1H)，8.36(s，1H)；MS(ESI)m/e 483(M+1)+，505(M+Na)+。
實(shí)施例83.
在室溫下在氮?dú)庀孪驍嚢璧膶?shí)施例80(52mg，0.119mmol)在乙腈(5mL)中的懸浮液中加入碳酸銫(193mg，0.593mmol)，隨后加入溴乙烷(44.3μl，0.593mmol)。將反應(yīng)混合物在密封管中在100℃加熱1小時。將混合物冷卻到室溫，用二氯甲烷稀釋并用水洗。有機(jī)相用硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮，得到黃色薄膜。將薄膜與乙醚研磨并通過過濾收集固體。固體通過硅膠上的制備性薄層色譜法純化，使用10％甲醇/氯仿展開，得到淡黃色固體(25mg，45％收率)。1H NMR(DMSO-d6)δ1.38(t，3H)，1.53-1.77(m，4H)，1.91(m，2H)，2.81(m，2H)，3.38(m，1H)，3.82(s，3H)，4.08(d，1H)，4.50(d，1H)，4.60(m，2H)，4.79(s，2H)，6.81(d，1H)，6.90(s，1H)，7.49(d，1H)，7.62(d，1H)，7.85(s，1H)，7.90(d，1H)，8.37(s，1H)；MS(ESI)m/e 467(M+1)+。
實(shí)施例84和實(shí)施例85.
通過手性HPLC分離實(shí)施例83的對映異構(gòu)體，使用Chiralpak AD柱4.6×250mm，流速0.5mL/min，乙醇作為溶劑。實(shí)施例84以Rt為19.1分鐘進(jìn)行洗脫，MS(ESI)m/e 467(M+1)+。實(shí)施例85以Rt為24.7分鐘進(jìn)行洗脫，MS(ESI)m/e 467(M+1)+。
實(shí)施例86-91使用實(shí)施例69的一般方法、用適當(dāng)?shù)沫h(huán)狀酸酐制備。
實(shí)施例86.MS(ESI)m/e 423(M+1)+。
實(shí)施例87.MS(ESI)m/e 481(M+1)+。
實(shí)施例88.MS(ESI)m/e 481(M+1)+。
實(shí)施例89.MS(ESI)m/e 507(M+1)+。
實(shí)施例90.MS(ESI)m/e 467(M+1)+。
實(shí)施例91.MS(ESI)m/e 423(M+1)+。
實(shí)施例92-99使用實(shí)施例83的方法從實(shí)施例86制備。
實(shí)施例92.MS(ESI)m/e 451(M+1)+。
實(shí)施例93.MS(ESI)m/e 465(M+1)+。
實(shí)施例94.MS(ESI)m/e 437(M+1)+。
實(shí)施例95.MS(ESI)m/e 493(M+1)+。
實(shí)施例96.MS(ESI)m/e 463(M+1)+。
實(shí)施例97.MS(ESI)m/e 507(M+1)+。
實(shí)施例98.MS(ESI)m/e 479(M+1)+。
實(shí)施例99.MS(ESI)m/e 522(M+1)+。
實(shí)施例100-103使用實(shí)施例69的一般方法從中間體I-4和適當(dāng)?shù)沫h(huán)狀酸酐制備。
實(shí)施例100.MS(ESI)m/e 493(M+1)+。
實(shí)施例101.MS(ESI)m/e 481(M+1)+。
實(shí)施例102.MS(ESI)m/e 467(M+1)+。
實(shí)施例103.MS(ESI)m/e 467(M+1)+。
實(shí)施例104-123使用實(shí)施例83的方法從實(shí)施例80和適當(dāng)?shù)匿寤锘虻饣镏苽洹?br> 實(shí)施例104.MS(ESI)m/e 495(M+1)+實(shí)施例105.MS(ESI)m/e 453(M+1)+實(shí)施例106.MS(ESI)m/e 509(M+1)+。
實(shí)施例107.MS(ESI)m/e 523(M+1)+。
實(shí)施例108.MS(ESI)m/e 495(M+1)+。
實(shí)施例109.MS(ESI)m/e 509(M+1)+。
實(shí)施例110.MS(ESI)m/e 479(M+1)+。
實(shí)施例111.MS(ESI)m/e 611(M+1)+。
實(shí)施例112.MS(ESI)m/e 581(M+1)+。
實(shí)施例113.MS(ESI)m/e 497(M+1)+。
實(shí)施例114.MS(ESI)m/e 538(M+1)+。
實(shí)施例115.MS(ESI)m/e 552(M+1)+。
實(shí)施例116.MS(ESI)m/e 665(M+1)+。
實(shí)施例117.MS(ESI)m/e 507(M+1)+。
實(shí)施例118.MS(ESI)m/e 506(M+1)+。
實(shí)施例119.MS(ESI)m/e 481(M+1)+。
實(shí)施例120.MS(ESI)m/e 495(M+1)+。
實(shí)施例121.MS(ESI)m/e 483(M+1)+。
實(shí)施例122.MS(ESI)m/e 493(M+1)+。
實(shí)施例123.MS(ESI)m/e 507(M+1)+。
實(shí)施例124-133使用實(shí)施例80的方法，通過使實(shí)施例103與適當(dāng)?shù)匿寤锘虻饣锓磻?yīng)制備。
實(shí)施例124.MS(ESI)m/e 639(M+1)+實(shí)施例125.MS(ESI)m/e 525(M+1)+。
實(shí)施例126.MS(ESI)m/e 509(M+1)+。
實(shí)施例127.MS(ESI)m/e 625(M+1)+。
實(shí)施例128.MS(ESI)m/e 511(M+1)+。
實(shí)施例129.MS(ESI)m/e 495(M+1)+。
實(shí)施例130.MS(ESI)m/e 534(M+1)+。
實(shí)施例131.MS(ESI)m/e 481(M+1)+。
實(shí)施例132.MS(ESI)m/e 521(M+1)+。
實(shí)施例133.MS(ESI)m/e 505(M+1)+。
實(shí)施例134.s酚I-19在對實(shí)施例80所述的Friedel-Craft條件下形成C-、O-雙?；雍衔铮耘c實(shí)施例80中所述類似的方式使用硼氫化鋰將其還原成二醇。在氮?dú)庀孪驍嚢璧亩贾虚g體(1.19g，2.69mmol)在CH2Cl2(40mL)中的懸浮液中加入TFA(0.21mL，2.69mmol)。將反應(yīng)混合物攪拌2小時，然后加入另外的TFA(2當(dāng)量)。在真空中除去反應(yīng)溶劑，得到灰白色固體，將其與乙醚研磨并通過過濾收集。1H NMR(DMSO-d6)δ1.59-1.69(m，4H)，1.87-1.91(m，2H)，2.78(m，2H)，2.97(m，2H)，3.59(m，1H)，4.07(d，1H)，4.48(d，1H)，4.78(s，2H)，6.63(d，1H)，6.70(s，1H)，7.42(d，1H)，7.50(d，1H)，7.85(s，1H)，8.06(d，1H)，8.31(s，1H)，9.44(s，1H)，11.51(s，1H)。
實(shí)施例135.
步驟1.
在室溫下向N-乙基中間體I-42(510mg，1.24mmol)在二氯乙烷(DCE)(15ml)中的溶液中滴加預(yù)先形成的AlCl3(1.37g，10.31mmol)和4-(氯-甲?；?丁酸甲酯(1.42ml，10.31mmol)在DCE(10ml)中的溶液。使反應(yīng)在室溫下攪拌過夜，后處理并且提取的等分樣品的1H NMR顯示轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物。向攪拌的溶液中慢慢地加入10ml的2N HCl，并將反應(yīng)在室溫下攪拌60分鐘。通過真空過濾收集產(chǎn)生的灰白色固體并用乙醚洗滌，684mg，88％收率。MS(ESI)m/e 647(M+Na)+。
步驟2.
向0℃的得自步驟1的產(chǎn)物(684mg，1.24mmol)在20ml無水THF中的溶液中滴加6.20ml(12.36mmol)的LiBH4溶液(2.0M，在THF中)。使反應(yīng)在室溫下攪拌60小時，反應(yīng)的等分樣品的HPLC顯示轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物。將反應(yīng)蒸干并將產(chǎn)生的白色固體在水中磨碎，通過真空過濾收集并且進(jìn)行空氣干燥；540mg，93％收率。MS(ESI)m/e 477(M+H)+。
步驟3.
用注射器向0℃的得自步驟2的產(chǎn)物(530mg，1.13mmol)在10ml無水DCE中的溶液中滴加87μl的三氟乙酸。使溶液回溫到室溫過夜。反應(yīng)的等分樣品的HPLC顯示轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物。將反應(yīng)蒸干，將得到的固體與乙醚研磨并通過真空過濾收集；611mg，包含得自反應(yīng)過程的鹽，MS(ESI)m/e 475(M+Na)+。
實(shí)施例136-146的一般烷基化操作
在氮?dú)庀孪驍嚢璧膶?shí)施例134在乙腈中的懸浮液(0.04-0.06mM)中加入烷基化試劑(3-5當(dāng)量)，隨后加入碳酸銫(3-5當(dāng)量)。將混合物加熱到50-80℃并過夜。在完成時，將反應(yīng)混合物冷卻到室溫并且真空濃縮得到固體。將固體與水研磨并通過過濾收集。產(chǎn)物通過硅膠上的急驟柱色譜法、制備性硅膠板或制備性HPLC純化。
實(shí)施例136.白色固體(14.3mg，37％收率)。1H NMR(DMSO-d6)δ1.30(d，6H)，1.60-1.67(m，4H)，1.87-1.90(m，2H)，2.90(m，2H)，3.00(m，2H)，3.59(m，1H)，4.07(d，1H)，4.48(d，1H)，4.69(m，1H)，4.79(s，2H)，6.78(d，1H)，6.87(s，1H)，7.43(d，1H)，7.51(d，1H)，7.86(s，1H)，8.16(d，1H)，8.34(s，1H)，11.55(s，1H)。
實(shí)施例137.(6.52mg，14％收率)。MS(ESI)m/e 509(M+H)+。
實(shí)施例138.(15.48mg，28％收率)。MS(ESI)m/e 467(M+H)+。
實(shí)施例139.(15.90mg，2.7％收率)。MS(ESI)m/e 509(M+H)+。
實(shí)施例140.(9.16mg，20％收率)。MS(ESI)m/e 481(M+H)+。
實(shí)施例141.(20.8mg，17％收率)。MS(ESI)m/e 493(M+H)+。
實(shí)施例142.(35mg，22％收率)。1H NMR(DMSO-d6)δ0.34(m，2H)，0.58(m，2H)，1.26(m，1H)，1.63(m，4H)，2.83(m，2H)，2.99(m，2H)，3.61(m，1H)，3.88(d，2H)，4.07(d，1H)，4.48(d，1H)，4.79(s，2H)，6.79(d，1H)，6.89(s，1H)，7.43(d，1H)，7.51(d，1H)，7.87(s，1H)，8.17(d，1H)，8.32(s，1H)。
實(shí)施例143.(27.17mg，41％收率)。MS(ESI)m/e 581(M+Na)+。
實(shí)施例144.MS(ESI)m/e 492(M+1)+。
實(shí)施例145.MS(ESI)m/e 505(M+1)+。
實(shí)施例146.MS(ESI)m/e 465(M+1)+。
實(shí)施例147.MS(ESI)m/e 506(M+1)+。
實(shí)施例148.MS(ESI)m/e 587(M+1)+。
使用對實(shí)施例136-143所述的一般烷基化操作，從實(shí)施例136制備實(shí)施例149-158。
實(shí)施例149.(20.73mg，56％收率)。MS(ESI)m/e 556(M+Na)+。
實(shí)施例150.(12.04mg，26％收率)。MS(ESI)m/e 517(M+Na)+。
實(shí)施例151.(5.09mg，11％收率)。MS(ESI)m/e 503(M+Na)+。
實(shí)施例152.(6.94mg，13.7％收率)。MS(ESI)m/e 545(M+Na)+實(shí)施例153.(10.5mg，21％收率)。MS(ESI)m/e 521(M+H)+。
實(shí)施例154.(19.1mg，11.7％收率)。MS(ESI)m/e 517(M+Na)+。
實(shí)施例155.MS(ESI)m/e 512(M+1)+。
實(shí)施例156.MS(ESI)m/e 527(M+1)+。
實(shí)施例157.MS(ESI)m/e 523(M+1)+。
實(shí)施例158.MS(ESI)m/e 492(M+1)+。
實(shí)施例159.
這個化合物根據(jù)實(shí)施例158的操作制備，其中在Friedel-Craft條件下用4-氯-4-氧基丁酸甲酯將酚中間體I-19?；⒂门饸浠囘€原。在氮?dú)庀孪驍嚢璧闹虚g體二醇(0.39g，0.91mmol)在二氯甲烷(15mL)中的懸浮液中滴加TFA(0.13mL，0.91mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌4小時。在真空中除去反應(yīng)溶劑，得到白色固體，將其與乙醚研磨并通過過濾收集(0.32g，86％)。MS(ESI)m/e 441(M+H)+，463(M+Na)+。
使用對實(shí)施例136-143所述的一般烷基化條件，從實(shí)施例159制備實(shí)施例160-165。
實(shí)施例160.(15.8mg，49％)。1H NMR(DMSO-d6)δ1.84(m，1H)，2.01(m，2H)，2.36(m，1H)，2.78(m，2H)，3.39(m，2H)，3.80(s，3H)，3.85(m，1H)，4.08(m，1H)，4.13(s，3H)，4.79(s，2H)，4.98(dd，1H)，6.81(d，1H)，6.90(s，1H)，7.48(d，1H)，7.62(d，1H)，7.85(s，1H)，7.92(d，1H)，8.37(s，1H)。
實(shí)施例161.(24.3mg，32％)。1H NMR(DMSO-d6)δ1.35-1.4(m，6H)，1.83(m，1H)，2.01(m，2H)，2.36(m，1H)，2.81(m，2H)，3.28(m，2H)，3.85(m，1H)，4.10(m，3H)，4.61(m，2H)，4.79(s，2H)，4.98(m，1H)，6.79(d，1H)，6.89(s，1H)，7.48(d，1H)，7.65(d，1H)，7.85(s，1H)，7.89(d，1H)，8.36(s，1H)。
實(shí)施例162.(14.6mg，21％)。MS(ESI)m/e 467(M+H)+。
實(shí)施例163.(26mg，32％)。MS(ESI)m/e 453(M+H)+。
實(shí)施例164.
這個化合物使用實(shí)施例148-155的一般方法從實(shí)施例163開始制備(9.77mg，20％)。MS(ESI)m/e 517(M+Na)+。
實(shí)施例165.
這個化合物通過實(shí)施例163的烷基化制備，得到黃色固體(17.8mg，89％)。MS(ESI)m/e 481(M+H)+。
實(shí)施例166.
這個化合物在實(shí)施例100的步驟3中制備。在氮?dú)庀率褂门饸浠噷⑼ミ€原成二醇，得到固體，其通過硅膠上的制備性薄層色譜法純化，使用10％甲醇/氯仿展開，得到褐色固體。MS(ESI)m/e511(M+1)+。
實(shí)施例167.
向在DMF(3.5mL)中的得自實(shí)施例86的酮-酸中間體(0.3g，0.543mmol)中加入HOBt-NH2(0.413g，2.717mmol)和EDCI(0.521g，2.727mmol)。將得到的混合物在室溫下攪拌5小時并在5℃用水淬滅，將沉淀物在室溫下另外攪拌40分鐘，然后過濾，用水洗并干燥，得到酰胺中間體(0.28g，93％收率，85％純度)；MS m/e 552(M+1)，574(M+Na)。
在5℃下向在四氫呋喃(5mL)中的中間體(0.13g，0.235mmol)中加入硼氫化鋰(0.092g，4.2mmol)，然后在室溫下攪拌2小時并在0℃用水淬滅。水層用四氫呋喃和乙酸乙酯(1∶1)的混合物提取并將合并的有機(jī)層用鹽水洗，干燥并濃縮，得到粗產(chǎn)物。在室溫下將粗產(chǎn)物與四氫呋喃和乙酸乙酯的混合物研磨1小時，過濾，用乙醚洗并干燥，得到羥基-酰胺(0.09g，75％收率，79％純度)；MS m/e 534(M+1)，494(M-18)。向在二氯甲烷(25mL)中的酰胺中加入三氟乙酸(8滴)。將得到的混合物在室溫下攪拌2.5小時，然后用乙酸乙酯稀釋并真空濃縮，得到粗產(chǎn)物。粗產(chǎn)物通過硅膠柱色譜法純化(0.0074g，14％收率)；MS m/e 494(M+1)。
實(shí)施例168.
向在NMP中的使用實(shí)施例78的方法制備的酮-甲基酯中間體(0.026g，0.057mmol)中加入水合肼(20滴)。將得到的無色溶液加熱到100℃，維持4小時，用水淬滅并將固體過濾，用水洗并干燥(14mg，58％收率)；MS m/e 435(M+1)，457(M+Na)。
實(shí)施例169.
將在1-甲基-2-吡咯烷酮和乙醇的混合物中的中間體I-27(1eq)和甲氧基胺鹽酸鹽(4eq)的混合物回流2小時。真空除去乙醇并將反應(yīng)混合物用水淬滅，將得到的固體過濾，用水洗并且干燥，得到產(chǎn)物。MS m/e440(M+1)。
實(shí)施例170.
將包含I-22(100mg，0.20mmol)、Cs2CO3(91mg，0.25mmol)、對氨基苯甲醚(117mg，0.95mmol)、消旋-2，2′-雙(二苯膦)-1，1′-聯(lián)萘(20mg，0.09mmol)、和Pd(OAc)2(13mg，0.06mmol)的干燥燒瓶脫氣三次。加入干燥二甲苯(5mL)并將混合物再次脫氣三次。在加熱到125℃反應(yīng)20小時之后，將黑色溶液冷卻并在真空中除去溶劑。加入二氯甲烷(10mL)并將混合物通過硅藻土過濾，母液經(jīng)硅膠上的色譜分離(5％MeOH/CH2Cl2)。將得到的中間體(22mg)和阮內(nèi)鎳(50mg)在5mL的9∶1DMF/MeOH中在室溫下在50psi氫氣壓力下氫化4天，通過硅藻土過濾并真空濃縮。將得到的棕色固體與MeOH研磨，得到9mg(9％)，為褐色粉末mp＞300℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.37(t，J＝6.9Hz，3H)，2.81(t，J＝5.8Hz，2H)，3.27(t，J＝5.8Hz，2H)，3.72(s，3H)，3.82(s，3H)，4.56(q，J＝6.8Hz，2H)，4.70(s，2H)，6.80(dd，J＝2.6，8.7Hz，1H)，6.86(d，J＝9.1Hz，2H)，6.90(d，J＝2.7Hz，1H)，7.1(d，J＝9.1Hz，2H)，7.21(dd，J＝2.0，8.7Hz，1H)，7.52(d，J＝2.0Hz 1H)，7.56(d，J＝8.8Hz，1H)，7.78(s，1H)，7.89(d，J＝8.6Hz，1H)，8.26(s，1H)；MS(m/e)504(M+)。
實(shí)施例171.
將包含I-22(75mg，0.15mmol)、Cs2CO3(68mg，0.19mmol)、2，5-二甲氧基苯胺(100mg，0.71mmol)、消旋-2，2′-雙(二苯膦)-1，1′-聯(lián)萘(15mg，0.07mmol)、和Pd(OAc)2(10mg，0.04mmol)的干燥燒瓶脫氣三次。加入干燥二甲苯(5mL)并將混合物再次脫氣三次。在加熱到125℃反應(yīng)20小時之后，將黑色溶液冷卻并在真空中除去溶劑。加入二氯甲烷(10mL)并將混合物通過硅藻土過濾，母液經(jīng)硅膠上的色譜分離(5％MeOH/CH2Cl2)。將得到的中間體(22mg)和阮內(nèi)鎳(50mg)在5mL的9∶1DMF/MeOH中在室溫下在50psi氫氣壓力下氫化4天，通過硅藻土過濾并真空濃縮。將得到的棕色固體與甲醇研磨，得到6mg(8％)，為褐色粉末mp＞300℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.39(t，J＝7.1Hz，3H)，2.81(t，J＝6.7Hz，2H)，3.27(t，J＝6.7hz，2H)，3.63(s，3H)，3.82(s，6H)，4.57(q，J＝6.5Hz，2H)，4.71(s，2H)，6.30(dd，J＝2.9，8.7Hz，1H)，6.72(d，J＝2.8Hz，1H)，6.81(dd，J＝2.7，8.7Hz，1H)，6.89(d，7＝8.8Hz，I H)，6.90(d，J＝3.3Hz，1H)，7.28(s，1H)，7.40(dd，J＝2.1，8.7Hz，1H)，7.61(d，J＝8.8Hz，1H)，7.73(d，J＝1.8Hz，1H)，7.90(d，J＝8.7Hz，1H)，8.31(s，1H)；MS(m/e)534(M+)。
實(shí)施例172.
這個化合物通過實(shí)施例80的一般方法制備，不同之處在于在步驟1中使用硝基甲烷和二氯甲烷作為溶劑并且從二氫吲唑中間體I-20和5-氯-5-氧基戊酸甲酯開始。MS(ESI)m/e 413(M+1)+。
實(shí)施例173.
這個化合物通過實(shí)施例75的一般方法從中間體I-20制備。MS(ESI)m/e 399(M+1)+。
實(shí)施例174.
這個化合物通過實(shí)施例100的一般方法從中間體I-20制備。MS(ESI)m/e 467(M+1)+。
實(shí)施例175.
這個化合物通過實(shí)施例91和實(shí)施例102的一般方法從中間體I-20制備。MS(ESI)m/e 441(M+1)+。
實(shí)施例176.
這個化合物通過實(shí)施例103和實(shí)施例86的一般方法從中間體I-20制備。MS(ESI)m/e 441(M+1)+。
實(shí)施例177.
這個化合物通過實(shí)施例83的一般方法從實(shí)施例175和碘乙烷制備。MS(ESI)m/e 469(M+1)+。
實(shí)施例178.
這個化合物通過實(shí)施例83的一般方法從實(shí)施例175和溴代丁腈制備。MS(ESI)m/e 508(M+1)+。
實(shí)施例179-242通過對實(shí)施例83所述的一般方法從實(shí)施例172和適當(dāng)?shù)匿寤锘虻饣镏苽洹?br> 實(shí)施例179.MS(ESI)m/e 455(M+1)+實(shí)施例180.MS(ESI)m/e 441(M+1)+。
實(shí)施例181.MS(ESI)m/e 427(M+1)+。
實(shí)施例182.MS(ESI)m/e 471(M+1)+。
實(shí)施例183.MS(ESI)m/e 453(M+1)+。
實(shí)施例184.MS(ESI)m/e 485(M+1)+。
實(shí)施例185.MS(ESI)m/e 469(M+1)+。
實(shí)施例186.MS(ESI)m/e 457(M+1)+。
實(shí)施例187.MS(ESI)m/e 481(M+1)+。
實(shí)施例188.MS(ESI)m/e 455(M+1)+。
實(shí)施例189.MS(ESI)m/e 469(M+1)+。
實(shí)施例190.MS(ESI)m/e 451(M+1)+。
實(shí)施例191.MS(ESI)m/e 512(M+1)+。
實(shí)施例192.MS(ESI)m/e 467(M+1)+。
實(shí)施例193.MS(ESI)m/e 483(M+1)+。
實(shí)施例194.MS(ESI)m/e 483(M+1)+。
實(shí)施例195.MS(ESI)m/e 498(M+1)+。
實(shí)施例320.MS(ESI)m/e 483(M+1)+。
實(shí)施例196.MS(ESI)m/e 550(M+1)+。
實(shí)施例197.MS(ESI)m/e 497(M+1)+。
實(shí)施例198.MS(ESI)m/e 469(M+1)+。
實(shí)施例199.MS(ESI)m/e 469(M+1)+。
實(shí)施例200.MS(ESI)m/e 473(M+1)+。
實(shí)施例201.MS(ESI)m/e 487(M+1)+。
實(shí)施例202.MS(ESI)m/e 455(M+1)+。
實(shí)施例203.MS(ESI)m/e 455(M+1)+。
實(shí)施例204.MS(ESI)m/e 481(M+1)+。
實(shí)施例205.MS(ESI)m/e 481(1VI+1)+。
實(shí)施例206.MS(ESI)m/e 481(M+1)+。
實(shí)施例207.MS(ESI)m/e 509(M+1)+。
實(shí)施例208.MS(ESI)m/e 501(M+1)+。
實(shí)施例210.MS(ESI)m/e 497(M+1)+。
實(shí)施例211.MS(ESI)m/e 523(M+1)+。
實(shí)施例212.MS(ESI)m/e 487(M+1)+。
實(shí)施例213.MS(ESI)m/e 497(M+1)+。
實(shí)施例214.MS(ESI)m/e 469(M+1)+。
實(shí)施例215.MS(ESI)m/e 495(M+1)+。
實(shí)施例216.MS(ESI)m/e 466(M+1)+。
實(shí)施例217.MS(ESI)m/e 469(M+1)+。
實(shí)施例218.MS(ESI)m/e 469(M+1)+。
實(shí)施例209.
向?qū)嵤├?72(50mg，0.121mmol)中加入Ac2O(2mL)并將反應(yīng)混合物加熱到140℃，維持2小時。將溶液冷卻到室溫，加入Et2O，收集黃色固體并將其干燥(33mg，60％)1H NMR(DMSO-d6)δ1.75(m，9H)，2.62(s，3H)，2.88(m，2H)，3.25(m，2H)，3.89(s，3H)，5.17(s，2H)，7.44(d，1H)，7.54(d，1H)，7.87(s，1H)，8.72(s，1H)，11.72(s，1H)ppm；MS(m/e)455(M+)。
實(shí)施例219.
這個化合物通過實(shí)施例83的一般方法從實(shí)施例176和溴代丁腈制備。MS(ESI)m/e 508(M+1)+。
實(shí)施例220.
這個化合物通過實(shí)施例83的一般方法從實(shí)施例176和碘乙烷制備。MS(ESI)m/e 469(M+1)+。
實(shí)施例221-227使用對實(shí)施例83所述的方法從實(shí)施例176制備。
實(shí)施例221.MS(ESI)m/e 497(M+1)。
實(shí)施例222.MS(ESI)m/e 455(M+1)+。
實(shí)施例223.MS(ESI)m/e 481(M+1)+。
實(shí)施例224.MS(ESI)m/e 483(M+1)+。
實(shí)施例225.MS(ESI)m/e 509(M+1)+。
實(shí)施例226.MS(ESI)m/e 501(M+1)+。
實(shí)施例227.MS(ESI)m/e 515(M+1)+。
實(shí)施例228.
這個化合物通過實(shí)施例83的一般方法從實(shí)施例173和碘乙烷制備。MS(ESI)m/e 427(M+1)+。
實(shí)施例229.
這個化合物通過實(shí)施例86的一般方法從實(shí)施例174和碘丙烷制備。MS(ESI)m/e 509(M+1)+。
實(shí)施例230.
這個化合物通過實(shí)施例83的一般方法從實(shí)施例174和碘乙烷制備。MS(ESI)m/e 495(M+1)+。
實(shí)施例231.
這個化合物通過實(shí)施例83的一般方法從實(shí)施例174和溴代丁腈制備。MS(ESI)m/e 534(M+1)+。
實(shí)施例232.
這個化合物使用對實(shí)施例12-28所述的一般方法從N-酰基醛中間體I-21制備。MS(ESI)m/e 485(M+1)+。
實(shí)施例233.
使用所述脫?；椒◤膶?shí)施例232制備化合物。MS(ESI)m/e443(M+1)+。
實(shí)施例234.
使用對實(shí)施例231所述的一般方法制備該化合物。MS(ESI)m/e513(M+1)+。
實(shí)施例235.
使用對實(shí)施例233所述方法從實(shí)施例234制備該化合物。MS(ESI)m/e 471(M+1)+。
實(shí)施例236-244的一般方法將中間體I-24或I-25(1eq)和鹽酸羥胺或O-烷基羥胺鹽酸鹽在1-甲基-2-吡咯烷酮和乙醇的混合物中的混合物回流4小時，真空除去乙醇，然后用水淬滅，得到的固體經(jīng)過濾，用水洗并干燥，得到產(chǎn)物。
實(shí)施例236.MS m/e 400(M+1)實(shí)施例237.MS m/e 442(M+1)實(shí)施例238.MS m/e 453(M+1)實(shí)施例239.MS m/e 414(M+1)實(shí)施例240.MS m/e 442(M+1)實(shí)施例241.MS m/e 426(M+1)實(shí)施例242.MS m/e 426(M+1)實(shí)施例243.MS m/e 442(M+1)實(shí)施例244.MS m/e 428(M+1)。
實(shí)施例245.
中間體I-24(1eq)、甲烷磺酰肼(5eq)和對甲苯磺酸一水合物(1eq)在1-甲基-2吡咯烷酮和苯的混合物中的混合物使用迪安-斯達(dá)克分水器回流2.5小時，反應(yīng)混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅，用乙酸乙酯和四氫呋喃(1∶1)的混合物提取三次。合并的有機(jī)層用鹽水洗、干燥并濃縮，粗產(chǎn)物與四氫呋喃、乙醚和己烷的混合物研磨，得到產(chǎn)物。MS m/e463(M+1)。
實(shí)施例246-250的一般方法。
中間體甲基酮中間體I-26(1eq)和O-烷基羥胺鹽酸鹽(4eq)在1-甲基-2-吡咯烷酮和乙醇的混合物中的混合物回流2小時，在室溫下加入碳酸鉀(17eq)并加熱到65℃維持1小時，真空除去乙醇，然后反應(yīng)混合物用水淬滅，用四氫呋喃和乙酸乙酯(1∶1)的混合物提取三次。合并的有機(jī)物用鹽水洗、干燥并濃縮，得到粗產(chǎn)物，其與四氫呋喃、乙醚和己烷的混合物研磨，得到純的產(chǎn)物。
實(shí)施例246.MS m/e 470(M+1)實(shí)施例247.MS m/e 456(M+1)實(shí)施例248.MS m/e 484(M+1)實(shí)施例249.MS m/e 498(M+1)實(shí)施例250.MS m/e 509(M+1)實(shí)施例251.
使用對實(shí)施例246-250的一般方法從甲基酮中間體I-25制備該化合物。MS m/e 428(M+1)實(shí)施例252-286通過對實(shí)施例246-250所述的肟的一般合成法使用適當(dāng)?shù)腘-烷基酮中間體I-26制備實(shí)施例252-286。
實(shí)施例252.MS m/e 442(M+1)實(shí)施例253.MS m/e 484(M+1)實(shí)施例254.MS m/e 470(M+1)實(shí)施例255.MS m/e 456(M+1)實(shí)施例256.
向在硝基甲烷(5mL)中的中間體I-32(25mg，0.07mmol)中加入2-噻吩?；?75ul，0.7mmol，10eq)，然后少量多次加入氯化鋁(94mg，0.7mmol，10eq)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜，然后反應(yīng)經(jīng)濃縮，在攪拌下加入水和幾滴1N HCl。過濾收集產(chǎn)物，將其溶于二氯甲烷/甲醇中，通過制備性TLC純化，用10％甲醇/二氯甲烷洗脫。收集所需條帶，與二氯甲烷/甲醇攪拌，過濾并濃縮。樣品在80℃真空干燥過夜。MS m/e 495(M+1)。使用對實(shí)施例246-249所述的一般方法從噻吩基酮中間體和鹽酸羥胺制備實(shí)施例256。MS m/e 544(M+1)。
實(shí)施例257.MS m/e 456(M+1)實(shí)施例258.MS m/e 442(M+1)實(shí)施例259.MS m/e 456(M+1)實(shí)施例260.MS m/e 470(M+1)實(shí)施例261.MS m/e 484(M+1)實(shí)施例262.MS m/e 498(M+1)實(shí)施例263.MS m/e 428(M+1)實(shí)施例264.MS m/e 442(M+1)實(shí)施例265.MS m/e 456(M+1)實(shí)施例266.MS m/e 470(M+1)實(shí)施例267.MS m/e 490(M+1)實(shí)施例268.MS m/e 499(M+1)實(shí)施例269.MS m/e 470(M+1)實(shí)施例270.MS m/e 484(M+1)實(shí)施例271.MS m/e 414(M+1)實(shí)施例272.MS m/e 428(M+1)實(shí)施例273.MS m/e 456(M+1)實(shí)施例274.MS m/e 471(M+1)實(shí)施例275.MS m/e 499(M+1)實(shí)施例276.MS m/e 485(M+1)實(shí)施例277.MS m/e 546(M+1)實(shí)施例278.MS m/e 562(M+1)實(shí)施例279.MS m/e 511(M+1)實(shí)施例280.MS m/e 497(M+1)實(shí)施例281.MS m/e 539(M+1)
實(shí)施例282.MS m/e 525(M+1)實(shí)施例283.MS m/e 567(M+1)實(shí)施例284.MS m/e 553(M+1)實(shí)施例285.MS m/e 595(M+1)實(shí)施例286.MS m/e 581(M+1)實(shí)施例287.
中間體I-28-1(98.2mg，0.2mmol)、Pd(OAc)2(13.4mg，0.06mmol)、BINAP(56mg，0.09mmol)、Cs2CO3(91mg，0.28mmol)和對甲氧基苯胺(118mg，0.96mmol)在5.0ml鄰二甲苯中的混合物在N2下回流18小時，然后進(jìn)行HPLC，將反應(yīng)冷卻到室溫，用CH2Cl2稀釋，通過硅藻土過濾并用CH2Cl2洗滌，濃縮并通過閃色譜法用含5％MeOH的CH2Cl2純化，制備性TLC得到35mg(33％)3-取代的氰基酯。MS534m/e(M+H)+。該3-取代的氰基酯(25mg，0.046mmol)、阮內(nèi)Ni(過量)和5.0mL的DMF和0.5mL的甲醇的混合物在50psi H2下在Parr裝置中在室溫氫化過夜，反應(yīng)通過HPLC監(jiān)控完成，過濾除去阮內(nèi)鎳，濃縮溶劑并通過二氧化硅色譜法純化產(chǎn)物(5％MeOH，在CH2Cl2中)，得到16.0mg(71％)產(chǎn)物。MS492m/e(M+H)+。
實(shí)施例288.
通過實(shí)施例287的一般方法制備該化合物，使用中間體I-28-1(98.2mg，0.2mmol)、Pd(OAc)2(13.4mg，0.06mmol)、BINAP(56mg，0.09mmol)、Cs2CO3(91mg，0.28mmol)和N-甲基苯胺(104μL，0.96mmol)在5.0ml的鄰二甲苯中。獲得3-取代的氰基酯(60mg，58％)。MS518m/e(M+H)+。根據(jù)實(shí)施例287所述對3-取代的氰基酯(50mg，0.097mmol)進(jìn)行氫化，得到33mg(72％)的產(chǎn)物。MS476m/e(M+H)+。
實(shí)施例289通過實(shí)施例287的一般方法制備該化合物，使用中間體I-28-1(98.2mg，0.2mmol)、Pd(OAc)2(13.4mg，0.06mmol)、BINAP(56mg，0.09mmol)、Cs2CO3(91mg，0.28mmol)和2，5-二甲氧基苯胺(147mg，0.96mmol)在5.0ml鄰二甲苯中。獲得3-取代的氰基酯(45mg，40％)中間體。MS564m/e(M+H)+。根據(jù)實(shí)施例287所述對3-取代的氰基酯(40.0mg，0.07mmol)進(jìn)行氫化，得到31mg(85％)的產(chǎn)物。MS522m/e(M+H)+。
使用對實(shí)施例287-289所述的一般方法從氰基-酯中間體1-28和適當(dāng)?shù)谋桨分苽鋵?shí)施例290-306。
實(shí)施例290.MS m/e 492(M+1)實(shí)施例291.MS m/e 522(M+1)實(shí)施例292.MS m/e 522(M+1)實(shí)施例293.MS m/e 492(M+1)實(shí)施例294.MS m/e 492(M+1)實(shí)施例295.MS m/e 521(M+1)實(shí)施例296.MS m/e 520(M+1)實(shí)施例297.MS m/e 560(M+1)實(shí)施例298.MS m/e 522(M+1)實(shí)施例299.MS m/e 548(M+1)實(shí)施例300.MS m/e 522(M+1)實(shí)施例301.MS m/e 506(M+1)實(shí)施例302.MS m/e 480(M+1)實(shí)施例303.MS m/e 492(M+1)實(shí)施例304.MS m/e 506(M+1)實(shí)施例305.MS m/e 506(M+1)實(shí)施例306.MS m/e 546(M+1)實(shí)施例307.
使用N-丙基氰基-酯中間體I-28-2和丁內(nèi)酰胺，使用對實(shí)施例287-289所述的偶合和還原環(huán)化方法制備該化合物。MS m/e 454(M+1)。
實(shí)施例308
使用N-異丁基氰基-酯中間體I-28-4和2-氧代-3，4，5-三氫咪唑，使用對實(shí)施例287-289所述的偶合和還原環(huán)化方法制備該化合物。MS m/e469(M+1)。
中間體I-29-1的合成。
步驟1向在130mL丙酮中的1g(2.7mmol)中間體I-30中加入3.7mL 10NNaOH，然后加入1.22mL(12.2mmol)的2-碘丙烷。反應(yīng)加熱回流48小時然后濃縮，加入水，產(chǎn)物用二氯甲烷提取，用鹽水洗滌。有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，在80℃真空干燥，得到830mg(75％收率)的N-異丙基產(chǎn)物；MS m/e 413(M+H)。
步驟2在室溫向在15mL AcOH中的得自步驟1的1.32g(3.2mmol)中間體中滴加409μl(6.41mmol，2eq)的70％HNO3。反應(yīng)加熱到80℃反應(yīng)2小時并在室溫放置過夜，過濾收集固體，用水和乙醚洗滌，在80℃真空干燥，得到1.1g 77％收率)的硝基中間體；MS m/e 458(M+H)。
步驟3在氮?dú)鈿夥障孪蛟?0ml DMF/13mL MeOH中的得自步驟2的1.1g(2.47mmol)的硝基中間體中加入幾刮鏟阮內(nèi)鎳，反應(yīng)混合物在50psi下在Parr裝置攪拌48小時，通過硅藻土過濾溶液，真空濃縮，與乙醚懸浮和攪拌過夜，得到800mg的中間體I-29-1，為灰白色固體(86％收率)；MS m/e 386(M+H)。
實(shí)施例309.
向在1mL正丁醇中的20mg(0.52mmol)中間體I-29-1中加入7mg(0.6)的2-氯嘧啶，反應(yīng)加熱回流過夜，然后反應(yīng)混合物濃縮，與水?dāng)嚢瑁^濾并在硅膠制備性TLC板上洗脫，使用9％MeOH/CH2Cl2。收集產(chǎn)物，與二氯甲烷/丙酮攪拌，過濾，濃縮，在80℃真空干燥樣品過夜，得到11.4mg，為黃色固體，47％收率，MS m/e 464(M+H)。
使用對實(shí)施例309的一般方法制備實(shí)施例310-318。
實(shí)施例310.MS m/e 464(M+1)實(shí)施例311.MS m/e 478(M+1)實(shí)施例312.MS m/e 464(M+1)實(shí)施例313.MS m/e 508(M+1)實(shí)施例314.MS m/e 463(M+1)實(shí)施例315.MS m/e 546(M+1)實(shí)施例316.MS m/e 506(M+1)實(shí)施例317.MS m/e 506(M+1)實(shí)施例318.MS m/e 492(M+1)實(shí)施例319.
將氰基酯中間體I-30(500mg，1.4mmol)、10N NaOH(3mL)、3-溴環(huán)己烯(1mL)在丙酮(30mL)中的混合物攪拌回流12小時，減壓除去丙酮，加入過量的水，過濾收集產(chǎn)物。MS(ES+)m/e 451(M+1)。將中間體在DMF/MeOH(50mL，9∶1)和2鏟RaNi在Parr裝置上氫化12小時。過濾除去催化劑，減壓除去溶劑。向殘余物中加入甲醇，通過加入水使產(chǎn)物沉淀，得到580mg的中間產(chǎn)物。MS(ES+)m/e 411(M+1)。在氮?dú)鈿夥障孪驍嚢璧南惹暗闹虚g產(chǎn)物(450mg，1.1mmol)在二氯甲烷(100mL)中的懸浮液中加入3-(甲氧甲?；?丙酰氯(1.5mL，11mmol)，然后加入氯化鋁(1.5g，11mmol)，反應(yīng)在室溫下攪拌過夜，收集固體，加入到冰水中，研磨并收集。產(chǎn)物在硅膠上進(jìn)行色譜法(CH2Cl2/MeOH；95/5)。MS(ES+)m/e 539(M+1)。通過對實(shí)施例93所述的一般方法使用硼氫化鈉用于還原和使用在二氯甲烷中的TFA用于環(huán)化形成THP環(huán)。
MS(ES+)m/e 495(M+1)。
實(shí)施例321.
在氮?dú)鈿夥障孪驍嚢璧穆然X(0.49g，3.69mmol，10equiv.)在二氯甲烷(3mL)、硝基甲烷(2mL)中的溶液中加入環(huán)戊基?；?0.45mL，3.69mmol，10當(dāng)量)。溶液在室溫下攪拌15分鐘，向反應(yīng)混合物中加入固體的二氫吲唑模板(0.12g，3.69mmol，1當(dāng)量)，在室溫下24小時后，將反應(yīng)混合物冷卻到0℃并用10％HCl淬滅，產(chǎn)物從溶液中沉淀析出，過濾收集(0.15g，97％收率)。1H NMR(DMSO-d6)δ1.55(m，1H)，1.67(m，2H)，1.83(m，3H)，1.97(m，2H)，2.88(dd，2H)，3.26(dd，2H)，3.87(s，3H)，4.004(m，1H)，4.89(s，2H)，7.62(d，1H)，8.09(s，1H)，8.51(s，1H)，8.91(s，1H)，11.91(s，1H)；MS(ESI)m/e 425(M+H)+。
實(shí)施例322.
在氮?dú)鈿夥障孪驍嚢璧牡米詫?shí)施例321的產(chǎn)物(126mg，0.297mmol，1當(dāng)量)在THE(8mL)中的懸浮液中滴加硼氫化鋰(1.5mL，2.97mmol，10當(dāng)量)，觀察到強(qiáng)烈放出氣體，反應(yīng)混合物逐漸變得均勻，加入另外的硼氫化鋰(1.5mL，2.97mmol，10當(dāng)量)，混合物攪拌過夜，當(dāng)通過HPLC觀察到?jīng)]有起始原料時，將混合物冷卻到0℃并緩慢和小心地用水淬滅，真空除去溶劑，得到棕色固體(110mg，87％收率)。固體樣品(40mg)通過制備性薄層色譜法在硅膠上純化，使用10％甲醇/二氯甲烷，得到產(chǎn)物，為灰白色固體(11.6mg，29％收率)。1H NMR(DMSO-d6)δ1.23(m，2H)，1.43(m，1H)，1.55(m，3H)，1.73(m，1H)，2.21(m，1H)，2.86(dd，2H)，3.23(dd，2H)，3.88(s，3H)，4.42(m，1H)，4.77(s，2H)，5.07(d，1H)，7.40(d，1H)，7.48(d，1H)，7.82(s，8.34(s，1H)，8.88(s，1H)，11.41(s，1H)；MS(ESI)m/e 427(M+H)+。
實(shí)施例323.
向攪拌的得自實(shí)施例322的產(chǎn)物(70mg，0.164mmol，1當(dāng)量)在二氯甲烷(8mL)中的懸浮液中加入三氟乙酸(63.21L，0.820mmol，5當(dāng)量)，然后加入三乙基硅烷(0.13mL，0.820mmol，5當(dāng)量)，反應(yīng)混合物變得均勻并在室溫下攪拌過夜，真空除去反應(yīng)溶劑，得到褐色固體，固體通過制備性薄層色譜法純化，使用10％甲醇/二氯甲烷，得到褐色固體(12.3mg，18％收率).1H NMR(DMSO-d6)δ1.25(m，2H)，1.50(m，2H)，1.65(m，4H)，2.19(m，1H)，2.74(d，2H)，2.86(dd，2H)，3.22(dd，2H)，3.86(s，3H)，4.77(s，2H)，7.26(d，1H)，7.45(d，1H)，7.69(s，1H)，8.34(s，1H)，8.88(s，1H)，11.38(s，1H)；MS(ESI)m/e 411(M+H)+。
實(shí)施例324.
使用對實(shí)施例321所述的一般方法制備該化合物。MS m/e439(M+1)。
實(shí)施例325.
使用對實(shí)施例322-323所述的一般方法制備該化合物。MS m/e425(M+1)。
實(shí)施例326.
使用對實(shí)施例39所述一般方法使用1-三丁基甲錫烷基環(huán)戊烯和3-溴代中間體制備該化合物。MS m/e 395(M+1)。
實(shí)施例327.
使用對實(shí)施例39的一般方法，使用1-三丁基甲錫烷基環(huán)戊烯和中間體I-28-1制備該化合物。得到的產(chǎn)物經(jīng)過RaNi/H2氫化，產(chǎn)物通過硅膠色譜法純化。MS m/e 439(M+1)。
實(shí)施例328.
使用中間體I-31-1，使用對實(shí)施例9所述相同方法制備該化合物。MS m/e 425(M+1)。
實(shí)施例329.
使用N-仲丁基中間體，使用對實(shí)施例328所述相同的方法制備該化合物。MS m/e 481(M+1)。
實(shí)施例330.
步驟1向中間體I-32(95mg，0.28mmol)在無水二氯甲烷(15mL)和硝基甲烷(10mL)中的溶液中加入3-氯丙酰氯(0.24mL，2.51mmol)，然后加入氯化鋁(335mg，2.52mmol)。反應(yīng)攪拌20分鐘，直到LC-MS和HPLC顯示反應(yīng)完成。反應(yīng)通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮，向剩余固體中加入水(50mL)和1N HCl(3mL)，混合物在室溫下攪拌1小時，過濾固體并用水(150mL)洗滌。剩余固體溶于二氯甲烷并轉(zhuǎn)移到分離漏斗中，在該漏斗中用飽和NaHCO3水溶液、鹽水洗滌，然后用MgSO4干燥，過濾后，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮有機(jī)層，剩余固體通過硅膠色譜法純化(95/5CH2Cl2/MeOH)，得到淺黃色固體；(14mg，029mmol).1H NMR(DMSO-d6)8.8998(s，1H)，8.5374(s，1H)，8.4863(s，1H)，8.1163(d，1H，J＝6.57Hz)，7.8673(d，1H，J＝8.84Hz)，4.9332(s，2H)，4.5450(d，2H，J＝7.07)，4.0058(t，2H，J＝6.315)，3.8758(s，3H)，3.7388(t，2H，J＝5.81)，3.4572(t，2H，J＝6.32)，2.8429(t，2H，J＝7.075)，2.1434(m，1H)，0.8167(d，6H，J＝6.82)；MS m/e 475(M+H+)。
向得自步驟1的中間體(9mg，0.019mmol)在吡啶(1mL)中的溶液中加入鹽酸羥胺(10mg，0.144mmol)，加入另外的吡啶(5mL)，反應(yīng)在室溫下攪拌20小時，反應(yīng)加熱到116℃，在116℃攪拌二小時后，HPLC顯示反應(yīng)完成，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮反應(yīng)，然后通過硅膠色譜法純化(97/3CH2Cl2/MeOH)，得到固體(9.4mg，0.021mmol，100％收率)。1HNMR(CHCl3)8.8935(s，1H)，8.1584(s，1H)，7.7629(dd，1H，J＝1.51，8.58)，7.4800(d，1H，J＝8.59)，6.1555(s，1H)，4.8954(s，2H)，4.5418(t，2H，J＝9.98)，4.4112(d，2H，J＝7.57)，3.9774(m，4H)，2.9837(t，2H，J＝7.325)，2.2552(m，1H)，0.8938(d，6H，J＝6.82)；MS m/e 454(M+H+)。
實(shí)施例332.
向攪拌的3-氨基中間體I-29-2(25mg，0.065mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液中加入異硫氰酸苯酯(12μL，0.098mmol)和吡啶(8μL，0.095mmol)。反應(yīng)加熱到50℃，持續(xù)24小時，冷卻到室溫后，通過過濾收集得到的沉淀物并干燥，得到19mg(56％)的所需產(chǎn)物。1HNMR(DMSO-d6)δ9.83(s，1H)，9.72(s，1H)，8.86(s，1H)，8.39(s，1H)，7.99(s，1H)，7.66(m，1H)，7.50(m，3H)，7.34(m，2H)，7.12(m，1H)，4.73(m，2H)，4.56(m，2H)，3.86(s，3H)，3.47(m，2H)，2.84(m，2H)，1.84(m，2H)，0.93(m，3H)；MS(m/e)521(M+1)。
實(shí)施例333.
使用4-甲基苯基異硫氰酸酯采用對實(shí)施例332的一般方法制備該化合物。MS(m/e)551(M+1)。
實(shí)施例369.
向攪拌的3-氨基中間體I-29-2(25mg，0.065mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液中加入氯代硫代甲酸甲酯(11μL，0.130mmol)、吡啶(30μL，0.371mmol)，在室溫下攪拌24小時后，過濾得到的沉淀物，干燥，得到26mg(87％)的所需產(chǎn)物。1H NMR(DMSO-d6)δ10.35(s，1H)，8.85(s，1H)，8.38(s，1H)，8.13(s，1H)，7.64-7.54(m，2H)，4.71(s，2H)，4.52(m，2H)，3.86(s，3H)，3.45(m，2H)，3.44(s，3H)，2.83(m，2H)，1.81(m，2H)，0.89(m，3H)；MS(m/e)460(M+1)。
實(shí)施例370.
使用3-氨基中間體I-29-2和氯代硫代甲酸乙酯采用對實(shí)施例369所述的一般方法制備該化合物。MS(m/e)474(M+1)。
使用如下所述的方法A-D之一制備化合物331、334-357、359-368、371-380、384-386。
方法A.
實(shí)施例356.
向在2mL二氯甲烷/6.3μl吡啶中的中間體I-29-1(20mg，0.052mmol)中加入10μl(0.078mmol，1.5eq)的4-甲基苯基異氰酸酯，反應(yīng)在室溫?cái)嚢柽^夜，過濾掉固體，用醚洗滌，樣品在80℃真空干燥過夜，得到17mg(59％收率)，為灰白色固體，MS m/e 535(M+H)。
使用方法A制備以下化合物。
實(shí)施例331.MS m/e 535(M+H)。
實(shí)施例334.MS m/e 549(M+H)。
實(shí)施例335.MS m/e 505(M+H)。
實(shí)施例336.MS m/e 535(M+H)。
實(shí)施例337.MS m/e 519(M+H)。
實(shí)施例338.MS m/e 549(M+14)。
實(shí)施例339.MS m/e 519(M+H)。
實(shí)施例340.MS m/e 549(M+H)。
實(shí)施例341.MS m/e 549(M+H)。
實(shí)施例342.MS m/e 537(M+H)。
實(shí)施例343.MS m/e 537(M+H)。
實(shí)施例344.MS m/e 537(M+H)。
實(shí)施例345.MS m/e 535(M+H)。
實(shí)施例346.MS m/e 549(M+H)。
實(shí)施例347.MS m/e 549(M+H)。
實(shí)施例348.MS m/e 523(M+H)。
實(shí)施例349.MS m/e 523(M+H)。
實(shí)施例350.MS m/e 523(M+H)。
實(shí)施例351.MS m/e 537(M+H)。
實(shí)施例352.MS m/e 537(M+H)。
實(shí)施例353.MS m/e 537(M+H)。
實(shí)施例354.MS m/e 537(M+H)。
實(shí)施例355.MS m/e 521(M+H)。
實(shí)施例356.MS m/e 535(M+H)。
實(shí)施例357.MS m/e 505(M+H)。
實(shí)施例359.MS m/e 539(M+H)。
實(shí)施例360.MS m/e 539(M+H)。
實(shí)施例361.MS m/e 583(M+H)。
實(shí)施例362.MS m/e 523(M+H)。
實(shí)施例363.MS m/e 551(M+H)。
實(shí)施例364.MS m/e 519(M+H)。
實(shí)施例365.MS m/e 548(M+H)。
實(shí)施例366.MS m/e 523(M+H)。
實(shí)施例367.MS m/e 539(M+H)。
實(shí)施例368.MS m/e 537(M+H)。
實(shí)施例371.MS m/e 548(M+H)。
實(shí)施例372.MS m/e 539(M+H)。
實(shí)施例373.MS m/e 584(M+H)。
實(shí)施例374.MS m/e 519(M+H)。
實(shí)施例375.MS m/e 511(M+H)。
實(shí)施例376.MS m/e 524(M+H)。
實(shí)施例377.MS m/e 591(M+H)。
實(shí)施例378.MS m/e 591(M+H)。
實(shí)施例379.MS m/e 591(M+H)。
實(shí)施例380.MS m/e 551(M+H)。
實(shí)施例384.MS m/e 551(M+H)。
實(shí)施例385.MS m/e 553(M+H)。
實(shí)施例386.MS m/e 598(M+H)。
方法B實(shí)施例358.
向攪拌的3-氨基中間體I-29-2(25mg，0.0649mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液中加入N-甲基-N-苯基氨基甲酰氯(66mg，0.389mmol)和吡啶(80μL，0.989mmol)。反應(yīng)加熱到48℃，持續(xù)58小時，在冷卻到室溫之后，真空濃縮反應(yīng)，殘余物通過制備性薄層色譜法純化(CH2Cl2∶MeOH 10∶1)，得到24mg(71％)的所需產(chǎn)物。1H NMR(DMSO-d6)δ8.45(s，1H)，8.36(s，1H)，8.16(s，1H)，7.97(s，1H)，7.57-7.24(m，7H)，4.68(s，2H)，4.50(m，2H)，3.86(s，3H)，3.45(m，2H)，3.32(s，3H)，2.83(m，2H)，1.80(m，2H)，0.89(m，3H)；MS(m/e)519(M+1)。
使用對實(shí)施例396的方法制備實(shí)施例397-401和403。
實(shí)施例396.
向攪拌的中間體I-29-4(25mg，0.063mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液中加入氯甲酸苯酯(0.125mmol)和吡啶(20μL，0.247mmol)。在室溫下攪拌3小時之后，過濾得到的沉淀物并干燥，得到28mg(91％)的所需產(chǎn)物。MS m/e 520(M+H)。
實(shí)施例397.MS m/e 550(M+H)。
實(shí)施例398.MS m/e 538(M+H)。
實(shí)施例399.MS m/e 506(M+H)。
實(shí)施例400.MS m/e 536(M+H)。
實(shí)施例401.MS m/e 524(M+H)。
實(shí)施例403.MS m/e 506(M+H)。
方法C三氯乙酰胺中間體在室溫下向300mg(0.78mmol)的胺中間體I-29-1在30mL CH2Cl2/95μl吡啶中加入174μl(1.56mmol，2eq)三氯乙酰氯，反應(yīng)攪拌過夜，濃縮，與水?dāng)嚢瑁^濾，固體用乙醚洗，收集樣品并在80℃高真空干燥，得到392mg的產(chǎn)物(95％收率)。1HNMR(DMSO-d6)δ10.86(s，1H)，8.79(s，1H)，8.43(s，1H)，8.21(s，1H)，7.86(d，1H)，7.78(d，1H)，5.27(m，1H)，4.75(m，2H)，3.87(s，3H)，3.43(m，2H)，2.81(m，2H)，1.63(d，6H)。MS m/e 530(M+1)。
實(shí)施例381.
向在1mL DMF中的20mg(0.038mmol)三氯乙酰胺中間體中加入8mg(0.06mmol，1.5eq)碳酸鉀，之后加入7.2μl(0.06mmol，1.5eq)的2-(氨基乙基)吡咯烷。反應(yīng)在80℃加熱過夜，真空濃縮，與水?dāng)嚢?，過濾并收集。產(chǎn)物通過制備性硅膠薄層板純化，用10％甲醇/CH2Cl2洗脫，收集純的產(chǎn)物，與溶劑攪拌，過濾，濃縮，在80℃高真空干燥。1HNMR(DMSO-d6)δ8.77(s，1H)，8.72(s，1H)，8.35(s，1H)，8.03(s，1H)，7.68(d，1H)，7.34(d，1H)，6.16(m，1H)，5.20(m，1H)，4.69(s，2H)，3.86(s，3H)，3.30(m，11H)，2.78(m，2H)，1.71(m，3H)，1.58(d，6H).MS m/e526(M+1)。
使用對實(shí)施例381所述的方法C制備以下實(shí)施例。
實(shí)施例382.MS m/e 540(M+1)。
實(shí)施例383.MS m/e 500(M+1)。
實(shí)施例387.MS m/e 569(M+1)。
實(shí)施例388.MS m/e 534(M+1)。
實(shí)施例389.MS m/e 534(M+1)。
實(shí)施例390.MS m/e 533(M+1)。
實(shí)施例391.MS m/e 523(M+1)。
實(shí)施例392.MS m/e 547(M+1)。
實(shí)施例393.MS m/e 548(M+1)。
方法DN-對硝基苯基碳酸酯中間體向在50mL CH2Cl2/152μl吡啶中的484mg(1.26mmol)胺中間體I-29-1中加入254mg(1.26mmol，1.5eq)的4-硝基苯基氯甲酸酯。反應(yīng)在室溫?cái)嚢柽^夜，然后真空濃縮，用碳酸氫鈉洗滌，收集產(chǎn)物，用水洗，在80℃高真空干燥，得到616mg的產(chǎn)物(89％收率)。1H NMR(DMSO-d6)δ10.48(s，1H)，8.78(s，1H)，8.38(m，1H)，8.12(s，1H)，7.82(d，1H)，7.75(m，2H)，7.58(m，3H)，5.24(m，1H)，4.69(s，2H)，3.87(s，3H)，3.39(m，2H)，2.81(m，2H)，1.60(d，6H).MSm/e 551(M+1)。
實(shí)施例394.
向在2mL THF中的30mg(0.055mmol)N-硝基苯基碳酸酯中間體中加入12μl(0.082mmol，1.5eq)的N，N，N-三甲基-1，3-丙二胺，反應(yīng)加熱到40℃，持續(xù)2小時并濃縮。粗產(chǎn)物通過制備性薄層板純化，用10-20％甲醇/CH2Cl2洗脫，收集純的產(chǎn)物，與溶劑攪拌，過濾并濃縮，在80℃高真空樣品。1H NMR(DMSO-d6)δ9.07(s，1H)，8.77(s，1H)，8.35(s，1H)，7.97(s，1H)，7.68(d，1H)，7.45(d，1H)，5.20(m，1H)，4.69(s，2H)，3.86(s，3H)，2.91(m，3H)，2.78(m，2H)，2.3(m，11H)，1.72(m，3H)，1.59(d，6H)。MS m/e 528(M+1)。
實(shí)施例395.
通過對實(shí)施例394所述的方法使用對硝基苯基碳酸酯中間體和N，N，N-三甲基乙二胺制備該化合物。MS m/e 514(M+1)。
實(shí)施例396.
向25mg(0.045mmol)的N-對硝基苯基中間體中加入5001 N-哌啶基乙醇，反應(yīng)在室溫?cái)嚢?小時，用二氯甲烷稀釋，用水/鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，粗產(chǎn)物通過制備性薄層板純化，用8-10％MeOH/CH2Cl2洗脫，收集純產(chǎn)物，與溶劑攪拌，過濾并濃縮，在80℃高真空干燥樣品。NMR(DMSO-d6)δ9.80(s，1H)，8.77(s，1H)，8.36(s，1H)，8.10(s，1H)，7.72(d，1H)，7.50(d，1H)，5.20(m，1H)，4.78(s，2H)，4.19(m，2H)，3.86(s，3H)，2.78(m，2H)，2.41(m，4H)，1.59(d，6H)，1.40(m，10H)。MS m/e541(M+1)。
實(shí)施例402.
向攪拌的3-氨基中間體I-29-2(25mg，0.0649mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液中加入二甲基氨基磺酰氯(35μl，0.325mmol)和吡啶(100μL，1.24mmol)。反應(yīng)加熱到48℃，持續(xù)58小時，在冷卻到室溫之后，真空濃縮反應(yīng)，殘余物通過制備性薄層色譜法純化(CH2Cl2∶MeOH為10∶1)，得到22mg(69％)的所需產(chǎn)物。1H NMR(DMSO-d6)δ9.74(s，1H)，8.86(s，1H)，8.38(s，1H)，7.72(s，1H)，7.64(d，1H)，7.37(d，1H)，4.71(s，2H)，4.52(m，2H)，3.86(s，3H)，3.45(m，2H)，2.84(m，2H)，2.70(s，6H)，1.82(m，2H)，0.91(m，3H)；MS(m/e)493(M+1)。
實(shí)施例404-430的一般方法。
O-硝基苯基碳酸酯中間體步驟1酚中間體I-33-1(192mg，0.525mmol)和對硝基苯基碳酸酯(314mg，1.03mmol)在DMF(4mL)中的混合物加熱到100℃，持續(xù)20小時，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，將殘余物提取到CH2Cl2中，用NaHCO3水溶液洗滌，MgSO4干燥有機(jī)層，過濾，蒸發(fā)，得到的殘余物通過柱色譜法純化(硅膠，3％MeOH，在CH2Cl2中)，得到產(chǎn)物(156mg，56％).1H NMR(CDCl3)δ8.86(s，1H)，8.34(d，2H，J＝9.1)，7.69(d，1H，J＝2.1)，7.53(d，2H，J＝9.1)，7.49，(d，1H，J＝8.8)，7.41，(d，1H，J＝8.8)，6.01(s，1H)，4.84(s，2H)，4.62(q，2H，J＝7.1)，3.96(s，3H)，3.55(t，2H，8.0)，3.01(t，2H，J＝8.0)，1.55(t，3H，J＝7.1).MS m/e 538(M+H)。
碳酸酯中間體在四氫呋喃(2mL)中的懸浮液用胺(2.5eq)處理并升溫到40℃，持續(xù)2小時，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，將殘余物提取進(jìn)CH2Cl2中并用NaOH的稀水溶液洗滌，MgSO4干燥有機(jī)層，過濾并蒸發(fā)，得到的殘余物通過與水(2×1mL)乙醚(2×1mL)研磨進(jìn)行純化。
實(shí)施例404.MS m/e 541(M+H)。
實(shí)施例405.MS m/e 529(M+H)。
實(shí)施例406.MS m/e 521(M+H)。
實(shí)施例407.MS m/e 569(M+H)。
實(shí)施例408.MS m/e 548(M+H)。
實(shí)施例409.MS m/e 549(M+H)。
實(shí)施例410.MS m/e 538(M+H)。
實(shí)施例411.MS m/e 535(M+H)。
實(shí)施例412.MS m/e 537(M+H)。
實(shí)施例413.MS m/e 541(M+H)。
實(shí)施例414.MS m/e 563(M+H)。
實(shí)施例415.MS m/e 539(M+H)。
實(shí)施例416.MS m/e 560(M+H)。
實(shí)施例417.MS m/e 543(M+H)。
實(shí)施例418.MS m/e 552(M+H)。
實(shí)施例419.MS m/e 537(M+H)。
實(shí)施例420.MS m/e 551(M+H)。
實(shí)施例421.MS m/e 563(M+H)。
實(shí)施例422.MS m/e 524(M+H)。
實(shí)施例423.MS m/e 590(M+H)。
實(shí)施例424.MS m/e 535(M+H)。
實(shí)施例425.MS m/e 549(M+H)。
實(shí)施例426.MS m/e 591(M+H)。
實(shí)施例427.MS m/e 535(M+H)。
實(shí)施例428.MS m/e 577(M+H)。
實(shí)施例429.MS m/e 619(M+H)。
實(shí)施例430.MS m/e 617(M+H)。
實(shí)施例431.
使用對實(shí)施例172的相同方法從中間體I-34開始制備該化合物。MS m/e 413(M+1)。
根據(jù)對實(shí)施例179-195所述的一般方法使用適當(dāng)?shù)匿寤锘虻饣飶膶?shí)施例431開始制備以下的實(shí)施例432-442。
實(shí)施例432.MS m/e 469(M+H)。
實(shí)施例433.MS m/e 469(M+H)。
實(shí)施例434.MS m/e 481(M+H)。
實(shí)施例435.MS m/e 441(M+H)。
實(shí)施例436.MS m/e 455(M+H)。
實(shí)施例437.MS m/e 455(M+H)。
實(shí)施例438.MS m/e 427(M+H)。
實(shí)施例439.MS m/e 467(M+H)。
實(shí)施例440.MS m/e 485(M+H)。
實(shí)施例441.MS m/e 471(M+H)。
實(shí)施例442.MS m/e 457(M+H)。
實(shí)施例443.
使用對實(shí)施例289所述的相同方法從N-異丙基中間體I-35和2，5-二甲氧基苯胺制備該化合物；MS m/e 522(M+H)。
實(shí)施例444.
通過對實(shí)施例309的一般方法使用中間體I-37制備該化合物。MSm/e 478(M+H)。
實(shí)施例445.
通過對實(shí)施例236-244的一般方法使用中間體I-38制備該化合物。MS m/e 442(M+H)。
實(shí)施例446.
通過對實(shí)施例236-244的一般方法使用中間體I-38制備該化合物。MS m/e 456(M+H)。
實(shí)施例447.
通過對實(shí)施例287的一般方法使用中間體I-37制備該化合物。MSm/e 477(M+H)。
實(shí)施例448.
通過對實(shí)施例447的一般方法使用中間體I-37制備該化合物。MSm/e 450(M+H)。
應(yīng)用本發(fā)明的化合物可用作，特別是，治療劑。具體地，化合物可用于激酶抑制，諸如例如trk、VEGFR、PDGFR、PKC、MLK、DLK、Tie-2、FLT-3、和CDK1-6。本發(fā)明的不同化合物表現(xiàn)出優(yōu)于本領(lǐng)域中公開的那些化合物的提高的藥學(xué)性質(zhì)和改善的在哺乳動物中的藥代動力學(xué)性質(zhì)。本發(fā)明的化合物表現(xiàn)出優(yōu)于本領(lǐng)域中公開的那些化合物的提高的藥學(xué)性質(zhì)，包括增加的MLK和DLK雙重抑制活性、或增加的VEGFR和Tie-2雙重抑制活性、以及改善的在哺乳動物中的藥代動力學(xué)性質(zhì)。例如，本發(fā)明的化合物，包括其中R3、R4、R5、和R6中的至少一個為NR11R32或任選被取代的-(亞烷基)x-雜環(huán)烷基的那些(其中雜環(huán)烷基不包括未被取代的N-嗎啉基、N-哌啶基、或N-硫代嗎啉基，其中所述亞烷基任選被一到三個R10基團(tuán)取代)，已經(jīng)表現(xiàn)出增加的MLK和DLK抑制活性。在另一個實(shí)施例中，本發(fā)明的化合物，包括其中R3、R4、R5、和R6中的至少一個為NR11R33的那些，表現(xiàn)出增加的VEGFR和Tie-2抑制活性。
在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供治療或預(yù)防如本文公開的那些疾病和病癥的方法，其包括對需要這種治療或預(yù)防的主體給藥治療有效量的本發(fā)明的化合物。
在另外的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供抑制trk激酶活性的方法，包括提供足夠產(chǎn)生有效抑制的量的本發(fā)明的化合物。具體地，trk的抑制意味著在例如前列腺疾病如前列腺癌和良性前列腺增生、以及炎癥如神經(jīng)病學(xué)炎癥和慢性關(guān)節(jié)炎炎癥的治療中的應(yīng)用。在優(yōu)選實(shí)施方案著，trk激酶受體為trk A。
大多數(shù)癌癥對于血管形成具有無限制的需要，血管形成過程是形成新血管的過程。最有力的血管生成細(xì)胞因子為血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)，對于VEGF/VEGF受體(VEGFR)拮抗劑的開發(fā)已有實(shí)質(zhì)性的研究。受體酪氨酸激酶(RTK)抑制劑可以在晚期預(yù)治療的乳腺癌和結(jié)腸癌和卡波西肉瘤的患者中有廣譜抗癌活性?？赡苁沁@些藥物可在早期(輔助劑)和晚期癌癥的治療中起作用。血管形成對于實(shí)體瘤的進(jìn)行性生長和存活的重要性是公知的。越來越多的數(shù)據(jù)顯示，血管形成也參與血液惡性腫瘤的病理生理學(xué)中。最近，作者報(bào)導(dǎo)了在患有急性骨細(xì)胞性白血病(AML)的患者的骨髓中增加的血管形成和在誘導(dǎo)化療之后患者實(shí)現(xiàn)完全緩解(CR)時骨髓微血管密度的正?；?。腫瘤的血管形成取決于特異性遞質(zhì)的表達(dá)，所述遞質(zhì)引發(fā)產(chǎn)生新微血管形成的動作的級聯(lián)。這其中，VEGF(血管內(nèi)皮生長因子)、FGF(成纖維細(xì)胞生長因子)在實(shí)體瘤中的新血管形成的誘導(dǎo)中起到關(guān)鍵作用。這些細(xì)胞因子在體內(nèi)刺激內(nèi)皮細(xì)胞的遷移和增殖并且誘導(dǎo)血管形成。最近的數(shù)據(jù)顯示這些遞質(zhì)在血液惡性腫瘤中也有重要作用。分離出的AML胚細(xì)胞過度表達(dá)VEGF和VEGF受體2。因此，VEGF/VEGFR-2通道可以促進(jìn)白血病胚細(xì)胞以自泌和旁泌方式生長。因此，新血管形成和血管生成性遞質(zhì)/受體可能是用于抗血管生成和抗白血病治療策略的有前途的靶標(biāo)。因此，在其它實(shí)施方案中，本發(fā)明提供治療或預(yù)防其中VEGFR激酶活性有助于病理學(xué)狀況的血管生成性病癥的方法，該方法包括提供本發(fā)明的化合物，給用量足夠?qū)е卵苌尚詢?nèi)皮生長因子受體接觸到抑制有效量的化合物。VEGFR的抑制意味著在例如血管生成性病癥如實(shí)體瘤癌癥、子宮內(nèi)膜異位癥、黃斑變性、視網(wǎng)膜病、糖尿病性視網(wǎng)膜病、牛皮癬、成血管細(xì)胞瘤、以及其它的眼部疾病和癌癥中的實(shí)用性。
FLT3，受體酪氨酸激酶(RTK)類別III的成員，除在造血干細(xì)胞、腦、胎盤和肝臟表達(dá)之外，還以高比例在急性髓細(xì)胞性白血病(AML)和B-譜系急性淋巴細(xì)胞性白血病(ALL)細(xì)胞的表面上優(yōu)先表達(dá)。FLT3及其配體的相互作用已經(jīng)表明不僅在正常的造血細(xì)胞的、而且在白血病細(xì)胞的存活、增殖和分化中起重要作用。FLT3基因的突變作為近膜(juxtamembrane，JM)域編碼序列的內(nèi)部銜接重復(fù)(ITD)首先被報(bào)導(dǎo)，隨后作為激酶域內(nèi)D835的錯義突變被報(bào)導(dǎo)。ITD-和D835-突變主要在AML中發(fā)現(xiàn)，并且它們的頻率分別為患有AML的成人的約20和6％。因此，F(xiàn)LT3基因的突變迄今為止是被報(bào)導(dǎo)在AML中涉及的最頻繁的遺傳學(xué)變化。對于迄今為止公開的在充分記錄的患者的幾個大規(guī)模研究已經(jīng)證明，ITD突變與白細(xì)胞增多和差的預(yù)后強(qiáng)烈相關(guān)。FLT3酪氨酸激酶的抑制劑化合物在治療白血病中有應(yīng)用。本發(fā)明提供用于治療以對FLT3抑制有應(yīng)答為特征的病癥的方法，該方法包括提供足夠產(chǎn)生FLT3抑制的量的本發(fā)明的化合物。
血小板衍生生長因子(PDGF)為鑒定的第一多肽生長因子中的一種，其通過細(xì)胞表面酪氨酸激酶受體(PDGF-R)傳遞信號以刺激不同的細(xì)胞功能，包括生長、增殖、和分化。后來，已經(jīng)鑒定了幾種相關(guān)基因，構(gòu)成了配體的家族(主要是PDGF A和B)和它們的同源受體(PDGF-Rα和β)。迄今為止，PDGF表達(dá)已經(jīng)在許多不同的實(shí)體瘤(從成膠質(zhì)細(xì)胞瘤到前列腺癌)中有表現(xiàn)，在這些不同的腫瘤類型中，PDGF信號的生物學(xué)作用可以不同，從癌細(xì)胞生長的自泌刺激到涉及相鄰基質(zhì)細(xì)胞的更精細(xì)的旁泌相互作用和甚至是血管形成。因此，在另外的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供治療或預(yù)防其中PDGFR活性有助于病理學(xué)狀況的方法，該方法包括提供本發(fā)明的化合物，提供的量足夠產(chǎn)生血小板衍生生長因子受體接觸到抑制有效量的化合物。PDGFR的抑制意味著在例如瘤形成；類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；慢性關(guān)節(jié)炎；肺纖維化；骨髓纖維化；傷口愈合異常；具有心血管端點(diǎn)的疾病如動脈粥樣硬化、再狹窄、血管成形術(shù)后再狹窄；等等的不同形式中的應(yīng)用。
在另外的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供治療或預(yù)防其中MLK活性有助于病理學(xué)狀況的方法，所述病理學(xué)狀況如上述列舉的那些，其中該方法包括提供本發(fā)明的化合物，提供的量足夠?qū)е翸LK受體接觸到抑制有效量的化合物。MLK的抑制意味著在例如其中MLK起病理學(xué)作用的癌癥形式以及在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的應(yīng)用。
在其它實(shí)施方案中，本發(fā)明提供治療以營養(yǎng)因子應(yīng)答性細(xì)胞的異?；钚詾樘卣鞯牟“Y的方法，該方法包括提供本發(fā)明的化合物，提供的量足夠?qū)е聽I養(yǎng)因子細(xì)胞受體接觸到有效活性誘導(dǎo)量的化合物。在某些優(yōu)選實(shí)施方案中，營養(yǎng)因子應(yīng)答性細(xì)胞的活性為ChAT活性。
成纖維細(xì)胞生長因子(FGFR)是在胚胎發(fā)育過程中和在成人組織中由多種細(xì)胞類型合成的多肽家族的成員。已經(jīng)在正常和惡性細(xì)胞中檢測到FGFR，并且其牽涉的生物學(xué)事件包括促有絲分裂活性和血管生成性活性，其隨之在細(xì)胞分化和發(fā)育中有決定性作用。為了活化信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，F(xiàn)GFR結(jié)合于成纖維細(xì)胞生長因子(FGF)和硫酸乙酰肝素(HS)蛋白多糖，以形成生物學(xué)基礎(chǔ)的三元復(fù)合物。基于這些考慮，能夠通過與FGFR的直接相互作用而阻斷信號級聯(lián)放大的抑制劑可以具有抗血管生成和隨后的抗癌活性。因此，本發(fā)明提供治療以FGF應(yīng)答性細(xì)胞的異?；钚詾樘卣鞯牟“Y的方法，該方法包括提供本發(fā)明的化合物，提供的量足夠?qū)е翭GFR接觸到有效活性誘導(dǎo)量的化合物。
本本發(fā)明的化合物還可以通過促進(jìn)神經(jīng)元的存活而對營養(yǎng)因子應(yīng)答性細(xì)胞的功能和存活有積極的作用。例如，對于如膽堿能神經(jīng)元的存活，如果被處理的群體比未經(jīng)處理的群體具有相對更大的功能性周期，則與在沒有這種化合物存在時的膽堿能神經(jīng)元的群體相比時，本發(fā)明的化合物可保持處于死亡危險下(由于例如損傷、疾病狀況、變性條件或自然的進(jìn)展)的膽堿能神經(jīng)元群體的存活。
多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病的特征在于神經(jīng)元細(xì)胞即將死亡、受到傷害、官能上受損、經(jīng)歷軸索變性、處于死亡危險下等等。這些神經(jīng)變性疾病和病癥包括但不限于阿爾茨海默氏?。贿\(yùn)動神經(jīng)元病癥(如肌萎縮性側(cè)索硬化)；帕金森氏?。荒X血管病癥(如，中風(fēng)、缺血)；亨廷頓舞蹈?。籄IDS癡呆；癲癇；多發(fā)性硬化；外周神經(jīng)病，包括糖尿病性神經(jīng)病變和化療誘導(dǎo)的周圍神經(jīng)病、AID相關(guān)性周圍神經(jīng)??；興奮性氨基酸誘導(dǎo)的病癥；和與腦或脊髓的震蕩性或穿刺性損傷有關(guān)的病癥。
在其它優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物可用于治療或預(yù)防多發(fā)性骨髓瘤和白血病，其包括但不限于急性髓細(xì)胞性白血病、慢性髓細(xì)胞性白血病、急性淋巴細(xì)胞性白血病、和慢性淋巴細(xì)胞性白血病。
在另外的實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物還可用于治療與ChAT活性降低、或與脊髓運(yùn)動神經(jīng)元的死亡和損傷有關(guān)的病癥，還可應(yīng)用于例如與中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)的細(xì)胞程序死亡的細(xì)胞死亡有關(guān)的疾病和應(yīng)用于炎性疾病。ChAT催化神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿的合成并且其被認(rèn)為為是功能性膽堿能神經(jīng)元的酶促標(biāo)識物。功能性神經(jīng)元也能夠存活。神經(jīng)元存活通過定量分析染料(如，鈣黃綠素AM)經(jīng)由存活神經(jīng)元的特異性吸收和酶轉(zhuǎn)化而進(jìn)行分析。本文中所述的化合物也可在治療涉及惡性細(xì)胞增殖的疾病狀況如多種癌癥的治療中得到應(yīng)用。
本發(fā)明另外的實(shí)施方案涉及本文中所述的任何化合物及其立體異構(gòu)體或可藥用鹽在治療和/或預(yù)防上述狀況、疾病和病癥中任一種中的應(yīng)用。另外的實(shí)施方案涉及本文中所述的化合物及其立體異構(gòu)體或可藥用鹽在制備用于治療和/或預(yù)防所述狀況、病癥和疾病的藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明的化合物具有重要的功能性藥理學(xué)活性，其在多種情況中得到應(yīng)用，包括研究和治療領(lǐng)域。為了便于陳述和為了不限制這些化合物可以被表征的應(yīng)用范圍，本發(fā)明的化合物的活性通常描述如下A.酶活性的抑制B.對營養(yǎng)因子應(yīng)答性細(xì)胞的功能和/或存活的作用C.對炎癥相關(guān)性應(yīng)答的抑制D.對與過度增生性狀態(tài)有關(guān)的細(xì)胞生長的抑制E.對試驗(yàn)性程序性運(yùn)動神經(jīng)元死亡的抑制。
酶活性的抑制可以使用例如VEGFR抑制(如，VEGFR2抑制)、MLK抑制(如，MLK1、MLK2或MLK3抑制)、PDGFR激酶抑制、NGF刺激的trk磷酸化作用、PKC抑制、或trk酪氨酸激酶抑制試驗(yàn)進(jìn)行測定。可以使用以下試驗(yàn)的任一種確定對營養(yǎng)因子應(yīng)答性細(xì)胞如，神經(jīng)元譜系的細(xì)胞的功能和/或存活的作用(1)培養(yǎng)的脊髓膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶(″ChAT″)試驗(yàn)；(2)培養(yǎng)的脊神經(jīng)后根神經(jīng)節(jié)(″DRG″)神經(jīng)突伸展試驗(yàn)；(3)培養(yǎng)的基底前腦神經(jīng)元(“BFN”)ChAT活性試驗(yàn)。可以使用吲哚胺2，3-加雙氧酶(“IDO”)mRNA試驗(yàn)確定對炎癥相關(guān)性響應(yīng)的抑制。對與過度增生性狀況有關(guān)的細(xì)胞生長的抑制可以通過測量感興趣的細(xì)胞系(如在前列腺癌的情況中的AT2細(xì)胞系)的生長而進(jìn)行測定。對試驗(yàn)性程序性運(yùn)動神經(jīng)元死亡的抑制可以在卵中使用胚胎期的小雞軀體運(yùn)動神經(jīng)元進(jìn)行評價，該細(xì)胞在胚胎的第6和10天之間經(jīng)歷自然發(fā)生的死亡，并分析由本文公開的化合物介導(dǎo)的對這種自然發(fā)生的細(xì)胞死亡的抑制。
本發(fā)明的化合物對酶活性的抑制可以使用例如以下試驗(yàn)測定VEGFR抑制試驗(yàn)MLK抑制試驗(yàn)PKC活性抑制試驗(yàn)trkA酪氨酸激酶活性抑制試驗(yàn)Tie-2抑制試驗(yàn)CDK1-6抑制試驗(yàn)在全細(xì)胞制劑中對NGF刺激的trk磷酸化作用的抑制血小板衍生生長因子受體(PDGFR)抑制試驗(yàn)。
以下提出可用于本發(fā)明的試驗(yàn)的說明。它們并非意在限制公開的范圍，也不應(yīng)該將它們看作是對公開范圍的限制。
對trkA酪氨酸激酶活性的抑制使用先前(Angeles等人，Anal.Biochem.，23649-55，1996)描述的基于ELISA的試驗(yàn)測定選擇的本發(fā)明的化合物抑制桿狀病毒表達(dá)的人trkA細(xì)胞質(zhì)域的激酶活性的能力。簡要而言，對96孔微量滴定板涂布底物溶液(重組人磷脂酶C-γ1/谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶融合蛋白(Rotin等人，EMBO J.，11559-567，1992)。在包含50mM Hepes，pH 7.4、40μM ATP、10mM MnCl2、0.1％BSA、2％DMSO和不同濃度的抑制劑的100μl試驗(yàn)混合物中進(jìn)行抑制研究。反應(yīng)通過加入trkA激酶開始，并且允許其在37℃進(jìn)行15分鐘。然后加入磷酸酪氨酸的抗體(UBI)，隨后加入第二種結(jié)合酶的抗體，堿性磷酸酶標(biāo)記的山羊抗小鼠IgG(Bio-Rad)。通過增強(qiáng)的檢測系統(tǒng)(Gibco-BRL)測量結(jié)合的酶的活性。在GRaphPad Prism中使用S形劑量-反應(yīng)(可變斜率)方程分析抑制數(shù)據(jù)。產(chǎn)生激酶活性50％抑制的濃度稱為“IC50”。
對血管內(nèi)皮生長因子受體激酶活性的抑制使用上述trkA激酶ELISA試驗(yàn)所述操作測定選擇的本發(fā)明的化合物對桿狀病毒表達(dá)的VEGF受體(人flk-1、KDR、VEGFR2)激酶域的激酶活性的抑制作用。將包括50mM Hepes，pH 7.4、40μM ATP、10mMMnCl2、0.1％BSA、2％DMSO、和不同濃度的抑制劑的激酶反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)移到PLC-γ/GST-涂層板上。加入VEGFR激酶并允許反應(yīng)在37℃進(jìn)行15分鐘。通過加入抗磷酸酪氨酸抗體(UBI)進(jìn)行磷酸化產(chǎn)物的檢測。加入第二種結(jié)合酶的抗體用于捕捉抗體磷酸化的PLC-γ/GST復(fù)合物。通過增強(qiáng)的檢測系統(tǒng)(Gibco-BRL)測量結(jié)合的酶的活性。在GraphPad Prism中使用S形劑量-反應(yīng)(可變斜率)方程分析抑制數(shù)據(jù)。
對混合譜系激酶-1舌性的抑制使用如對于蛋白激酶C所述的Millipore Multiscreen TCA“in-plate”形式(Pitt & Lee，J.Biomol.Screening，147-51，1996)評價MLK1的激酶活性。簡要而言，每個50μl的試驗(yàn)混合物包含20mMHepes，pH 7.0、1mM EGTA、10mM MgCl2、1mM DTT、25mMβ-甘油磷酸鹽、60μM ATP、0.25μCi[γ-32P]ATP、0.1％BSA、500μg/ml髓磷脂堿性蛋白(UBI#13-104)、2％DMSO、1μM試驗(yàn)化合物、和1μg/ml的桿狀病毒GST-MLK1KD。將樣品在37℃培養(yǎng)15分鐘。反應(yīng)通過加入冰冷的50％TCA被終止，使蛋白質(zhì)在4℃下沉淀30分鐘。然后用冰冷的25％TCA洗板。加入Supermix閃爍雞尾酒，并使板平衡1-2小時，然后使用Wallace MicroBeta 1450 PLUS閃爍計(jì)數(shù)器計(jì)數(shù)。
帶有雙亮氨酸拉鏈的激酶試驗(yàn)測定化合物抑制包含激酶域和亮氨酸拉鏈的重組桿狀病毒人DLK的激酶活性的能力。使用時間分辨熒光讀出器(PerkinElmer ApplicationNote 1234-968)在384孔FluoroNunc板(Cat#460372)中測量活性。對板涂布30μl的蛋白質(zhì)底物MKK7(Merritt等人，1999)，濃度為20μg/ml，在Tris緩沖的鹽水(TBS)中。每個30μl的試驗(yàn)包含20mM MOPS(pH7.2)、15mM MgCl2、0.1mM Na3VO4、1mM DTT、5mM EGTA、25mMβ-甘油磷酸鹽、0.1％BSA、100μM ATP、和2.5％DMSO。通過加入10ng/ml的GST-hDLKKD/LZ開始反應(yīng)。對于IC50的測定，對于每種化合物產(chǎn)生10點(diǎn)的劑量反應(yīng)曲線。將板在37℃培養(yǎng)30分鐘，通過加入100mMEDTA終止反應(yīng)。使用銪標(biāo)記的抗磷酸蘇氨酸(Wallac #AD0093；在3％BSA/T-TBS中稀釋1∶10000)檢測產(chǎn)物。在4℃過夜進(jìn)行捕獲之后，加入50μl增強(qiáng)溶液(Wallac #1244-105)并將板溫和地?cái)噭?分鐘。然后使用時間分辨熒光(TRF)模式在Multilabel Reader(VictoR2 Model #1420-018或Envision Model #2100)中測量得到的溶液的熒光。使用GtaphPadPRISM分析抑制數(shù)據(jù)。還參見Merritt，S.E.、Mata，M.、Nihalani，D.、Zhu，C.、Hu，X.、和Holzman，L.B.(1999)，The Mixed Lineage KinaseDLK utilizes MKK7 and not MKK4 as Substrate.，J.Biol.Cherra.，274，10195-10202。
Tie-2酪氨酸激酶試驗(yàn)使用對trkA所述的ELISA的改進(jìn)法(Angeles等人，1996)測定化合物抑制重組桿狀病毒人His6-Tie2細(xì)胞質(zhì)域的激酶活性的能力。將384孔板用于單點(diǎn)篩選，而各IC50在96孔板上進(jìn)行。對于單點(diǎn)篩選，將每個條型編碼的384孔Costar High Binding板(Cat #3703)用50μl/孔的在Tris緩沖鹽水(TBS)中的10μg/ml底物溶液(重組人GST-PLC-γ；Rotin等人，1992)涂布。在包含50mM HEPES(pH 7.2)、40μM ATP、10mMMnCl2、2.5％DMSO、0.05％BSA、和200ng/ml His6-Tie2CD的50μl試驗(yàn)混合物中測定Tie2活性。對于IC50測定，試驗(yàn)如上所述運(yùn)行，但是在96孔Costar High Binding板(Cat #3703)中進(jìn)行并使用雙倍體積。對于每種化合物產(chǎn)生10個點(diǎn)的劑量反應(yīng)曲線。使激酶反應(yīng)在37℃下進(jìn)行20分鐘。加入檢測抗體，為在封閉緩沖劑[具有0.05％Tween-20的TBS中的3％BSA]中以1∶2000稀釋的N1-Eu抗磷酸酪氨酸(PT66)抗體(Wallac #AD0041)。在37℃培養(yǎng)一小時之后，加入50μl的增強(qiáng)溶液(Wallac #1244-105)并將板溫和地?cái)嚢?。然后使用時間分辨熒光(TRF)模式在Multilabel Reader(Victora Model #1420-018或Envision Model#2100)中測量得到的溶液的熒光。使用ActivityBase分析抑制數(shù)據(jù)并且使用XLFit產(chǎn)生IC50曲線。引用的參考文獻(xiàn)如下1.Angeles，T.S.、Steffler，C.、Bartlett，B.A.、Hudkins，R.L.、Stephens，R.M.、Kaplan，D.R.、和Dionne，C.A.(1996)，Enzyme-linkedimmunosorbent assay for trkA tyrosine kinase activity.，Anal.Bochesn.236，49-55。
2.Rotin，D.、Margolis，B.、Mohammadi，M.、Daly，R.J.、Daum，G.、Li，N.、Fischer，E.H.、Burgess，W.H.、Ullrich，A.、Schlessinger，J.(1992)、SH2 domains prevent tyrosine dephosphorylation of the EGF receptoridentification of Tyr992 as the high-affinity binding site for SH2 domainsof phospholipase C-y.，EMBO J.11，559-567。
劑量和制劑對于治療目的，本發(fā)明的化合物可以通過產(chǎn)生活性劑與主體體內(nèi)藥物作用位點(diǎn)接觸的任何方式給藥?；衔锟赏ㄟ^通常用于藥物的任何常規(guī)方法給藥，作為單獨(dú)的治療劑或與其它治療劑諸如例如鎮(zhèn)痛藥組合。優(yōu)選本發(fā)明的化合物以治療有效量給藥，用于治療有需要的主體中的本文中所述的疾病和病癥。
治療有效量可以由作為本領(lǐng)域技術(shù)人員的在場診斷醫(yī)生通過常規(guī)技術(shù)容易地測定。有效劑量根據(jù)多種因素而定，包括疾病或病癥的類型和進(jìn)展程度、特定患者的總體健康狀態(tài)、所選化合物的相對的生物學(xué)效力、活性劑與適當(dāng)賦形劑的制劑、和給藥途徑。典型地，化合物以較低的劑量水平給藥，并且逐漸增加，直到實(shí)現(xiàn)所需的效果。
典型的劑量范圍為每天約0.01mg/kg體重到約100mg/kg體重，優(yōu)選的劑量為每天約0.01mg/kg體重到約10mg/kg體重。對于成年人優(yōu)選的日劑量包括約25、50、100、和200mg，在人類兒童中使用等效劑量?；衔锟梢砸环N或多種單位劑量形式給藥。約1到約500mg的單位劑量范圍每天給藥一到四次，優(yōu)選約10mg到約300mg，每天兩次。在描述有效劑量的替代方法中，口服單位劑量為在主體中實(shí)現(xiàn)約0.05到20μg/ml、優(yōu)選約1到20μg/ml的血清水平所必需的。
可通過與一種或多種可藥用賦形劑混合將本發(fā)明的化合物配制為藥物組合物。賦形劑根據(jù)選擇的給藥途徑和標(biāo)準(zhǔn)的藥學(xué)實(shí)踐進(jìn)行選擇，如在例如RemiRagtoaThe Scieizce and Practice of Pharmacy，第二十版，Gennaro，A.R.編著，Lippincott Williams & WilkinsPhiladelphia，PA，2000中描述的。組合物可配制為活性劑的控制和/或延遲釋放，如在快速溶解的、限制釋放的、或緩釋的制劑中。這種控釋或延長釋放的組合物可以利用例如生物相容的、生物可降解的丙交酯聚合物、丙交酯/乙交酯共聚物、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、或本領(lǐng)域中已知的其它固體或半固體聚合物基質(zhì)。
組合物可制備為用于通過口服方式；非腸道方式，包括靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、和皮下的途徑；局部或透皮方式；透粘膜方式，包括直腸、陰道、舌下和口頰的途徑；經(jīng)眼方式；或吸入方式給藥。優(yōu)選地，組合物制備為用于口服給藥，特別是以片劑、膠囊或糖漿劑的形式；用于非腸道給藥，特別是以液體溶液、懸浮液或乳液的形式；用于鼻內(nèi)給藥，特別是粉末、滴鼻劑、或氣霧劑的形式；或用于局部給藥，如霜劑、膏劑、溶液、懸浮液、氣霧劑、粉末的形式；等等。
用于口服給藥，片劑、丸劑、粉末、膠囊、錠劑等可包含以下的一種或多種稀釋劑或填料如淀粉或纖維素；粘合劑如微晶纖維素、明膠、或聚乙烯吡咯烷酮；崩解劑如淀粉或纖維素衍生物；潤滑劑如滑石或硬脂酸鎂；助流劑如膠體二氧化硅；甜味劑如蔗糖或糖精；或調(diào)味劑如薄荷或櫻桃調(diào)味劑。膠囊可以包含任一種前述列舉的賦形劑，并且可以另外包含半固體或液體載體，如聚乙二醇。固體口服劑型也可具有糖、蟲膠、或腸吸收劑的包衣。液體制劑可為水性或油性懸浮液、溶液、乳液、糖漿劑、酏劑等的形式，或者作為用于在應(yīng)用之前與水或其它適當(dāng)?shù)慕橘|(zhì)重新組成的干燥產(chǎn)物存在。這種液體制劑可以包含常規(guī)的添加劑，如表面活性劑、助懸劑、乳化劑、稀釋劑、甜味劑和調(diào)味劑、染料和防腐劑。
組合物也可以非腸道給藥。用于注射應(yīng)用的可接受的藥物形式包括例如無菌水溶液、或懸浮液。含水載體包括醇和水的混合物、緩沖介質(zhì)等等。非水溶劑包括醇和二醇，如乙醇、和聚乙二醇；油類，如植物油；脂肪酸和脂肪酸酯等等。可以加入的其它組分包括表面活性劑，如羥基丙基纖維素；等滲劑，如氯化鈉；液體和營養(yǎng)補(bǔ)充劑；電解質(zhì)補(bǔ)充劑；控制活性化合物釋放的試劑，如單硬脂酸鋁和多種共聚物；抗菌劑，如三氯叔丁醇、或酚；緩沖劑等等。非腸道制劑可以被包含在安瓿、一次性注射器或多劑量的小瓶中。用于活性化合物的其它可能有用的非腸道遞送系統(tǒng)包括乙烯-醋酸乙烯酯共聚物粒子、滲透泵、可植入的輸注系統(tǒng)、和脂質(zhì)體。
其它可能的給藥方式包括吸入用制劑，其包括如干粉、氣霧劑、或滴劑的形式。它們可為包含例如聚氧乙烯-9-十二烷基醚、甘膽酸鹽和去氧膽酸鹽的水溶液，或用于以滴鼻劑方式給藥的油性溶液，或用于鼻內(nèi)應(yīng)用的凝膠劑。用于局部應(yīng)用的制劑為膏劑、霜劑、或凝膠劑的形式。典型地，這些形式包括載體，如礦脂、羊毛脂、十八烷醇、聚乙二醇、或它們的組合；和乳化劑如十二烷基硫酸鈉，或膠凝劑如黃蓍膠。適合于透皮給藥的制劑可作為離散的貼片存在，為儲庫型系統(tǒng)或微儲庫系統(tǒng)、粘合劑擴(kuò)散受控式系統(tǒng)或基質(zhì)分散型系統(tǒng)。用于口頰給藥的制劑包括例如錠劑或香錠劑，并且也可包括調(diào)味基質(zhì)如蔗糖或阿拉伯膠、和其它賦形劑如甘膽酸鹽。優(yōu)選適合于直腸給藥的制劑作為具有基于固體的載體如可可脂的單位劑量的栓劑存在，并且可以包括水楊酸鹽。
如本領(lǐng)域技術(shù)人員理解的，根據(jù)上述教導(dǎo)，本發(fā)明可能有許多改進(jìn)和變體。因此，應(yīng)該理解，在權(quán)利要求的范圍內(nèi)，本發(fā)明可以不同于本文中的具體描述進(jìn)行實(shí)踐，本發(fā)明的范圍旨在包括所有這種變體。
權(quán)利要求
1.式I的化合物 其中環(huán)A和環(huán)B獨(dú)立地并且各自與它們連接的碳原子一起選自(a)其中1到3個碳原子可被氮原子代替的亞苯基環(huán)；和(b)5元芳香環(huán)，其中(1)一個碳原子可被氧、氮、或硫原子代替；(2)兩個碳原子可被一個硫原子和一個氮原子、一個氧原子和一個氮原子、或兩個氮原子代替；或(3)三個碳原子可被三個氮原子、一個氧原子和兩個氮原子、或一個硫原子和兩個氮原子代替；A1和A2獨(dú)立地選自H、H；H、OR；H、SR；H、N(R)2；和其中A1和A2一起形成選自＝O、＝S、和＝NR的部分的基團(tuán)；B1和B2獨(dú)立地選自H、H；H、OR；H、SR；H、N(R)2；和其中B1和B2一起形成選自＝O、＝S、和＝NR的部分的基團(tuán)；條件是A1和A2、或B1和B2中的至少一對形成＝O；R獨(dú)立地選自H、任選被取代的烷基、C(＝O)R1a、C(＝O)NR1cR1d、任選被取代的芳基烷基和任選被取代的雜芳基烷基，其中所述任選的取代基為一到三個R10基團(tuán)；R1獨(dú)立地選自H、C(＝O)R1a、OR1b、C(＝O)NHR1b、NR1cR1d、和任選被取代的烷基，其中所述任選的取代基為一到三個R10基團(tuán)；R1a獨(dú)立地選自任選被取代的烷基、任選被取代的芳基和任選被取代的雜芳基，其中所述任選的取代基為一到三個R10基團(tuán)；R1b獨(dú)立地選自H和任選被取代的烷基，其中所述任選的取代基為一到三個R10基團(tuán)；R1c和R1d各自獨(dú)立地選自H和任選被取代的烷基，或連同它們連接的氮組合形成任選被取代的雜環(huán)烷基，其中所述任選的取代基為一到三個R10基團(tuán)；R2選自H、C(＝O)R2a、C(＝O)NR2cR2d、SO2R2b、CO2R2b、(亞烷基)-OC(＝O)-(亞烷基)CO2R11、任選被取代的烷基、任選被取代的烯基、任選被取代的炔基、任選被取代的環(huán)烷基、和任選被取代的雜環(huán)烷基，其中所述任選的取代基為一到三個R10基團(tuán)；R2a獨(dú)立地選自任選被取代的烷基、任選被取代的芳基、OR2b、和NR2cR2d，其中所述任選的取代基為一到三個R10基團(tuán)；R2b選自H和任選被取代的烷基，其中所述任選的取代基為一到三個R10基團(tuán)；R2c和R2d各自獨(dú)立地選自H和任選被取代的烷基、或連同它們連接的氮組合形成任選被取代的雜環(huán)烷基，其中所述任選的取代基為一到三個R10基團(tuán)；R3、R4、R5、和R6中的至少一個選自(亞烷基)xOR13、C(＝O)R13、(CH2)pOR22、O-(亞烷基)-R27、OCH(CO2R18)2、OCH[(CH2)pOR20]2、C(＝O)-(亞烷基)-R25、NR11R32、NR11R33、(亞烷基)-NR18R19、C(R12)＝N-R18、CH＝N-OR13、C(R12)＝N-OR20、C(R11)＝N-NR11C(＝O)NR14AR14B、C(R11)＝N-NR11SO2R18、OC(＝O)NR11(亞烷基)-R26、OC(＝O)[N(CH2CH2)2N]-R21、NR11C(＝O)OR23、NR11C(＝O)S-R18、NR11C(＝O)NR11R23、NR11C(＝S)NR11R23、NR11S(＝O)2N(R15)2、NR11C(＝O)NR11(亞烷基)-R24、NR11C(＝O)N(R11)NR16AR16B、取代的烷基，其中取代基之一為螺環(huán)烷基、任選被取代的(亞烷基)x-環(huán)烷基、和任選被取代的-(亞烷基)x-雜環(huán)烷基，其中雜環(huán)烷基不包括未被取代的N-嗎啉基、N-哌啶基、或N-硫代嗎啉基，其中任何所述亞烷基可任選地被一到三個R10基團(tuán)取代；條件是當(dāng)R3、R4、R5、或R6為C(＝O)R13時，則R13不包括含有與羰基部分結(jié)合的氮的雜環(huán)烷基；和其它的R3、R4、R5、或R6部分可獨(dú)立地選自H、鹵素、R10、OR20、任選被取代的烷基、任選被取代的烯基、和任選被取代的炔基，其中所述任選的取代基為一到三個R10基團(tuán)；Q選自任選被取代的C1-2亞烷基，其中所述任選的取代基為一到三個R10基團(tuán)；CR20＝CR20；O；S(O)y；C(R7)＝N；N＝C(R7)；CH2-Z’；和Z’-CH2；其中Z’選自O(shè)、S、C＝O、和C(＝NOR11)；R7選自H、任選被取代的烷基、和OR11，其中所述任選的取代基為一到三個R10基團(tuán)；R10選自烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、螺環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷氧基、F、Cl、Br、I、CN、CF3、NR31AR31B、NO2、OR30、OCF3、＝O、＝NR30、＝N-OR30、＝N-NR31AR31B、OC(＝O)R30、OC(＝O)NHR29、O-Si(R29)4、O-四氫吡喃基、氧丙環(huán)(ethylene oxide)、NR29C(＝O)R30、NR29CO2R30、NR29C(＝O)NR31AR31B、NHC(＝NH)NH2、NR29S(O)2R30、S(O)yR18、CO2R30、C(＝O)NR31AR31B、C(＝O)R30、(CH2)pOR30、CH＝NNR31AR31B、CH＝NOR30、CH＝NR30、CH＝NNHCH(N＝NH)NH2、S(＝O)2NR31AR31B、P(＝O)(OR30)2、OR28、和單糖，其中單糖的每個羥基獨(dú)立地為未被取代的或被H、烷基、烷基羰基氧基、或烷氧基取代；R11選自H和任選被取代的烷基，其中所述任選的取代基為一到三個R10基團(tuán)；R12選自任選被取代的烷基、任選被取代的芳基、和任選被取代的雜芳基，其中所述任選的取代基為一到三個R10基團(tuán)；R13獨(dú)立地選自任選被取代的環(huán)烷基、和任選被取代的雜環(huán)烷基，其中所述任選的取代基為一到三個R10基團(tuán)；R14A和R14B各自獨(dú)立地選自H、任選被取代的烷基、任選被取代的芳基、和任選被取代的雜芳基，其中所述任選的取代基為一到三個R10基團(tuán)；R15獨(dú)立地選自任選被取代的烷基、任選被取代的芳基、任選被取代的雜芳基、任選被取代的環(huán)烷基、和任選被取代的雜環(huán)烷基，其中所述任選的取代基為一到三個R10基團(tuán)；R16A和R16B各自獨(dú)立地選自H和任選被取代的烷基、或連同它們連接的氮組合形成任選被取代的雜環(huán)烷基，其中所述任選的取代基為一到三個R10基團(tuán)；R17選自任選被取代的環(huán)烷基、任選被取代的雜環(huán)烷基、和任選被取代的雜芳基，其中所述任選的取代基為一到三個R10基團(tuán)；R18選自H、任選被取代的烷基、任選被取代的芳基、任選被取代的雜芳基、任選被取代的環(huán)烷基、和任選被取代的雜環(huán)烷基，其中所述任選的取代基為一到三個R10基團(tuán)；R19選自CN和三唑；R20選自H、任選被取代的烷基、任選被取代的烯基、任選被取代的炔基、任選被取代的芳基、任選被取代的芳基烷基、任選被取代的雜芳基、任選被取代的環(huán)烷基、和任選被取代的雜環(huán)烷基，其中所述任選的取代基為一到三個R10基團(tuán)；R21選自任選被取代的芳基、和任選被取代的雜芳基，其中所述任選的取代基為一到三個R10基團(tuán)；R22為任選被取代的C5-C10烷基，其中所述任選的取代基為一到三個R10基團(tuán)；R23選自任選被取代的芳基、任選被取代的雜芳基、任選被取代的環(huán)烷基、和任選被取代的雜環(huán)烷基，其中所述任選的取代基為一到三個R10基團(tuán)；R24選自任選被取代的烯基、任選被取代的炔基、任選被取代的芳基、任選被取代的雜芳基、任選被取代的環(huán)烷基、任選被取代的雜環(huán)烷基、OR20、O(CH2)pOR20、(CH2)pOR20、SR17、SOR15、SO2R18、CN、N(R18)2、C(＝O)N(R18)2、NR18C(＝O)R18、NR18C(＝O)N(R18)2、C(＝NR18)OR18、C(R12)＝NOR18、NHOR20、NR18C(＝NR18)N(R18)2、NHCN、CONR18OR18、CO2R18、OCOR15、OC(＝O)N(R18)2、NR18C(＝O)OR15、和C(＝O)R18，其中所述任選的取代基為一到三個R10基團(tuán)；R25選自任選被取代的環(huán)烷基、任選被取代的雜環(huán)烷基、OR20、O(CH2)pOR20、(CH2)pOR20、SR17、SOR15、SO2R18、CN、N(R17)2、C(＝O)N(R18)2、NR18C(＝O)R18、NR18C(＝O)N(R18)2、C(＝NR18)OR18、C(R12)＝NOR18、NHOR20、NR18C(＝NR18)N(R18)2、NHCN、CONR18OR18、CO2R18、OCOR15、OC(＝O)N(R18)2、NR18C(＝O)OR15、和C(＝O)R18，其中所述任選的取代基為一到三個R10基團(tuán)；R26選自任選被取代的環(huán)烷基、任選被取代的雜環(huán)烷基、任選被取代的芳基、任選被取代的雜芳基、OR11、O(CH2)pOR20、(CH2)pOR20、SR17、SOR15、SO2R18、CN、N(R18)2、C(＝O)N(R18)2、NR18C(＝O)R18、NR18C(＝O)N(R18)2、C(＝NR18)OR18、C(R12)＝NOR18、NHOR20、NR18C(＝NR18)N(R18)2、NHCN、CONR18OR18、CO2R18、OCOR15、OC(＝O)N(R18)2、NR18C(＝O)OR15、和C(＝O)R18，其中所述任選的取代基為一到三個R10基團(tuán)；R27選自任選被取代的環(huán)烷基、CN、C(R12)＝NOR18、和C(＝O)N(R18)2，其中所述任選的取代基為一到三個R10基團(tuán)；R28為從氨基酸的羧基除去羥基部分之后的氨基酸殘基；R29為H或烷基；R30為H、烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、環(huán)烷基、或雜環(huán)烷基；R31A和R31B各自獨(dú)立地選自H、烷基、和芳基烷基，或連同它們連接的氮組合形成雜環(huán)烷基；R32為任選被取代的芳基，其中所述任選的取代基為一到三個R10基團(tuán)；R33為任選被取代的環(huán)烷基、任選被取代的雜芳基、或任選被取代的雜環(huán)烷基，其中所述任選的取代基為一到三個R10基團(tuán)；p獨(dú)立地選自1、2、3、和4；x為0或1；y獨(dú)立地選自0、1和2；和條件是1)當(dāng)R1為H；A1、A2和B1、B2各自為＝O或＝S；環(huán)A為亞苯基；環(huán)B為 其中RA為H或C1-C4烷基；和Q為CR20＝CR20，其中R20為H、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基時；則R3或R4都不包括(亞烷基)-NRaRb，其中Ra和Rb與它們連接的氮組合形成雜環(huán)烷基；和2)當(dāng)A1、A2為＝O；B1、B2獨(dú)立地為H或OH，或B1、B2組合形成＝O；環(huán)A和B各自為亞苯基；Q為O、S、或CH2；和R2為H或任選被取代的以下結(jié)構(gòu)時， 則R3、R4、R5、和R6中的任一個都不可以包括(亞烷基)xOR13，其中R13為環(huán)烷基；(CH2)pOR22，其中R22為C5-C7烷基；O-(亞烷基)-R27，其中R27為CN；OCH[(CH2)pOR20]2；NR11R23，其中R33為環(huán)烷基；或NRaRb，其中Ra和Rb與它們連接的氮組合形成雜環(huán)烷基；3)當(dāng)A1、A2和B1、B2各自為＝O；環(huán)A和B各自為亞苯基；Q為O或S；和R2為任選被取代的以下結(jié)構(gòu)時， 則R3、R4、R5、和R6中的任一個都不可以包括(亞烷基)xOR13，其中R13為環(huán)烷基；(CH2)pOR22，其中R22為C5-C7烷基；O-(亞烷基)-R27，其中R27為CN；OCH[(CH2)pOR20]2；NR11R23，其中R33為環(huán)烷基；或NRaRb，其中Ra和Rb與它們連接的氮組合形成雜環(huán)烷基；4)當(dāng)A1、A2為＝O；B1、B2獨(dú)立地為H或OH，或B1、B2組合形成＝O；環(huán)A和B各自為亞苯基；Q為O、S、或CH-Ra；和R2或Ra中的一個為H，另一個為任選被取代的以下結(jié)構(gòu) 其中W為任選被取代的C1烷基、或NR31AR31B時；則R3、R4、R5、和R6中的任一個都不可以包括OR13或C(＝O)NRcRd，其中Rc和Rd與它們連接的氮組合形成雜環(huán)烷基；或其立體異構(gòu)體或可藥用鹽形式。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中環(huán)A和B各自為亞苯基。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中環(huán)A為亞苯基，環(huán)B為其中一個或兩個碳原子可被氮原子代替的5元芳香環(huán)。
4.權(quán)利要求3的化合物，其中環(huán)B為亞吡唑基。
5.權(quán)利要求1的化合物，其中R1選自H、取代的烷基、和未被取代的烷基。
6.權(quán)利要求1的化合物，其中基團(tuán)A1、A2和B1、B2各自獨(dú)立地選自H、H；和其中A1、A2或B1、B2組合形成＝O的基團(tuán)。
7.權(quán)利要求6的化合物，其中A1、A2為H、H；B1、B2組合形成＝O。
8.權(quán)利要求1的化合物，其中Q為任選被取代的C1-2亞烷基。
9.權(quán)利要求8的化合物，其中Q為CH2或CH2CH2。
10.權(quán)利要求1的化合物，其具有式II所示的結(jié)構(gòu) 其中環(huán)B連同其連接的碳原子一起選自(a)其中1到3個碳原子可被氮原子代替的亞苯基環(huán)；和(b)其中1到2個碳原子可被氮原子代替的5元芳香環(huán)；和Q選自任選被取代的C1-2亞烷基，其中所述任選的取代基為一到三個R10基團(tuán)。
11.權(quán)利要求10的化合物，其中A1、A2為H、H；B1、B2組合形成＝O。
12.權(quán)利要求10的化合物，其中環(huán)B為亞苯基。
13.權(quán)利要求10的化合物，其中環(huán)B為亞吡唑基。
14.權(quán)利要求13的化合物，其中環(huán)B為
15.權(quán)利要求13的化合物，其中環(huán)B為
16.權(quán)利要求10的化合物，其中R1為H或未被取代的烷基。
17.權(quán)利要求10的化合物，其中Q為CH2或CH2CH2。
18.權(quán)利要求10的化合物，其具有式III所示的結(jié)構(gòu) 其中環(huán)B為亞苯基或亞吡唑基，R1為H或未被取代的烷基。
19.權(quán)利要求18的化合物，其具有式IV所示的結(jié)構(gòu)
20.權(quán)利要求18的化合物，其具有式V所示的結(jié)構(gòu)
21.權(quán)利要求18的化合物，其具有式VI的結(jié)構(gòu)
22.權(quán)利要求18、19、20或21的化合物，其中Q為CH2或CH2CH2。
23.權(quán)利要求1的化合物，其中R3、R4、R5或R6中的至少一個選自O(shè)R13、C(＝O)R13、(CH2)pOR22、O-(亞烷基)-R27、OCH(CO2R18)2、OCH[(CH2)pOR20]2、和C(＝O)-(亞烷基)-R25。
24.權(quán)利要求1、10、18、19、20、或21中任一項(xiàng)的化合物，其中R3、R4、R5或R6中的至少一個為NR11R32。
25.權(quán)利要求24的化合物，其中R3、R4、R5、或R6中的至少一個為NHR32。
26.權(quán)利要求1、10、18、19、20、或21中任一項(xiàng)的化合物，其中R3、R4、R5、或R6中的至少一個為任選被取代的-(亞烷基)x-雜環(huán)烷基，其中雜環(huán)烷基不包括未被取代的N-嗎啉基、N-哌啶基、或N-硫代嗎啉基。
27.權(quán)利要求26的化合物，其中R3、R4、R5、或R6中的至少一個為四氫吡喃基。
28.權(quán)利要求1、10、18、19、20、或21中任一項(xiàng)的化合物，其中R3、R4、R5或R6中的至少一個為NR11R33。
29.權(quán)利要求28的化合物，其中R3、R4、R5、或R6中的至少一個為NHR33。
30.權(quán)利要求29的化合物，其中R33為任選被取代的雜芳基。
31.權(quán)利要求1、10、18、19、20、或21中任一項(xiàng)的化合物，其中R3、R4、R5、或R6中的至少一個為C(R12)＝N-OR20。
32.權(quán)利要求31的化合物，其中R12和R20為烷基。
33.權(quán)利要求1的化合物，其中化合物選自表1。
34.權(quán)利要求1的化合物，其中化合物選自表2。
35.權(quán)利要求1的化合物，其中化合物選自表3。
36.權(quán)利要求1的化合物，其中化合物選自下表
37.權(quán)利要求1的化合物，其中化合物選自下表
38.權(quán)利要求1的化合物，其中化合物選自下表
39.權(quán)利要求1的化合物，其中化合物選自下表
40.權(quán)利要求1的化合物，其中化合物為
41.權(quán)利要求1的化合物，其中化合物為
42.權(quán)利要求1的化合物，其中化合物為
43.權(quán)利要求1的化合物，其中化合物為
44.權(quán)利要求1的化合物，其中化合物為
45.權(quán)利要求1的化合物，其中化合物為
46.權(quán)利要求45的化合物，其中化合物為(+)-異構(gòu)體。
47.包括權(quán)利要求1的化合物和至少一種可藥用賦形劑的藥物組合物。
48.權(quán)利要求47的藥物組合物，其包括權(quán)利要求43的化合物。
49.權(quán)利要求47的藥物組合物，其包括權(quán)利要求44的化合物。
50.權(quán)利要求47的藥物組合物，其包括權(quán)利要求45的化合物。
51.權(quán)利要求47的藥物組合物，其包括權(quán)利要求46的化合物。
52.治療前列腺病癥的方法，包括對需要這種治療的主體給藥治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
53.權(quán)利要求52的方法，其中前列腺病癥為前列腺癌或良性前列腺增生。
54.治療血管生成性病癥的方法，包括對需要這種治療的主體給藥治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
55.權(quán)利要求54的方法，其中血管生成性病癥選自實(shí)體瘤癌、血液瘤、黃斑變性、早熟性視網(wǎng)膜病、糖尿病性視網(wǎng)膜病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、子宮內(nèi)膜異位癥、和再狹窄。
56.治療病理學(xué)病癥的方法，包括對需要這種治療的主體給藥治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
57.權(quán)利要求56的方法，其中病理學(xué)病癥選自瘤形成、慢性關(guān)節(jié)炎、肺纖維化、骨髓纖維化、傷口愈合異常、和動脈粥樣硬化。
58.治療神經(jīng)變性疾病或病癥的方法，包括對需要這種治療的主體給藥治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
59.權(quán)利要求58的方法，其中神經(jīng)變性疾病或病癥選自阿爾茨海默氏病、肌萎縮性側(cè)索硬化、帕金森氏病、中風(fēng)、缺血、亨廷頓舞蹈病、AIDS癡呆、癲癇、多發(fā)性硬化、周圍神經(jīng)病、化療誘導(dǎo)的周圍神經(jīng)病、AIDS相關(guān)性周圍神經(jīng)病、和腦或脊髓損傷。
60.權(quán)利要求59的方法，其中神經(jīng)變性疾病為阿爾茨海默氏病。
61.權(quán)利要求60的方法，其中對主體給藥權(quán)利要求44的化合物。
62.權(quán)利要求60的方法，其中對主體給藥權(quán)利要求45的化合物。
63.權(quán)利要求60的方法，其中對主體給藥權(quán)利要求46的化合物。
64.治療多發(fā)性骨髓瘤或白血病的方法，包括對需要這種治療的主體給藥治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
65.權(quán)利要求64的方法，其中白血病為急性髓細(xì)胞性白血病、慢性髓細(xì)胞性白血病、急性淋巴細(xì)胞性白血病、或慢性淋巴細(xì)胞性白血病。
66.治療實(shí)體瘤癌的方法，包括對需要這種治療的主體給藥治療有效量的權(quán)利要求43的化合物。
67.治療血液瘤的方法，包括對需要這種治療的主體給藥治療有效量的權(quán)利要求43的化合物。
全文摘要
本發(fā)明總地涉及選擇的稠合吡咯并咔唑類化合物，包括其藥物組合物和使用其治療疾病的方法。本發(fā)明還涉及用于生產(chǎn)這些稠合吡咯并咔唑類化合物的中間體和方法。
文檔編號A61P35/00GK1918162SQ200480041770
公開日2007年2月21日 申請日期2004年12月23日 優(yōu)先權(quán)日2003年12月23日
發(fā)明者納丁·C·貝克內(nèi)爾, 詹姆斯·L·迪博爾德, 迪亞內(nèi)·E·金里奇, 羅伯特·L·赫德金斯, 丹杜·R·雷迪, 陶明, 西奧多·L·安德里內(nèi)爾, 阿莉森·L·祖利 申請人:賽福倫公司