專利名稱：制備{3－[2(r)－[(1r)－1－[3,5－二(三氟甲基)苯基]乙氧基]－3(s)－(4－氟苯基)嗎 ...的制作方法
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及制備{3-[2(R)-[(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3(S)-(4-氟苯基)嗎啉-4-基]甲基]-5-氧代-4，5-二氫-[1，2，4]-三唑-1-基}膦酸-一種aprepitant的膦酰胺酸衍生物及其可藥用鹽的方法。
所述化合物可用作治療劑，特別是P物質(zhì)(神經(jīng)激肽-1)受體拮抗劑。
具有治療用途的該化合物公開在U.S.專利5,691,336和5,780,467中，這兩篇專利還公開了制備該化合物的方法。與以前已知的方法相反，本發(fā)明提供了以較高產(chǎn)率和純度制備該化合物的更實(shí)際和更經(jīng)濟(jì)的方法。因此，需要這樣的制備該化合物的方法，該方法是成本節(jié)約的，能進(jìn)行大規(guī)模生產(chǎn)，并且利用易于獲得的試劑。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及制備式I化合物及其可藥用鹽的方法
所述方法是通過將相應(yīng)的一-O-芐基磷酸酯化合物進(jìn)行催化還原而實(shí)現(xiàn)的。
本發(fā)明還涉及用于提高式Ia化合物純度的沉淀方法 發(fā)明詳述本發(fā)明涉及制備式I化合物或其可藥用鹽的方法
所述方法包括將式II化合物催化還原 其中Bn是芐基，所述還原任選在可藥用鹽的抗衡離子存在下進(jìn)行，以生成式Ia化合物或其可藥用鹽。
本發(fā)明涉及制備式I化合物或其可藥用鹽的方法
所述方法包括(1)將式III化合物 與焦磷酸四芐酯在位阻堿存在下接觸，以及將所得產(chǎn)物與甲醇接觸以生成式II化合物
其中Bn是芐基；和(2)將式II化合物在可藥用鹽的抗衡離子存在下催化還原，以生成式Ia化合物。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及制備式Ia的{3-[2(R)-[(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3(S)-(4-氟-苯基)嗎啉-4-基]甲基]-5-氧代-4，5-二氫-[1，2，4]-三唑-1-基}膦酸N-甲基-D-葡糖胺的方法 所述方法包括將式II化合物在N-甲基-D-葡糖胺存在下催化還原
其中Bn是芐基，以生成式Ia的化合物。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及制備式Ia的{3-[2(R)-[(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3(S)-(4-氟-苯基)嗎啉-4-基]甲基]-5-氧代-4，5-二氫-[1，2，4]-三唑-1-基}膦酸N-甲基-D-葡糖胺的方法 所述方法包括(1)將式III化合物
與焦磷酸四芐酯在位阻堿存在下接觸，以及將所得產(chǎn)物與甲醇接觸以生成式II化合物 其中Bn是芐基；和(2)將式II化合物在N-甲基-D-葡糖胺存在下催化還原，以生成式Ia化合物。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，對(duì)于將式II化合物與焦磷酸四芐酯在位阻堿存在下接觸的步驟，所述位阻胺是六甲基二硅氮烷鈉(NaHMDS)、六甲基二硅氮烷鉀(KHMDS)、六甲基二硅氮烷鋰(LiHMDS)、叔丁醇鉀、叔戊醇鉀、戊醇鉀(potassium amylate)、二異丙基氨基鋰(LDA)、四甲基哌啶鋰(LiTMP)、仲丁基鋰或叔丁基鋰。在該實(shí)施方案內(nèi)，位阻堿選自六甲基二硅氮烷鈉(NaHMDS)、六甲基二硅氮烷鉀(KHMDS)和六甲基二硅氮烷鋰(LiHMDS)。在該實(shí)施方案內(nèi)，位阻堿是六甲基二硅氮烷鈉(NaHMDS)。
用于進(jìn)行將式II化合物與焦磷酸四芐酯在位阻堿存在下接觸的步驟的溶劑包括有機(jī)溶劑。在該實(shí)施方案內(nèi)，有機(jī)溶劑選自甲苯、四氫呋喃(THF)、乙醚、二甘醇二甲醚、二甲氧基乙烷(DME)和甲基叔丁基醚。在該實(shí)施方案內(nèi)，有機(jī)溶劑是四氫呋喃。
將式II化合物與焦磷酸四芐酯在位阻堿存在下接觸的步驟一般在約-20-約25℃溫度下進(jìn)行。在該實(shí)施方案內(nèi)，溫度小于約5℃。進(jìn)一步在該實(shí)施方案內(nèi)，溫度為約-10-約5℃。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，將式II化合物催化還原的步驟包括催化氫化。在該實(shí)施方案內(nèi)，將式II化合物催化還原的步驟包括用鈀催化劑、鉑催化劑或釕催化劑進(jìn)行催化氫化。在該實(shí)施方案內(nèi)，將式II化合物催化還原的步驟包括用鈀催化劑進(jìn)行催化氫化。在該實(shí)施方案內(nèi)，將式II化合物催化還原的步驟包括用鈀催化劑進(jìn)行催化氫化，所述催化劑選自披鈀碳、以氧化鋁為載體的鈀、以硫酸鋇為載體的鈀、以碳酸鈣為載體的鈀、以碳酸鋇為載體的鈀、以碳酸鍶為載體的鈀、以二氧化硅為載體的鈀和以碳為載體的氫氧化鈀(Pearlman’s催化劑)。在該實(shí)施方案內(nèi)，將式II化合物催化還原的步驟包括用披鈀碳催化劑進(jìn)行催化氫化。在該實(shí)施方案內(nèi)，將式II化合物催化還原的步驟包括用10％披鈀碳催化劑或5％披鈀碳催化劑進(jìn)行催化氫化。進(jìn)一步在該實(shí)施方案內(nèi)，將式II化合物催化還原的步驟包括用5％披鈀碳催化劑進(jìn)行催化氫化。
用于進(jìn)行式II化合物的催化氫化的溶劑包括選自下列的溶劑C1-C4伯醇、仲醇和叔醇和水。在該實(shí)施方案內(nèi)，溶劑包括甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、正丁醇、水及其混合物。進(jìn)一步在該實(shí)施方案內(nèi)，溶劑包括甲醇，包括甲醇與水的混合物。
在本發(fā)明中，用于式II化合物的催化氫化的反應(yīng)混合物的溫度為約10℃-約50℃，其中優(yōu)選溫度為約20-25℃。
在本發(fā)明中，在式II化合物的催化還原期間，氫氣的壓力為約1-約150psi，其中最優(yōu)選的壓力為約5-約50psi。
任選地，在將式II化合物催化還原以生成式I化合物(或式Ia化合物)之后，將式I化合物(或式Ia化合物)的溶液與三烷基膦接觸以除去催化劑。在該實(shí)施方案內(nèi)，膦化合物可以是三正丁基膦。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及用于提高式Ia化合物純度的方法 所述方法包括將式Ia化合物在甲醇中的溶液與反溶劑接觸，所述反溶劑包括乙腈，以生成作為固體的式Ia化合物。
在該實(shí)施方案的另一個(gè)方面，包括乙腈的反溶劑還包括除甲醇以外的醇。在該實(shí)施方案的另一個(gè)方面，包括乙腈的反溶劑還包括選自乙醇、異丙醇、異丁醇和正丁醇的醇。在該實(shí)施方案的另一個(gè)方面，包括乙腈的反溶劑還包括是乙醇的醇。在該實(shí)施方案的另一個(gè)方面，將式Ia化合物在甲醇中的溶液加到約50∶50(v/v)的乙腈∶乙醇溶液中，然后加入乙腈以將乙腈∶乙醇的比例提高至約75∶25(v/v)。
本發(fā)明用于通過沉淀來提高式Ia化合物純度的方法消除了對(duì)于冷凍干燥和/或噴霧干燥的需要，而對(duì)于大規(guī)模冷實(shí)施，凍干燥和/或噴霧干燥可需要使用特殊設(shè)備。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及下式的化合物或其鹽
相應(yīng)的膦酰胺酸二芐酯化合物是非常不穩(wěn)定的，并且作為無定形材料存在，該單芐基化合物是穩(wěn)定的晶形固體。該結(jié)晶的倒數(shù)第二個(gè)中間體易于通過過濾來分離，因此消除了對(duì)于終產(chǎn)物的色譜純化、吸附、納米過濾、冷凍干燥、噴霧干燥或SCF沉淀。此外，對(duì)于催化氫化步驟，該結(jié)晶的倒數(shù)第二個(gè)中間體使得可以減少催化劑用量。結(jié)晶的倒數(shù)第二個(gè)中間體還使得可以提高抗衡離子例如N-甲基-D-葡糖胺的量，由此在最終分離之前提高式I化合物的純度。
術(shù)語“可藥用鹽”是指由可藥用非毒性堿，包括無機(jī)堿或有機(jī)堿制得的鹽。衍生自無機(jī)堿的鹽包括鋁鹽、銨鹽、鈣鹽、銅鹽、鐵鹽、亞鐵鹽、鋰鹽、鎂鹽、錳鹽、亞錳鹽、鉀鹽、鈉鹽、鋅鹽等。特別優(yōu)選的是銨鹽、鈣鹽、鎂鹽、鉀鹽和鈉鹽。衍生自可藥用有機(jī)無毒堿的鹽包括下列堿的鹽伯胺、仲胺和叔胺，取代的胺，包括天然取代的胺，環(huán)狀胺，和堿性離子交換樹脂，例如精氨酸、甜菜堿、咖啡因、膽堿、N，N′-二芐基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基-嗎啉、N-乙基-哌啶、葡糖胺，N-甲基-D-葡糖胺、葡糖胺、組氨酸、哈胺、異丙胺、賴氨酸、甲基葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、聚胺樹脂、普魯卡因、嘌呤、可可堿、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等。特別優(yōu)選的是N-甲基-D-葡糖胺鹽。固體形式的鹽可以以一種以上的晶體結(jié)構(gòu)存在，并且還可以以水合物形式存在。
本發(fā)明方法是令人驚奇地有效的，將副產(chǎn)物的生成降至最少，以及提高生產(chǎn)率和純度。
Aprepitant，5-[[2(R)-[1(R)-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3(S)-(4-氟苯基)-4-嗎啉基]甲基]-1，2-二氫-3H-1，2，4-三唑-3-酮(即[2R-[2α(R*)，3α]]-5-[[2-[1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-乙氧基]-3-(4-氟苯基)-4-嗎啉基]甲基]-1，2-二氫-3H-1，2，4-三唑-3-酮)可以根據(jù)以下文獻(xiàn)獲得U.S.專利5,637,699，5,719，147，6,096,742，6,229,010，6,255,545，6,297,376，6,350,915，6,407,255，6,469,164，6,504,066，6,538,134，6,600,040，Hale，J.J.；等人.J.Med.Chem.2000，43，1234-1241，或使用其改進(jìn)的方法。焦磷酸四芐酯可以根據(jù)以下文獻(xiàn)獲得Nelson，T.D.；Rosen，J.D.；Bhupathy，M.；McNamara，J.；Sowa，M.J.；Rush，C.；Crocker，L.S.Org Synth.2003，80，219-226，或使用其改進(jìn)的方法。原料可以直接使用或者在純化后使用。提供下列實(shí)施例來舉例說明本發(fā)明，而不是限制本發(fā)明。
實(shí)施例1焦磷酸四芐酯(TBPP)給12L圓底燒瓶裝配上高架攪拌器、熱電偶、N2入口和加液漏斗。給容器加上磷酸二芐酯(762g)和乙酸異丙酯(3L)。將該漿液冷卻至3±3℃，然后通過加液漏斗加入1.08M二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)溶液(1.30L)，同時(shí)把浴溫保持在3±3℃。加入時(shí)間通常為25-35分鐘，并且反應(yīng)-般在30分鐘內(nèi)完成。將冷的漿液過濾，并且把二環(huán)己基脲廢料濾餅用乙酸異丙酯(3×600mL)洗滌(攪拌)。將濾液和洗滌液合并，并且濃縮至終體積為1.5L。把該混合物轉(zhuǎn)移到裝配有高架攪拌器、熱電偶、N2入口和加液漏斗的12L圓底燒瓶中。將該混合物用庚烷(500mL)稀釋，并且加入1mol％焦磷酸四芐酯晶種(8g)以形成晶床。然后在室溫用30分鐘把庚烷(4.0L)加到攪拌著的漿液中。將該混合物冷卻至3±3℃，并且老化1小時(shí)。把漿液過濾，并且將濾餅用20％乙酸異丙酯/庚烷(3×500mL)洗滌。把產(chǎn)物濾餅在氮?dú)夥障掠谑覝卣婵崭稍镞^夜。分離出焦磷酸四芐酯(671g，1.25mol，針對(duì)晶種校正后)，為白色固體結(jié)晶(91％調(diào)節(jié)的產(chǎn)率)，將其在冰箱中冷凍。
實(shí)施例2 一-O-芐基磷酸酯中間體(MOB)給12L圓底燒瓶裝配上高架攪拌器、熱電偶和N2入口。向該反應(yīng)器中加入aprepitant，5-[[2(R)-[1(R)-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3(S)-(4-氟苯基)-4-嗎啉基]甲基]-1，2-二氫-3H-1，2，4-三唑-3-酮(300g)、焦磷酸四芐酯(393g)和3.85L無水THF。然后將該混合物在氮?dú)庀吕鋮s至-5-5℃的內(nèi)溫。經(jīng)驗(yàn)加液漏斗加入NaHMDS(1.37L 1.0M在THF中的溶液)，加入速度使得內(nèi)溫保持在＜5℃。加入時(shí)間一般為25-35分鐘，并且反應(yīng)通常在60分鐘內(nèi)完全。反應(yīng)完全后，把反應(yīng)倒入叔丁基甲基醚(10.4L)和飽和碳酸氫鈉(10.4L)的快速攪拌著的混合物內(nèi)。把該兩相系統(tǒng)分離，并且將有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉(1×10.4L)、10％硫酸氫鈉(1×5.2L)和水(2×5.2L)洗滌。將該混合物真空濃縮(100托)至其初始體積的大約一半，然后把溶劑替換為甲醇(最終的混合物體積為3.0L)。在溶劑替換期間把混合物內(nèi)溫保持在＜25℃。將該溶液轉(zhuǎn)移到5L圓底燒瓶?jī)?nèi)，并且在氮?dú)庀乱约皵嚢柘录訜嶂?5℃。30分鐘后，加入一-O-芐基磷酸酯(3.0g)，并且晶床應(yīng)當(dāng)持續(xù)。把漿液在45℃老化18小時(shí)。讓漿液冷卻至室溫，然后老化1小時(shí)。把漿液經(jīng)由燒結(jié)玻璃濾器過濾，并且用甲醇(2×1.2L)洗滌。把濕的濾餅在室溫真空干燥，獲得了307g(78％，針對(duì)晶種調(diào)節(jié)的)一-O-芐基磷酸酯中間體，為白色固體結(jié)晶。
實(shí)施例3
{3-[2(R)-[(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3(S)-(4-氟苯基)嗎啉-4-基]甲基]-5-氧代-4，5-二氫-[1，2，4]-三唑-1-基}膦酸N-甲基-D-葡糖胺鹽將一-O-芐基磷酸酯中間體(300g)和N-甲基-D-葡糖胺(166g)合并，并且溶解在甲醇(1.90L)和水(110mL)中。在一個(gè)單獨(dú)的容器中，將5％Pd/C(15.0g)在350mL甲醇中漿化。把催化劑漿液在室溫和40p.s.i.再次濃縮，然那加入一-O-芐基磷酸酯中間體和葡糖胺漿液。將該系統(tǒng)氫化過夜。把氫化粗漿液經(jīng)由solka floc墊過濾，并且用MeOH(2×2L)洗滌。然后把濾液真空濃縮，將內(nèi)溫保持在18℃或低于18℃，濃縮至最終濃度為200g/L。讓該溶液進(jìn)行沉淀。
實(shí)施例4{3-[2(R)-[(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3(S)-(4-氟-苯基)-嗎啉-4-基]甲基]-5-氧代-4，5-二氫-[1，2，4]-三唑-1-基}膦酸N-甲基-D-葡糖胺鹽的沉淀給2000ml Pyrex瓶裝配上磁攪拌器和氮?dú)夥眨先?。將濃縮后的該混合物加到該瓶中，然后加入三正丁基膦(300μL)。讓該混合物在室溫?cái)嚢杓s12小時(shí)。給72L RB燒瓶裝配上高架攪拌器、氮?dú)馊肟诤蜏囟扔?jì)。將乙醇(21L)和乙腈(21L)加到燒瓶中，并且讓其溫?zé)嶂潦覝?。將{3-[2(R)-[(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3(S)-(4-氟苯基)-嗎啉-4-基]甲基]-5-氧代-4，5-二氫-[1，2，4]-三唑-1-基}膦酸N-甲基-D-葡糖胺鹽在甲醇中的溶液經(jīng)由真空和1微米管線內(nèi)濾器加到5000ml滴液漏斗中。然后經(jīng)由滴液漏斗用1小時(shí)將該混合物加到反溶劑中。加入完全后，將該漿液老化15-30分鐘。讓該漿液沉降，在不取出固體的情況下，傾析出盡可能多的上清液。然后將該體積(～30L)用等體積的1∶1乙醇/乙腈替換，并且再次攪拌30分鐘。將3L濾器(中間玻璃料，夾套的)裝配到50L RB上以收集濾液/洗滌液。將固體分離到濾器上，并且用乙醇/乙腈(1∶1)洗滌。將固體經(jīng)由氮?dú)獯祾咴跒V器上干燥，如果需要的話轉(zhuǎn)移到真空烘箱中。產(chǎn)量為340g(79％)。
實(shí)施例5{3-[2(R)-[(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3(S)-(4-氟-苯基)-嗎啉-4-基]甲基]-5-氧代-4，5-二氫-[1，2，4]-三唑-1-基}膦酸N-甲基-D-葡糖胺鹽的沉淀向{3-[2(R)-[(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3(S)-(4-氟苯基)-嗎啉-4-基]甲基]-5-氧代-4，5-二氫-[1，2，4]-三唑-1-基}膦酸N-甲基-D-葡糖胺鹽(356.4g)在甲醇內(nèi)的溶液中加入三正丁基膦(TBP)(1.7ml)，并且在攪拌下于20℃攪拌過夜(加入TBP以除去過量溶解的Pd)。然后在20℃用1小時(shí)把該溶液加到8.9L乙腈和8.9L乙醇(KF＜1000ug/ml)的混合物中。然后用120分鐘將乙腈(17.8L)加到該混合物中。讓漿液沉降30分鐘，然后傾析出70％上清液，并且轉(zhuǎn)移到濾器中。然后把剩余漿液再次懸浮，并且在壓力下過濾。將濕濾餅用純凈的乙腈(3.6L)洗滌，并且把收集的產(chǎn)物在20℃真空干燥。產(chǎn)量通常為93％。
雖然已經(jīng)用一些其具體實(shí)施方案描述和舉例說明了本發(fā)明，但是本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該理解，在不背離本發(fā)明實(shí)質(zhì)和范圍的情況下可以做出很多不同的改進(jìn)、改變、修飾、置換、刪除或加入操作和方案。
權(quán)利要求
1.制備式I化合物或其可藥用鹽的方法 所述方法包括將式II化合物催化還原 其中Bn是芐基，所述還原任選在可藥用鹽的抗衡離子存在下進(jìn)行，以生成式Ia化合物或其可藥用鹽。
2.權(quán)利要求1的方法，所述方法包括制備式Ia化合物的方法 所述方法包括將式II化合物在N-甲基-D-葡糖胺存在下催化還原 其中Bn是芐基，以生成式Ia的化合物。
3.權(quán)利要求1或2的方法，所述方法還包括將式III化合物 與焦磷酸四芐酯在位阻堿存在下接觸，以及將所得產(chǎn)物與甲醇接觸以生成式II化合物 其中Bn是芐基。
4.權(quán)利要求3的方法，其中所述位阻堿選自六甲基二硅氮烷鈉、六甲基二硅氮烷鉀、六甲基二硅氮烷鋰、叔丁醇鉀、叔戊醇鉀、戊醇鉀、二異丙基氨基鋰、四甲基哌啶鋰、仲丁基鋰和叔丁基鋰。
5.權(quán)利要求4的方法，其中所述位阻堿選自六甲基二硅氮烷鈉、六甲基二硅氮烷鉀、六甲基二硅氮烷鋰、二異丙基氨基鋰和四甲基哌啶鋰。
6.權(quán)利要求5的方法，其中所述位阻堿選自六甲基二硅氮烷鈉、六甲基二硅氮烷鉀和六甲基二硅氮烷鋰。
7.權(quán)利要求6的方法，其中所述位阻堿是六甲基二硅氮烷鈉。
8.權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)的方法，其中式II化合物的催化還原包括用鈀催化劑、鉑催化劑或釕催化劑進(jìn)行催化氫化。
9.權(quán)利要求8的方法，其中式II化合物的催化還原包括用選自下列的鈀催化劑進(jìn)行催化氫化披鈀碳、以氧化鋁為載體的鈀、以硫酸鋇為載體的鈀、以碳酸鈣為載體的鈀、以碳酸鋇為載體的鈀、以碳酸鍶為載體的鈀、以二氧化硅為載體的鈀和以碳為載體的氫氧化鈀。
10.權(quán)利要求9的方法，其中式II化合物的催化還原包括用是披鈀碳催化劑的鈀催化劑進(jìn)行催化氫化。
11.權(quán)利要求1-10任一項(xiàng)的方法，所述方法還包括將式I或式Ia化合物與三烷基膦接觸。
12.權(quán)利要求2的方法，所述方法還包括將式Ia化合物在甲醇中的溶液與包括乙腈的反溶劑接觸以獲得作為固體的式Ia化合物。
13.權(quán)利要求12的方法，其中所述反溶劑包括乙腈和選自下列的醇乙醇、異丙醇、異丁醇和正丁醇。
14.權(quán)利要求13的方法，其中所述反溶劑包括乙腈和乙醇。
15.下式的化合物 或其鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及制備化合物{3－[2(R)－[(1R)－1－[3，5－二(三氟甲基)苯基]乙氧基]－3(S)－(4－氟苯基)－嗎啉－4－基]甲基]－5－氧代－4，5－二氫－[1，2，4]－三唑－1－基}膦酸及其可藥用鹽的方法。該化合物可用作P物質(zhì)(神經(jīng)激肽－1)受體拮抗劑。本發(fā)明化合物可用于例如治療嘔吐和炎性疾病。
文檔編號(hào)A61K31/675GK101056672SQ200580038036
公開日2007年10月17日 申請(qǐng)日期2005年11月3日 優(yōu)先權(quán)日2004年11月5日
發(fā)明者J·M·麥納馬拉, L·馬蒂, J·D·羅森 申請(qǐng)人:默克公司