專利名稱：取代的8－氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛－3－醇的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及取代的8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-醇的制備方法。
背景技術(shù)：
取代的8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-醇化合物已在US 6,262,066中公開，它是NOP受體激動(dòng)劑(以前稱為ORL-1受體激動(dòng)劑)，可用于治療疼痛、焦慮癥和咳嗽等多種疾病。US 6,262,066中公開了要求保護(hù)的化合物的制備方法，該方法包括用既昂貴又不穩(wěn)定的托品酮作為原料。
US 6,727,254中具體公開了一組優(yōu)選的8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-醇，包括8-[雙(2-氯苯基)甲基]-3-嘧啶-2-基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-醇。US 6,727,254中公開的多步法包括，使托品酮與二苯基甲基衍生物反應(yīng)，然后與嘧啶的三丁基錫衍生物和烷基鋰衍生物反應(yīng)。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及具有下式I結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物的制備方法 其中R為芐基、R5-芐基、烯丙基、-C(O)R6、-C(O)OR8或-CH(R7)2；每個(gè)R7都獨(dú)立選自R2-苯基和R2-雜芳基；R1為R3-芳基、R3-雜芳基、R3-芳基烷基或R3-雜芳基烷基；
R2為1-3個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基氫、鹵素、烷基、羥基和烷氧基；R3為1-3個(gè)獨(dú)立選自氫、鹵素和烷基的取代基；R5為1-2個(gè)獨(dú)立選自鹵素、烷氧基和-NO2的取代基；R6為H、烷基、鹵代烷基或芐基；R8為烷基、芐基或烯丙基；該方法包括a)任選在堿存在下，使下式II的胺R-NH2II其中R如上定義，與2，5-二甲氧基四氫呋喃或HC(O)(CH2)2C(O)H和C(O)(CH2C(O)OR4)2(其中R4為H或烷基)在緩沖液中反應(yīng)，得到下式III的化合物 b)任選在鋰鹽存在下，使式III的化合物與I-R1(其中R1如上定義)和烷基鋰反應(yīng)，得到式I化合物；c)任選將R為芐基、R5-芐基、烯丙基、-C(O)R6或-C(O)OR8的式I化合物通過下述步驟i)和ii)轉(zhuǎn)化為R為-CH(R7)2的式I化合物i)脫去芐基、R5-芐基、烯丙基、-C(O)R6或-C(O)OR8，得到下式I(c)(i)的化合物 ii)使上式I(c)(i)的化合物或其鹽與下式IV的化合物反應(yīng)CH(R7)2-X IV其中X為鹵素、-OSO2CH3或-O-(對甲苯磺?；?；d)任選重結(jié)晶步驟b)或步驟c)的產(chǎn)物，得到純化產(chǎn)物。
還要求保護(hù)新的式Ib′和式I(c)(i)中間體 其中Rb為芐基、R5-芐基、烯丙基、-C(O)R6或-C(O)OR8。
還要求保護(hù)下式V的化合物的制備方法 其中R9為烷基，R1和R7如上述式I中定義，前提條件是R2不為羥基，該方法包括使下式VI的化合物即步驟(c)的產(chǎn)物烷基化 此外，該方法可用于制備US 6,262,066中公開的，R為Z1、Z2和Z3中任一基團(tuán)的化合物，US 6,262,066通過引用結(jié)合到本文中。
發(fā)明詳述在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明方法包括制備下式Ia的化合物 其中Ra為-CH(R7)2，優(yōu)選
其中每個(gè)R2都獨(dú)立選自氫、鹵素、烷基、羥基和烷氧基；R1為R3-芳基、R3-雜芳基、R3-芳基烷基或R3-雜芳基烷基，其中R3為1-3個(gè)獨(dú)立選自氫、鹵素和烷基的取代基；該方法包括a)任選在堿存在下，使下式IIa、優(yōu)選下式IIa′的胺CH(R7)2-NH2IIa優(yōu)選 與2，5-二甲氧基四氫呋喃或HC(O)(CH2)2C(O)H和C(O)(CH2C(O)OR4)2(其中R4為H或烷基)在緩沖液中反應(yīng)，得到下式IIIa、優(yōu)選下式IIIa′的化合物 優(yōu)選 b)任選在鋰鹽存在下，使式IIIa的化合物與I-R1(其中R1如上定義)和烷基鋰反應(yīng)，得到式Ia化合物；任選重結(jié)晶步驟b)的產(chǎn)物，得到純化產(chǎn)物。
在優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明方法包括制備下式Ia′的化合物
其中Ra為 其中R2為1-3個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基氫、鹵素、烷基、羥基和烷氧基；該方法包括a)任選在堿存在下，使下式IIa的胺 與2，5-二甲氧基四氫呋喃和C(O)(CH2C(O)OR4)2(其中R4為H)在緩沖液中反應(yīng)，得到下式IIIa′的化合物 b)使式IIIa′的化合物與2-碘嘧啶、正丁基鋰和LiBr反應(yīng)，得到式Ia′化合物；任選重結(jié)晶步驟b)的產(chǎn)物，得到純化產(chǎn)物。
在第二個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明方法包括制備下式Ia的化合物
其中Ra為-CH(R7)2，優(yōu)選 其中每個(gè)R2都獨(dú)立選自氫、鹵素、烷基、羥基和烷氧基；R1為R3-芳基、R3-雜芳基、R3-芳基烷基或R3-雜芳基烷基，其中R3為1-3個(gè)獨(dú)立選自氫、鹵素和烷基的取代基；該方法包括a)任選在堿存在下，使下式IIb的胺Rb-NH2IIb其中Rb為芐基、R5-芐基、烯丙基、-C(O)R6或-C(O)OR8，與2，5-二甲氧基四氫呋喃或HC(O)(CH2)2C(O)H和C(O)(CH2C(O)OR4)2(其中R4為H或烷基)在緩沖液中反應(yīng)，得到下式IIIb的化合物 b)任選在鋰鹽存在下，使式IIIb的化合物與I-R1(其中R1如上定義)和烷基鋰反應(yīng)，得到下式Ib的化合物 其中Rb如上定義；c)將式Ib化合物通過下述步驟i)和ii)轉(zhuǎn)化為式Ia化合物，其中Ra為-CH(R7)2，優(yōu)選 i)脫去芐基、R5-芐基、烯丙基、-C(O)R6或-C(O)OR8，得到下式I(c)(i)的化合物
ii)使上式I(c)(i)的化合物或其鹽與下式IV、優(yōu)選下式IV′的化合物反應(yīng)CH(R7)2-X IV優(yōu)選 其中X為鹵素、-OSO2CH3或-O-(對甲苯磺?；?；d)任選重結(jié)晶步驟c)的產(chǎn)物，得到純化產(chǎn)物。
在優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明方法包括制備下式Ia′的化合物 其中Ra為 其中R2為1-3個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基氫、鹵素、烷基、羥基和烷氧基；該方法包括a)任選在堿存在下，使式IIb的胺Rb-NH2IIb其中Rb為芐基、R5-芐基、烯丙基、-C(O)R6或-C(O)OR8，R8優(yōu)選為叔丁基或芐基，與2，5-二甲氧基四氫呋喃或HC(O)(CH2)2C(O)H和C(O)(CH2C(O)OR4)2(其中R4為H或烷基)在緩沖液中反應(yīng)，得到下式IIIb的化合物
b)使式IIIb的化合物與2-碘嘧啶、正丁基鋰和LiBr反應(yīng)，得到下式Ib″的化合物 其中Rb如上定義；c)將式Ib″化合物通過下述步驟i)和ii)轉(zhuǎn)化為式Ia′化合物，其中Ra為 i)脫去芐基、R5-芐基、烯丙基、-C(O)R6或-C(O)OR8，得到下式I(c)(i)′的化合物 ii)使上式I(c)(i)′的化合物或其鹽與下式IV′的化合物反應(yīng) 其中X為鹵素、-OSO2CH3或-O-(對甲苯磺酰基)；d)任選重結(jié)晶步驟c)的產(chǎn)物，得到純化產(chǎn)物。
通過要求保護(hù)的方法制備的優(yōu)選的式I化合物中，R為
其中每個(gè)R2都為鹵素，更優(yōu)選氯，還更優(yōu)選2-氯，其中R1為R3-雜芳基，優(yōu)選嘧啶基，更優(yōu)選2-嘧啶基。
具體地講，通過要求保護(hù)的方法所制備的優(yōu)選化合物具有以下結(jié)構(gòu)I-A 同以前公開的取代的8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-醇的制備方法相比，本發(fā)明方法不需要使用鹽酸降托品酮這種既昂貴又相對不穩(wěn)定的試劑。
本發(fā)明方法的步驟(b)包括將烷基鋰加入式III托品酮和碘代雜芳基IR1的混合物中，該步驟為一步法，因此以高收率得到式I化合物，而且所得化合物的純度也極高。該方法排除了US 6,727,254中所用的不受歡迎的錫化學(xué)反應(yīng)，也不沒有分離步驟和困難的后處理步驟。
托品酮的制備采用已知的Robinson Schoepf合成法，但是對于本發(fā)明的優(yōu)選方法，原位形成的2-嘧啶基陰離子的酮的成功加入是讓人意想不到的，因?yàn)檫@在文獻(xiàn)中被認(rèn)為是不穩(wěn)定的。
本發(fā)明方法比本領(lǐng)域現(xiàn)有方法更易實(shí)施，而且產(chǎn)物的產(chǎn)量較高。
原料式II化合物是本領(lǐng)域已知的，或者可以通過本領(lǐng)域已知的方法制備。例如，可以通過相應(yīng)溴衍生物與氨氣在乙腈中反應(yīng)，制備R為取代的二苯基甲基的式II化合物。溴衍生物又可以用Grignard試劑按照下述制備例1進(jìn)行制備。在步驟(a)中，在溶劑和緩沖液中進(jìn)行反應(yīng)。所述溶劑為水或可與水混溶的有機(jī)溶劑，例如N-甲基吡咯烷(NMP)、二甲基甲酰胺(DMF)、四氫呋喃(THF)、乙腈、醇(如異丙醇)或它們的混合物，任選存在堿，例如NaOH(水溶液)、三乙胺(Et3N)或NaHCO3。所述緩沖液為水性緩沖液，其中緩沖劑為乙酸鈉、檸檬酸鈉或磷酸氫二鈉等，pH用酸如HCl酸化，優(yōu)選酸化至pH值約2至約6。
在約0℃至約60℃進(jìn)行反應(yīng)，最優(yōu)選開始在約0-5℃，然后逐步升至至約50℃進(jìn)行反應(yīng)。
步驟(a)中的反應(yīng)物濃度可以變化的范圍為約+/-20％。2，5-二甲氧基四氫呋喃的用量可以為1.1-1.35當(dāng)量，丙酮二甲酸(或其酯)或HC(O)(CH2)2C(O)H的用量可以在1.1-2當(dāng)量之間變化；HCl的用量可以在0.1-1.5當(dāng)量之間變化，乙酸鈉或其它緩沖劑的用量可以在1-4當(dāng)量之間變化。
在步驟(b)中，在溶劑中，例如在THF、甲苯、DME、THF/正己烷、THF/正庚烷或它們的混合物中進(jìn)行反應(yīng)。濃度可以在約10x溶劑至30x溶劑之間變化，I-R1的濃度為1-5當(dāng)量，優(yōu)選1-2當(dāng)量。
在溫度約-20℃至約-100℃，優(yōu)選約-60℃至約-100℃進(jìn)行反應(yīng)。
所述烷基鋰為正丁基鋰、仲丁基鋰、叔丁基鋰或正己基鋰等，用量為1-2.5當(dāng)量。在猝滅反應(yīng)物時(shí)，正己基鋰具有不會(huì)產(chǎn)生氣體的優(yōu)點(diǎn)。烷基鋰可以最后加入，也可與I-R1同時(shí)加入。
所述鋰鹽為LiBr、LiCl、乙酸鋰或甲苯磺酸鋰等。鋰鹽濃度可以在0當(dāng)量至約5當(dāng)量之間變化；優(yōu)選其濃度為約2.5當(dāng)量。加入鋰鹽，可以提高產(chǎn)物的產(chǎn)量和純度。對于制備R1為嘧啶基的化合物，通過將烷基鋰加入碘代嘧啶而在原位產(chǎn)生鋰嘧啶類，鋰鹽的加入使得所述鋰嘧啶類的穩(wěn)定性增加。在反應(yīng)中使用時(shí)，鋰鹽先于烷基鋰加入到I-R1中。
在步驟(c)(i)中，采用本領(lǐng)域公知的方法，脫去氮保護(hù)基團(tuán)，從而將R為芐基、R5-芐基、烯丙基、-C(O)R6或-C(O)OR8的化合物轉(zhuǎn)化為R為-CH(R7)2的化合物，得到式I(c)(i)的化合物或其鹽。例如，通過與鈀催化劑反應(yīng)而脫去R基團(tuán)。典型方法包括用披鈀碳?xì)浠蚺c四(三苯基膦)合鈀反應(yīng)，優(yōu)選在N，N-二甲基巴比妥酸存在下進(jìn)行。當(dāng)需要式I(c)(i)的鹽(例如HCl鹽或N，N-二甲基巴比妥酸鹽)時(shí)，可以在脫去R基團(tuán)后制備所述鹽或者在脫保護(hù)反應(yīng)期間原位制備所述鹽。
在步驟(c)(ii)中，在堿(例如K2CO3)存在下，使式IV化合物與式I(c)(i)的游離堿或鹽在有機(jī)溶劑如乙腈中于高溫下反應(yīng)。
在步驟(d)中任選重結(jié)晶步驟(b)或(c)的產(chǎn)物按照標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)進(jìn)行，例如，將粗產(chǎn)物溶于加熱的有機(jī)溶劑(例如醇或丙酮/醇混合物)，過濾所得混合物，然后冷卻(必要時(shí)加入晶種)，得到結(jié)晶產(chǎn)物。
通過本領(lǐng)域公知的方法，例如使步驟(c)的產(chǎn)物(即式VI的化合物)與烷基碘(例如甲基碘)在堿存在下反應(yīng)，從而實(shí)現(xiàn)使步驟(c)的產(chǎn)物烷基化，得到式V的化合物。
步驟(a)-(d)的反應(yīng)優(yōu)選在惰性氣氛(例如氮?dú)?下進(jìn)行。
本文所用的“烷基”是指可以為直鏈或支鏈的脂族烴基，并且鏈中包含約1個(gè)至約6個(gè)碳原子。支鏈?zhǔn)侵敢粋€(gè)或多個(gè)低基烷基(例如甲基、乙基或丙基)連接到線性烷基鏈。
“鹵代烷基”是指被1-3個(gè)鹵素原子取代的如上定義的烷基。
“烷氧基”是指烷基-O-，其中烷基如上定義。合適烷氧基的非限制性實(shí)例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基和庚氧基。通過醚氧連接至母體部分。
“芳基”是指苯基或萘基。R3-芳基是指在可取代的環(huán)碳原子上有如上定義的R3取代基的芳基。
“雜芳基”是指5-10個(gè)原子的單環(huán)、雙環(huán)或苯并稠合的雜芳族基團(tuán)，5-10個(gè)原子中包括2-9個(gè)碳原子和1-4個(gè)獨(dú)立選自N、O和S的雜原子，前提條件是各環(huán)中沒有相鄰的氧和/或硫原子。也包括環(huán)氮的N-氧化物。單環(huán)雜芳基的實(shí)例有吡啶基、唑基、異唑基、二唑基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、四唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基和三唑基。雙環(huán)雜芳基的實(shí)例有萘啶基(例如1，5-萘啶基或1，7-萘啶基)、咪唑并吡啶基、吡啶并[2，3]咪唑基、吡啶并嘧啶基和7-氮雜吲哚基。苯并稠合雜芳基的實(shí)例有吲哚基、喹啉基、異喹啉基、2，3-二氮雜萘基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并唑基和苯并呋咱基。包括所有的位置異構(gòu)體，例如2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基。R3-雜芳基是指在可取代的環(huán)碳原子上有如上定義的R3取代基的雜芳基。
“鹵素”是指氟、氯、溴或碘原子。
“溶劑合物”是指與一個(gè)或多個(gè)溶劑分子物理結(jié)合的本發(fā)明化合物。這種物理結(jié)合涉及不同程度的離子鍵結(jié)合和共價(jià)鍵結(jié)合，包括氫鍵結(jié)合。在某些情況下，溶劑合物能夠被分離，例如當(dāng)一個(gè)或多個(gè)溶劑分子結(jié)合到結(jié)晶固體的晶格時(shí)?！叭軇┖衔铩卑ㄈ芤合嗪涂煞蛛x的溶劑合物。合適溶劑合物的非限制性例子包括乙醇合物、甲醇合物等?！八衔铩笔侨軇┓肿訛镠2O的溶劑合物。
本發(fā)明部分化合物可能以不同的立體異構(gòu)體形式(例如對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體和阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體)存在。本發(fā)明包括所有這些立體異構(gòu)體的純形式以及混合物形式，包括外消旋混合物。
某些化合物本身呈酸性，例如具有酚式羥基的那些化合物。這些化合物可以形成藥學(xué)上可接受的鹽。這類鹽的實(shí)例可以包括鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鋁鹽、金鹽和銀鹽。還包括與藥學(xué)上可接受的胺(例如氨、烷基胺、羥基烷基胺、N-甲基葡糖胺等)形成的鹽。
某些堿性化合物也形成藥學(xué)上可接受的鹽，如酸加成鹽。例如，吡啶基氮原子可以與強(qiáng)酸形成鹽，而具有堿性取代基(例如氨基)的化合物還可與較弱的酸形成鹽。用于形成鹽的合適酸的實(shí)例有鹽酸、硫酸、磷酸、乙酸、檸檬酸、草酸、丙二酸、水楊酸、蘋果酸、富馬酸、琥珀酸、抗壞血酸、馬來酸、甲磺酸、以及本領(lǐng)技術(shù)人員已知的其它無機(jī)酸和羧酸。通過游離堿形式與足夠量的所需酸接觸以常規(guī)方式來獲得鹽，從而制備出所述鹽。將所述鹽用合適的稀堿水溶液(例如稀NaOH水溶液、稀碳酸鉀水溶液、稀氨水溶液和稀碳酸氫鈉水溶液)處理，可以再生出游離堿形式。游離堿形式與它們各自的鹽形式在某些物理性質(zhì)(例如在極性溶劑中的溶解度)上稍微有些不同，但是用于本發(fā)明目的時(shí)，酸式鹽和堿式鹽與它們各自的游離堿形式在別的方面是等同的。
所有這些酸式鹽和堿式鹽都是落入本發(fā)明范圍內(nèi)的藥學(xué)上可接受的鹽，并且所有酸式鹽和堿式鹽都被認(rèn)為在用于本發(fā)明目的時(shí)，與相應(yīng)化合物的游離形式是等同的。
下面是通過本發(fā)明要求保護(hù)的方法制備化合物I-A的詳細(xì)描述。
除了上文中定義的縮寫詞外，在本說明書和權(quán)利要求書中還使用下面的縮寫詞Ms(甲磺酰基)；Me(甲基)；乙酸乙酯(EtOAc)；LOD(干燥損失)；DMAP(4-二甲氨基-吡啶)；叔丁基甲基醚(TBME)；DMSO(二甲亞砜)；氣相色譜法(GC)；高效液相色譜法(HPLC)。
制備例1[雙(2-氯苯基)甲基]胺鹽酸鹽步驟1雙(2-氯苯基)甲醇在氮?dú)夥障?，?-氯-2-碘苯(40ml，0.33mol)溶于THF(360ml)，冷卻至-10℃至-15℃。在30分鐘內(nèi)，在該溫度下加入1M溴化乙基鎂(344ml，0.34mol)的TBME溶液。在-10℃至-15℃攪拌混合物，用HPLC跟蹤反應(yīng)。反應(yīng)完畢后(15-30分鐘)，在-10℃至-15℃、30分鐘內(nèi)，加入2-氯苯甲醛(40.7ml，0.36mol)的TBME(160ml)溶液，用HPLC跟蹤反應(yīng)。反應(yīng)完畢后(15 to 30分鐘)，將混合物用稀HCl水解，直到所有的固體在最終溫度為20-25℃時(shí)溶解。有機(jī)相用水(2×40ml)洗滌，在45-50℃蒸發(fā)至干。將殘余物與庚烷(每次80ml)共同蒸發(fā)兩次，用熱正庚烷(280ml，95-100℃)結(jié)晶。在0-5℃攪拌1小時(shí)并用冷正庚烷(40ml，0-5℃)洗滌后，過濾分離出產(chǎn)物。在50℃真空干燥產(chǎn)物至恒重。產(chǎn)量73.4g(88％)。分析(HPLC)純度100％，相對于標(biāo)準(zhǔn)品。
步驟21，1′-(溴亞甲基)雙(2-氯苯)在氮?dú)夥铡?0-25℃下，將雙(2-氯苯基)甲醇(70g，0.28mol)分四批加入到HBr(97ml)的乙酸(33％重量)溶液中。在20-25℃攪拌混合物，用HPLC跟蹤反應(yīng)。反應(yīng)完畢后(60-90分鐘)，將混合物冷卻至0-10℃，在30分鐘內(nèi)加入水(700ml)。將懸浮液在0-10℃再攪拌30分鐘。過濾分離出產(chǎn)物，用水(4×140ml)洗滌。在25℃真空干燥產(chǎn)物至恒重。產(chǎn)量82.6g(95％)。分析(HPLC)純度100％，相對于標(biāo)準(zhǔn)品。
步驟3[雙(2-氯苯基)甲基]胺鹽酸鹽在氮?dú)夥铡?0-25℃下，將1，1′-(溴亞甲基)雙(2-氯苯)(110g，0.35mol)溶于CH3CN(550ml)。在20-25℃，在30分鐘內(nèi)將氣態(tài)氨(28.5g，1.7mol)通入溶液(需要稍微冷卻)。在6巴壓力下，將混合物在高壓釜中加熱至93-96℃達(dá)3小時(shí)。在93-96℃攪拌混合物，用HPLC跟蹤反應(yīng)。反應(yīng)完畢后(10-14小時(shí))，將混合物冷卻至20-25℃，脫氣。在45-50℃，真空濃縮懸浮液至140ml，加入水(330ml)，再次濃縮混合物至330ml，向殘余物中加入TBME(550ml)，分離各相。水層用TBME(110ml)萃取。合并的有機(jī)相用水(先后用110ml、55ml)洗滌。將有機(jī)層在45-50℃蒸發(fā)至干，與乙醇(165ml)共同蒸發(fā)。將乙醇(330ml)加入到殘余物中，30分鐘后，過濾懸浮液(0-5℃)。固體用乙醇(55ml)洗滌，在45-50℃濃縮合并的濾液至160ml，將殘余物在60分鐘內(nèi)加入到水(960ml)和濃HCl(56ml)的混合物(0-5℃)中。在0-5℃攪拌懸浮液2小時(shí)，過濾。產(chǎn)物用55ml冷水(0-5℃)洗滌，在50℃真空干燥至恒重。產(chǎn)量81.1g(81％)。分析(HPLC)純度100％，相對于標(biāo)準(zhǔn)品。
制備例22-碘嘧啶在氮?dú)夥铡?10℃至-5℃下，將2-氯嘧啶(200g，1.75mol)分5批加入到HI水溶液(850ml，57％水溶液)中。在-10℃至-5℃攪拌混合物，用HPLC跟蹤反應(yīng)。反應(yīng)完畢后(60-120分鐘)，將pH用NaOH(30％)調(diào)節(jié)至7.25±0.25，使溫度升至18-23℃。為了使混合物脫色，加入16gNa2SO3，pH降至3±1。將TBME(600ml)加入到混合物中，混合物中加入NaCl(300g)至飽和。分離各相，水相用TBME(4×400ml)萃取。合并的有機(jī)層用Na2SO3水溶液(50ml)(1％)和水(100ml)洗滌。將有機(jī)層蒸發(fā)至干，與TBME(100ml)在45-50℃共同真空蒸發(fā)。產(chǎn)量330g(90％)。分析(HPLC)純度98％，相對于標(biāo)準(zhǔn)品。
實(shí)施例1實(shí)施方案1步驟(a)8-[雙(2-氯苯基)甲基]-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-酮在氮?dú)夥铡?0-25℃下，將2，5-二甲氧基四氫呋喃(順/反)(51.6ml，0.40mol)加入到濃HCl(3.4ml)的水(345ml)溶液中。在20-25℃攪拌混合物，通過GC跟蹤反應(yīng)。反應(yīng)完畢后(1小時(shí))，將混合物冷卻至10-15℃，加入乙酸鈉三水合物(141.4g，1.0mol)和1，3-丙酮二甲酸(75.9g，0.52mol)。在5-10分鐘后，在0-5℃得到透明溶液。在3-7℃、60分鐘內(nèi)，向此混合物加入制備例1(100g，0.35mol)的NMP(840ml)溶液。在0-5℃攪拌混合物60分鐘，在此期間觀測到CO2釋放。將混合物在150分鐘內(nèi)緩慢升至20-25℃，在該溫度下再攪拌75分鐘。將混合物在90分鐘內(nèi)緩慢加熱至50℃，同時(shí)CO2釋放增加，在50℃再攪拌90分鐘，直到停止釋放CO2。將混合物冷卻至20-25℃，在20分鐘內(nèi)加入到充分?jǐn)嚢璧谋?4L)中。將懸浮液的pH用NaOH溶液(30％)調(diào)節(jié)至10-11，在0-5℃攪拌60分鐘。濾出產(chǎn)物，用水(2×250ml)洗滌。在50℃真空干燥產(chǎn)物至恒重(通入弱氮?dú)饬?。產(chǎn)量117.3g(70％abs.)。分析(HPLC)純度75％，相對于標(biāo)準(zhǔn)品。
純化在氮?dú)夥铡?0-25℃下，將粗產(chǎn)物(150g，0.30mol活性)溶于THF(300ml)和乙酸異丙酯(1500ml)。向以上經(jīng)過攪拌的溶液中加入水(150ml)，通過加入2N HCl將pH調(diào)節(jié)至0.8±0.1。將混合物在20-25℃攪拌90-150分鐘。分離出有機(jī)層，邊攪拌邊加入NaCl(30g)的水(120ml)溶液。將混合物的pH用2N NaOH溶液調(diào)節(jié)至11，攪拌混合物30分鐘。分離各相，有機(jī)層用水(120ml)和飽和NaCl溶液(30ml)的混合物洗滌。在50℃真空濃縮有機(jī)層至375ml，在100分鐘內(nèi)冷卻至0-5℃。將所得懸浮液在0-5℃攪拌90分鐘。濾出產(chǎn)物，用庚烷/乙酸異丙酯的冷(0-5℃)混合物(4∶1，2×75ml)洗滌。在45-50℃真空干燥產(chǎn)物至恒重。產(chǎn)量88.4g(80％)。分析(HPLC)純度98％，相對于標(biāo)準(zhǔn)品。
步驟(b)8-[雙(2-氯苯基)甲基]-3-嘧啶-2-基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-醇在氮?dú)夥障?，將LiBr(43.4g，0.50mol)加入到燒瓶中，真空加熱至130-140℃3小時(shí)。冷卻至20-25℃后，加入無水THF(500ml)，在20-35℃攪拌懸浮液，直到所得鹽溶解。將此溶液加入到步驟(a)產(chǎn)物(72g，0.20mol)和2-碘嘧啶(制備例2)(61.5g，0.30mol)的THF(550ml)溶液中。冷卻混合物至-95±5℃，在該溫度下，在30分鐘內(nèi)加入正丁基鋰(188ml，15％正己烷溶液)。在-95±5℃攪拌混合物，用HPLC跟蹤反應(yīng)。反應(yīng)完畢后(20-30分鐘)，將混合物在75分鐘內(nèi)升至-50℃至-30℃，在20-25℃，在10分鐘內(nèi)加入到NH4Cl(19.8g)的水(290ml)溶液中。將混合物升至20-25℃，分離各相。有機(jī)層用NaCl(23.2g)的水(200ml)溶液洗滌。在50℃真空濃縮有機(jī)層至240ml。向所得懸浮液中加入正庚烷(865ml)，在50℃真空蒸發(fā)400ml，再次加入400ml正庚烷。將懸浮液冷卻至0-5℃，在該溫度下攪拌60分鐘。濾出產(chǎn)物，用正庚烷(2×75ml)洗滌。在50℃真空干燥產(chǎn)物至恒重。產(chǎn)量68.3g(70％abs.)。分析(HPLC)純度88％，相對于標(biāo)準(zhǔn)品。
重結(jié)晶在氮?dú)夥?、回流下，將粗產(chǎn)物(100g，0.18mol活性)溶于丙酮(250ml)和異丙醇(1250ml)。加入活性炭和硅膠(各5％)，將混合物再回流15分鐘，通過硅藻土墊過濾懸浮液。濾餅用熱異丙醇/丙酮(5∶1，120ml)洗滌。在常壓濃縮混合物至950ml，加入晶種。將懸浮液在2小時(shí)內(nèi)冷卻至0-5℃，再攪拌60分鐘。濾出產(chǎn)物，用異丙醇(3×100ml)洗滌，在50℃真空干燥至恒重。產(chǎn)量77.3g(91％ abs.)。分析(HPLC)純度99.3％，相對于標(biāo)準(zhǔn)品。
實(shí)施例2實(shí)施方案2步驟(a)8-芐基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-酮在氮?dú)夥铡?-8℃下，將芐胺(36.1ml，0.33mol)的水(435ml)溶液在45分鐘內(nèi)加入到1，4-丁二醛(1.15當(dāng)量)、1，3-丙酮二甲酸(1.5當(dāng)量)和乙酸鈉三水合物(2當(dāng)量)的330ml水溶液，參見實(shí)施例1步驟(a)。將混合物在5小時(shí)內(nèi)升至50℃，在該溫度下保持2小時(shí)。冷卻至20-25℃后，加入80ml濃HCl，溶液用TBME(2×240ml)洗滌。將水相pH用NaOH調(diào)節(jié)至7-8，分離出產(chǎn)物層。水相用TBME(3次，總共240ml)萃取。合并的產(chǎn)物相經(jīng)硫酸鈉干燥，在50℃盡可能徹底地真空濃縮。產(chǎn)量68.7g(90％abs.)。分析(HPLC)純度93％，相對于標(biāo)準(zhǔn)品。
步驟(b)8-芐基-3-嘧啶-2-基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-醇按照實(shí)施例1步驟(b)的方法進(jìn)行合成，用步驟(a)的粗產(chǎn)物(110g)開始。用鹽水洗滌后，在50℃將有機(jī)相真空蒸發(fā)至干，從而分離出產(chǎn)物。殘余物用異丙醇(425ml)稀釋，加熱至回流。過濾后，冷卻溶液至-15℃至-10℃，攪拌60分鐘。濾出產(chǎn)物，用異丙醇(50ml)洗滌，在50℃、弱氮?dú)饬飨?，真空干燥至恒重。產(chǎn)量100g(74％)。分析(HPLC)純度100％，相對于標(biāo)準(zhǔn)品。
步驟(c)(i)3-嘧啶-2-基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-醇鹽酸鹽在氮?dú)夥铡?-5℃下，將步驟(b)的產(chǎn)物(18.0g，61mmol)溶于1，2-二氯乙烷(180ml)。在5分鐘內(nèi)，加入氯甲酸1-氯乙酯(10ml，92mmol)，將混合物在100分鐘內(nèi)緩慢升至20-25℃。然后，將混合物加熱至80-85℃，用HPLC跟蹤反應(yīng)。反應(yīng)完畢后(2-4小時(shí))，冷卻混合物至50℃，真空蒸發(fā)至干。在60-65℃，加入甲醇(90ml)，攪拌混合物40分鐘，直到停止釋放CO2。將混合物在50℃真空蒸發(fā)至干。向殘余物中加入TBME(50ml)，在50℃攪拌混合物。冷卻懸浮液至20-25℃。濾出產(chǎn)物，用TBME(2×30ml)洗滌，在50℃真空干燥至恒重。產(chǎn)量15.8g(81％abs.)，鹽酸鹽。分析(HPLC)64％，相對于游離堿(計(jì)算值85％)。
在高壓釜中，將8-芐基-3-嘧啶-2-基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-醇(5.0g，17mmol)、披鈀碳(3，5g，5％Pd/C，50％水潤濕的)、乙醇(27.5ml)和2N HCl(2.5ml)混合，在0.5-1.5巴壓力、50℃下氫化。用HPLC跟蹤反應(yīng)。反應(yīng)完畢后(6-8小時(shí))，過濾混合物，殘余物用乙醇洗滌。將濾液在50℃真空濃縮至干，粗產(chǎn)物用柱色譜法純化(90g硅膠，甲醇∶氨水(25％)50∶1)。產(chǎn)量1.8g(52％)游離堿。分析(HPLC)99％面積。
步驟(c)(ii)8-[雙(2-氯苯基)甲基]-3-嘧啶-2-基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-醇在氮?dú)夥障?，?-嘧啶-2-基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-醇鹽酸鹽(4.5g，14mmol)、1，1′-(溴亞甲基)雙(2-氯苯)(5.0g，16mmol)、K2CO3(10.0g，72mmol)和CH3CN(50ml)的充分?jǐn)嚢璧幕旌衔镌诨亓飨聰嚢?，用HPLC跟蹤反應(yīng)。反應(yīng)完畢后(36-48小時(shí))，冷卻混合物至20-25℃，加入水(50ml)，攪拌懸浮液3小時(shí)。濾出產(chǎn)物，用水(2×25ml)洗滌，在50℃、弱氮?dú)饬飨拢婵崭稍镏梁阒?。產(chǎn)量5.5g(87％abs.)。分析(HPLC)純度97％，相對于標(biāo)準(zhǔn)品。
步驟(d)
在氮?dú)夥障拢瑢⒉襟E(c)的粗產(chǎn)物(4.9g，10.8mmol)溶于沸騰的異丙醇(100ml)。過濾熱混合物，緩慢冷卻至0-5℃，再攪拌90分鐘。濾出產(chǎn)物，用異丙醇(10ml)洗滌，在50℃真空干燥至恒重。產(chǎn)量4.4g(93％abs.)。分析(HPLC)純度99.8％，相對于標(biāo)準(zhǔn)品。
實(shí)施例3實(shí)施方案2步驟(a)8-烯丙基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-酮按照類似于實(shí)施例2步驟(a)的方法進(jìn)行合成，用烯丙胺(25ml)和乙酸鈉三水合物(3當(dāng)量)開始。冷卻反應(yīng)物混合物至20-25℃后，將pH調(diào)節(jié)至10，溶液用EtOAc(4次，總共700ml)萃取。合并的有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥，在50℃真空蒸發(fā)至恒重。產(chǎn)量56g(90％abs.)。分析(HPLC)純度88％，相對于標(biāo)準(zhǔn)品。
步驟(b)8-烯丙基-3-嘧啶-2-基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-醇按照類似于實(shí)施例1步驟(b)的方法進(jìn)行合成，用步驟(a)的粗產(chǎn)物(50g)開始。水解后，分離各相，水層用THF(4×330ml)萃取。將合并的有機(jī)層在50℃真空蒸發(fā)至干，與THF(100ml)共同蒸發(fā)。粗產(chǎn)物用柱色譜法純化(1.2kg硅膠，EtOAC∶Et3N＝98∶2)。產(chǎn)物流分在50℃真空蒸發(fā)后，得到殘余物，用己烷(60ml)在40℃結(jié)晶。冷卻至-15℃至-10℃后，濾出產(chǎn)物，用冷己烷(30ml，-15℃至-10℃)洗滌，在35℃、弱氮?dú)饬飨?，真空干燥至恒重。產(chǎn)量39.5g(50％abs.)。分析(HPLC)純度98％，相對于標(biāo)準(zhǔn)品。
步驟(c)(i)3-嘧啶-2-基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-醇在氮?dú)夥铡?0-25℃下，將步驟(a)的產(chǎn)物(4.0g，16mmol)的CH3CN(40ml)溶液加入到N，N-二甲基巴比妥酸(5.1g，33mmol)和四(三苯基膦)合鈀(120mg，0.1mmol)中。在35-40℃攪拌混合物，用HPLC跟蹤反應(yīng)。反應(yīng)完畢后(30分鐘至2小時(shí))，冷卻混合物至20-25℃，再攪拌60分鐘。濾出產(chǎn)物，用CH3CN(10ml)洗滌，在50℃真空干燥至恒重。產(chǎn)量5.4g(92％)N，N-二甲基巴比妥酸的鹽。
步驟(c)(ii)8-[雙(2-氯苯基)甲基]-3-嘧啶-2-基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-醇按照類似于實(shí)施例2步驟(c)(ii)的方法，用步驟(c)(i)的產(chǎn)物(4.5g，12.5mmol)作為原料，得到所需產(chǎn)物。產(chǎn)量5.2g(90％abs.)。分析(HPLC)純度95％，相對于標(biāo)準(zhǔn)品。
步驟(d)按照實(shí)施例2步驟(d)的方法以4.5g的規(guī)模重結(jié)晶。此外，將熱溶液用活性炭和硅膠(各5％)處理。產(chǎn)量3.6g(83％)。分析(HPLC)純度99.7％，相對于標(biāo)準(zhǔn)品。
盡管結(jié)合上述具體實(shí)施方案描述了本發(fā)明，但是對于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來說，本發(fā)明的許多替代、修改和變化方案是顯而易見的。所有這樣的替代、修改和變化方案均落入本發(fā)明實(shí)質(zhì)和范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種制備具有式I結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物的方法 R為芐基、R5-芐基、烯丙基、-C(O)R6、-C(O)OR8或-CH(R7)2；每個(gè)R7都獨(dú)立選自R2-苯基或R2-雜芳基；R1為R3-芳基、R3-雜芳基、R3-芳基烷基或R3-雜芳基烷基；R2為1-3個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基氫、鹵素、烷基、羥基和烷氧基；R3為1-3個(gè)獨(dú)立選自氫、鹵素和烷基的取代基；R5為1-2個(gè)獨(dú)立選自鹵素、烷氧基和-NO2的取代基；R6為H、烷基、鹵代烷基或芐基；R8為烷基、芐基或烯丙基；該方法包括a)任選在堿存在下，使下式II的胺R-NH2II其中R如上定義，與2，5-二甲氧基四氫呋喃或HC(O)(CH2)2C(O)H和C(O)(CH2C(O)OR4)2在緩沖液中反應(yīng)，其中R4為H或烷基，得到下式III的化合物 b)任選在鋰鹽存在下，使式III的化合物與I-R1和烷基鋰反應(yīng)，其中R1如上定義，得到式I化合物；c)任選將R為芐基、R5-芐基、烯丙基、-C(O)R6或-C(O)OR8的式I化合物通過下述步驟i)和ii)轉(zhuǎn)化為R為-CH(R7)2的式I化合物i)脫去芐基、R5-芐基、烯丙基、-C(O)R6或-C(O)OR8，得到下式I(c)(i)的化合物 ii)使上式I(c)(i)的化合物或其鹽與下式IV的化合物反應(yīng)CH(R7)2-X IV其中X為鹵素、-OSO2CH3或-O-(對甲苯磺酰基)；d)任選重結(jié)晶步驟b)或步驟c)的產(chǎn)物，得到純化產(chǎn)物。
2.權(quán)利要求1的方法，其中R為 其中每個(gè)R2都為鹵素。
3.權(quán)利要求2的方法，其中每個(gè)R2都為2-氯。
4.權(quán)利要求1的方法，其中R1為R3-雜芳基。
5.權(quán)利要求4的方法，其中R1為2-嘧啶基。
6.權(quán)利要求1的方法，該方法用于制備下式Ia的化合物 其中Ra為-CH(R7)2，R1為R3-芳基、R3-雜芳基、R3-芳基烷基或R3-雜芳基烷基，該方法包括a)任選在堿存在下，使下式IIa的胺CH(R7)2-NH2IIa與2，5-二甲氧基四氫呋喃或HC(O)(CH2)2C(O)H和C(O)(CH2C(O)OR4)2在緩沖液中反應(yīng)，其中R4為H或烷基，得到下式IIIa的化合物 b)任選在鋰鹽存在下，使式IIIa的化合物與I-R1和烷基鋰反應(yīng)，其中R1如上定義，得到式Ia化合物；任選重結(jié)晶步驟b)的產(chǎn)物，得到純化產(chǎn)物。
7.權(quán)利要求6的方法，其中在步驟(a)中，式IIa的胺為
8.權(quán)利要求6的方法，該方法用于制備下式Ia′的化合物 其中R2為1-3個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基氫、鹵素、烷基、羥基和烷氧基；該方法包括a)任選在堿存在下，使下式IIa′的胺 與2，5-二甲氧基四氫呋喃和C(O)(CH2C(O)OR4)2在緩沖液中反應(yīng)，其中R4為H，得到下式IIIa′的化合物 b)使式IIIa′的化合物與2-碘嘧啶、LiBr和正丁基鋰反應(yīng)，得到式Ia′化合物；任選重結(jié)晶步驟b)的產(chǎn)物，得到純化產(chǎn)物。
9.權(quán)利要求1的方法，該方法用于制備下式Ia的化合物 其中Ra為-CH(R7)2，R1為R3-芳基、R3-雜芳基、R3-芳基烷基或R3-雜芳基烷基；該方法包括a)任選在堿存在下，使下式IIb的胺Rb-NH2IIb其中Rb為芐基、R5-芐基、烯丙基、-C(O)R6或-C(O)OR8，與2，5-二甲氧基四氫呋喃或HC(O)(CH2)2C(O)H和C(O)(CH2C(O)OR4)2在緩沖液中反應(yīng)，其中R4為H或烷基，得到下式IIIb的化合物 b)任選在鋰鹽存在下，使式IIIb的化合物與I-R1和烷基鋰反應(yīng)，其中R1如上定義，得到下式Ib的化合物 其中Rb如上定義；c)將式Ib化合物通過下述步驟i)和ii)轉(zhuǎn)化為式Ia化合物，其中Ra為-CH(R7)2i)脫去芐基、R5-芐基、烯丙基、-C(O)R6或-C(O)OR8，得到下式I(c)(i)的化合物 ii)使上式I(c)(i)的化合物或其鹽與下式IV的化合物反應(yīng)CH(R7)2-XIV其中X為鹵素、-OSO2CH3或-O-(對甲苯磺酰基)；d)任選重結(jié)晶步驟c)的產(chǎn)物，得到純化產(chǎn)物。
10.權(quán)利要求9的方法，該方法用于制備下式Ia′的化合物 其中R2為1-3個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基氫、鹵素、烷基、羥基和烷氧基；該方法包括a)任選在堿存在下，使式IIb的胺Rb-NH2IIb其中Rb為芐基、R5-芐基、烯丙基、-C(O)R6或-C(O)OR8，與2，5-二甲氧基四氫呋喃或HC(O)(CH2)2C(O)H和C(O)(CH2C(O)OR4)2在緩沖液中反應(yīng)，其中R4為H或烷基，得到下式IIIb的化合物 b)使式IIIb的化合物與2-碘嘧啶、LiBr和正丁基鋰反應(yīng)，得到下式Ib″的化合物 其中Rb如上定義；c)將式Ib″化合物通過下述步驟i)和ii)轉(zhuǎn)化為式Ia′化合物，其中Ra為 i)脫去芐基、R5-芐基、烯丙基、-C(O)R6或-C(O)OR8，得到下式I(c)(i)′的化合物 ii)使上式I(c)(i)′的化合物或其鹽與下式IV′的化合物反應(yīng) 其中X為鹵素、-OSO2CH3或-O-(對甲苯磺?；?；d)任選重結(jié)晶步驟c)的產(chǎn)物，得到純化產(chǎn)物。
11.一種下式化合物 其中Rb為芐基、R5-芐基、烯丙基、-C(O)R6或-C(O)OR8，其中R5為1-2個(gè)獨(dú)立選自鹵素、烷氧基和-NO2的取代基；R6為H、烷基、鹵代烷基或芐基；R8為烷基、芐基或烯丙基。
12.一種下式化合物
13.一種制備下式V的化合物的方法 其中R1為R3-芳基、R3-雜芳基、R3-芳基烷基或R3-雜芳基烷基；R3為1-3個(gè)獨(dú)立選自氫、鹵素和烷基的取代基；每個(gè)R7都獨(dú)立選自R2-苯基或R2-雜芳基；R2為1-3個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基氫、鹵素、烷基和烷氧基；R9為烷基；該方法包括使下式VI的化合物烷基化
全文摘要
本發(fā)明涉及具有式(I)結(jié)構(gòu)的取代的8－氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛－3－醇或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物的制備方法，其中R為芐基、R
文檔編號A61K31/46GK101056876SQ200580038161
公開日2007年10月17日 申請日期2005年9月13日 優(yōu)先權(quán)日2004年9月15日
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