專利名稱：雌激素受體調(diào)節(jié)劑的制作方法
專利說明雌激素受體調(diào)節(jié)劑
背景技術(shù)：
天然存在和合成的雌激素具有廣泛的治療應(yīng)用，其包括緩解絕經(jīng)期癥狀、治療痤瘡、治療痛經(jīng)和功能障礙性子宮出血、治療骨質(zhì)疏松、治療多毛癥、治療前列腺癌、治療熱潮紅和預(yù)防心血管病。由于雌激素是非常有治療價(jià)值的，因此人們非常關(guān)注于發(fā)現(xiàn)在雌激素敏感組織中模擬雌激素樣行為的化合物。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)雌激素受體有兩種形式ERα和ERβ。配體與這兩種形式的結(jié)合有所不同，并且每個(gè)形式結(jié)合配體的組織特異性有所不同。因此，有可能獲得對(duì)ERα和ERβ具有選擇性并由此賦予一定程度的針對(duì)特定配體的組織特異性的化合物。
本領(lǐng)域需要的是能與雌激素替代療法產(chǎn)生相同的陽性反應(yīng)但沒有不良副作用的化合物。還需要對(duì)機(jī)體的不同組織發(fā)揮選擇性作用的雌激素樣化合物。
本發(fā)明的化合物是雌激素受體的配體，照此其可以用于治療或預(yù)防與雌激素機(jī)能有關(guān)的各種病癥，包括骨丟失、骨折、骨質(zhì)疏松、轉(zhuǎn)移性骨病、佩吉特氏病、牙周病、軟骨退化、子宮內(nèi)膜異位、子宮平滑肌瘤病(uterine fibroid disease)、熱潮紅、LDL膽固醇水平增加、心血管病、認(rèn)知機(jī)能缺損、與年齡有關(guān)的輕度認(rèn)知缺損、大腦退化疾病、再狹窄、男子乳腺發(fā)育癥、血管平滑肌細(xì)胞增殖、肥胖、失禁、焦慮、由雌激素缺乏產(chǎn)生的抑郁、炎癥、炎性腸病、性功能障礙、高血壓、視網(wǎng)膜變性和癌癥，尤其是乳腺癌、子宮癌和前列腺癌。
發(fā)明概述 本發(fā)明涉及可用于治療或預(yù)防與雌激素機(jī)能有關(guān)的各種病癥的化合物和藥物組合物。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案示例為用下式化合物及其可藥用鹽和立體異構(gòu)體治療或預(yù)防與雌激素有關(guān)的病癥
發(fā)明詳述 本發(fā)明涉及可用于治療或預(yù)防與雌激素機(jī)能有關(guān)的各種病癥的化合物和藥物組合物。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案示例為下式化合物及其可藥用鹽和立體異構(gòu)體
其中X是O、N-ORa、N-N(Ra)2或C1-6亞烷基，其中所述亞烷基任選被下列基團(tuán)取代羥基、氨基、O(C1-4烷基)、NH(C1-4烷基)或N(C1-4烷基)2； R1是氟、氯、溴、碘、氰基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4炔基、C3-6環(huán)烷基、芳基或雜芳基，其中所述烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基和雜芳基任選被1、2或3個(gè)選自下列的基團(tuán)取代氟、氯、溴、碘、氰基和ORa； R2是氫、Ra、(C＝O)Ra或(C＝O)ORa； R3是氫、氟、氯、溴、碘、C1-2烷基、氰基或ORa； R4是氫、氟、氯、溴或羥基； R5是氫、氟、氯、溴或羥基； 或者，R4和R5與它們所連接的碳原子一起形成羰基； R6是氫、氟、氯或C1-5烷基，其中所述烷基任選被選自下列的基團(tuán)取代氯、溴、碘、ORa和1-5個(gè)氟； Ra是氫、C1-4烷基或苯基，其中所述烷基和苯基任選被選自下列的基團(tuán)取代羥基、氨基、O(C1-4烷基)、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、氯、溴、1-5個(gè)氟、碘、氰基和ORa；當(dāng)存在兩個(gè)或多個(gè)Ra基團(tuán)時(shí)，它們是獨(dú)立地選擇的。
在該實(shí)施方案的一個(gè)類別中，X是O。
在該實(shí)施方案的一個(gè)類別中，R1是氟、氯、溴、碘、氰基、C1-4烷基或苯基，其中所述烷基和苯基任選被1、2或3個(gè)選自下列的基團(tuán)取代氟、氯、溴、碘、氰基和ORa。在該實(shí)施方案的一個(gè)亞類別中，R1是氯、溴、氰基、甲基、乙基或苯基，其中所述甲基和苯基任選被1、2或3個(gè)選自選自氟、氯和溴的基團(tuán)取代。
在該實(shí)施方案的一個(gè)類別中，R2是氫。
在該實(shí)施方案的一個(gè)類別中，R3是氫、氟、氯、溴或甲基。
在該實(shí)施方案的一個(gè)類別中，R4是氫。
在該實(shí)施方案的一個(gè)類別中，R5是氫。
在該實(shí)施方案的一個(gè)類別中，R6是氫或C1-4烷基。
在該實(shí)施方案的一個(gè)類別中，Ra是氫。
本發(fā)明的非限制性實(shí)例包括但不限于 1，5-二氯-2-羥基赤霉素-1，3，4a(10a)，4b-四烯-6-酮； 2-羥基-5-甲基赤霉素-1，3，4a(10a)，4b-四烯-6-酮； 2-羥基-5-(三氟甲基)赤霉素-1，3，4a(10a)，4b-四烯-6-酮； 2-羥基-6-氧代赤霉素-1，3，4a(10a)，4b-四烯-5-甲腈； 5-氯-2-羥基赤霉素-1，3，4a(10a)，4b-四烯-6-酮； 5-溴-2-羥基赤霉素-1，3，4a(10a)，4b-四烯-6-酮； 5-氯-2-羥基-1-甲基赤霉素-1，3，4a(10a)，4b-四烯-6-酮； 5-溴-2-羥基-1-甲基赤霉素-1，3，4a(10a)，4b-四烯-6-酮； 5-氯-1-氟-2-羥基赤霉素-1，3，4a(10a)，4b-四烯-6-酮； 5-溴-1-氟-2-羥基赤霉素-1，3，4a(10a)，4b-四烯-6-酮； 5-溴-1-氯-2-羥基赤霉素-1，3，4a(10a)，4b-四烯-6-酮； 1-氯-2-羥基-5-甲基赤霉素-1，3，4a(10a)，4b-四烯-6-酮； 1-氯-5-乙基-2-羥基赤霉素-1，3，4a(10a)，4b-四烯-6-酮； 1-氯-2-羥基-6-氧代赤霉素-1，3，4a(10a)，4b-四烯-5-甲腈； 1-氯-2-羥基-5-苯基赤霉素-1，3，4a(10a)，4b-四烯-6-酮； 1-溴-5-氯-2-羥基赤霉素-1，3，4a(10a)，4b-四烯-6-酮； 1，5-二溴-2-羥基赤霉素-1，3，4a(10a)，4b-四烯-6-酮； 2-羥基-5-甲基-9-丙基赤霉素-1，3，4a(10a)，4b-四烯-6-酮； 1，5-二氯-2-羥基赤霉素-1，3，4a(10a)，4b-四烯-6，10-二酮； 1-氯-5-乙基-2-羥基赤霉素-1，3，4a(10a)，4b-四烯-6，10-二酮； 1，5-二氯-2-羥基赤霉素-1，3，4a(10a)，4b-四烯-6-酮肟； (7β，9aβ)-1，5-二氯-2-羥基赤霉素-1，3，4a(10a)，4b-四烯-6-酮； (7β，9aβ)-2-羥基-5-甲基赤霉素-1，3，4a(10a)，4b-四烯-6-酮； (7β，9aβ)-2-羥基-5-(三氟甲基)赤霉素-1，3，4a(10a)，4b-四烯-6-酮； (7β，9aβ)-2-羥基-6-氧代赤霉素-1，3，4a(10a)，4b-四烯-5-甲腈； (7β，9aβ)-5-氯-2-羥基赤霉素-1，3，4a(10a)，4b-四烯-6-酮； (7β，9aβ)-5-溴-2-羥基赤霉素-1，3，4a(10a)，4b-四烯-6-酮； (7β，9aβ)-5-氯-2-羥基-1-甲基赤霉素-1，3，4a(10a)，4b-四烯-6-酮； (7β，9aβ)-5-溴-2-羥基-1-甲基赤霉素-1，3，4a(10a)，4b-四烯-6-酮； (7β，9aβ)-5-氯-1-氟-2-羥基赤霉素-1，3，4a(10a)，4b-四烯-6-酮； (7β，9aβ)-5-溴-1-氟-2-羥基赤霉素-1，3，4a(10a)，4b-四烯-6-酮； (7β，9aβ)-5-溴-1-氯-2-羥基赤霉素-1，3，4a(10a)，4b-四烯-6-酮； (7β，9aβ)-1-氯-2-羥基-5-甲基赤霉素-1，3，4a(10a)，4b-四烯-6-酮； (7β，9aβ)-1-氯-5-乙基-2-羥基赤霉素-1，3，4a(10a)，4b-四烯-6-酮； (7β，9aβ)-1-氯-2-羥基-6-氧代赤霉素-1，3，4a(10a)，4b-四烯-5-甲腈； (7β，9aβ)-1-氯-2-羥基-5-苯基赤霉素-1，3，4a(10a)，4b-四烯-6-酮； (7β，9aβ)-1-溴-5-氯-2-羥基赤霉素-1，3，4a(10a)，4b-四烯-6-酮； (7β，9aβ)-1，5-二溴-2-羥基赤霉素-1，3，4a(10a)，4b-四烯-6-酮； (7β，9β，9aβ)-2-羥基-5-甲基-9-丙基赤霉素-1，3，4a(10a)，4b-四烯-6-酮； (7β，9aβ)-1，5-二氯-2-羥基赤霉素-1，3，4a(10a)，4b-四烯-6，10-二酮； (7β，9aβ)-1-氯-5-乙基-2-羥基赤霉素-1，3，4a(10a)，4b-四烯-6，10-二酮； (7β，9aβ)-1，5-二氯-2-羥基赤霉素-1，3，4a(10a)，4b-四烯-6-酮肟；及其可藥用鹽。
本發(fā)明的范圍內(nèi)還包括含有上述化合物和可藥用載體的藥物組合物。本發(fā)明還意在包括含有可藥用載體以及本申請(qǐng)具體公開的任意化合物的藥物組合物。本發(fā)明還涉及制備本發(fā)明藥物組合物的方法。本發(fā)明還涉及可用于制備本發(fā)明化合物和藥物組合物的方法和中間體。從本文所含的教導(dǎo)中能明顯地看出本發(fā)明的這些和其它方面。
應(yīng)用 本發(fā)明的化合物是選擇性的雌激素受體調(diào)節(jié)劑并因此能用于在哺乳動(dòng)物，優(yōu)選人類中治療或預(yù)防與雌激素受體機(jī)能有關(guān)的各種疾病和病癥。
本發(fā)明化合物具有超過本領(lǐng)域已知化合物的優(yōu)點(diǎn)，因?yàn)樗鼈兂尸F(xiàn)出更理想的代謝性質(zhì)。藥物代謝可以在人肝臟微粒體試驗(yàn)中體外觀測(cè)，參見例如Regina W.Wang，“Validation of(-)-N-3-芐基-phenobarbital as a selective inhibitor of CYP2C19 in human livermicrosomes，”DMD 32584-586，2004。
與雌激素受體機(jī)能有關(guān)的各種疾病和病況包括但不限于骨丟失、骨折、骨質(zhì)疏松、轉(zhuǎn)移性骨病、佩吉特氏病、牙周病、軟骨退化、子宮內(nèi)膜異位、子宮平滑肌瘤病、熱潮紅、LDL膽固醇水平增加、心血管病、認(rèn)知機(jī)能缺損、與年齡有關(guān)的輕度認(rèn)知缺損、大腦退化疾病、再狹窄、男子乳腺發(fā)育癥、血管平滑肌細(xì)胞增殖、肥胖、失禁、焦慮、由雌激素缺乏產(chǎn)生的抑郁、圍絕經(jīng)期抑郁、產(chǎn)后抑郁、經(jīng)前期綜合征、燥狂憂郁、癡呆、強(qiáng)迫癥行為(obsessive compulsive behavior)、注意力缺陷障礙、睡眠障礙、易激惹、沖動(dòng)行為、憤怒管理(angermanagement)、多發(fā)性硬化和帕金森氏病、炎癥、炎性腸病、過敏性腸綜合征、性功能障礙、高血壓、視網(wǎng)膜變性和癌癥，特別是乳腺癌、子宮癌和前列腺癌。在應(yīng)用本發(fā)明化合物治療所述病況時(shí)，所需的治療量將根據(jù)具體的疾病而變化，并能由本領(lǐng)域技術(shù)人員很容易地確定。盡管本發(fā)明的范圍都考慮了治療和預(yù)防，但是對(duì)這些病況的治療是優(yōu)選的用途。
本發(fā)明還涉及在有需要的哺乳動(dòng)物中通過給予本發(fā)明的化合物和藥物組合物而引起雌激素受體調(diào)節(jié)作用的方法。
本發(fā)明還涉及在有需要的哺乳動(dòng)物中通過給予本發(fā)明化合物和藥物組合物而引起雌激素受體拮抗作用的方法。雌激素受體拮抗作用可以是對(duì)ERα的拮抗作用、對(duì)ERβ的拮抗作用或?qū)Rα和ERβ的混合拮抗作用。
本發(fā)明還涉及在有需要的哺乳動(dòng)物中通過給予本發(fā)明的化合物和藥物組合物而引起雌激素受體激動(dòng)作用的方法。雌激素受體激動(dòng)作用可以是對(duì)ERα的激動(dòng)作用、對(duì)ERβ的激動(dòng)作用或?qū)Rα和ERβ的混合激動(dòng)作用。本發(fā)明的優(yōu)選方法是引起ERβ激動(dòng)作用。
本發(fā)明還涉及在有需要的哺乳動(dòng)物中通過給予本發(fā)明的化合物和藥物組合物來治療或預(yù)防與雌激素機(jī)能有關(guān)的疾病，骨丟失、骨折、骨質(zhì)疏松、轉(zhuǎn)移性骨病、佩吉特氏病、牙周病、軟骨退化、子宮內(nèi)膜異位、子宮平滑肌瘤病、熱潮紅、LDL膽固醇水平增加、心血管病、認(rèn)知機(jī)能缺損、與年齡有關(guān)的輕度認(rèn)知缺損、大腦退化疾病、再狹窄、男子乳腺發(fā)育癥、血管平滑肌細(xì)胞增殖、肥胖、失禁、焦慮、由雌激素缺乏產(chǎn)生的抑郁、炎癥、炎性腸病、過敏性腸綜合征、性功能障礙、高血壓、視網(wǎng)膜變性、和癌癥，特別是乳腺癌、子宮癌和前列腺癌的方法。本發(fā)明的例子是治療或預(yù)防抑郁的方法。本發(fā)明的例子是治療或預(yù)防焦慮的方法。本發(fā)明的例子是治療或預(yù)防熱潮紅的方法。本發(fā)明的例子是治療或預(yù)防癌癥，特別是乳腺癌、子宮癌和前列腺癌的方法。本發(fā)明的例子是治療或預(yù)防心血管病的方法。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案是在有需要的哺乳動(dòng)物中通過給予本發(fā)明的化合物和藥物組合物來治療或預(yù)防癌癥，特別是乳腺癌、子宮癌和前列腺癌的方法。使用SERM治療乳腺癌、子宮癌或前列腺癌在文獻(xiàn)中是已知的，參見T.J.Powles，“Breast cancer prevention，”O(jiān)ncologist2002；7(1)60-4；Park，W.C.and Jordan，V.C.，“Selective estrogenreceptor modulators(SERMS)and their roles in breast cancerprevention，”Trends Mol Med.2002 Feb；8(2)82-8；Wolff，A.C.等人，“Use of SERMs for the adjuvant therapy of early-stage breastcancer，”Ann N Y Acad Sci.2001 Dec；94980-8；Hou，Y.F.等人，“ERbeta exerts multiple stimulative ffects on human breast carcinomacells，”O(jiān)ncogene 2004 Jul 29；23(34)5799-806；Steiner，M.S.等人，“Selective estrogen receptor modulators for the chemoprevention ofprostate cancer，”Urology 2001 Apr；57(4 Suppl 1)68-72；Lai，J.S.等人，“Metastases of prostate cancer express estrogen receptor beta，”Urology 2004 Oct；64(4)814-20；Imamov，O.，等人，“Estrogen receptorβin prostate cancer，”N Engl J Med 351；26，2773-2274；Koehler，K，等人，“Reflections on the Discovery and Significance of EstrogenReceptor β，”Endocrine Reviews，May 2005，26(3)465-478；Neubauer，等人，“The Selective Estrogen Receptor ModulatorTrioxifene(LY33314)Inhibitis Metastasis and Extends Survival in thePAIII Rat Prostatic Carcinoma Model，”Cancer Research 63，6056-6062，September 15，2003。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是在有需要的哺乳動(dòng)物中通過給予哺乳動(dòng)物治療有效量的任何上述化合物或藥物組合物來治療或預(yù)防轉(zhuǎn)移性骨病的方法。SERMS在治療轉(zhuǎn)移性骨病中的用途在文獻(xiàn)中是已知的，參見Campisi，C.等，“Complete resoultion of breast cancer bonemetastasis through the use of beta-interferon and tamoxifen，”Eur JGynaecol Oncol 1993；14(6)479-83。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是在有需要的哺乳動(dòng)物中通過給予哺乳動(dòng)物治療有效量的任何上述化合物或藥物組合物來治療或預(yù)防熱潮紅的方法。SERMS在治療熱潮紅中的用途在文獻(xiàn)中是已知的，參見Seidlova-Wuttke D.，等人，“Belamcanda chinensis and the thereofpurified tectorigenin have selective estrogen receptor modulatoractivities，”Phytomedicine.2004 Jul；11(5)392-403。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是在有需要的哺乳動(dòng)物中通過給予哺乳動(dòng)物治療有效量的任何上述化合物或藥物組合物來治療或預(yù)防男子乳腺發(fā)育癥的方法。SERMS在治療男子乳腺發(fā)育癥中的用途在文獻(xiàn)中是已知的，參見Ribeiro，G.and Swindell R.，“Adjuvant tamoxifen formale breast cancer.”Br J Cancer 1992；65252-254；Donegan，W.，“Cancer of the Male Breast，”JGSM Vol.3，Issue 4，2000。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是在有需要的哺乳動(dòng)物中通過給予哺乳動(dòng)物治療有效量的任何上述化合物或藥物組合物來治療或預(yù)防絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松、糖皮質(zhì)激素骨質(zhì)疏松、惡性高鈣血癥、骨丟失和骨折的方法。SERMs在治療或預(yù)防骨質(zhì)疏松、惡性高鈣血癥、骨丟失或骨折中的用途在文獻(xiàn)中是已知的，參見Jordan，V.C.等人，“Selectiveestrogen receptor modulation and reduction in risk of breast cancer，osteoporosis and coronary heart disease，”Natl Cancer Inst 2001Oct；93(19)1449-57；Bjarnason，NH等人，“Six and twelve monthchanges in bone turnover are realted to reduction in vertebral fracturerisk during 3 years of raloxifene treatment in postmenopausalosteoporosis，”O(jiān)steoporosis Int 2001；12(11)922-3；Fentiman，I.S.，“Tamoxifen protects against steroid-induced bone loss，”Eur J Cancer28684-685(1992)；Rodan，G.A.等人，“Therapeutic Approaches toBone Diseases，”Science Vol 289，1 Sept.2000。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是在有需要的哺乳動(dòng)物中通過給予哺乳動(dòng)物治療有效量的任何上述化合物或藥物組合物來治療或預(yù)防牙周病或牙喪失的方法。SERMs在哺乳動(dòng)物中治療牙周病或牙喪失的用途在文獻(xiàn)中是已知的，參見Rodan，G.A.等人，“Therapeutic Approachesto Bone Diseases，”Science Vol 289，1 Sept.2000 pp.1508-14。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是在有需要的哺乳動(dòng)物中通過給予哺乳動(dòng)物治療有效量的任何上述化合物或藥物組合物來治療或預(yù)防佩吉特氏病的方法。SERMs在哺乳動(dòng)物中治療佩吉特氏病的用途在文獻(xiàn)中是已知的，參見Rodan，G.A.等人，“Therapeutic Approaches to BoneDiseases，”Science Vol 289，1 Sept.2000 pp.1508-14。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是在有需要的哺乳動(dòng)物中通過給予哺乳動(dòng)物治療有效量的任何上述化合物或藥物組合物來治療或預(yù)防子宮平滑肌瘤病的方法。SERMs在治療子宮纖維瘤或子宮平滑肌瘤中的用途在文獻(xiàn)中是已知的，參見Palomba，S.，等人，“Effects of raloxifenetreatment on uterine leiomyomas in postmenopausal women，”FertilSteril.2001 Jul；76(1)38-43。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是在有需要的哺乳動(dòng)物中通過給予哺乳動(dòng)物治療有效量的任何上述化合物或藥物組合物來治療或預(yù)防肥胖的方法。SERMs在治療肥胖中的用途在文獻(xiàn)中是已知的，參見Picard，F(xiàn).等人，“Effects of the estrogen antagonist EM-652.HCl on energybalance and lipid metabolism in ovariectomized rats，”Int J ObesRelat Metab Disord.2000 Jul；24(7)830-40。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是在有需要的哺乳動(dòng)物中通過給予哺乳動(dòng)物治療有效量的任何上述化合物或藥物組合物來治療或預(yù)防軟骨退化、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或骨關(guān)節(jié)炎的方法。SERMs在治療軟骨退化、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或骨關(guān)節(jié)炎中的用途在文獻(xiàn)中是已知的，參見Badger，A.M.等人，“Idoxifene，a novel selective estrogen receptormodulator，is effective in a rat model of adjuvant-induced arthritis.”JPharmacol Exp Ther.1999 Dec；291(3)1380-6。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是在有需要的哺乳動(dòng)物中通過給予哺乳動(dòng)物治療有效量的任何上述化合物或藥物組合物來治療或預(yù)防子宮內(nèi)膜異位的方法。SERMs在治療子宮內(nèi)膜異位中的用途在本領(lǐng)域中是已知的，參見Steven R.Goldstein，“The Effect of SERMs on theEndometrium，”Annals of the New York Academy of Sciences949237-242(2001)。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是在有需要的哺乳動(dòng)物中通過給予哺乳動(dòng)物治療有效量的任何上述化合物或藥物組合物來治療或預(yù)防尿失禁的方法。SERMs在治療尿失禁中的用途在本領(lǐng)域中是已知的，參見Goldstein，S.R.，“Raloxifene effect on frequency of surgery for pelvicfloor relaxation，”O(jiān)bstet Gynecol.2001 Jul；98(1)91-6。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是在有需要的哺乳動(dòng)物中通過給予哺乳動(dòng)物治療有效量的任何上述化合物或藥物組合物來治療或預(yù)防心血管病、再狹窄、降低LDL膽固醇水平和抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖的方法。雌激素看來對(duì)膽固醇的生物合成和心血管健康有作用。從統(tǒng)計(jì)上說，心血管病的發(fā)生率在絕經(jīng)后的女性和男性中大致相等；然而，絕經(jīng)前女性的心血管病發(fā)病率比男性低很多。由于絕經(jīng)后女性缺乏雌激素，因此據(jù)信雌激素在預(yù)防心血管病中發(fā)揮了有益作用。這個(gè)機(jī)理還不是很清楚，但是有證據(jù)表明雌激素上調(diào)肝中的低密度脂質(zhì)(LDL)膽固醇受體以除去多余的膽固醇。使用SERMs治療或預(yù)防心血管病、再狹窄、降低LDL膽固醇水平和抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖在本領(lǐng)域中是已知的，參見Nuttall，ME等人，“Idoxifenea novel selectiveestrogen receptor modulator prevents bone loss and lowers cholesterollevels in ovariectomized rats and decreases uterine weight in intactrats，”Endocrinology 1998 Dec；139(12)5224-34；Jordan，V.C.等人，“Selective estrogen receptor modulation and reduction in risk ofbreast cancer，osteoporosis and coronary heart disease，”Natl CancerInst 2001 Oct；93(19)1449-57；Guzzo JA.，“Selective estrogen receptormodulators--a new age of estrogens in cardiovascular disease？，”ClinCardiol 2000 Jan；23(1)15-7；Simoncini T，Genazzani AR.，“Directvascular effects of estrogens and selective estrogen receptormodulators，”Curr Opin Obstet Gynecol 2000 Jun；12(3)181-7。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是在有需要的哺乳動(dòng)物中通過給予哺乳動(dòng)物治療有效量的任何上述化合物或藥物組合物來治療或預(yù)防認(rèn)知機(jī)能缺損、與年齡有關(guān)的輕度認(rèn)知缺損或大腦退化疾病的方法。在模型中，雌激素已經(jīng)顯示對(duì)認(rèn)知機(jī)能具有有益的作用，例如緩解焦慮和抑郁以及治療或預(yù)防阿爾茨海默氏病。雌激素通過提高膽堿能機(jī)能、神經(jīng)營養(yǎng)因子和神經(jīng)營養(yǎng)因子受體表達(dá)對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)揮作用。雌激素還能提高谷氨酸能(glutamergic)突觸傳遞，改變淀粉樣前體蛋白加工并提供神經(jīng)保護(hù)。因此，本發(fā)明的雌激素受體調(diào)節(jié)劑能夠有益地改善認(rèn)知機(jī)能或治療與年齡有關(guān)的輕度認(rèn)知缺損、注意力缺陷障礙、睡眠障礙、易激惹、沖動(dòng)行為、憤怒管理、多發(fā)性硬化和帕金森氏病。參見Sawada，H and Shimohama，S，“Estrogens and Parkinson diseasenovel approach for neuroprotection，”Endocrine.2003 Jun；21(1)77-9；McCullough LD，and Hurn，PD，“Estrogen and ischemicneuroprotectionan integrated view，”Trends Endocrinol Metab.2003Jul；14(5)228-35；在此將其全部?jī)?nèi)容并入本文作為參考。使用SERMs預(yù)防認(rèn)知機(jī)能缺損在本領(lǐng)域中是已知的，參見Yaffe，K.，K.Krueger，S.Sarkar，等人2001，“Cognitive function in postmenopausal womentreated with raloxifene，”N.Eng.J.Med.3441207-1213。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是在有需要的哺乳動(dòng)物中通過給予哺乳動(dòng)物治療有效量的任何上述化合物或藥物組合物來治療或預(yù)防抑郁的方法。使用雌激素來預(yù)防抑郁在本領(lǐng)域中已有記載，參見Carranza-Liram S.，Valentino-Figueroa ML，“Estrogen therapy for depression inpostmenopausal women，”Int J Gynnaecol Obstet 1999 Apr；65(1)35-8。具體為，雌激素受體β(ERβ)選擇性激動(dòng)劑，作為單獨(dú)的藥劑或與其它藥劑聯(lián)合，將可用于治療焦慮或抑郁病癥，包括抑郁、圍絕經(jīng)期抑郁、產(chǎn)后抑郁、經(jīng)前期綜合征、躁狂憂郁、焦慮、癡呆和強(qiáng)迫癥行為。臨床研究已經(jīng)證明了天然雌激素——17β-雌二醇——用于治療各種形式抑郁病癥的效力，參見Schmidt PJ，Nieman L，Danaceau MA，Tobin MB，Roca CA，Murphy JH，Rubinow DR，“Estrogen replacement in perimenopause-related depressionapreliminary report，”Am J Obstet Gynecol 183414-20，2000；andSoares CN，Almeida OP，Joffe H，Cohen LS，“Efficacy of estradiol forthe treatment of depressive disorders in perimenopausal womenadouble-blind，randomized，placebo-controlled trial，”Arch GenPsychiatry.58537-8，2001；將其并入本文作為參考。Bethea等人(LuNZ，Shlaes TA，Gundlah C，Dziennis SE，Lyle RE，Bethea CL，“Ovarian steroid action on tryptophan hydroxylase protein andserotonin compared to localization of ovarian steroid receptors inmidbrain of guinea pigs，”Endocrine 11257-67，1999，在此將其并入作為參考，已經(jīng)建議，可能通過在背縫神經(jīng)核中濃集的含5-羥色胺細(xì)胞中的5-羥色胺合成的調(diào)控而調(diào)解雌激素的抗抑郁活性。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是在有需要的哺乳動(dòng)物中通過給予哺乳動(dòng)物治療有效量的任何上述化合物或藥物組合物來治療或預(yù)防焦慮的方法。雌激素受體在調(diào)節(jié)情緒過程例如焦慮中的作用在本領(lǐng)域中已有記載，參見Krezel，W.，等人，“Increased anxiety and synaptic plasticityin estrogen receptor beta-deficient mice，”Proc Natl Acad Sci USA2001 Oct 9；98(21)12278-82。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是治療或預(yù)防炎癥、炎性腸病或過敏性腸綜合征的方法。炎性腸病，包括克隆氏病和潰瘍性結(jié)腸炎，是其中腸(腸)發(fā)炎的慢性疾病，通常會(huì)引起復(fù)發(fā)的腹部痙攣和腹瀉。使用雌激素受體調(diào)節(jié)劑治療炎癥和炎性腸病在本領(lǐng)域中已有記載，參見Harris，H.A.等人，“Evaluation of an Estrogen Receptor-β Agonist inAnimal Models of Human Disease，”Endocrinology，Vol.144，No.104241-4249。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是治療或預(yù)防高血壓的方法。已經(jīng)報(bào)道雌激素受體β在調(diào)節(jié)血管功能和血壓方面發(fā)揮作用，參見Zhu，等人，“Abnormal Vacular Function and Hypertension in Mice Deficient inEstrgoen Receptorβ，”Science，Vol 295，Issue 5554，505-508，18January 2002。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是治療或預(yù)防雄性或雌性的性功能障礙的方法。使用雌激素受體調(diào)節(jié)劑治療性功能障礙在本領(lǐng)域中已有記載，參見Baulieu，E.等人，，“Dehydroepiandrosterone(DHEA)，DHEAsulfate，and agingContribution of the DHEAge Study to ascociobiomedical issue，”PNAS，April 11，2000，Vol.97，No.8，4279-4282；Spark，Richard F.，“Dehydroepiandrosteroneaspringboard hormone for female sexuality，”Fertility and Sterility，Vol.77，No.4，Suppl 4，April 2002，S19-25。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是治療或預(yù)防視網(wǎng)膜變性的方法。雌激素已經(jīng)顯示出對(duì)降低后期型年齡相關(guān)黃斑病的危險(xiǎn)性具有有益作用，參見Snow，K.K.，等人，“Association between reproductive andhormonal factors and age-related maculopathy in postmenopausalwomen，”American Journal of Ophthalmology，Vol.134，Issue 6，December 2002，pp.842-48。
本發(fā)明的例子是任意上述化合物在制備用于在有需要的哺乳動(dòng)物中治療或預(yù)防骨丟失、骨折、骨質(zhì)疏松、轉(zhuǎn)移性骨病、佩吉特氏病、牙周病、軟骨退化、子宮內(nèi)膜異位、子宮平滑肌瘤病、熱潮紅、心血管病、認(rèn)知機(jī)能缺損、與年齡有關(guān)的輕度認(rèn)知缺損、大腦退化疾病、再狹窄、男子乳腺發(fā)育癥、血管平滑肌細(xì)胞增殖、肥胖、失禁、焦慮、抑郁、圍絕經(jīng)期抑郁、產(chǎn)后抑郁、經(jīng)前期綜合征、燥狂憂郁、癡呆、強(qiáng)迫癥行為、注意力缺陷障礙、睡眠障礙、易激惹、沖動(dòng)行為、憤怒管理、多發(fā)性硬化和帕金森氏病、炎癥、炎性腸病、過敏性腸綜合征、性功能障礙、高血壓、視網(wǎng)膜變性、雌激素依賴性癌癥或前列腺癌的藥物中的用途。
本發(fā)明化合物，可以單獨(dú)，或優(yōu)選在藥物組合物中與可藥用載體或稀釋劑，任選與已知輔劑例如明礬結(jié)合，根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)的藥學(xué)實(shí)踐，給予哺乳動(dòng)物，優(yōu)選人。所述化合物能口服給予或經(jīng)胃腸外給予，包括靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、腹膜內(nèi)、皮下、直腸和局部途徑給予。
在用于口服的片劑情況中，通常使用的載體包括乳糖和玉米淀粉，通常加入潤滑劑例如硬脂酸鎂。對(duì)膠囊形式的口服給藥來說，可用的稀釋劑包括乳糖和干燥的玉米淀粉。對(duì)根據(jù)本發(fā)明的治療化合物的口服使用來說，被選化合物可以以例如片劑或膠囊的形式，或作為水溶液或懸浮液而被給予。對(duì)片劑或膠囊形式的口服給藥來說，活性藥物組分能與口服無毒可藥用惰性載體例如乳糖、淀粉、蔗糖、葡萄糖、甲基纖維素、硬脂酸鎂、磷酸二鈣、硫酸鈣、甘露醇、山梨醇等結(jié)合；對(duì)液體形式的口服給藥來說，口服藥物組分能與任何口服無毒可藥用惰性載體例如乙醇、甘油、水等結(jié)合。此外，當(dāng)期望或必要時(shí)，還能在混合物中并入適宜的粘合劑、潤滑劑、崩解劑和著色劑。適宜的粘合劑包括淀粉、明膠、天然糖例如葡萄糖或β-乳糖、玉米甜味劑、天然和合成的樹膠例如阿拉伯膠、西黃著膠或海藻酸鈉、羧甲基纖維素、聚乙二醇、蠟等。這些劑型中使用的潤滑劑包括油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉等。崩解劑包括但不限于淀粉、甲基纖維素、瓊脂、膨潤土、黃原膠等。當(dāng)要求水懸浮液進(jìn)行口服使用時(shí)，將活性成分與乳化劑和懸浮劑結(jié)合。如果希望的話，可以加入某些甜味劑或矯味劑。對(duì)肌肉內(nèi)、腹膜內(nèi)、皮下和靜脈內(nèi)使用來說，通常制備活性成分的無菌溶液，該溶液的pH應(yīng)該進(jìn)行適當(dāng)?shù)卣{(diào)節(jié)和緩沖。對(duì)靜脈內(nèi)使用來說，應(yīng)該控制溶質(zhì)的總濃度以便使制劑等滲。
本發(fā)明化合物還能以脂質(zhì)體遞送系統(tǒng)的形式例如小單層囊泡、大單層囊泡和多層囊泡的形式給予。脂質(zhì)體能由各種磷脂例如膽固醇、硬脂酰胺或磷脂酰膽堿形成。
本發(fā)明化合物還可以通過使用偶聯(lián)了所述化合物分子的單克隆抗體作為單個(gè)載體進(jìn)行遞送。本發(fā)明的化合物還可以與作為可尋靶藥物載體的可溶性聚合物偶聯(lián)。這樣的聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羥丙基甲基丙烯酰胺-苯酚、聚羥基-乙基天冬酰胺-苯酚、或被棕櫚?；〈木垩趸蚁?聚賴氨酸。此外，本發(fā)明的化合物可以與一類可用于實(shí)現(xiàn)藥物控釋的可生物降解的聚合物偶聯(lián)，例如聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸和聚乙醇酸的共聚物、聚ε己內(nèi)酯、聚羥基丁酸、聚原酸酯、聚縮醛、聚二氫吡喃類、聚氰基丙烯酸酯和水凝膠的交聯(lián)或兩親性嵌段共聚物。
本發(fā)明化合物還能用于與已知可用于治療或預(yù)防以下疾病的藥劑組合骨丟失、骨折、骨質(zhì)疏松、轉(zhuǎn)移性骨病、佩吉特氏病、牙周病、軟骨退化、子宮內(nèi)膜異位、子宮平滑肌瘤病、熱潮紅、LDL膽固醇水平增加、心血管病、認(rèn)知機(jī)能缺損、與年齡有關(guān)的輕度認(rèn)知缺損、大腦退化疾病、再狹窄、男子乳腺發(fā)育癥、血管平滑肌細(xì)胞增殖、肥胖、失禁、焦慮、由雌激素缺乏產(chǎn)生的抑郁、炎癥、炎性腸病、過敏性腸綜合征、性功能障礙、高血壓、視網(wǎng)膜變性和癌癥，尤其是乳腺癌、子宮癌和前列腺癌。本發(fā)明公開的化合物與其它可用于治療或預(yù)防在此公開疾病的藥劑的組合在本發(fā)明的范圍內(nèi)。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員基于藥物的具體特性和有關(guān)疾病將能夠洞悉，哪種藥劑組合將是有用的。這種藥劑包括以下物質(zhì)有機(jī)雙膦酸鹽、組織蛋白酶K抑制劑、雌激素或雌激素受體調(diào)節(jié)劑、雄激素受體調(diào)節(jié)劑、破骨細(xì)胞質(zhì)子ATP酶抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、整聯(lián)蛋白受體拮抗劑、成骨細(xì)胞合成代謝劑例如PTH、降鈣素、維生素D或合成的維生素D類似物、選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)、芳香酶抑制劑，及其可藥用鹽和混合物。優(yōu)選的組合是本發(fā)明化合物和有機(jī)雙膦酸鹽。另一個(gè)優(yōu)選的組合是本發(fā)明化合物和組織蛋白酶K抑制劑。另一個(gè)優(yōu)選的組合是本發(fā)明化合物和雌激素。另一個(gè)優(yōu)選的組合是本發(fā)明化合物和雄激素受體調(diào)節(jié)劑。另一個(gè)優(yōu)選的組合物是本發(fā)明化合物和成骨細(xì)胞合成代謝劑。
“有機(jī)雙膦酸鹽”包括但不限于具有以下化學(xué)式的化合物
其中n是0到7的整數(shù)，其中A和X獨(dú)立地選自H、OH、鹵素、NH2、SH、苯基、C1-30烷基、C3-30支鏈或環(huán)烷基、包含兩個(gè)或三個(gè)N的雙環(huán)結(jié)構(gòu)、C1-30取代烷基、C1-10烷基取代的NH2、C3-10支鏈或環(huán)烷基取代的NH2、C1-10二烷基取代的NH2、C1-10烷氧基、C1-10烷基取代的硫基、苯硫基(thiophenyl)、鹵代苯硫基、C1-10烷基取代的苯基、吡啶基、呋喃基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑并吡啶基、和芐基，從而當(dāng)n是0時(shí)A和X都不選自H或OH；或者A和X與它們所連接的碳原子(們)一起形成C3-10環(huán)。
在上述化學(xué)式中，烷基能是直鏈、支鏈或環(huán)狀的，條件是為該化學(xué)式選擇了足夠的原子。C1-30取代烷基可包括各種取代基，非限制性實(shí)例包括選自以下的那些取代基苯基、吡啶基、呋喃基、吡咯烷基、imidazonyl、NH2、C1-10烷基或二烷基取代的NH2、OH、SH和C1-10烷氧基。
上述化學(xué)式還意在包括復(fù)雜碳環(huán)、芳香和雜原子結(jié)構(gòu)用作A或X的取代基，非限制性實(shí)例包括萘基、喹啉基、異喹啉基、金剛烷基和氯苯硫基。
雙膦酸鹽的可藥用鹽和衍生物在此也是有用的。鹽的非限制性實(shí)例包括選自以下的物質(zhì)堿金屬、堿土金屬、銨和單-、二-、三-或四-C1-30烷基取代的銨。優(yōu)選的鹽是選自鈉、鉀、鈣、鎂和銨鹽的那些。更優(yōu)選的是鈉鹽。衍生物的非限制性實(shí)例包括選自以下的那些酯、水合物以及酰胺。
應(yīng)該指出，本文使用的涉及本發(fā)明治療劑的術(shù)語“雙膦酸鹽”意味著還包含二膦酸鹽(diphosphonates)、雙膦酸(biphosphonic acid)和二膦酸(diphosphonic acid)，以及這些物質(zhì)的鹽和衍生物。涉及雙膦酸鹽的具體命名的使用并不意味著限制本發(fā)明的范圍，除非另有指明。
雙膦酸鹽的非限制性實(shí)例包括阿侖膦酸鹽、cimadronate、氯膦酸鹽、依替膦酸鹽、伊班膦酸鹽、伊卡膦酸鹽、米諾膦酸鹽、奈立膦酸鹽、奧帕膦酸鹽、帕米膦酸鹽、吡膦酸鹽、利塞膦酸鹽、替魯膦酸鹽和唑來膦酸鹽，及其可藥用鹽和酯。特別優(yōu)選的雙膦酸鹽是阿侖膦酸鹽，尤其是阿侖膦酸的鈉、鉀、鈣、鎂或銨鹽。優(yōu)選的雙膦酸鹽的例子是阿侖膦酸的鈉鹽，尤其是水合阿侖膦酸鈉鹽。該鹽能被整摩爾數(shù)的水或非整摩爾數(shù)的水水合。優(yōu)選的雙膦酸鹽的另一例子是水合阿侖膦酸鈉鹽，尤其是當(dāng)水合鹽為阿侖膦酸一鈉三水合物時(shí)。
有機(jī)雙膦酸鹽化合物的精確劑量將隨給藥方案，所選的特定雙膦酸鹽，哺乳動(dòng)物或人的年齡、尺寸、性別和健康狀況，受治疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重程度，以及其它相關(guān)的醫(yī)學(xué)和物理因素而變化。對(duì)于人，雙膦酸鹽的有效口服劑量一般為約1.5到約6000μg/kg體重，優(yōu)選約10到約2000μg/kg體重。在另一個(gè)給藥方案中，雙膦酸鹽能以除每日給藥以外的時(shí)間間隔給予，例如每周給藥一次、每周給藥兩次、每?jī)芍芙o藥一次和每月給藥兩次。在每周給藥一次的方案中，阿侖膦酸一鈉三水合物將以35mg/周或70mg/周的劑量給予。雙膦酸鹽還可以每月、每六個(gè)月、每年或甚至更低的頻率給予，參見WO01/97788(公開于2001年12月27日)和WO01/89494(公開于2001年11月29日)。
“雌激素”包括但不限于天然存在的雌激素[7-雌二醇(E2)、雌酮(E1)和雌三醇(E3)]，綴合型(conjugated)雌激素，口服避孕藥和硫酸化雌激素。參見Gruber CJ，Tschugguel W，Schneeberger C，Huber JC.，″Production and actions of estrogens″N Engl J Med 2002 Jan 31；346(5)340-52。
“雌激素受體調(diào)節(jié)劑”指的是干擾或抑制雌激素與受體結(jié)合的化合物，不管機(jī)理如何。雌激素受體調(diào)節(jié)劑的實(shí)例包括但不限于雌激素、孕激素、雌二醇、屈洛昔芬、雷洛昔芬、拉索昔芬、TSE-424、他莫昔芬、艾多昔芬、LY353381、LY117081、托瑞米芬、氟維司群、4-[7-(2，2-二甲基-1-氧代丙氧基-4-甲基-2-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]-2H-1-苯并吡喃-3-基]-苯基-2，2-二甲基丙酸酯、4，4′-二羥基二苯甲酮-2，4-二硝基苯基-腙和SH646。
“組織蛋白酶K抑制劑”指的是能干擾半胱氨酸蛋白酶——組織蛋白酶K活性的化合物。組織蛋白酶K抑制劑的非限制性實(shí)例能在以下文獻(xiàn)中找到PCT公開WO00/55126(Axys Pharmaceuticals)和WO 01/49288(Merck Frosst Canada & Co.和AxysPharmaceuticals)。
“雄激素受體調(diào)節(jié)劑”指的是能干擾或抑制雄激素與受體結(jié)合的化合物，不論機(jī)理如何。雄激素受體調(diào)節(jié)劑的實(shí)例包括非那雄胺和其它的5α-還原酶抑制劑、尼魯米特、氟他胺、比卡魯胺、利阿唑和乙酸阿比特龍。
“破骨細(xì)胞質(zhì)子ATP酶抑制劑”指的是質(zhì)子ATP酶的抑制劑，質(zhì)子ATP酶能在破骨細(xì)胞的頂膜上找到，并且已經(jīng)報(bào)道其在骨吸收過程中發(fā)揮了顯著作用。這個(gè)質(zhì)子泵代表用于設(shè)計(jì)能潛在地用于治療和預(yù)防骨質(zhì)疏松和相關(guān)代謝疾病的骨吸收抑制劑的引人注目的靶標(biāo)。參見C.Farina等，″Selective inhibitors of the osteoclast vacuolarproton ATPase as novel bone antiresorptive agents，″DDT，4163-172(1999)，在此將其全文并入本文作為參考。
“HMG-CoA還原酶抑制劑”指的是3-羥基-3-甲基戊二酰-CoA還原酶的抑制劑。對(duì)HMG-CoA還原酶具有抑制活性的化合物能通過使用本領(lǐng)域熟知的測(cè)定法容易地鑒別。例如，參見美國專利4,231,938第6欄，和WO84/02131第30-33頁記載或引述的測(cè)定法。術(shù)語“HMG-CoA還原酶抑制劑”和“HMG-CoA還原酶的抑制劑”在本文使用時(shí)具有相同的含義。
可以使用的HMG-CoA還原酶抑制劑的實(shí)例包括但不限于洛伐他汀(MEVACOR；參見美國專利4,231,938、4,294,926和4,319,039)、辛伐他汀(ZOCOR；參見美國專利4,444,784、4,820,850和4,916,239)、普伐他汀(PRAVACHOL；參見美國專利4,346,227、4,537,859、4,410,629、5,030,447和5,180,589)、氟伐他汀(LESCOL參見美國專利5,354,772、4,911,165、4,929,437、5,189,164、5,118,853、5,290,946和5,356,896)、阿托伐他汀(LIPITOR；參見美國專利5,273,995、4,681,893、5,489,691和5,342,952)和西立伐他汀(也稱為rivastatin和BAYCHOL，參見美國專利5,177,080)?？捎迷诒景l(fā)明方法中的這些和其它HMG-CoA還原酶抑制劑的結(jié)構(gòu)式記載于M.Yalpani，″Cholesterol Lowering Drugs″，Chemistry & Industry，第85-89頁(1996年2月5日)第87頁和美國專利4,782,084和4,885,314中。本文使用的術(shù)語HMG-CoA還原酶抑制劑包括具有HMG-CoA還原酶抑制活性的化合物所有可藥用內(nèi)酯和開環(huán)酸的形式(即其中的內(nèi)酯環(huán)是開放的以形成游離酸)以及鹽和酯的形式，因此這種鹽、酯、開環(huán)酸和內(nèi)酯形式的使用都包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。以下的結(jié)構(gòu)I和II顯示了對(duì)內(nèi)酯部分和其相應(yīng)開環(huán)酸形式的說明。

內(nèi)酯 開環(huán)酸 III 在其中能夠存在開環(huán)酸形式的HMG-CoA還原酶抑制劑中，可以優(yōu)選由開環(huán)酸形成鹽和酯的形式，所有這些形式都包括在在此使用的術(shù)語“HMG-CoA還原酶抑制劑”的含義內(nèi)。優(yōu)選的是，HMG-CoA還原酶抑制劑選自洛伐他汀和辛伐他汀，最優(yōu)選辛伐他汀。在此，關(guān)于HMG-CoA還原酶抑制劑的術(shù)語“可藥用鹽”應(yīng)指的是用在本發(fā)明中的化合物的無毒鹽，其通常通過將游離酸與適宜的有機(jī)或無機(jī)堿反應(yīng)來制備，尤其是由陽離子例如鈉、鉀、鋁、鈣、鋰、鎂、鋅和四甲基銨形成的那些，以及由胺例如氨、乙二胺、N-甲基葡糖胺、賴氨酸、精氨酸、鳥氨酸、膽堿、N，N′-二芐基乙二胺、氯普魯卡因、二乙醇胺、普魯卡因、N-芐基苯乙胺、1-對(duì)氯芐基-2-吡咯烷-1′-基-甲基苯并咪唑、二乙胺、哌嗪和三(羥甲基)氨基甲烷形成的那些鹽。HMG-CoA還原酶抑制劑的鹽形式的其它實(shí)例可以包括但不限于乙酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、溴化物、鈣依地酸鹽、樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、氯化物、卡拉維酸鉀、檸檬酸鹽、二鹽酸鹽、依地酸鹽、乙二磺酸鹽、丙酸酯月桂硫酸鹽、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、谷氨酸鹽、對(duì)羥乙酰氨基苯胂酸鹽(glycollylarsanilate)、hexylresorcinate、哈胺、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、羥基萘甲酸鹽(hydroxynapthoate)、碘化物、羥乙磺酸鹽(isothionate)、乳酸鹽、乳糖醛酸鹽、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、粘酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、撲酸鹽、棕櫚酸鹽、panthothenate、磷酸鹽/磷酸氫鹽、聚半乳糖醛酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、堿式乙酸鹽、琥珀酸鹽、丹寧酸鹽、酒石酸鹽、8-氯茶堿鹽、甲苯磺酸鹽、三乙基碘化物和戊酸鹽。
所記載的HMG-CoA還原酶抑制劑化合物的酯衍生物可以作為前藥，當(dāng)其被吸收溫血?jiǎng)游锏难髦袝r(shí)，可以以能釋放藥物形式并允許藥物提供改進(jìn)的治療效果的方式裂解。
如以上所用，“整聯(lián)蛋白受體拮抗劑”指的是能選擇性拮抗、抑制或抵抗生理學(xué)配體與αvβ3整聯(lián)蛋白結(jié)合的化合物，能選擇性拮抗、抑制或抵抗生理學(xué)配體與αvβ5整聯(lián)蛋白結(jié)合的化合物，能選擇性拮抗、抑制或抵抗生理學(xué)配體與αvβ3整聯(lián)蛋白和αvβ5整聯(lián)蛋白結(jié)合的化合物，能選擇性拮抗、抑制或抵抗毛細(xì)管上皮細(xì)胞表達(dá)的特定整聯(lián)蛋白的活性的化合物。該術(shù)語還指αvβ6、αvβ8、α1β1、α2β1、α5β1、α6β1和α6β4整聯(lián)蛋白的拮抗劑。該術(shù)語還指αvβ3、αvβ5、αvβ6、αvβ8、α1β1、α2β1、α5β1、α6β1和α6β4整聯(lián)蛋白的任意組合的拮抗劑。PNAS USA 961591-1596(1999)中H.N.Lode及同事已經(jīng)觀察到抗生血管αv整聯(lián)蛋白拮抗劑和腫瘤特異性抗體-細(xì)胞因子(白介素-2)融合蛋白在根除自發(fā)性腫瘤轉(zhuǎn)移酶中有協(xié)同效果。他們的結(jié)果暗示，這種組合能潛在治療癌癥和轉(zhuǎn)移瘤的生長(zhǎng)。αvβ3整聯(lián)蛋白受體拮抗劑能通過新穎的不同于所有目前所用藥物的機(jī)制來抑制骨吸收。整聯(lián)蛋白是雜二聚跨膜粘著受體，其介導(dǎo)細(xì)胞-細(xì)胞和細(xì)胞-基質(zhì)間的相互作用。α和β整聯(lián)蛋白的亞單元間非共價(jià)地相互作用并以依賴二價(jià)陽離子的方式與細(xì)胞外基質(zhì)配體結(jié)合。破骨細(xì)胞上最多的整聯(lián)蛋白是αvβ3(＞107/破骨細(xì)胞)，其似乎在細(xì)胞骨架的組建中發(fā)揮了限速作用，這對(duì)細(xì)胞的遷移和極化很重要。拮抗αvβ3的作用選自抑制骨吸收、抑制再狹窄、抑制黃斑變性、抑制關(guān)節(jié)炎和抑制癌癥及轉(zhuǎn)移生長(zhǎng)。
“成骨細(xì)胞合成代謝劑”指的是能構(gòu)建骨的藥劑，例如PTH。間歇給予甲狀旁腺素(PTH)或其氨基端片段和類似物已經(jīng)顯示能在動(dòng)物和人中預(yù)防、阻止、部分逆轉(zhuǎn)骨丟失并刺激骨形成。對(duì)此的討論參見D.W.Dempster等人，“Anabolic actions of parathyroid hormone onbone，”Endocr Rev 14690-709(1993)。研究已經(jīng)證明，甲狀旁腺素對(duì)刺激骨形成有臨床益處并能由此提高骨的質(zhì)量和強(qiáng)度。結(jié)果由RMNeer等在New Eng J Med 344 1434-1441(2001)中報(bào)道。
另外，與甲狀旁腺素有關(guān)的蛋白片段或類似物，例如PTHrP-(1-36)已經(jīng)被證明有強(qiáng)抗鈣尿作用[參見M.A.Syed等人，“Parathyroidhormone-related protein-(1-36)stimulates renal tubular calciumreabsorption in normal human volunteersimplications for thepathogenesis of humoral hypercalcemia of malignancy，”JCEM 861525-1531(2001)]并還可以作為合成代謝劑用于治療骨質(zhì)疏松。
降鈣素是主要通過甲狀腺產(chǎn)生的32個(gè)氨基酸的肽，已知其能參與鈣和磷的代謝。降鈣素能通過抑制破骨細(xì)胞的活性來抑制骨吸收。由此，降鈣素能使成骨細(xì)胞更有效地工作并構(gòu)建骨。
“維生素D”包括但不限于維生素D3(膽鈣化醇)和維生素D2(麥角鈣化醇)，它們是維生素D的羥基化生物學(xué)活性代謝物的天然存在的、生物學(xué)失活前體1α-羥基維生素D、25-羥基維生素D和1α，25-二羥基維生素D。維生素D2和D3在人中具有相同的生物功效。當(dāng)維生素D2或D3進(jìn)入循環(huán)時(shí)，其被細(xì)胞色素P450-維生素D-25-羥化酶羥基化，得到25-羥基維生素D。25-羥基維生素D代謝物是生物惰性的，它在腎中通過細(xì)胞色素P450-單氧合酶、25(OH)D-1α-羥化酶進(jìn)一步羥化得到1，25-二羥基維生素D。當(dāng)血清鈣減少時(shí)，甲狀旁腺素(PTH)的生成就增加，其能調(diào)節(jié)鈣的體內(nèi)平衡并通過增加25-羥基維生素D向1，25-二羥基維生素D的轉(zhuǎn)化而增加血漿鈣的水平。
1，25-二羥基維生素D被認(rèn)為是維生素D對(duì)鈣和骨代謝發(fā)揮作用的原因。1，25-二羥基代謝物是保持鈣吸收和骨胳完整性所需的活性激素。鈣的體內(nèi)平衡由1，25-二羥基維生素D通過降低單核干細(xì)胞分化成破骨細(xì)胞并通過將鈣保持在正常范圍內(nèi)來維持，這通過鈣羥磷灰石在骨表面的沉積而致使骨礦化，參見Holick，MF，“Vitamin Dphotobiology，metabolism，and clinical applications”，于DeGroot L，Besser H，Burger HG等編輯，Endocrinology，3rd ed.，990-1013(1995)中。然而，提高的1α，25-二羥基維生素D3水平能致使血中鈣濃度增加和骨代謝對(duì)鈣濃度的異?？刂?，以致導(dǎo)致高鈣血癥。1α，25-二羥基維生素D3還能間接調(diào)節(jié)骨代謝中破骨細(xì)胞的活性，而且提高的水平可以預(yù)期能增加骨質(zhì)疏松中過度的骨吸收。
“合成的維生素D類似物”包括作用類似維生素D的非天然存在的化合物。
選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑通過增加腦中5-羥色胺的數(shù)量而發(fā)揮作用。SSRIs已經(jīng)在美國成功使用了十年用以治療抑郁。SSRIs的非限制性實(shí)例包括氟西汀、帕羅西汀、舍曲林、西酞普蘭和氟伏沙明。SSRIs也能用于治療與雌激素機(jī)能有關(guān)的疾病，例如經(jīng)前期綜合征和經(jīng)前期變形(dysmorphic)疾病。參見Sundstrom-Poromaa I，Bixo M，Bjorn I，Nordh O.，“Compliance to antidepressant drug therapy fortreatment of premenstrual syndrome，”J Psychosom ObstetGynaecol，2000 Dec；21(4)205-11。
本文使用的術(shù)語“芳香酶抑制劑”包括能抑制芳香酶的化合物，例如可商購的抑制劑如aminoglutemide(CYTANDREN)、阿那曲唑(ARIMIDEX)、來曲唑(FEMARA)、福美坦(LENATRON)、依西美坦(AROMASIN)、阿他美坦(1-甲基雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮)、法倔唑(4-(5，6，7，8-四氫咪唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)-芐腈，單鹽酸鹽)、芬羅唑(4-(3-(4-氟苯基)-2-羥基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-丙基)-芐腈)、伏氯唑(6-[(4-氯苯基)-1H-1，2，4-三唑-1-基甲基]-1-甲基-1H-苯并三唑)、YM-511(4-[N-(4-溴芐基)-N-(4-氰基苯基)氨基]-4H-1，2，4-三唑)等。
如果配制成固定劑量，則這種組合產(chǎn)品使用在以下記載的劑量范圍內(nèi)的本發(fā)明化合物和在其被認(rèn)可劑量范圍內(nèi)的其它藥學(xué)活性劑。當(dāng)組合制劑是不合適的時(shí)侯，本發(fā)明的化合物還可以與已知的可藥用藥劑相繼使用。
有關(guān)本發(fā)明化合物的術(shù)語“給藥”及其變體(例如“給予”化合物)的意思是將化合物或化合物的前藥引入需要治療的動(dòng)物系統(tǒng)中。當(dāng)本發(fā)明的化合物或其前藥以與一個(gè)或多個(gè)其它的活性劑(例如雙膦酸鹽化合物等)組合的形式提供時(shí)，“給藥”及其變體都可以被理解為包括同時(shí)和相繼引入化合物或其前藥以及其它藥劑。在本發(fā)明范圍內(nèi)包括本發(fā)明化合物的前藥。通常，這種前藥將是本發(fā)明化合物的官能衍生物，其在體內(nèi)可轉(zhuǎn)變?yōu)樗璧幕衔?。這樣，在本發(fā)明的治療方法中，術(shù)語“給藥”將包括，用具體公開的化合物或可以是為具體公開但是其能在給予患者后于體內(nèi)轉(zhuǎn)化為所述具體化合物的化合物治療所述的各種疾病。用于選擇和制備適宜的前藥衍生物的常規(guī)方法記載于例如“Design of Prodrugs，”H.Bundgaard編輯，Elsevier，1985中，在此將其全文并入作為參考。這些化合物的代謝物包括在將本發(fā)明的化合物引入生物環(huán)境后產(chǎn)生的活性物質(zhì)。
本發(fā)明還包括藥物組合物，其可用于治療在此所提及疾病，包括在有或沒有可藥用載體或稀釋劑情況下給予治療有效量的本發(fā)明化合物。本發(fā)明的適宜組合物包括含有本發(fā)明化合物和藥理學(xué)上可接受載體例如鹽水(pH在一定水平上，例如為7.4)的水溶液。溶液可以通過局部快速濃注而被引入到患者的血流中。
當(dāng)根據(jù)本發(fā)明的化合物被給予到人個(gè)體中時(shí)，日劑量將通常由開處方醫(yī)師確定，劑量一般根據(jù)患者個(gè)體的年齡、體重和反應(yīng)以及患者癥狀的嚴(yán)重程度而變化。
在一個(gè)示例性應(yīng)用中，將適宜量的化合物給予到接受治療的哺乳動(dòng)物中。當(dāng)用于所指示的作用時(shí)，本發(fā)明的口服劑量將為約0.01mg每千克體重每天(mg/kg/天)到約100mg/kg/天，優(yōu)選0.01到10mg/kg/天，最優(yōu)選0.1到5.0mg/kg/天。對(duì)口服給藥來說，組合物優(yōu)選以片劑的形式被提供，其中片劑包含0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100和500毫克的活性成分，用于依癥狀調(diào)節(jié)給予受治患者的劑量。藥物一般包含約0.01mg到約500mg的活性成分，優(yōu)選約1mg到約100mg活性成分。對(duì)于靜脈注射，在恒速輸注期間，最優(yōu)選的劑量將為約0.1到約10mg/kg/分鐘。有利地，本發(fā)明的化合物可以以每日一次的劑量給予，或者是可以將總的日劑量分為每日兩次、三次或四次的分劑量給予。此外，本發(fā)明的優(yōu)選化合物可以以鼻內(nèi)形式通過局部使用適宜的鼻內(nèi)介質(zhì)給予，或通過透皮途徑使用那些本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的透皮貼劑形式而給予。對(duì)于以透皮遞送系統(tǒng)的形式進(jìn)行的給藥來說，劑量給藥在整個(gè)給藥方案中當(dāng)然將是連續(xù)的而不是間歇的。
本發(fā)明化合物能與其它可用于治療雌激素介導(dǎo)的病況的藥劑組合使用。這種組合的各個(gè)組分能在治療期間以不同的時(shí)間分別給予或以分開的形式或單一組合的形式同時(shí)給予。因此本發(fā)明能被理解為包含所有這種同時(shí)或交替治療的方案，而且術(shù)語“給予”也能相應(yīng)地進(jìn)行解釋。應(yīng)理解，本發(fā)明化合物與其它可用于治療由組織蛋白酶介導(dǎo)的病況的藥劑組合的范圍原則上包括與可用于治療與雌激素機(jī)能有關(guān)的疾病的任意藥物組合物的任意組合。
因此本發(fā)明的范圍包括使用與第二藥劑組合的本發(fā)明化合物，其中第二藥劑選自有機(jī)雙膦酸鹽、組織蛋白酶K抑制劑、雌激素、雌激素受體調(diào)節(jié)劑、雄激素受體調(diào)節(jié)劑、破骨細(xì)胞質(zhì)子ATP酶抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、整聯(lián)蛋白受體拮抗劑、成骨細(xì)胞合成代謝劑、降鈣素、維生素D、合成的維生素D類似物、選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑、芳香酶抑制劑及它們的可藥用鹽和混合物。
本發(fā)明的這些和其它方面將能從在此包含的教導(dǎo)中明顯地看出。
定義 本文使用的術(shù)語“組合物”意在包括包含指定量的指定成分的產(chǎn)品，以及直接或間接由指定量的指定成分的組合產(chǎn)生的任意產(chǎn)品。
本文使用的術(shù)語“治療有效量”指的是能在組織、系統(tǒng)、動(dòng)物或人中引起生物或藥物反應(yīng)的活性化合物或藥劑的量，其將由研究員、獸醫(yī)、醫(yī)生或其它臨床人員找出。
本文使用的術(shù)語“治療”疾病或?qū)膊〉摹爸委煛卑A(yù)防疾病，即，使得在可為患病的或易患病但還沒有經(jīng)歷或顯示出疾病癥狀的哺乳動(dòng)物中疾病臨床癥狀不發(fā)展；抑制疾病，即，阻止或降低疾病或其臨床癥狀的發(fā)展；或緩解疾病，即，使得疾病或其臨床癥狀消退。
本文使用的術(shù)語“骨吸收”指的是破骨細(xì)胞降解骨的過程。
術(shù)語“烷基”將指取代性的一價(jià)基團(tuán)，其來自直鏈或支鏈無環(huán)飽和烴的一個(gè)氫原子在概念上的離去(即CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-C(CH3)3等)。
術(shù)語“烯基”將指取代性的一價(jià)基團(tuán)，其來自直鏈或支鏈無環(huán)不飽和烴的一個(gè)氫原子在概念上的離去(即-CH＝CH2、-CH＝CHCH3、-C＝C(CH3)2、-CH2CH＝CH2等)。
術(shù)語“炔基”將指取代性的一價(jià)基團(tuán)，其來自包含碳-碳三鍵的直鏈或支鏈無環(huán)不飽和烴的一個(gè)氫原子在概念上的離去(即-C≡CH、-C≡CCH3、-C≡CCH(CH3)2、-CH2C≡CH等)。
術(shù)語“亞烷基”將指取代性的二價(jià)基團(tuán)，其通過從同一碳原子在概念上除去兩個(gè)氫原子而由直鏈或支鏈無環(huán)不飽和烴衍生得到(即＝CH2、＝CHCH3、＝C(CH3)2等)。
術(shù)語“環(huán)烷基”將指取代性的二價(jià)基團(tuán)，其通過從飽和單環(huán)烴在概念上除去一個(gè)氫原子而衍生得到(即環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基)。
本文所用術(shù)語“芳基”是指取代性的單價(jià)基團(tuán)，其通過從單環(huán)或二環(huán)芳烴在概念上除去一個(gè)氫原子而衍生得到。芳基的實(shí)例是苯基、茚基和萘基。
本文所用術(shù)語“雜芳基”是指取代性的單價(jià)基團(tuán)，其通過從單環(huán)或二環(huán)芳環(huán)系在概念上除去一個(gè)氫原子而衍生得到，所述芳環(huán)系含有1、2、3或4個(gè)選自N、O或S的雜原子。雜芳基的實(shí)例包括但不限于吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、唑基、異唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、苯并咪唑基、吲哚基和嘌呤基。雜芳基取代基可以在碳原子上或者經(jīng)由雜原子連接。
術(shù)語“鹵素”將包括碘、溴、氯和氟。
術(shù)語“取代”將被認(rèn)為包括指定取代基的多重取代度。當(dāng)公開或主張多個(gè)取代基部分時(shí)，被取代的化合物能獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)公開或主張權(quán)利的取代基部分單獨(dú)或多次取代。就獨(dú)立取代來說，其指的是(兩個(gè)或多個(gè))取代基能是相同或不同的。
本發(fā)明還包括在此公開的化合物的被保護(hù)衍生物。例如，當(dāng)本發(fā)明化合物包含羥基或羰基等基團(tuán)時(shí)，這些基團(tuán)能被適宜的保護(hù)基保護(hù)。在T.W.Greene，Protective Groups in Organic Synthesis，JohnWiley & Sons，Inc.1981中能找到適宜保護(hù)基團(tuán)的詳盡列表，在此將其公開的內(nèi)容全文并入作為參考。本發(fā)明化合物的被保護(hù)衍生物能通過本領(lǐng)域熟知的方法制備。
本發(fā)明的化合物可以具有不對(duì)稱中心、手性軸和手性平面(如E.L.Eliel和S.H.Wilen，Stereo-chemistry of Carbon Compounds，JohnWiley & Sons，New York，1994，1119-1190頁所述)，并以外消旋體、外消旋混合物和作為單個(gè)非對(duì)映異構(gòu)體存在，在本發(fā)明內(nèi)包括所有可能的異構(gòu)體及其混合物，包括旋光異構(gòu)體。此外，本文公開的化合物可以以互變異構(gòu)體的形式存在，且兩個(gè)互變異構(gòu)體的形式包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)，即使僅描述了一個(gè)互變異構(gòu)體結(jié)構(gòu)。例如，對(duì)以下化合物A的任意主張都被理解為包括互變異構(gòu)結(jié)構(gòu)B，反之亦然，還有其混合物。

當(dāng)任何變量(例如R1、R2、R3等)在任何成分中出現(xiàn)不止一次時(shí)，在每次出現(xiàn)時(shí)其定義都獨(dú)立于其它次出現(xiàn)時(shí)的定義。還有，僅當(dāng)取代基和變量的組合能產(chǎn)生穩(wěn)定化合物，才允許這樣的取代基和變量的組合。從取代基劃入環(huán)系統(tǒng)的線指的是所指出的鍵可以加在任意的可取代環(huán)碳原子上。如果環(huán)系統(tǒng)是多環(huán)的，那么其指的是鍵僅可以加在鄰近環(huán)的適宜碳原子上。
可以理解的是，本發(fā)明化合物的取代基和取代型式能由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員進(jìn)行選擇以提供具有化學(xué)穩(wěn)定性并能由易于得到的起始原料由本領(lǐng)域已知的技術(shù)以及下述方法容易地合成的化合物。如果取代基自身被不止一個(gè)基團(tuán)取代時(shí)，可以理解的是，這些多重基團(tuán)可以在相同的碳原子上或不同的碳原子上，只要能得到穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)就行。短語“任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代”應(yīng)等價(jià)于短語“任選被至少一個(gè)取代基取代”，在這種情況下，優(yōu)選的實(shí)施方案將具有零到三個(gè)取代基。
在選擇本發(fā)明化合物時(shí)，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將能認(rèn)識(shí)到，不同的取代基，即R1、R2和R3要遵循化學(xué)結(jié)構(gòu)連接性的已知原理進(jìn)行選擇。
本發(fā)明有代表性的化合物典型地對(duì)α和/或β雌激素受體顯示亞微摩爾的親合力，優(yōu)選激動(dòng)β雌激素受體。因此本發(fā)明化合物能用于治療患有與雌激素機(jī)能有關(guān)的疾病的哺乳動(dòng)物。
本發(fā)明化合物能以外消旋的形式或單個(gè)對(duì)映體形式獲得。為方便起見，一些結(jié)構(gòu)以單個(gè)對(duì)映體圖示，但是這些結(jié)構(gòu)意在包括外消旋形式和對(duì)映體純的形式，除非另有指明。當(dāng)本發(fā)明化合物被指示順式和反式立體化學(xué)時(shí)，應(yīng)注意，該立體化學(xué)將被解釋為相對(duì)性的，除非另有指明。例如，(+)或(-)的指定將被解釋為表示具有所示絕對(duì)立體化學(xué)的所指化合物。
外消旋混合物能通過眾多常規(guī)方法中的任意一種被分離為單個(gè)對(duì)映體。這些包括但不限于手性色譜法、用手性輔助物衍生化，然后經(jīng)色譜或結(jié)晶分離，以及非對(duì)映異構(gòu)體鹽的分步結(jié)晶。也可以使用去外消旋的步驟例如前手性中間體陰離子的對(duì)映體質(zhì)子化等。
本發(fā)明化合物能與其它可用于治療由雌激素介導(dǎo)的病況的藥劑組合使用。這種組合的每個(gè)阻分能在治療期間以不同的時(shí)間分別給予或以分開的形式或單一組合的形式同時(shí)給予。因此本發(fā)明應(yīng)被理解為包括所有這種同時(shí)或交替治療的方案，而且術(shù)語“給予”也相應(yīng)地進(jìn)行解釋。應(yīng)理解，本發(fā)明化合物與其它可用于治療由雌激素介導(dǎo)的病況的藥劑組合的范圍原則上包括與可用于治療與雌激素機(jī)能有關(guān)的疾病的任意藥物組合物的任意組合。
使用本發(fā)明化合物的給藥方案根據(jù)多種因素進(jìn)行選擇，這包括患者的類型、物種、年齡、體重、性別和醫(yī)學(xué)狀況；受治病況的嚴(yán)重程度；給藥途徑；患者的腎和肝功能；以及所用的特定化合物或其鹽。普通技術(shù)醫(yī)師、獸醫(yī)或臨床人員能容易地確定和開具預(yù)防、抗擊或阻止病況發(fā)展所需的藥物有效量。
在本發(fā)明的方法中，在此詳細(xì)記載的化合物能形成活性成分，并與根據(jù)目標(biāo)給藥形式即口服片劑、膠囊、酏劑、糖漿劑等適當(dāng)選擇的并符合常規(guī)藥學(xué)實(shí)踐的適宜的藥學(xué)稀釋劑、賦形劑或載體(在此統(tǒng)稱為“載體”物質(zhì))混合后給藥。
本發(fā)明化合物的可藥用鹽包括由無機(jī)或有機(jī)酸形成的本發(fā)明化合物的常規(guī)無毒鹽。例如常規(guī)的無毒鹽包括源自無機(jī)酸例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等的鹽，以及由有機(jī)酸例如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、雙羥萘酸、馬來酸、羥基馬來酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水楊酸、對(duì)氨基苯磺酸、2-乙酰氧基-苯甲酸、富馬酸、甲苯磺酸、甲烷磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羥乙磺酸、三氟乙酸等制備的鹽。Berg等，“Pharmaceutical Salts，”J.Pharm.Sci.，1977661-19中更全面地記載了以上描述的可藥用鹽和其它典型的可藥用鹽的制備，在此將其并入作為參考。本發(fā)明化合物的可藥用鹽能由包含酸性或堿性部分的本發(fā)明化合物經(jīng)常規(guī)的化學(xué)方法合成。通常，堿性化合物的鹽能通過離子交換色譜制備或通過將游離堿與化學(xué)計(jì)量或過量的所期望的成鹽無機(jī)或有機(jī)酸在適宜的溶劑或各種溶劑組合中反應(yīng)來制備。類似地，酸性化合物的鹽通過與適宜的無機(jī)或有機(jī)堿反應(yīng)來形成。
在下面的反應(yīng)方案和實(shí)施例中，各種試劑符號(hào)和縮寫具有下列含義 AlCl3氯化鋁 BBr3三溴化硼 BrCH2CH2F1-溴-2-氟乙烷 BrCH2CH2OBn1-溴-2-芐氧基乙烷 CH2Cl2二氯甲烷 DBN1，5-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬-5-烯 DMACN，N-二甲基乙酰胺 DMF二甲基甲酰胺 EtOH乙醇 Et3N三乙胺 EtSH乙二醇 EVK基乙烯基酮 HCl鹽酸 HOAc乙酸 K2CO3碳酸鉀 KI碘化鉀 KN(TMS)2二(三甲基甲硅烷基)氨基鉀 LiCl氯化鋰 LDA二甲基氨基鋰 LiN(TMS)2二(三甲基甲硅烷基)氨基鋰 Me2CO3碳酸甲酯 MeCN甲基氰化物 MeOH甲醇 MsCl甲磺酰氯 MVK甲基乙烯基酮 NaH氫化鈉 NaI碘化鈉 NaOH氫氧化鈉 NaOMe甲醇鈉 NCCO2Et氰基甲酸乙酯 NBSN-溴琥珀酰亞胺 NCSN-氯琥珀酰亞胺 PdCl2(PPH3)2氯化二(三苯基膦)鈀(II) Pd(PPH3)4四(三苯基膦)鈀(0) PhB(OH)2苯基硼氫化物 PhCH3甲基苯基 PhH苯基氫化物 PhMe甲基苯基 SnMe4四甲基錫 THF四氫呋喃 本發(fā)明的新化合物可以根據(jù)下面的反應(yīng)方案和實(shí)施例的方法，使用合適的材料制得，并且通過下面的具體實(shí)施例進(jìn)一步舉例說明。然而，實(shí)施例中例舉的化合物并不被解釋為構(gòu)成了被認(rèn)作本發(fā)明的僅有物質(zhì)。下面的實(shí)施例進(jìn)一步舉例說明了關(guān)于本發(fā)明化合物制備的細(xì)節(jié)。本領(lǐng)域技術(shù)人員將很容易地理解，以下制備步驟中的條件和方法的各種已知變型能用于制備這些化合物。除非另有說明，所有的溫度均為攝氏度。
本發(fā)明化合物是依據(jù)反應(yīng)方案I-V中描述的一般方法制得的。在這些反應(yīng)方案中，RI代表R3或其前體；RII代表R1或其前體；RIII代表R6或其前體；RIVa和RIVb代表R4和/或R5的非氫基團(tuán)；RV代表ORa和NRaRa；RVI代表氫或C1-5烷基；RP代表R2或酚羥基的可除去保護(hù)基例如甲基、甲氧基甲基或芐基；RM代表羧基酯化基團(tuán)例如甲基、乙基、烯丙基或芐基；且Y代表可置換離去基團(tuán)例如氟、氯、溴、碘；甲磺酰氧基、對(duì)甲苯磺酰氧基、三氟甲基磺酰氧基或其前體例如芐氧基或乙酰氧基。
用于反應(yīng)方案1的合成的原料是5-烷氧基-1-茚滿酮(1)，其是已知化合物或者可通過本領(lǐng)域已知的常規(guī)方法制得。在反應(yīng)方案I的步驟1中，將5-烷氧基-1-茚滿酮(1)與羧化試劑例如氰基甲酸乙酯或氯甲酸乙酯在堿存在下反應(yīng)，以生成β-酮基酯(2)。在步驟2中，將β-酮基酯(2)與烷化劑Z-CH2CH2-Y在堿存在下反應(yīng)，其中Z代表可置換的離去基團(tuán)，以生成中間體(3)。當(dāng)Y也代表可置換離去基團(tuán)時(shí)，適當(dāng)?shù)剡x擇兩個(gè)基團(tuán)的相對(duì)反應(yīng)性，使得Z是更容易被置換的基團(tuán)。在步驟3中，采用合適的親電試劑，通過親電芳族取代反應(yīng)，將RI取代基引入到茚滿酮的4-位上。為了引入一些RI基團(tuán)，在該最初的親電芳族取代反應(yīng)之后，可以進(jìn)行過渡金屬催化的交聯(lián)反應(yīng)?；蛘?，可以將步驟3推遲，并且在步驟4之后或者在步驟6之后進(jìn)行。在步驟4中，通過水解或其他酯裂解方法除去中間體(4)的羧基，然后進(jìn)行脫羧，以生成(5)。在步驟5中，將2-取代的茚滿酮(5)與甲基乙烯基酮在堿存在下反應(yīng)以生成二酮(6)。然后將二酮在堿性或酸性條件下環(huán)合(步驟6)，以提供四氫芴酮產(chǎn)物(7)。在步驟7中，在堿存在下和/或加熱下，通過內(nèi)烷基化反應(yīng)來形成亞乙基橋。在該步驟之前或者與該步驟結(jié)合起來，可以將Y轉(zhuǎn)化成反應(yīng)性離去基團(tuán)。在步驟8中，在烯酮雙鍵上引入RII取代基。這一般通過鹵代反應(yīng)來完成，然后進(jìn)行取代反應(yīng)以引入各種其它取代基例如烷基和芳基。根據(jù)選擇的RP基團(tuán)，可能需要最終的脫保護(hù)基團(tuán)來生成最終的化合物(10)。
反應(yīng)方案I
在包括步驟1-8的反應(yīng)方案I中使用的代表性試劑和反應(yīng)條件如下所述 步驟1 i)LiN(TMS)2，THF，-78至40℃ ii)NCCO2Et，-78℃至室溫RM＝Et Me2CO3，NaH，PhH，60℃ RM＝Me 步驟2 BrCH2CH2F，K2CO3，KI，DMAC，65℃Y＝F BrCH2CH2OBn，K2CO3，KI，DMAC，60-100℃ Y＝OBn 步驟3 NCS，DMF，50℃ RI＝Cl NBS，DMF，室溫至50℃ RI＝Br AccufluorTM NFTh，MeCN，50至80℃ RI＝F i)NBS，DMF，室溫至50℃ RI＝Me ii)SnMe4，PdCl2(PPH3)2，DMF，室溫至120℃ 步驟4 NaOH，H2O，MeOH，THF0至40℃或者 6N HCl，HOAc，90-100℃， 步驟5 MVK，NaOMe，MeOH，室溫至60℃或者 MVK，DBN，THF，室溫至60℃ 步驟6 吡咯烷，HOAc，THF或PhMe，60-85℃或者 NaOH，H2O，MeOH或EtOH，室溫至85℃或者 6N HCl，HOAc，90-100℃ 步驟7 LiCl，DMF，150℃ Y＝F i)BBr3，CH2Cl2，-78℃ Y＝F ii)KN(TMS)2，THF，-78℃至0℃ 吡啶-HCl，190℃Y＝OBn i)NaOMe，MeOH Y＝OAc ii)MsCl，Et3N，CH2Cl2 iii)LDA，THF，-78℃至室溫 步驟8 NCS，DMF，50℃ RII＝Cl NBS，DMF，室溫至50℃ RII＝Br i)NBS，DMF，室溫至50℃ RII＝Ph ii)PhB(OH)2，Cs2CO3，PdCl2(PPH3)2，DMF，室溫至100℃ 反應(yīng)方案II描述了反應(yīng)方案I中顯示的合成變型。在該變型中，原料茚滿酮(1a)已經(jīng)被RI取代基在4-位上取代。茚滿酮(1a)是已知化合物或者可通過本領(lǐng)域已知的常規(guī)方法制得。在反應(yīng)方案II的步驟1中，茚滿酮(1a)在2-位上被基團(tuán)-CH2CH2-Y取代。這可通過還原烷基化反應(yīng)來完成，其中將(1a)與取代的醛Y-CH2CHO在堿性條件下反應(yīng)，然后將所得亞烷基中間體氫化。在該實(shí)例中，Y最適當(dāng)?shù)貫榭梢赞D(zhuǎn)化成可置換離去基團(tuán)的前體基團(tuán)。或者，引入基團(tuán)-CH2CH2-Y可這樣實(shí)現(xiàn)將茚滿酮(1a)與烷化劑Z-CH2CH2-Y，其中Z代表可置換離去基團(tuán)，在堿存在下反應(yīng)，以生成中間體(2)。當(dāng)Y也代表可置換離去基團(tuán)時(shí)，適當(dāng)?shù)剡x擇兩個(gè)基團(tuán)的相對(duì)反應(yīng)性，使得Z是更容易被置換的基團(tuán)。反應(yīng)方案II中的步驟2類似于反應(yīng)方案I的步驟5，但是采用取代的乙烯基酮CH2CH2COCH2RII來代替甲基乙烯基酮。然后把二酮(11)轉(zhuǎn)化成(10a)，該轉(zhuǎn)化采用上面反應(yīng)方案I中描述的方法，但是引入RII取代基的單獨(dú)步驟不是需要的，因?yàn)槠涫窃诜磻?yīng)方案II的步驟2中引入的。
反應(yīng)方案II
在包括步驟1-2的反應(yīng)方案II中使用的代表性試劑和反應(yīng)條件如下所述 步驟1 BnOCH2CHO，NaOMe，MeOH，H2，Pd/CY＝OBn (HOCH2CHO)2，NaOMe，MeOH，H2，Pd/C Y＝OH 步驟2 CH2＝CHC(O)CH2RII，NaOMe，MeOH，室溫至60℃或者 CH2＝CHC(O)CH2RII，DBN，THF，室溫至60℃ 反應(yīng)方案III描述了反應(yīng)方案II中顯示的合成變型，其容許引入RIII取代基。反應(yīng)方案III的步驟1類似于反應(yīng)方案II的步驟1，但是省略還原步驟，并且獲得亞烷基中間體(13)。在步驟2中，RIII取代基的引入是這樣實(shí)現(xiàn)的將(13)與合適的有機(jī)金屬試劑反應(yīng)，以經(jīng)由1，4-共軛加成反應(yīng)生成(14)。然后通過上面反應(yīng)方案I中描述的方法將茚滿酮(14)轉(zhuǎn)化成(10b)。
反應(yīng)方案III
在包括步驟1-2的反應(yīng)方案III中使用的代表性試劑和反應(yīng)條件如下所述 步驟1 BnOCH2CHO，KOH，MeOH或者Y＝OBn i)LiN(TMS)2，THF，-78℃至-40℃ ii)BnOCH2CHO，-78℃至室溫 iii)MsCl，Et3N，CH2Cl2 步驟2 RIIIMgBr，CuBr·SMe2，THF-78℃至室溫或者 RIII2CuLi，THF-78℃至室溫 在10-位攜帶取代基的最終化合物是通過反應(yīng)方案IV中總結(jié)的方法制得的。將中間體(9)通過N-鹵代琥珀酰亞胺試劑等氧化，以獲得10-鹵代產(chǎn)物(16)。如果需要的話，最終的脫保護(hù)提供最終化合物(17)。10-鹵代化合物(16)與合適的親核試劑進(jìn)行置換反應(yīng)(步驟2)，獲得另外的產(chǎn)物(16a)。如果需要的話，最終的脫保護(hù)提供最終的化合物(17a)。如果需要的話，可以將該方法延伸到制備10，10-二取代的產(chǎn)物。10-氧代產(chǎn)物(18)可通過(9)的過硫酸鉀氧化來獲得。將(18)還原，以生成10-羥基化合物(16a，RIVb＝OH)。如果需要的話，最后將(18)脫保護(hù)，提供最終的化合物(19)。
反應(yīng)方案IV
在包括步驟1-4的反應(yīng)方案IV中使用的代表性試劑和反應(yīng)條件如下所述 步驟1 NCS，AIBN或(PhCO)2O2，CCl4，室溫至80℃ RIVa＝Cl NBS，AIBN或(PhCO)2O2，CCl4，室溫至80℃ RIVa＝Br 步驟2 吡啶-HF，AgOTf，室溫至50℃ RIVb＝F AgOAc，HOAc，H2O，室溫至100℃RIVb＝OAc i)AgOAc，DMF，室溫至100℃RIVb＝OH ii)NaOH，H2O，MeOH 步驟3 K2S2O8，H2O，MeCN，室溫至80℃ 步驟4 NaBH4，MeOH，0℃至室溫RIVb＝OH 反應(yīng)方案V中描繪了(9)的C-6酮的修飾。在步驟1中，將酮與羥基胺、烷氧基胺或肼試劑反應(yīng)，以生成6-亞氨基產(chǎn)物(20)。酮(9)也與內(nèi)試劑鹽反應(yīng)(步驟2)，以獲得6-亞烷基衍生物(22)。如果需要的話，進(jìn)行脫保護(hù)，獲得終產(chǎn)物(21)和(23)。
反應(yīng)方案V
在包括步驟1和2的反應(yīng)方案V中使用的代表性試劑和反應(yīng)條件如下所述 步驟1 NH2ORa·HCl，吡啶，室溫至60℃RV＝ORa NH2NRaRa，EtOH，室溫RV＝NRaRa 步驟2 PH3P+CH2RVIBr-，BuLi，THF，0至50℃ 在反應(yīng)方案I-V中，不同R基團(tuán)經(jīng)常含有保護(hù)的官能團(tuán)，它們可通過常規(guī)方法脫保護(hù)。在合成順序中，脫保護(hù)方法可以在最后一個(gè)步驟或者在中間階段進(jìn)行。例如，如果ORP是甲氧基，可以通過多種方法中的任何一種來將其轉(zhuǎn)化成羥基。這些方法包括，在-78℃至室溫將其暴露于在CH2Cl2中的BBr3，用氯化鋰在DMF中于150℃加熱，與吡啶鹽酸鹽在190-200℃加熱，或者在0℃至室溫用在CH2Cl2中的EtSH和AlCl3處理。另一個(gè)實(shí)例包括使用醇和苯酚的甲氧基甲基(MOM)保護(hù)。MOM基團(tuán)一般是通過暴露于氯化氫在含水甲醇中的溶液來除去。其它眾所周知的保護(hù)-脫保護(hù)方案可以用于防止包含在不同R取代基內(nèi)的不需要的官能團(tuán)反應(yīng)。
根據(jù)反應(yīng)方案I-V制得的最終化合物具有手性中心，并且可以通過已知方法，例如通過手性HPLC將其拆分成單獨(dú)的對(duì)映體。分離成單獨(dú)的對(duì)映體還可以在合成的多個(gè)中間階段完成。例如，在反應(yīng)方案1中，分離出單獨(dú)的對(duì)映體可以在化合物(6)、(7)、(8)、(9)或(10)的階段完成。
下列具體實(shí)施例是為了舉例說明制備本發(fā)明化合物的方法，而不是為了限制。
實(shí)施例1 合成(7-β，9a-β)-1，5-二氯-2-羥基赤霉素-1，3，4a(10a)，4b-四烯-6-酮
步驟15-甲氧基-1-氧代茚滿-2-甲酸乙酯 在-78℃，經(jīng)由加液漏斗，用15分鐘向5-甲氧基茚滿-1-酮(15.0g，92.5mmol)在THF(370mL)內(nèi)的溶液中加入1.0M二(三甲基甲硅烷基)氨基鋰在THF中的溶液(200mL，200mmol)。40分鐘后，用幾分鐘加入氰基甲酸乙酯(14.0mL，142mmol)，并且讓該反應(yīng)混合物逐漸溫?zé)帷?0分鐘后，將該反應(yīng)混合物在EtOAc與稀鹽酸之間分配，并且將有機(jī)相用水和鹽水洗滌，并且用硫酸鈉干燥。過濾并且把溶劑減壓除去之后，獲得了5-甲氧基-1-氧代茚滿-2-甲酸乙酯，為棕色固體，其不用純化直接用于下一步驟。
用15.82g(97.5mmol)5-甲氧基茚滿-1-酮重復(fù)該反應(yīng)，獲得了另外的5-甲氧基-1-氧代茚滿-2-甲酸乙酯粗產(chǎn)物。
步驟22-(2-氟乙基)-5-甲氧基-1-氧代茚滿-2-甲酸乙酯 向5-甲氧基-1-氧代茚滿-2-甲酸乙酯(從前面兩個(gè)反應(yīng)得到的粗產(chǎn)物，～190mmol)、K2CO3(53.8g，389mmol)和KI(64.7g，390mmol)在無水二甲基乙酰胺(792mL)內(nèi)的混合物中加入1-溴-2-氟乙烷(18.4mL，247mmol)，將該混合物攪拌并且在65℃加熱。20小時(shí)后，通過NMR分析等份試樣，結(jié)果表明反應(yīng)完全。冷卻至室溫后，通過減壓蒸發(fā)除去大部分二甲基乙酰胺。把殘余物在EtOAc與水之間分配，并且將有機(jī)相用水(4次)和鹽水洗滌，并且用硫酸鈉干燥。過濾并且把溶劑減壓除去之后，獲得了2-(2-氟乙基)-5-甲氧基-1-氧代茚滿-2-甲酸乙酯粗產(chǎn)物，其不用純化直接用于下一步驟。
步驟34-氯-2-(2-氟乙基)-5-甲氧基-1-氧代茚滿-2-甲酸乙酯 向2-(2-氟乙基)-5-甲氧基-1-氧代茚滿-2-甲酸乙酯(44.6g，159mmol)在DMF(159mL)內(nèi)的溶液中分批加入N-氯琥珀酰亞胺(23.4g，175mmol)。將該溶液在50℃加熱，并且定期通過等份試樣的NMR分析來監(jiān)測(cè)反應(yīng)。6小時(shí)后，NMR分析表明該反應(yīng)大約80％完全。讓該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并且靜置過夜。再次加熱至50℃之后，再加入N-氯琥珀酰亞胺(2.12g，15.9mmol)。繼續(xù)通過NMR進(jìn)行監(jiān)測(cè)，4.5小時(shí)后，再加入一部分N-氯琥珀酰亞胺(2.12g，15.9mmol)。再過了3小時(shí)后，讓該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并且靜置過夜。通過減壓蒸發(fā)除去大部分DMF，把殘余物在EtOAc與水之間分配。有機(jī)相用水(4次)和鹽水洗滌，并且用硫酸鈉干燥。過濾并且把溶劑減壓除去之后，獲得了4-氯-2-(2-氟乙基)-5-甲氧基-1-氧代茚滿-2-甲酸乙酯粗產(chǎn)物。該產(chǎn)物不用純化直接用于下一步驟。
步驟44-氯-2-(2-氟乙基)-5-甲氧基茚滿-1-酮 向4-氯-2-(2-氟乙基)-5-甲氧基-1-氧代茚滿-2-甲酸乙酯(56.4g前一反應(yīng)的粗產(chǎn)物)在THF(330mL)內(nèi)的溶液中加入甲醇(50mL)，然后加入甲醇(116mL)/水(166mL)溶液。在9分鐘期間向所得澄清紅橙色溶液中逐漸加入5N NaOH水溶液(55.7mL，279mmol)，獲得了黑色溶液。3.5小時(shí)后，通過加入12N HCl水溶液(30mL，360mmol)來中止反應(yīng)，并且通過在減壓下旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)來除去大部分THF和甲醇。把殘余物在EtOAc與水之間分配，并且將有機(jī)相用飽和NaHCO3水溶液和鹽水洗滌，并且用MgSO4干燥。過濾并且把溶劑減壓除去之后，獲得了粗產(chǎn)物。通過快速硅膠色譜純化(用CH2Cl2洗脫)，獲得了產(chǎn)物。將混合級(jí)份再純化，獲得了另外的產(chǎn)物。NMR分析表明，合并的產(chǎn)物4-氯-2-(2-氟乙基)-5-甲氧基茚滿-1-酮含有大約4％不希望的6-氯-2-(2-氟乙基)-5-甲氧基茚滿-1-酮區(qū)域異構(gòu)體。
步驟58-氯-9a-(2-氟乙基)-7-甲氧基-1，2，9，9a-四氫-3H-芴-3-酮 向4-氯-2-(2-氟乙基)-5-甲氧基茚滿-1-酮(18.0g，74.2mmol)在甲醇(250mL)內(nèi)的懸浮液中用2分鐘加入甲基乙烯基酮(7.7mL，92mmol)，然后加入0.5M甲醇鈉在甲醇中的溶液(74.2mL，37.1mmol)。在室溫保持3小時(shí)后，通過NMR和LC/MS分析等份試樣，結(jié)果表明反應(yīng)完全。將該深色反應(yīng)混合物通過在減壓下旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮。把殘余油狀物溶解在甲苯(980mL)中，加入乙酸(6.4mL，112mmol)，然后加入吡咯烷(6.2mL，74.2mmol)。把所得溶液在80℃加熱3.25小時(shí)，然后讓其冷卻至室溫，并且靜置過夜。將該反應(yīng)混合物在EtOAc與水之間分配，把有機(jī)相依次用稀鹽酸、稀的碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌。用硫酸鎂干燥后，過濾并濃縮，獲得了粗產(chǎn)物。在400g硅膠柱上通過快速色譜純化(用5％EtOAc/CH2Cl2洗脫)，獲得了產(chǎn)物。將某些不純級(jí)份再純化，獲得了另外的產(chǎn)物。合并后獲得了8-氯-9a-(2-氟乙基)-7-甲氧基-1，2，9，9a-四氫-3H-芴-3-酮，NMR分析表明含有大約4％不需要的6-氯-9a-(2-氟乙基)-7-甲氧基-1，2，9，9a-四氫-3H-芴-3-酮區(qū)域異構(gòu)體。
步驟6通過手性HPLC來拆分外消旋8-氯-9a-(2-氟乙基)-7-甲氧基-1，2，9，9a-四氫-3H-芴-3-酮 將外消旋8-氯-9a-(2-氟乙基)-7-甲氧基-1，2，9，9a-四氫-3H-芴-3-酮(17g)在Daicel Chiralcel OD柱上通過手性HPLC進(jìn)行拆分(用15％EtOH∶庚烷洗脫，在220nm監(jiān)測(cè)級(jí)份)。將洗脫下來的含有第一種對(duì)映體的純級(jí)份合并，并且濃縮，獲得了(9aR)-8-氯-9a-(2-氟乙基)-7-甲氧基-1，2，9，9a-四氫-3H-芴-3-酮，為具有正旋光的油狀物。將洗脫下來的含有第二種對(duì)映體的純級(jí)份合并，并且濃縮，獲得了(9aS)-8-氯-9a-(2-氟乙基)-7-甲氧基-1，2，9，9a-四氫-3H-芴-3-酮，為具有負(fù)旋光的油狀物。
步驟7(7β，9aβ)-1-氯-2-羥基赤霉素-1，3，4a(10a)，4b-四烯-6-酮 向(9aS)-8-氯-9a-(2-氟乙基)-7-甲氧基-1，2，9，9a-四氫-3H-芴-3-酮(5.34g，18.1mmol)和氯化鋁(7.68g，181mmol)的混合物中加入DMF(102mL)，并且把攪拌著的懸浮液加熱至150℃，獲得了黃色溶液。21小時(shí)后，將該溶液冷卻至室溫，并且在EtOAc與0.2N鹽酸之間分配。把有機(jī)相用水(4次)和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥。過濾并且蒸發(fā)，獲得了粗產(chǎn)物。通過快速硅膠色譜純化(用20％EtOAc/CH2Cl2洗脫)，獲得了(7β，9aβ)-1-氯-2-羥基赤霉素-1，3，4a(10a)，4b-四烯-6-酮。
步驟8(7β，9aβ)-1，5-二氯-2-羥基赤霉素-1，3，4a(10a)，4b-四烯-6-酮 向(7β，9aβ)-1-氯-2-羥基赤霉素-1，3，4a(10a)，4b-四烯-6-酮(3.51g，13.5mmol)在DMF(54mL)內(nèi)的溶液中加入N-氯琥珀酰亞胺(1.8g，13.5mmol)，并且將該反應(yīng)混合物加熱至50℃。3小時(shí)后，通過NMR分析等份試樣，結(jié)果表明反應(yīng)完全。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并且在EtOAc與稀鹽酸之間分配。把有機(jī)相用水(4次)和鹽水洗滌，并且用硫酸鎂干燥。過濾并且蒸發(fā)，獲得了粗產(chǎn)物。通過以下方式來完成快速色譜純化把粗產(chǎn)物在MeOH/CH2Cl2中的溶液預(yù)先吸附到硅膠上。用20％-35％EtOAc/CH2Cl2洗脫該柱，獲得了產(chǎn)物，為固體，將其溶解在乙醇中，并且用水沉淀。過濾并且真空蒸發(fā)，獲得了(7β，9aβ)-1，5-二氯-2-羥基赤霉素-1，3，4a(10a)，4b-四烯-6-酮，為淺黃色粉末。
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ1.74-1.80(m，1H)，1.96-1.99(m，2H)，2.03(dd，1H)，2.13(d，1H)，2.33-2.40(m，1H)，3.17(d，1H)，3.25-3.30(m，1H)，3.32(d，1H)，6.01(s，1H)，7.09(d，1H)，8.25(d，1H).質(zhì)譜(ESI)m/z＝295(M+H). 實(shí)施例2 合成2-羥基-5-甲基赤霉素-1，3，4a(10a)，4b-四烯-6-酮
步驟12-(2-羥基乙基)-5-甲氧基-1-茚滿酮 將5-甲氧基-1-茚滿酮(500mg，3.08mmol)在甲醇(10mL)中的溶液用10％披鈀碳(53mg)處理，然后加入乙醇醛二聚體(370mg，3.08mmol)和0.5M甲醇鈉在甲醇中的溶液(1.3mL，0.65mmol)。把該混合物置于氫氣氛下(氣囊)，并且在室溫劇烈攪拌65小時(shí)。用氮?dú)獯祾咧?，將該混合物?jīng)由0.45μm Acrodisc過濾，并且把該盤用甲醇(2mL)洗滌。把濾液用EtOAc(25mL)稀釋，用0.1N HCl(15mL)和鹽水(15mL)洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并且真空蒸發(fā)，獲得了固體。該材料的LC-MS表明，其是原料(主要)和產(chǎn)物的混合物。
在Biotage Flash 12M KP-Sil柱(12mm×15cm)上通過色譜法純化該混合物。將該柱用3∶2 EtOAc-己烷洗脫，每30秒收集6mL級(jí)份。將級(jí)份20-36真空濃縮，并且用苯閃蒸，獲得了2-(2-羥基乙基)-5-甲氧基-1-茚滿酮，為油狀物。
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ1.80和2.05(兩個(gè)m，CH2CH2OH)，2.79和3.35(兩個(gè)dd，3-CH2)，2.83(m，H-2)，3.77-3.90(m，CH2CH2OH)，3.87(s，OCH3)，6.86(d，H-4)，6.89(dd，H-6)，和7.67(d，H-7). 步驟22-(2-羥基乙基)-5-甲氧基-2-(3-氧代戊基)-1-茚滿酮 在室溫將2-(2-羥基乙基)-5-甲氧基-1-茚滿酮(105mg，0.51mmol)在甲醇(2.0mL)中的溶液用乙基乙烯基酮(EVK，0.102mL)和0.5M甲醇鈉在甲醇中的溶液(0.204mL，0.1mmol)處理。將該混合物在塞上的燒瓶中攪拌，并且在油浴中于60℃加熱8小時(shí)。冷卻后，將該反應(yīng)混合物用EtOAc(25mL)稀釋，用0.2N HCl(15mL)、水(15mL)和鹽水(15mL)洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，并且真空蒸發(fā)，獲得了2-(2-羥基乙基)-5-甲氧基-2-(3-氧代戊基)-1-茚滿酮，為油狀物。
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ0.99(t，COCH2CH3)，1.84-2.00(m，CH2CH2OH和CH2CH2CO)，2.28(m，CH2CH2CO)，2.33(m，COCH2CH3)，2.92和3.11(兩個(gè)d，3-CH2)，3.63和3.72(兩個(gè)m，CH2CH2OH)，3.87(s，OCH3)，6.86(d，H-4)，6.91(dd，H-6)和7.67(d，H-7). 步驟39a-(2-羥基乙基)-7-甲氧基-4-甲基-1，2，9，9a-四氫-3H-芴-3-酮和9a-(2-乙酰氧基乙基)-7-甲氧基-4-甲基-1，2，9，9a-四氫-3H-芴-3-酮 將2-(2-羥基乙基)-5-甲氧基-2-(3-氧代戊基)-1-茚滿酮(138mg，0.475mmol)在乙酸(3.0mL)中的溶液用6N鹽酸(3.0mL)稀釋，并且將所得混合物攪拌，在油浴中于80℃加熱90分鐘。冷卻至室溫后，將該反應(yīng)混合物用EtOAc(20mL)稀釋，用水(10mL)、1M pH7磷酸鹽緩沖液(15ml)、水(15mL)和鹽水(15mL)洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，并且真空蒸發(fā)，獲得了油狀物。LC-MS表明其是9a-(2-羥基乙基)-7-甲氧基-4-甲基-1，2，9，9a-四氫-3H-芴-3-酮及其O-乙酰基衍生物9a-(2-乙酰氧基乙基)-7-甲氧基-4-甲基-1，2，9，9a-四氫-3H-芴-3-酮的混合物。
步驟49a-(2-羥基乙基)-7-甲氧基-4-甲基-1，2，9，9a-四氫-3H-芴-3-酮 將步驟3的產(chǎn)物混合物溶解在甲醇(5mL)中，并且將該溶液用0.5M甲醇鈉在甲醇中的溶液(4.5mL)處理。將該混合物在室溫?cái)嚢?5分鐘，然后用2N鹽酸酸化，并且真空濃縮。將在EtOAc(25mL)中的殘余物用鹽水(20mL)洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并且真空蒸發(fā)。在Biotage Flash-12 M KP-Sil柱(12mm×15cm)上通過色譜法來純化粗產(chǎn)物。將該柱用3∶2 EtOAc-己烷(145mL)洗脫，然后用100％EtOAc洗脫，每30秒收集4mL級(jí)份。合并級(jí)份30-50，并且真空蒸發(fā)，獲得了產(chǎn)物，為油狀物。用乙醚處理該油狀物，獲得了產(chǎn)物9a-(2-羥基乙基)-7-甲氧基-4-甲基-1，2，9，9a-四氫-3H-芴-3-酮，為固體。
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ1.72-1.86(m，CH2CH2OH)，1.99和2.21(兩個(gè)ddd，1-CH2)，2.04(s，4-CH3)，2.45和2.63(兩個(gè)ddd，2-CH2)，2.76和3.05(兩個(gè)d，9-CH2)，3.47-3.62(m，CH2CH2OH)，3.82(s，OCH3)，6.81-8.85(m，H-6 and H-8)和7.61(d，H-5). 步驟59a-[2-(甲磺酰氧基)乙基]-7-甲氧基-4-甲基-1，2，9，9a-四氫-3H-芴-3-酮 將9a-(2-羥基乙基)-7-甲氧基-4-甲基-1，2，9，9a-四氫-3H-芴-3-酮(39mg，0.14mmol)和三乙胺(0.030mL，0.21mmol)在無水二氯甲烷(1.5ml)中的冰冷溶液用甲磺酰氯(0.014mL，0.18mmol)處理，并且將所得溶液在0℃攪拌30分鐘。將該混合物用EtOAc(10mL)稀釋，用水(5mL)、0.2N HCl(5mL)和鹽水(5mL)洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，并且真空蒸發(fā)，獲得了9a-[2-(甲磺酰氧基)乙基]-7-甲氧基-4-甲基-1，2，9，9a-四氫-3H-芴-3-酮，為固體。
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ2.03(m，CH2CH2O)，2.08(s，4-CH3)，2.09和2.22(兩個(gè)ddd，1-CH2)，2.53和2.61(兩個(gè)ddd，2-CH2)，2.85和3.03(兩個(gè)d，9-CH2)，2.89(s，SO2CH3)，3.85(s，OCH3)，4.03-4.17(m，CH2CH2O)，6.86(s，H-8)，6.87(dd，H-6)和7.64(d，H-5). 步驟69a-(2-碘乙基)-7-甲氧基-4-甲基-1，2，9，9a-四氫-3H-芴-3-酮 將甲磺酸2-(2-甲氧基-5-甲基-6-氧代-6，7，8，9-四氫-8aH-芴-8a-基)乙基酯(49.7mg，0.142mmol)在丙酮(2.0mL)中的溶液用碘化鈉(85mg，0.57mmol)處理，并且將所得混合物攪拌，在油浴中于60℃加熱16小時(shí)。冷卻后，把該混合物用丙酮(2mL)稀釋，并且經(jīng)由0.45μmAcrodisc濾器過濾。將濾液真空蒸發(fā)，并且把殘余物在CH2Cl2(3mL)中再次過濾。將濾液在Biotage Flash 12M KP-Sil柱(12mm×15cm)上通過色譜法純化，將其用4∶1己烷-EtOAc洗脫，每30秒收集6mL級(jí)份。從級(jí)份9-11獲得了9a-(2-碘乙基)-7-甲氧基-4-甲基-1，2，9，9a-四氫-3H-芴-3-酮，為油狀物。
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ2.03和2.20(兩個(gè)ddd，1-CH2)，2.08(s，4-CH3)，2.24(m，CH2CH2I)，2.51和2.61(兩個(gè)ddd，2-CH2)，2.80和2.97(兩個(gè)d，9-CH2)，2.85和2.95(兩個(gè)m，CH2CH2I)，3.86(s，OCH3)，6.86(br s，H-8)，6.87(dd，H-6)和7.64(d，H-5). 步驟72-甲氧基-5-甲基赤霉素-1，3，4a(10a)，4b-四烯-6-酮 將N，N-二異丙基胺(0.015mL，0.107mmol)在無水四氫呋喃(THF，1.0mL)中的溶液置于氮?dú)夥障?，?.6M正丁基鋰在己烷中的溶液(0.061mL，0.098mmol)處理。將該溶液在0℃攪拌35分鐘，然后在干冰-丙酮浴中冷卻，老化5分鐘后，用9a-(2-碘乙基)-7-甲氧基-4-甲基-1，2，9，9a-四氫-3H-芴-3-酮(34mg，0.089mmol)在THF(1.0mL)中的溶液處理，用4小時(shí)將該反應(yīng)混合物從-78℃溫?zé)嶂潦覝?，在室溫?cái)嚢?1小時(shí)，然后用2N鹽酸(0.5mL)中止反應(yīng)，并且用EtOAc(10mL)稀釋。將有機(jī)相用水(5mL)和鹽水(5mL)洗滌，用硫酸鎂干燥，并且真空蒸發(fā)至油狀物。將該油狀物在Biotage Flash 12M KP-Sil柱(12mm×15cm)上通過色譜法純化，用6∶1己烷-EtOAc洗脫，并且每30秒收集7mL級(jí)份。合并級(jí)份16-20，并且真空蒸發(fā)，獲得了2-甲氧基-5-甲基赤霉素-1(10a)，2，4，4b-四烯-6-酮和原料9a-(2-碘乙基)-7-甲氧基-4-甲基-1，2，9，9a-四氫-3H-芴-3-酮的混合物，為油狀物。
步驟82-羥基-5-甲基赤霉素-1，3，4a(10a)，4b-四烯-6-酮 于室溫，將步驟7的產(chǎn)物混合物(21.7mg，approx.0.1mmol)在無水二氯甲烷(1.0mL)中的溶液用氯化鋁(75mg，0.56mmol)和乙二醇(0.032mL，0.43mmol)處理。在室溫?cái)嚢?8分鐘后，將該黃色溶液用2N鹽酸HCl(1mL)和EtOAc(9ml)處理，用水(4mL)和鹽水(5mL)洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，并且真空蒸發(fā)，獲得了固體膜狀物。將在溫?zé)岬腅tOH(1mL)中的該固體施加到兩個(gè)0.1×20×20cm硅膠GF板上，用1∶1-己烷-EtOAc展開，取出兩個(gè)UV可見帶，用EtOAc洗脫，真空濃縮，并且把殘余物從含有某些丙酮的苯中冷凍干燥。在Rf0.47-0.57的帶主要給出2-羥基-5-甲基赤霉素-1，3，4a(10a)，4b-四烯-6-酮，為非晶固體(含有大約16％次要9a-碘乙基產(chǎn)物)。
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ1.63-1.71(m，1H)，1.78-1.89(m，2H)，1.91(dd，1H)，1.98(d，1H)，2.09(s，3H)，2.24-2.33(m，1H)，3.00(d，1H)，3.10(dd，1H)，3.25(d，1H)，5.90(bs，1H)，6.86(dd，1H)，6.89(bs，1H)，7.67(d，1H). 實(shí)施例3-21 使用類似于前面實(shí)施例中描述的方法制得了下列化合物




雌激素受體結(jié)合測(cè)定 雌激素受體結(jié)合測(cè)定設(shè)計(jì)為閃爍親近分析法，使用了氚化雌二醇和重組表達(dá)的雌激素受體。全長(zhǎng)重組人ER-α和ER-β蛋白在桿狀病毒(bacculoviral)表達(dá)系統(tǒng)中生成。在包含6mM α-單硫羥甘油的磷酸鹽緩沖鹽水中將ER-α和ER-β提取物以1∶400稀釋。將200μL被稀釋的受體制備物的等分試樣加入到96孔閃爍板中的每個(gè)孔內(nèi)。用SaranWrap覆蓋該板并在4℃下培養(yǎng)過夜。
第二天早晨，將20ul包含10％牛血清白蛋白的磷酸鹽緩沖鹽水的等分試樣加入到96孔板中的每個(gè)孔內(nèi)并在4℃下培養(yǎng)2小時(shí)。然后用200ul緩沖液洗滌該板，所述緩沖液包含20mM Tris(pH7.2)、1mM EDTA、10％甘油、50mM KCl和6mM α-單硫羥甘油。為了在這些包被了受體的板中進(jìn)行測(cè)定，在96孔板的每個(gè)孔中都加入178ul同樣的緩沖液。然后在板的每個(gè)孔中加入20ul 10nM的3H-雌二醇溶液。
受試化合物在0.01nM到1000nM的濃度范圍內(nèi)進(jìn)行評(píng)價(jià)。受試化合物貯備液應(yīng)在100％DMSO中以100X測(cè)定中測(cè)試所需的終濃度制成。96孔板的測(cè)試孔中的DMSO量不應(yīng)超過1％。最后向測(cè)定板中加入2ul已在100％DMSO中制成的受試化合物等分試樣。對(duì)板進(jìn)行密封并讓它們?cè)谑覝叵缕胶?小時(shí)。在裝配用于對(duì)96孔板進(jìn)行計(jì)數(shù)的閃爍計(jì)數(shù)器中對(duì)板進(jìn)行計(jì)數(shù)。
實(shí)施例1-21的化合物表現(xiàn)出對(duì)雌激素受體α-亞型的結(jié)合親合力的IC50＝54到＞1000nm，對(duì)雌激素受體-β亞型的結(jié)合親合力的IC50＝1到33nm。
藥物組合物 作為本發(fā)明的具體實(shí)施方案，將25mg實(shí)施例1化合物與被充分細(xì)碎的乳糖進(jìn)行配制以提供580到590mg的總量來填充到0號(hào)硬明膠膠囊中。
權(quán)利要求
1.下式化合物或其可藥用鹽或立體異構(gòu)體
其中X是O、N-ORa、N-N(Ra)2或C1-6亞烷基，其中所述亞烷基任選被下列基團(tuán)取代羥基、氨基、O(C1-4烷基)、NH(C1-4烷基)或N(C1-4烷基)2；
R1是氟、氯、溴、碘、氰基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4炔基、C3-6環(huán)烷基、芳基或雜芳基，其中所述烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基和雜芳基任選被1、2或3個(gè)選自下列的基團(tuán)取代氟、氯、溴、碘、氰基和ORa；
R2是氫、Ra、(C＝O)Ra或(C＝O)ORa；
R3是氫、氟、氯、溴、碘、C1-2烷基、氰基或ORa；
R4是氫、氟、氯、溴或羥基；
R5是氫、氟、氯、溴或羥基；
或者，R4和R5與它們所連接的碳原子一起形成羰基；
R6是氫、氟、氯或C1-5烷基，其中所述烷基任選被選自下列的基團(tuán)取代氯、溴、碘、ORa和1-5個(gè)氟；
Ra是氫、C1-4烷基或苯基，其中所述烷基和苯基任選被選自下列的基團(tuán)取代羥基、氨基、O(C1-4烷基)、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、氯、溴、1-5個(gè)氟、碘、氰基和ORa；當(dāng)存在兩個(gè)或多個(gè)Ra基團(tuán)時(shí)，它們是獨(dú)立地選擇的。
2.權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽或立體異構(gòu)體，其中X是O。
3.權(quán)利要求2的化合物或其可藥用鹽或立體異構(gòu)體，其中R1是氟、氯、溴、碘、氰基、C1-4烷基或苯基，其中所述烷基和苯基任選被1、2或3個(gè)選自下列的基團(tuán)取代氟、氯、溴、碘、氰基和ORa。
4.權(quán)利要求3的化合物或其可藥用鹽或立體異構(gòu)體，其中R2是氫；R4是氫；且R5是氫。
5.權(quán)利要求4的化合物或其可藥用鹽或立體異構(gòu)體，其中R6是氫或C1-4烷基。
6.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物是
1，5-二氯-2-羥基赤霉素-1，3，4a(10a)，4b-四烯-6-酮；
2-羥基-5-甲基赤霉素-1，3，4a(10a)，4b-四烯-6-酮；
2-羥基-5-(三氟甲基)赤霉素-1，3，4a(10a)，4b-四烯-6-酮；
2-羥基-6-氧代赤霉素-1，3，4a(10a)，4b-四烯-5-甲腈；
5-氯-2-羥基赤霉素-1，3，4a(10a)，4b-四烯-6-酮；
5-溴-2-羥基赤霉素-1，3，4a(10a)，4b-四烯-6-酮；
5-氯-2-羥基-1-甲基赤霉素-1，3，4a(10a)，4b-四烯-6-酮；
5-溴-2-羥基-1-甲基赤霉素-1，3，4a(10a)，4b-四烯-6-酮；
5-氯-1-氟-2-羥基赤霉素-1，3，4a(10a)，4b-四烯-6-酮；
5-溴-1-氟-2-羥基赤霉素-1，3，4a(10a)，4b-四烯-6-酮；
5-溴-1-氯-2-羥基赤霉素-1，3，4a(10a)，4b-四烯-6-酮；
1-氯-2-羥基-5-甲基赤霉素-1，3，4a(10a)，4b-四烯-6-酮；
1-氯-5-乙基-2-羥基赤霉素-1，3，4a(10a)，4b-四烯-6-酮；
1-氯-2-羥基-6-氧代赤霉素-1，3，4a(10a)，4b-四烯-5-甲腈；
1-氯-2-羥基-5-苯基赤霉素-1，3，4a(10a)，4b-四烯-6-酮；
1-溴-5-氯-2-羥基赤霉素-1，3，4a(10a)，4b-四烯-6-酮；
1，5-二溴-2-羥基赤霉素-1，3，4a(10a)，4b-四烯-6-酮；
2-羥基-5-甲基-9-丙基赤霉素-1，3，4a(10a)，4b-四烯-6-酮；
1，5-二氯-2-羥基赤霉素-1，3，4a(10a)，4b-四烯-6，10-二酮；
1-氯-5-乙基-2-羥基赤霉素-1，3，4a(10a)，4b-四烯-6，10-二酮；
1，5-二氯-2-羥基赤霉素-1，3，4a(10a)，4b-四烯-6-酮肟；
或其可藥用鹽或立體異構(gòu)體。
7.權(quán)利要求6的化合物，其中所述化合物是
(7β，9aβ)-1，5-二氯-2-羥基赤霉素-1，3，4a(10a)，4b-四烯-6-酮；
(7β，9aβ)-2-羥基-5-甲基赤霉素-1，3，4a(10a)，4b-四烯-6-酮；
(7β，9aβ)-2-羥基-5-(三氟甲基)赤霉素-1，3，4a(10a)，4b-四烯-6-酮；
(7β，9aβ)-2-羥基-6-氧代赤霉素-1，3，4a(10a)，4b-四烯-5-甲腈；
(7β，9aβ)-5-氯-2-羥基赤霉素-1，3，4a(10a)，4b-四烯-6-酮；
(7β，9aβ)-5-溴-2-羥基赤霉素-1，3，4a(10a)，4b-四烯-6-酮；
(7β，9aβ)-5-氯-2-羥基-1-甲基赤霉素-1，3，4a(10a)，4b-四烯-6-酮；
(7β，9aβ)-5-溴-2-羥基-1-甲基赤霉素-1，3，4a(10a)，4b-四烯-6-酮；
(7β，9aβ)-5-氯-1-氟-2-羥基赤霉素-1，3，4a(10a)，4b-四烯-6-酮；
(7β，9aβ)-5-溴-1-氟-2-羥基赤霉素-1，3，4a(10a)，4b-四烯-6-酮；
(7β，9aβ)-5-溴-1-氯-2-羥基赤霉素-1，3，4a(10a)，4b-四烯-6-酮；
(7β，9aβ)-1-氯-2-羥基-5-甲基赤霉素-1，3，4a(10a)，4b-四烯-6-酮；
(7β，9aβ)-1-氯-5-乙基-2-羥基赤霉素-1，3，4a(10a)，4b-四烯-6-酮；
(7β，9aβ)-1-氯-2-羥基-6-氧代赤霉素-1，3，4a(10a)，4b-四烯-5-甲腈；
(7β，9aβ)-1-氯-2-羥基-5-苯基赤霉素-1，3，4a(10a)，4b-四烯-6-酮；
(7β，9aβ)-1-溴-5-氯-2-羥基赤霉素-1，3，4a(10a)，4b-四烯-6-酮；
(7β，9aβ)-1，5-二溴-2-羥基赤霉素-1，3，4a(10a)，4b-四烯-6-酮；
(7β，9β，9aβ)-2-羥基-5-甲基-9-丙基赤霉素-1，3，4a(10a)，4b-四烯-6-酮；
(7β，9aβ)-1，5-二氯-2-羥基赤霉素-1，3，4a(10a)，4b-四烯-6，10-二酮；
(7β，9aβ)-1-氯-5-乙基-2-羥基赤霉素-1，3，4a(10a)，4b-四烯-6，10-二酮；
(7β，9aβ)-1，5-二氯-2-羥基赤霉素-1，3，4a(10a)，4b-四烯-6-酮肟；
或其可藥用鹽或立體異構(gòu)體。
8.包含權(quán)利要求1的化合物的藥物組合物。
9.藥物組合物，所述組合物包含權(quán)利要求1的化合物和另一活性劑，所述另一活性劑選自有機(jī)雙膦酸鹽；組織蛋白酶K抑制劑；雌激素；雌激素受體調(diào)節(jié)劑；雄激素受體調(diào)節(jié)劑；破骨細(xì)胞質(zhì)子ATP酶抑制劑；HMG-CoA還原酶抑制劑；整聯(lián)蛋白受體拮抗劑；成骨細(xì)胞合成代謝劑；降鈣素；維生素D；合成的維生素D類似物；選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑；芳香酶抑制劑；或其可藥用鹽或混合物。
10.權(quán)利要求1的化合物在制備用于治療下列病癥的藥物中的應(yīng)用骨丟失、骨折、骨質(zhì)疏松、轉(zhuǎn)移性骨病、佩吉特氏病、牙周病、軟骨退化、子宮內(nèi)膜異位、子宮平滑肌瘤病、熱潮紅、心血管病、認(rèn)知機(jī)能缺損、與年齡有關(guān)的輕度認(rèn)知缺損、大腦退化疾病、再狹窄、男子乳腺發(fā)育癥、血管平滑肌細(xì)胞增殖、肥胖、失禁、焦慮、抑郁、圍絕經(jīng)期抑郁、產(chǎn)后抑郁、經(jīng)前期綜合征、燥狂憂郁、癡呆、強(qiáng)迫癥行為、注意力缺陷障礙、睡眠障礙、易激惹、沖動(dòng)行為、憤怒管理、多發(fā)性硬化和帕金森氏病、炎癥、炎性腸病、過敏性腸綜合征、性功能障礙、高血壓、視網(wǎng)膜變性和雌激素依賴性癌癥或前列腺癌。
11.權(quán)利要求9的組合物在制備用于治療下列病癥的藥物中的應(yīng)用骨丟失、骨折、骨質(zhì)疏松、轉(zhuǎn)移性骨病、佩吉特氏病、牙周病、軟骨退化、子宮內(nèi)膜異位、子宮平滑肌瘤病、熱潮紅、心血管病、認(rèn)知機(jī)能缺損、與年齡有關(guān)的輕度認(rèn)知缺損、大腦退化疾病、再狹窄、男子乳腺發(fā)育癥、血管平滑肌細(xì)胞增殖、肥胖、失禁、焦慮、抑郁、圍絕經(jīng)期抑郁、產(chǎn)后抑郁、經(jīng)前期綜合征、燥狂憂郁、癡呆、強(qiáng)迫癥行為、注意力缺陷障礙、睡眠障礙、易激惹、沖動(dòng)行為、憤怒管理、多發(fā)性硬化和帕金森氏病、炎癥、炎性腸病、過敏性腸綜合征、性功能障礙、高血壓、視網(wǎng)膜變性和雌激素依賴性癌癥或前列腺癌。
全文摘要
本發(fā)明涉及化合物及其衍生物，其合成，及其作為雌激素受體調(diào)節(jié)劑的用途。本發(fā)明化合物是雌激素受體的配體，照此其可以用于治療或預(yù)防與雌激素機(jī)能有關(guān)的各種病癥，包括骨丟失、骨折、骨質(zhì)疏松、轉(zhuǎn)移性骨病、佩吉特氏病、牙周病、軟骨退化、子宮內(nèi)膜異位、子宮平滑肌瘤病、熱潮紅、LDL膽固醇水平增加、心血管病、認(rèn)知機(jī)能缺損、與年齡有關(guān)的輕度認(rèn)知缺損、大腦退化疾病、再狹窄、男子乳腺發(fā)育癥、血管平滑肌細(xì)胞增殖、肥胖、失禁、炎癥、炎性腸病、性功能障礙、高血壓、視網(wǎng)膜變性和癌癥，尤其是乳腺癌、子宮癌和前列腺癌。
文檔編號(hào)A61P5/30GK101068764SQ20058003817
公開日2007年11月7日 申請(qǐng)日期2005年10月28日 優(yōu)先權(quán)日2004年11月1日
發(fā)明者R·R·維爾克寧, A·弗里德 申請(qǐng)人:默克公司