專利名稱：制造某些硫醚的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明的領(lǐng)域是通過(guò)使氯甲基吡啶基化合物與苯硫酚及相關(guān)的硫醇偶合來(lái)制造某些硫醚的方法。這種偶合的產(chǎn)物，硫醚及其相關(guān)的亞砜和砜可用于治療由白細(xì)胞三烯(leukotrienes)，特別是白細(xì)胞三烯B4(leukotriene B4)引起的或者與其有關(guān)的疾病。因此其用途是抵抗白細(xì)胞三烯的感染。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)一系列用下述通式代表的硫醚可用于治療包括白細(xì)胞三烯鏈(leukotriene cascade)，特別是認(rèn)為與二羥基白細(xì)胞三烯(白細(xì)胞三烯B4)有關(guān)或由其引起的疾病
這些硫醚可在某些出版物，特別是PCT申請(qǐng)登記號(hào)為PCT/US91/03772中找到。其中公開(kāi)了制備那些新型治療藥劑的方法，并描述了生物活性類脂類(已知的如白細(xì)胞三烯)族的應(yīng)用及背景。
本發(fā)明涉及一種制造這些化合物和其他具有相似性質(zhì)的化合物的方法，其中使氯甲基吡啶與苯硫酚或芐基硫醇相偶合。
本發(fā)明覆蓋一種制造通式Ⅰ
的化合物的方法，其中R1包含一個(gè)α，β-不飽和羰基，符號(hào)(R)n表示氫或一個(gè)或多個(gè)能夠在吡啶環(huán)和苯環(huán)上形成共價(jià)鍵的非氫基團(tuán)，m是0-5;該方法包括在1，8-二氮雙雜環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)的存在下，在惰性氣體和介于約室溫-100℃之間的溫度下使通式Ⅱ的氯甲基吡啶與通式Ⅲ的硫醇在足以產(chǎn)生偶合的一段時(shí)間內(nèi)偶合。
其中R1是如上所定義，(R)n是氫一個(gè)或多個(gè)或者可在吡啶環(huán)上或者可在苯環(huán)上被取代的基團(tuán)，m是0-5。
下列定義用于說(shuō)明本發(fā)明。
α，β-不飽和羰基是用-CH＝CH-C(＝O)-或-C≡C-C(＝O)-來(lái)表示的。未定義的羰基官能價(jià)鍵可以是碳-碳鍵，碳-雜原子鍵，其中雜原子是氧、氮、硫或諸如此類，包括磷。本發(fā)明試圖包括所有可能發(fā)生的情況，其中上述類型的硫醇與在2-位有一個(gè)α，β-不飽和羰基體系的吡啶基衍生物發(fā)生反應(yīng)，其中在2-位上可以與硫醇發(fā)生米歇爾(Michael)加成反應(yīng)。
(R)n符號(hào)在這里用于表示或者可在吡啶環(huán)上或者可在苯環(huán)上存在一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)。本發(fā)明還包括這些R基團(tuán)中的每一個(gè)都是氫的情況?？梢灶A(yù)計(jì)到任何數(shù)目的基團(tuán)及取代基的結(jié)合都可以在兩種環(huán)中的任何一種上存在?？梢灶A(yù)計(jì)到的唯一限制是這些基團(tuán)之一必須不干擾偶合反應(yīng)以致于到反應(yīng)不能實(shí)現(xiàn)的程度，即，反應(yīng)根本不發(fā)生，產(chǎn)量小到趨于零，得到了較多的非所需產(chǎn)物。應(yīng)當(dāng)明白所給基團(tuán)可以以被保護(hù)的形式存在，例如羧化物官能團(tuán)可以以酯的形式存在，該酸在偶合反應(yīng)一完成就通過(guò)水解，催化或酶催化的方法再生出來(lái)。本發(fā)明是采用DBU使氯和硫醇產(chǎn)生偶合以獲得硫醚，并且認(rèn)為只能這樣限定。
至于其他術(shù)語(yǔ)，“脂肪族”的希望包括飽和和不飽和基團(tuán)。這包括直鏈和支鏈，飽和鏈或單或多不飽和鏈，其中雙鍵和三鍵都可以以任意結(jié)合的形式存在。短語(yǔ)“低級(jí)烷基”表示以任意異構(gòu)形式存在的含1-6個(gè)碳原子的烷基，但特別是以直的或線性的形式存在?！暗图?jí)烷氧基”表示低級(jí)烷基-O-基。“?；?低級(jí)烷基”指(O)C-低級(jí)烷基，其中羰基碳原子被認(rèn)為是在低級(jí)烷基定義下所指出的1-6個(gè)碳原子中的一個(gè)?！胞u代”指氟代、氯代、溴代或碘代。苯環(huán)可以被這些基團(tuán)中的一個(gè)或多個(gè)取代。多個(gè)取代基可以相同或不同，例如其中有三個(gè)氯，或是氯與烷基和其他基團(tuán)的結(jié)合，其中后者的結(jié)合可以在氯/烷基類型中有不同烷基。
吡啶環(huán)氮的氧化物可以通過(guò)現(xiàn)有技術(shù)已知的和在此闡述的方法來(lái)制備。這些也將被認(rèn)為是本發(fā)明的一部分。
如果通過(guò)取代基的一些結(jié)合，在本發(fā)明的化合物中形成了一個(gè)手性中心或形成了另一種形式的異構(gòu)中心，則所有這些形式的異構(gòu)體都希望被包括在本文。具有手性中心的化合物可以作為外消旋的混合物來(lái)處理，或者分離外消旋體并單獨(dú)使用單個(gè)對(duì)映體。
化合物1，8-二氮雙雜環(huán)[5，4，0]十一碳-7-烯(DBU)可以從Aldrich得到。為了產(chǎn)生偶合，硫醇溶解在無(wú)水極性溶劑如乙腈中，加入約一當(dāng)量將被偶合的氯甲基吡啶加合物。然后加入用硫醇來(lái)計(jì)量的2-5當(dāng)量之間的DBU，優(yōu)選3當(dāng)量的DBU。在開(kāi)始和進(jìn)行反應(yīng)的過(guò)程中保持無(wú)水條件。采用惰性氣氛，優(yōu)選氬氣。反應(yīng)是在大約室溫-100℃之間攪拌幾小時(shí)。通過(guò)在氬氣氛和約50℃的溫度下加熱被攪拌的反應(yīng)物2-4小時(shí)，可以使反應(yīng)以有利的方式進(jìn)行。隨后，冷卻反應(yīng)，回收并且用常規(guī)方法提純產(chǎn)物硫醚。
本發(fā)明的優(yōu)選產(chǎn)物是那些通式ⅠA的化合物
或一種N-氧化物，或一種藥理上可接受的鹽，其中m是0-5;
R是C1至C20-脂族基，未取代的或取代的苯基-C1至C10-脂族基，其中取代苯基帶一個(gè)或多個(gè)選自由低級(jí)烷氧基，低級(jí)烷基，三鹵代甲基，和鹵素所組成的一組的基團(tuán)，或R是C1至C20脂族基-O-，或R是未取代的或取代的苯基-C1至C10脂族基-O-其中取代苯基帶一個(gè)或多個(gè)選自由低級(jí)烷氧基，低級(jí)烷基，三鹵代甲基，和鹵素所組成的一組的基團(tuán);
R1是-(CH2)xCH＝CHCORy，或-(CH2)xCH＝CHCHO，其中X是0-2，Ry是-OH或它的酯或NH2或它的取代酰胺衍生物;
R2是H，低級(jí)烷氧基，鹵素，-CN，-(CH2)nR4(其中n是0-5)，低級(jí)烷基，或CF3;
R3是H，低級(jí)烷氧基，鹵素，低級(jí)烷基，CF3-CN，-(CH2)nR4(其中n是0-5);
R4是四唑-5-基或COR5;和R5是低級(jí)烷氧基，CH3(CH2)0-6CO或苯基(CH2)0-3CO。
更優(yōu)選的產(chǎn)物是那些其中R是取代苯基-C2至C8烷氧基，特別是未取代的苯基(CH2)2-8-O-基團(tuán)，或者對(duì)一氟代-或?qū)σ患籽趸交?CH2)2-8-O-基團(tuán)，或是CH3(CH2)7-9-O-;m是0-5，最佳為0，1，或2;R1是HO2C-CH＝CH-，或HO2C-CH2CH2-或它的鹽，酯或酰胺衍生物。優(yōu)選產(chǎn)物的另一族是那些其中R2和R3都是氫，都是鹵素，都是甲基，或都是甲氧基。另一組優(yōu)選的化合物是那些其中R2是COR5且R3是氫。2，6-二氯代物是優(yōu)選產(chǎn)物。特別優(yōu)選的產(chǎn)物是(E)-甲基3-[3-[4-(4-甲氧基苯基)丁氧基]-6-[(2，6-二氯代苯基硫代)甲基]-2-吡啶基]-2-丙烯酸酯，(E)-甲基3-[3-[4-(4-甲氧基苯基)丁氧基]-6-[苯基硫代甲基]-2-吡啶基]-2-丙烯酸酯，(E)-甲基3-[3-[2-(4-甲氧基苯基)乙氧基]-6-[(2，6-二氯代苯基硫代)-甲基]-2-吡啶基]-2-丙烯酸酯，(E)-甲基3-[3-[2-(4-氟代苯基)乙氧基]-6-[(2，6-二氯代苯基硫代)甲基]-2-吡啶基]-2-丙烯酸酯，或(E)-甲基3-[3-[8-(4-甲氧基苯基)辛氧基]-6-[(3-甲氧羰基-芐基硫代)甲基]-2-吡啶基]-2-丙烯酸。
合成采用了幾種在同一工藝上加以變化的方法來(lái)制備這些化合物。一般來(lái)說(shuō)，采用的方法首先要制備形成R基所需要的中間體，然后要制備形成通式Ⅰ的核心結(jié)構(gòu)所需要的苯基中間體;然后制備了吡啶基中間體并與苯基中間體反應(yīng)形成核心結(jié)構(gòu)。然后制備了鹽，游離酸，酰胺，交替酯和諸如此類的物質(zhì)。
如上所述，第一步要制備形成那些R基所需要的中間體，該中間體在市場(chǎng)上買不到。這種化學(xué)原理是為了說(shuō)明取代苯基-C1至C10-脂族基-O-基的情況。相同或相似化學(xué)原理已在出版的專利申請(qǐng)，例如PCT國(guó)際申請(qǐng)?zhí)朠CT/US91/03772，PCT/US91/03940，和PCT/US91/03399中公開(kāi)了。在這些文件中建立的化學(xué)原理可替代或連同這里所給的化學(xué)原理用于制備通式Ⅰ的R基。
通常下一步就制備取代的氯甲基吡啶，與硫醇中間體相反，但這并不是實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的關(guān)鍵。制備取代的6-氯甲基吡啶基中間體可以從初始化合物開(kāi)始，而且在PCT申請(qǐng)PCT/US91/03772和上面引用的其他PCT案件中公開(kāi)了化學(xué)原理。在′033772案件中建立的化學(xué)原理可用于將初始物料，2，6-二甲基吡啶-α2，3-二醇，轉(zhuǎn)變成，例如2-(E-2-羧甲基乙烯基)-3-[4-(4-甲氧基苯基)丁氧基]-6-氯甲基吡啶。這里可用下面所給的圖Ⅰ來(lái)說(shuō)明。然后，用新的化學(xué)原理，包括條件和試劑DBU，使苯硫酚和氯甲基取代的吡啶偶合以制備通式Ⅰ的基本結(jié)構(gòu)。然后如果需要的話，用堿或酸使酯基水解。通過(guò)把鹽的溶液酸化可從鹽得到游離酸。用標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)條件和試劑可制備酯和酰胺。從相應(yīng)酸的鹵化物，例如酸的氯化物，用文獻(xiàn)方法制備了四唑。可以采用按照每個(gè)上述PCT申請(qǐng)來(lái)制備的產(chǎn)物母體或從商業(yè)渠道購(gòu)買的產(chǎn)物母體，以及圖Ⅰ所概括的步驟，來(lái)制備通式Ⅰ的化合物。
圖Ⅰ
用于把二元醇轉(zhuǎn)化成6-(氯甲基)吡啶化合物的條件和試劑的一般說(shuō)明可在PCT申請(qǐng)?zhí)朠CT/US91/03772中找到。該被概括案件的每一步的描述連同在那份申請(qǐng)的實(shí)施例中建立的特定化學(xué)原理被引入本文作參考。
許多可用于制備通式Ⅰ的右手部分的苯硫酚和硫代烷基苯基化合物可從商業(yè)渠道購(gòu)買。一個(gè)并不打算詳盡列舉的表如下2，5-二氯代苯硫酚，2，6-二甲基苯硫酚，2-氯-6-氟代芐基硫醇，和2，4-二氟代芐基硫醇。其他硫醇可通過(guò)公開(kāi)的化學(xué)原理制備;該化學(xué)原理包括通過(guò)用硫脲處理溴代化合物并隨后堿性水解把鹵代烷基苯基(優(yōu)選溴化形式)化合物轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的硫醇。另一種方法是通過(guò)相應(yīng)的硫代氨基甲酸酯的熱重排并隨后水解來(lái)制備苯硫酚。
用一種采用1，8-二氮雙雜環(huán)[5，4，0]十碳-7-烯(DBU)和適當(dāng)?shù)娜軇?例如CH3CN)的新方法使硫醇和氯甲基吡啶基化合物偶合。從體系中排除水分并采用惰性氣體，例如氬氣。優(yōu)選稍微升高溫度至大約50℃左右;偶合反應(yīng)在3小時(shí)內(nèi)完成。
一旦制成了核心結(jié)構(gòu)，則任何酯就可以用酸或堿水解，優(yōu)選用堿，或者那種酸可被轉(zhuǎn)化成另一種酯、酰胺或另一種鹽。
下面給出實(shí)施例以說(shuō)明怎樣制備和使用本發(fā)明的化合物，這些實(shí)施例只是例子，并不希望約束或換句話說(shuō)限定本發(fā)明的范圍。它們作為權(quán)利要求的參考以定義保留給出發(fā)明人的權(quán)利。
實(shí)施例1(E)-鋰3-[3-[4-(4-甲氧基苯基)丁氧基]-6-[(2，6-二氯代苯基硫代)甲基]-2-吡啶基]-2-丙烯酸酯2A(E)-甲基3-[3-[4-(4-甲氧基苯基)丁氧基]-6-[(2，6-二氯代苯基硫代)甲基-2-吡啶基]-2-丙烯酸酯。2，6-二氯代苯硫酚(53毫克，0.297毫摩爾、Aldrich)溶解在無(wú)水MeCN(0.60毫升)中，并用2-(E-2-羧甲基乙烯基)-3-[4-(4-甲氧基苯基)丁氧基]-6-氯甲基吡啶鹽酸化物(115毫克，0.270毫摩爾)和1，8-二氮雙雜環(huán)[5，4，0]十一碳-7-烯(DBU，0.142毫升，0.949毫摩爾)。反應(yīng)在氬氣和50℃下攪拌3小時(shí)。反應(yīng)溶液用EtOAc稀釋，用水和鹽水洗滌，并干燥(MgSO4)。通過(guò)快速柱色譜法(二氧化硅，EtOAc∶CH2Cl2∶己烷，10∶15∶75)提純得到一種無(wú)色蠟狀固體1HNMR(250兆赫，CDCl3δ7.94(d，J＝15.7赫茲，1H，乙烯基)，7.11(d，J＝8.4赫茲，1H，吡啶基)，7.31(d，J＝8.7赫茲，芳基)，7.13(m，4H，芳基，吡啶基)，6.86(d，J＝8.7赫茲，2H，苯基)，6.69(d，J＝15.7赫茲，1H，乙烯基)，4.14(s，2H，CH2-S)，3.97(t，J＝6.1赫茲，2H，CH2-O)，3.80(s，3H，OMe)，3.78(s，3H，甲酯)，2.63(t，J＝7.2赫茲，2H，芐基)，1.81(m，4H，CH2CH2);對(duì)C27C27Cl2NO4S的分析，計(jì)算C，60.90;H，5.11;N，2.63;實(shí)測(cè)C，60.61;H，5.01;N，2.57;MS(ES+)532.0(M+H)。
按照相似的方法，但用適當(dāng)?shù)穆燃谆拎ず捅搅蚍踊驇€基烷基苯基加合物代替1A和1B所列的中間體，可制得下列化合物。
(E)-甲苯3-[3-[8-(4-甲氧基苯基)辛氧基]-6-[(3-甲氧羰基芐基硫代)-甲基]-2-吡啶基]-2-丙烯酸酯，(E)-甲基3-[3-[4-(4-甲氧基苯基)丁氧基]-6-[苯基硫代甲基]-2-吡啶基]-2-丙烯酸酯，和(E)-甲基3-[3-[4-(4-甲氧基苯基)丁氧基]-6-[(2，6-二氯代苯基硫代)甲基]-2-吡啶基]-2-丙烯酸酯。
2B(E)-鋰3-[3-[4-(4-甲氧基苯基)丁氧基]-6-[(2，6-二氯代苯基硫代)甲基]-2-吡啶基]-2-丙烯酸酯。(E)-甲基3-[3-[4-(4-甲氧基苯基)丁氧基]-6-[(2，6-二氯代苯基硫代)甲基-2-吡啶基]-2-丙烯酸酯(65毫克，0.122毫摩爾)溶解在THF(1.0毫升)和MeOH(0.50毫升)中并用1.0M LiOH(0.25毫升，0.25毫摩爾)處理。反應(yīng)在氬氣下拌20小時(shí)，蒸發(fā)掉溶劑并把產(chǎn)物用反相MPLC(RP-18二氧化硅，H2O-MeOH梯度)提純。低壓升華干燥法產(chǎn)生了一種無(wú)色非晶體形固體1HNMR(250兆赫，d4-MeOH)δ7.68(d，J＝15.7赫茲，1H，乙烯基)，7.37(d，J＝7.6赫茲，2H，芳基)，7.13(m，4H，芳基，吡啶基)，7.02(d，J＝8.4赫茲，1H，吡啶基)，6.82(d，J＝15.7赫茲，1H，乙烯基)，6.81(d，J＝8.7赫茲，2H，苯基)，4.13(s，2H，CH2-S)，4.00(t，J＝6.1赫茲，2H，CH2-O)，3.75(s，3H，OMe)，2.62(t，J＝7.2赫茲，2H，芐基)，1.80(m，4H，CH2CH2);對(duì)C26H24Cl2NO4SLi·15/8H2O的分析，計(jì)算C，55.95;H，5.01;N，2.51;實(shí)測(cè)C，55.75;H，4.58;N，2.36;MS(ES+)518.0(M+H，游離酸)。
權(quán)利要求
1.一種制造通式Ⅰ的化合物的方法
其中R1包括一個(gè)α，β-不飽和羰基，符號(hào)(R)n是氫或一個(gè)或多個(gè)與吡啶環(huán)和苯環(huán)形成共價(jià)鍵的非氫基團(tuán)，m是0-5；該方法包括在2-5當(dāng)量的1，8-二氮雙雜環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)存在下，在惰性氣體和介于室溫-100℃之間的溫度下使通式Ⅱ的氯甲基吡啶與通式Ⅲ的硫醇在足以產(chǎn)生偶合的一段時(shí)間內(nèi)偶合。
其中R1是如上定義，m是0-5，(R)n是氫或一個(gè)或多個(gè)或者可在吡啶環(huán)上或者可在苯環(huán)上被取代的基團(tuán)，它不帶有干擾偶合反應(yīng)的官能團(tuán)。
2.權(quán)利要求1的方法，其中采用了3當(dāng)量的DBU，反應(yīng)是在氬氣下于約50℃的溫度在乙腈中進(jìn)行了2-4小時(shí)。
3.權(quán)利要求2的方法，其中產(chǎn)物是通式IA的化合物
或一種N-氧化物，或一種藥理上可接受的鹽，其中R是C1至C20一脂族基，其中取代的或未取代的苯基-C1至C10-脂族基，其中取代苯基帶一個(gè)或多個(gè)選自由低級(jí)烷氧基，低級(jí)烷基，三鹵代甲基，和鹵素所組成的一組的基團(tuán)，或R是C1至C20-脂族基-O-，或R是未取代的或取代的苯基-C1至C10脂族基-O-，其中取代苯基帶一個(gè)或多個(gè)選自由低級(jí)烷氧基，低級(jí)烷基，三鹵代甲基，和鹵素所組成的一組的基團(tuán);R1是-(CH2)xCH＝CHCORy，或-(CH2)xCH＝CHCHO，其中X是0-2，Ry上-OH或它的酯或NH2或它的取代酰胺衍生物;R2是H，低級(jí)烷氧基，鹵素，-CN，-(CH2)nR4(其中n是0-5)，低級(jí)烷基，或CF3;R3是H，低級(jí)烷氧基，鹵素，低級(jí)烷基，CF3-CN，-(CH2)nR4(其中n是0-5)，R4是四唑-5-基或COR5;和R5是低級(jí)烷氧基，CH3(CH2)0-6CO或苯基(CH2)0-3CO。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種制造通式I的化合物的方法。其中在此定義了一些基團(tuán)，該方法包括在DBU存在下，在惰性氣氛中使苯硫酚或苯基烷基硫醇偶合。這些化合物是白細(xì)胞三烯的對(duì)抗物，因此可用于治療與白細(xì)胞(leukotrienes)有關(guān)的各種疾病。
文檔編號(hào)A61K31/4418GK1095713SQ9310943
公開(kāi)日1994年11月30日 申請(qǐng)日期1993年6月30日 優(yōu)先權(quán)日1992年6月30日
發(fā)明者R·A·戴恩斯 申請(qǐng)人:史密絲克萊恩比徹姆公司