專利名稱：預防或治療代謝綜合征的藥劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及用于代謝綜合征(metabolic syndrome)預防或治療的藥劑。
背景技術：
作為發(fā)達國家中列在死因前列的心血管病如心肌梗死和腦卒中的主要原因，已考慮了慢性疾病(其稱為與生活方式有關的疾病)如糖尿病、高脂血癥和高血壓。最近的流行病學研究報道，當患有多種這些與生活方式有關的疾病時，與患有單種與生活方式有關的疾病相比，心血管病的發(fā)病率明顯高。因此，一類新的所謂的代謝綜合征成為具有高風險的疾病(非專利文獻1)。
代謝綜合征是指肥胖、高甘油三酸酯血癥、低-高-密度-脂蛋白血癥、葡萄糖耐量降低、高血壓等的癥狀同時發(fā)生時的病狀，并且心血管病的主要原因-動脈硬化能容易地發(fā)展。具體地說，根據(jù)WHO的標準，除了高胰島素血癥或葡萄糖耐量降低外患有內(nèi)臟肥大、血脂障礙(高TG或低HDL)和高血壓中至少兩種的患者被診斷為代謝綜合征(世界衛(wèi)生組織糖尿病及其并發(fā)癥的定義、診斷和分類(Definition，Diagnosis and Classification of DiabetesMellitus and Its Complications)。I部分糖尿病的診斷和分類(Diagnosis andClassification of Diabetes Mellitus)，世界衛(wèi)生組織，Geneva，1999)。另外，按照National Cholesterol Education Program中Adult Treatment Panel III的標準，該標準為美國管理缺血性心臟病的指標，患有內(nèi)臟肥大(visceral obesity)、高甘油三酸酯血癥、低HDL膽固醇血(癥)、高血壓和葡萄糖耐量降低中至少三種的患者被診斷為代謝綜合征(National Cholesterol Education ProgramExecutive Summary of the Third Report of National Cholesterol EducationProgram(NCEP)Expert Panel on Detection，Evaluation，and Treatment of HighBlood Cholesterol in Adults(Adults Treatment Panel III)，非專利文獻2)。
專利文獻1描述了具有有效的血管緊張素II拮抗活性的苯并咪唑衍生物，其用作預防或治療高血壓等的藥劑。專利文獻2描述了專利文獻1中所述的苯并咪唑衍生物的一種具體化合物(2-乙氧基-1-[[2’-(5-氧代-2，5-二氫-1，2，4-二唑-3-基)聯(lián)苯-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸化合物A)，其除了血管緊張素II拮抗活性外，還有提高胰島素耐受性的作用，并用作預防或治療糖尿病等的藥劑。
專利文獻3描述了具有血管緊張素II拮抗活性的化合物和具有提高胰島素耐受性的化合物的組合用于預防或治療各種血管緊張素II-介導的疾病。臨床上已使用具有提高胰島素耐受性的化合物(例如曲格列酮、吡格列酮、羅格列酮等)作為糖尿病非常好的治療藥，并已知它們具有PPARγ激動活性(例如非專利文獻3)。
專利文獻4描述了具有血管緊張素II拮抗活性的化合物和具有提高胰島素耐受性的化合物的組合。
專利文獻5總體描述了既具有PPAR激動活性又具有血管緊張素II拮抗活性的化合物用于預防或治療代謝綜合征。
專利文獻6總體上描述了具有PPARα/γ激動活性的化合物和具有血管緊張素II拮抗活性的化合物組合用于治療代謝綜合征。
專利文獻7描述了具有血管緊張素II拮抗活性的化合物由于PPARγ激動劑類物質(zhì)而抑制體重增加。
專利文獻1JP-A-5-271228專利文獻2JP-A-2003-231636專利文獻3JP-A-9-323940專利文獻4WO 2002/015933專利文獻5WO 2004/014308專利文獻6WO 2004/017896專利文獻7WO 2004/060399非專利文獻1The Journal ofthe American Medical Association，288卷，2709-2716，2002非專利文獻2The Journal ofthe American Medical Association，285卷，2486-2497，2001非專利文獻3Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics，284，751-759，1998
發(fā)明公開內(nèi)容與患有單種與生活方式有關的疾病的患者相比，患有代謝綜合征的患者具有極高的心血管病發(fā)病率，代謝綜合征的預防或治療對于預防心血管病相當重要。在目前已確定了個別疾病如糖尿病、高脂血癥和高血壓的良好治療方法的同時，考慮到預防或治療與生活方式有關的疾病的一個主要最終目標是預防心血管病的事實，需要能對代謝綜合征表現(xiàn)出良好預防或治療效果的藥劑。
本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，通過使具有血管緊張素II拮抗活性的特定化合物和具有PPARγ激動活性的化合物組合，可對代謝綜合征表現(xiàn)出比通過累加單種藥劑的效果獲得的水平更高的特別顯著的預防或治療效果水平，以及可提供藥劑在安全性、穩(wěn)定性、劑量、給藥方式、使用方法等方面的優(yōu)點，這導致本發(fā)明的完成。
因此，本發(fā)明涉及(1)預防或治療代謝綜合征的藥劑，其包括2-乙氧基-1-[[2’-(5-氧代-2，5-二氫-1，2，4-二唑-3-基)聯(lián)苯-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸或其鹽或其前藥和PPARγ激動劑類物質(zhì)的組合；(2)上述(1)的藥劑，其中PPARγ激動劑類物質(zhì)為吡格列酮或其鹽；(3)預防或治療哺乳動物中代謝綜合征的方法，所述方法包括向哺乳動物給藥2-乙氧基-1-[[2’-(5-氧代-2，5-二氫-1，2，4-二唑-3-基)聯(lián)苯-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸或其鹽或其前藥和PPARγ激動劑類物質(zhì)；(4)2-乙氧基-1-[[2’-(5-氧代-2，5-二氫-1，2，4-二唑-3-基)聯(lián)苯-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸或其鹽或其前藥與PPARγ激動劑類物質(zhì)組合在生產(chǎn)用于預防或治療代謝綜合征的藥劑中的用途；等。
附圖簡述

圖1顯示了化合物A(0.3mg/kg)和鹽酸吡格列酮(1mg/kg)的組合治療對SHR/NDmcr-cp大鼠中收縮壓的影響，其中+/+；SHR/NDmcr-cp(+/+)大鼠，V；載體-處理的SHR/NDmcr-cp(fa/fa)大鼠，A；化合物A(0.3mg/kg)-處理的SHR/NDmcr-cp(fa/fa)大鼠，P；鹽酸吡格列酮(1mg/kg)-處理的SHR/NDmcr-cp(fa/fa)大鼠，A+P；(化合物A+鹽酸吡格列酮)-處理的SHR/NDmcr-cp(fa/fa)大鼠。以平均值±SEM(n＝5-8)表示數(shù)據(jù)，*P＜0.05，**P＜0.01與載體-處理的SHR/NDmcr-cp(fa/fa)大鼠相比較(Dunnett檢驗)。
圖2顯示了化合物A(0.3mg/kg)和鹽酸吡格列酮(1mg/kg)的組合治療對SHR/NDmcr-cp大鼠中血漿葡萄糖、胰島素、甘油三酸脂和總膽固醇水平的影響，其中+/+；SHR/NDmcr-cp(+/+)大鼠，V；載體-處理的SHR/NDmcr-cp(fa/fa)大鼠，A；化合物A(0.3mg/kg)-處理的SHR/NDmcr-cp(fa/fa)大鼠，P；鹽酸吡格列酮(1mg/kg)-處理的SHR/NDmcr-cp(fa/fa)大鼠，A+P；(化合物A+鹽酸吡格列酮)-處理的SHR/NDmcr-cp(fa/fa)大鼠，以平均值±SEM(n＝5-8)表示數(shù)據(jù)，*P＜0.05，**P＜0.01與載體-處理的SHR/NDmcr-cp(fa/fa)大鼠相比較(Steel檢驗)。
實施發(fā)明的最佳方式由于在本發(fā)明中使用的化合物A的5-氧代-2，5-二氫-1，2，4-二唑-3-基具有互變異構形式，因此化合物A也稱為2-乙氧基-1-[[2’-(5-氧代-4，5-二氫-1，2，4-二唑-3-基)聯(lián)苯-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸。
要在本發(fā)明中使用的化合物A可通過專利文獻1等中公開的方法來制備。
要在本發(fā)明中使用的化合物A可為其自身或可藥用鹽。對于這類鹽，可提及的是與無機堿(例如，堿金屬如鈉和鉀；堿土金屬如鈣和鎂；過渡金屬如鋅、鐵和銅；等)形成的鹽；與有機堿(例如，有機胺如三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、氨基丁三醇、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二環(huán)己胺、叔丁胺和N，N’-二芐基乙二胺；堿性氨基酸如精氨酸、賴氨酸和鳥氨酸；等)形成的鹽等。
要在本發(fā)明中使用的化合物A或其鹽的前藥是指在活體內(nèi)的生理學條件下通過與酶、胃酸等的反應轉化成化合物A或其鹽的化合物，也就是說，經(jīng)過酶致氧化、還原、水解等并轉變成化合物A或其鹽的化合物；經(jīng)過胃酸等的水解并轉變成化合物A或其鹽的化合物；等。例如，可使用化合物A的酯(例如，甲酯，乙酯，medoxomil酯等)。
化合物A或其鹽或其前藥可為水合物或非水合物。
要在本發(fā)明中使用的PPARγ激動劑類物質(zhì)可為PPARγ的任何激動劑，并可為任何物質(zhì)，只要它能起到PPARγ激動活性即可。
PPARγ激動劑類物質(zhì)優(yōu)選為例如在不超過10μM等的濃度下表現(xiàn)出明確的體外PPARγ激動活性的物質(zhì)。
作為PPARγ激動劑類物質(zhì)的優(yōu)選例子，可提及的是胰島素敏化劑，如曲格列酮、羅格列酮、恩格列酮、環(huán)格列酮、吡格列酮、PGJ2、GI-262570、JTT-501、MCC-555、YM-440、KRP-297、CS-011和FK-614。
PPARγ激動劑類物質(zhì)包括可藥用鹽，對于這類鹽，可提及的是類似于為化合物A的鹽列舉的那些與無機或有機堿形成的鹽；與無機酸(例如，鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等)形成的鹽；與有機酸(例如，乙酸、鄰苯二甲酸、富馬酸、草酸、酒石酸、馬來酸、檸檬酸、琥珀酸、甲磺酸、對-甲苯磺酸等)形成的鹽；等。
要在本發(fā)明中使用的PPARγ激動劑類物質(zhì)還可具有PPARα功能調(diào)節(jié)活性(激動或拮抗活性)。
在本發(fā)明的藥劑中，作為化合物A或其鹽或其前藥和PPARγ激動劑類物質(zhì)的優(yōu)選組合，例如，可提及的是化合物A或其鹽和吡格列酮或其鹽(優(yōu)選鹽酸吡格列酮)的組合等。
本發(fā)明的預防或治療代謝綜合征的藥劑(本文中有時簡單地縮寫為“本發(fā)明的藥劑”)具有低毒性，并可用于預防和/或治療哺乳動物(例如，人、小鼠、大鼠、兔、狗、貓、牛、馬、豬、猴等)中的代謝綜合征。
WHO在1999年和NCEP在2001年宣布了代謝綜合征的診斷標準。
根據(jù)WHO的標準，除了高胰島素血癥或葡萄糖耐量降低外患有內(nèi)臟肥大、血脂障礙(高TG或低HDL)和高血壓中至少兩種的患者被診斷為代謝綜合征(世界衛(wèi)生組織糖尿病及其并發(fā)癥的定義、診斷和分類(Definition，Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus and Its Complications)。I部分糖尿病的診斷和分類(Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus)，世界衛(wèi)生組織，Geneva，1999)。按照National Cholesterol Education Program中Adult Treatment Panel III的標準，該標準為美國管理缺血性心臟病的指標，患有內(nèi)臟肥大、高甘油三酸酯血癥、低HDL膽固醇血(癥)、高血壓和葡萄糖耐量降低中至少三種的患者被診斷為代謝綜合征(National CholesterolEducation ProgramExecutive Summary of the Third Report of NationalCholesterol Education Program(NCEP)Expert Panel on Detection，Evaluation，and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults(Adults Treatment Panel III)，非專利文獻2)。
Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus，World HealthOrganization，Geneva，1999)另外，按照Japanese Ministry of Health，Labor and Welfare關于工人賠償保險利益的標準，對于常規(guī)健康檢查中的復查費用，當個體具有全部以下特征時才支付復查費用高血壓[(最大)收縮壓不小于140mmHg或(最小)舒張壓不小于90mmHg]，肥胖[BMI不小于25]，高血糖[空腹血糖水平不小于110mg/dL，血紅蛋白Alc不小于5.6％]，和高脂血癥[總膽固醇不小于220mg/dL或HDL膽固醇小于40mg/dL或甘油三酸脂(中性脂肪)不小于150mg/dL]。
此外，按照日本的診斷標準，當滿足以下三項中的兩項或更多項時被診斷為代謝綜合征，基本條件是腰部圓周尺寸對于男性不小于85cm，對于女性不小于90cm。
1)高甘油三酸酯血癥(不小于150mg/dL)和/或低HDL-膽固醇血(癥)(小于40mg/dL)。
2)收縮壓不小于130mmHg和/或舒張壓不小于85mmHg。
3)空腹血糖水平不小于110mg/dL。
在本發(fā)明中，本發(fā)明的藥劑包括給藥化合物A或其鹽或其前藥和PPARγ激動劑類物質(zhì)作為單獨制劑或作為單一組合制劑的實施方案。
當制備單一組合制劑時，照現(xiàn)在的樣子混合化合物A或其鹽或其前藥和PPARγ激動劑類物質(zhì)，或通過本來已知的方法進一步混合可藥用載體以得到藥物組合物。
當它們以單獨制劑組合使用時，對各種制劑的給藥時間沒有特殊限制，它們可被同時給藥于患者，或在不同的時間被給藥。各種制劑的劑型可相同或不同，對于每種劑型，根據(jù)活性成分適當?shù)剡x擇藥劑常用的劑型。每種制劑都能以每種活性成分原樣(as it is)的形式使用，或為通過按本來已知的方法混合活性成分和可藥用載體制備的藥物組合物的形式使用。
相對于組合制劑(當單獨制劑組合使用時，相對于每種制劑)，制劑中化合物A或其鹽或其前藥的含量為例如約0.01-約99.9wt％，優(yōu)選約0.1-約99.9wt％，更優(yōu)選約0.5-約50wt％。
相對于組合制劑(當單獨制劑組合使用時，相對于每種制劑)，制劑中PPARγ激動劑類物質(zhì)的含量為例如約0.01-約99.9wt％，優(yōu)選約0.1-約99.9wt％，更優(yōu)選約0.5-約50wt％。
對于可藥用載體，可使用常規(guī)作為藥學物質(zhì)的各種有機或無機載體物質(zhì)，并在固體制劑中摻入作為賦形劑、潤滑劑、粘合劑或崩解劑；在液體制劑中作為溶劑、增溶劑、助懸劑、等滲劑、緩沖液或安撫劑(soothing agent)。如果需要，可使用藥物添加劑如防腐劑、抗氧化劑、著色劑和增甜劑。
藥物組合物的劑型包括口服制劑如片劑、膠囊(包括軟膠囊和微囊劑)、顆粒劑、粉劑、糖漿劑、乳劑、混懸劑和緩釋制劑；和腸胃外制劑如注射劑(例如皮下注射劑、靜脈注射劑、肌內(nèi)注射劑、腹膜內(nèi)注射劑、玻璃體內(nèi)注射劑等)，滴眼劑，外部制劑(例如，經(jīng)鼻制劑、經(jīng)皮制劑、軟膏劑等)，栓劑(例如，直腸栓劑、陰道栓劑等)，丸劑(pellets)和滴劑，它們可經(jīng)口服或腸胃外安全地給藥。
可通過藥學技術領域中常規(guī)方法制備藥物組合物，如日本藥典中描述的方法。下面將詳細描述生產(chǎn)制劑的具體方法。
例如，通過以下方法制備口服制劑向活性成分中加入例如賦形劑(例如，乳糖、蔗糖、淀粉、D-甘露醇等)、崩解劑(例如，羧甲基纖維素鈣等)、粘合劑(例如，膠凝淀粉、阿拉伯膠、羧甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙烯基吡咯烷酮等)或潤滑劑(例如，滑石、硬脂酸鎂、聚乙二醇6000等)，將它們壓模，如果必要，為了掩味、腸包衣或緩釋能力，通過本來已知的方法用包衣基質(zhì)(base)(例如糖包衣基質(zhì)、水溶性薄膜包衣基質(zhì)、腸薄膜包衣基質(zhì)、緩釋薄膜包衣基質(zhì)等)對成型材料包衣。
通過在含水溶劑(例如蒸餾水、生理鹽水、Ringer溶液等)或含油溶劑(例如，植物油如橄欖油、芝麻油、棉籽油和玉米油，丙二醇等)中溶解、懸浮或乳化活性成分連同分散劑(例如，聚山梨醇酯80、聚氧乙烯氫化蓖麻油60、聚乙二醇、羧甲基纖維素、精氨酸鈉等)、防腐劑(例如，對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、芐醇、氯丁醇、苯酚等)、等滲劑(例如，氯化鈉、甘油、D-甘露醇、D-山梨糖醇、葡萄糖等)來制備注射劑。如果需要，可使用添加劑如增溶劑(例如水楊酸鈉、乙酸鈉等)、穩(wěn)定劑(例如人血清白蛋白等)和安撫劑(芐醇等)。
可根據(jù)給藥對象、給藥途徑、目標疾病、病況、活性成分的組合等適當選擇本發(fā)明藥劑中每種活性成分的日劑量和給藥比例，每種活性成分只需要不超過臨床應用單獨使用它時的最大劑量。
例如，口服給藥于患有代謝綜合征的成人患者(體重60kg)的化合物A的劑量(當化合物A作為化合物A的鹽、化合物A的前藥、或化合物A的鹽的前藥給藥時的劑量)隨給藥對象、給藥途徑、目標疾病、病狀等變化，作為日劑量，它為約0.001-約500mg，優(yōu)選約0.1-約100mg，更優(yōu)選約1-約60mg。這些數(shù)量可在一天內(nèi)一次給藥，或分2或3批給藥。
對于PPARγ激動劑類物質(zhì)(例如鹽酸吡格列酮)的劑量，日劑量為約0.1-約600mg，優(yōu)選約0.5-約240mg，更優(yōu)選約1.0-約100mg。這些數(shù)量可在一天內(nèi)一次給藥，或分2或3批給藥。
化合物A和PPARγ激動劑類物質(zhì)的給藥比例(PPARγ激動劑類物質(zhì)/化合物A)為約0.0002-約600000，優(yōu)選約0.005-約2400，更優(yōu)選約0.02-約100，還優(yōu)選約0.1-約50。
作為本發(fā)明應用對象的哺乳動物可為具有環(huán)境因素因果關系包括飲食等或遺傳背景的任何動物，或既具有環(huán)境因素影響因子又具有遺傳背景的動物。例如，這些動物可由于肥胖發(fā)展成高血糖、高血壓等，或可由于高血糖和肥胖發(fā)展成高血壓和高脂血癥，并且對發(fā)病的順序沒有特殊限制。
此外，本發(fā)明的藥劑能改善受代謝綜合征影響的哺乳動物的血壓和多數(shù)血漿參數(shù)(例如甘油三酸酯水平、葡萄糖水平等)，并可用于治療患有與生活方式有關的疾病的患者，所述患者受以下影響胰島素耐受性，葡萄糖耐量降低；糖尿病(例如非胰島素依賴性糖尿病、II型糖尿病、與胰島素耐受性有關的II型糖尿病、與葡萄糖耐量降低有關的II型糖尿病等)；高胰島素血癥；各種并發(fā)癥，如與胰島素耐受性有關的高血壓、與葡萄糖耐量降低有關的高血壓、與糖尿病(例如II型糖尿病等)有關的高血壓、與高胰島素血癥有關的高血壓、與高甘油三酸酯血癥有關的高血壓、與低HDL-膽固醇血(癥)有關的高血壓、與高血壓聯(lián)合出現(xiàn)的胰島素耐受性、與高血壓聯(lián)合出現(xiàn)的葡萄糖耐量降低、與高血壓聯(lián)合出現(xiàn)的糖尿病、與高血壓聯(lián)合出現(xiàn)的高胰島素血癥、糖尿病并發(fā)癥[例如，微血管病、糖尿病神經(jīng)病變、糖尿病腎病、糖尿病視網(wǎng)膜病、糖尿病白內(nèi)障、大血管疾病、骨質(zhì)減少、糖尿病高滲性昏迷、傳染病(例如，呼吸道傳染病、尿路傳染病、消化道傳染病、皮膚軟組織傳染病、下肢傳染病等)、糖尿病性壞疽、口干燥、聽力下降、糖尿病性腦血管病、糖尿病性外周血流損傷(diabetic impairment of peripheral blood flow)、糖尿病性高血壓等]、糖尿病性惡病質(zhì)和糖尿病腎病。
化合物A或其鹽或其前藥與PPARγ激動劑類物質(zhì)的組合還可用于預防或治療具有血管緊張素II拮抗活性的化合物的目標疾病。對于具有血管緊張素II拮抗活性的化合物的目標疾病，可提及的是發(fā)展或發(fā)病受血管的收縮和生長促進的疾病或經(jīng)由血管緊張素II受體表達的器官疾病、通過血管緊張素II的存在表達的疾病、或通過血管緊張素II的存在誘導的因子表達的疾病等。
對于這類疾病，可提及的是例如高血壓，血壓晝夜節(jié)律異常，心臟病(例如心臟肥大(cardiac hypertrophy)、急性心力衰竭和慢性心力衰竭包括充血性心力衰竭、心肌病、心絞痛、心肌炎、心律不齊、心動過速、心肌梗塞等)，腦血管疾病(例如無癥狀的腦血管疾病、短暫性腦缺血發(fā)作、腦卒中、腦血管性癡呆、高血壓腦病、腦梗死等)，腦水腫，腦循環(huán)障礙，腦血管疾病的復發(fā)和后遺癥(例如神經(jīng)病癥狀、精神癥狀、主觀癥狀、日常生活活動中的疾病等)，缺血性外周循環(huán)疾病，心肌缺血，靜脈機能不全，心肌梗塞后發(fā)展到心機能不全，腎病(例如，腎炎、腎小球腎炎、腎血管球硬化癥、腎衰竭、血栓性微血管病變(thrombotic microvasculopathy)、透析的并發(fā)癥、由于輻射導致的器官功能障礙包括腎病等)，動脈硬化包括動脈粥樣硬化(例如，動脈瘤、冠狀動脈(粥樣)硬化、腦動脈硬化、周圍動脈硬化等)，血管肥大，介入(intervention)(例如，經(jīng)皮穿刺冠狀動脈成形術、支架術、冠脈內(nèi)鏡、血管內(nèi)超聲、冠狀動脈內(nèi)血栓溶解療法等)后的血管肥大或管腔閉塞(obliteration)和器官疾病，分流術后的血管再閉塞和再狹窄，紅細胞增多癥，高血壓，移植后的器官病癥和血管肥大，移植后的排異反應，眼病(例如白內(nèi)障、糖尿病視網(wǎng)膜病、青光眼、高眼壓等)，血栓形成，多器官功能衰竭，內(nèi)皮機能障礙，高血壓性耳鳴，睡眠呼吸暫停綜合征，偏頭痛，其它循環(huán)系統(tǒng)疾病(例如，深部靜脈血栓形成、梗阻性外周循環(huán)疾病、閉塞性動脈硬化癥(arteriosclerosis obliterans)、閉塞性血栓血管炎(thromboangiitis obliterans)、缺血性腦循環(huán)障礙、雷諾(氏)病、伯格(氏)病等)，代謝或營養(yǎng)性病癥(例如肥胖、高脂血癥、血膽固醇過多、hyperuratemia、高鉀血、高鈉血癥等)、神經(jīng)變性疾病(例如阿耳茨海默(氏)病、帕金森綜合征、肌萎縮側索硬化、AIDS腦病等)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病(例如，疾病如腦出血和腦梗死、和它們的后遺癥和并發(fā)癥、顱腦損傷、脊髓損傷、腦水腫、感官機能不良(sensory malfunction)、感官機能障礙(sensory dysfunction)、自發(fā)性神經(jīng)系統(tǒng)機能不良(autonomicnervous system malfunction)、自發(fā)性神經(jīng)系統(tǒng)機能障礙(autonomic nervoussystem dysfunction)、多發(fā)性硬化等)，癡呆，記憶缺陷，意識障礙，健忘癥，焦慮癥，緊張癥，不適的精神狀態(tài)，精神病(例如，抑郁癥、癲癇、酒精中毒等)，炎性疾病(例如，關節(jié)炎如類風濕性關節(jié)炎、骨關節(jié)炎、類風濕性脊髓炎、骨膜炎等；手術或損傷后的發(fā)炎；腫脹的緩解；咽炎；膀胱炎；肺炎；特異性皮炎；炎性腸疾病如克隆(氏)病、潰瘍性結腸炎等；腦膜炎；炎性眼??；炎性肺病如肺炎、硅肺、肺結節(jié)病、肺結核等)；變應性疾病(例如，變應性鼻炎、結膜炎、胃腸道變態(tài)反應、花粉癥、過敏癥等)，慢性阻塞性肺疾患，間質(zhì)性肺炎，卡氏肺囊蟲肺炎(pneumocystis carinni pneumonia)，膠原病(例如，系統(tǒng)性紅斑狼瘡、硬皮病、多動脈炎等)，肝病(例如，肝炎包括慢性肝炎、肝硬化等)，門靜脈高壓，消化系統(tǒng)疾病(例如，胃炎、胃潰瘍、胃癌、手術后胃紊亂、消化不良、食管潰瘍、胰腺炎、結腸息肉(colon polyp)、膽石病、痔瘡、食管和胃的脈管曲張破裂(varices ruptures)等)，血液或髓細胞生成病(例如，紅細胞增多、血管性紫癜、自身免疫性溶血性貧血、彌漫性血管內(nèi)凝血綜合征、多發(fā)性脊髓病等)，骨病(例如，骨折、骨再折、骨質(zhì)疏松癥、骨軟化癥、骨Paget病、硬化性脊髓炎、類風濕性關節(jié)炎、膝蓋的骨關節(jié)炎和由于類似疾病引起的關節(jié)組織破壞等)，實體瘤，腫瘤(例如惡性黑色素瘤、惡性淋巴瘤、消化器官(例如胃、腸等)的癌癥等)，癌和癌癥后的惡病質(zhì)(cachexia following cancer)，癌的轉移，內(nèi)分泌病(例如，Addison(氏)病、Cushing(氏)綜合征、嗜鉻細胞瘤、原發(fā)性醛固酮癥等)，Creutzfeldt-Jakob病，泌尿器或男性生殖器疾病(例如，膀胱炎、前列腺肥大、前列腺癌、性傳染疾病等)，女性疾病(例如，更年期疾病、妊娠中毒、子宮內(nèi)膜異位癥、子宮肌瘤、卵巢疾病、乳腺疾病、性傳染疾病等)，與環(huán)境或職業(yè)因素(例如輻射危害、紫外線、紅外線或激光束引起的危害、高空病等)有關的疾病，呼吸系統(tǒng)疾病(例如，寒癥、肺炎、哮喘、肺動脈高壓、肺動脈血栓形成、肺栓塞等)，傳染病(例如，具有巨細胞病毒、流感病毒、皰疹病毒等的病毒傳染性疾病，立克次體病，細菌性傳染病等)，毒血癥(例如膿毒癥、感染性休克、內(nèi)毒素休克、革蘭氏陰性膿毒癥、中毒性休克綜合征等)，耳鼻喉疾病(例如美尼爾(氏)綜合征、耳鳴、味覺障礙、眩暈、平衡失調(diào)、吞咽困難等)，皮膚病(例如，瘢痕疙瘩、血管瘤、牛皮癬等)，透析中低血壓，重癥肌無力，系統(tǒng)性疾病如慢性疲勞綜合征。
另外，血管緊張素II作用的長期抑制導致生物功能和生理作用疾病或異常的促進的改善或抑制，這引起成人疾病和與變老等有關的各種疾病，這些疾病又導致對由此引起的疾病或臨床癥狀的初級和次級預防或其進展的抑制。對于生物功能和生理作用疾病或異常，例如，可提及的是腦(血管)循環(huán)或腎循環(huán)自動控制能力方面的疾病或異常，循環(huán)(例如外周循環(huán)、腦(血管)循環(huán)、微循環(huán)等)疾病，血腦屏障疾病，鹽敏感性(salt sensitivity)，血凝固和血纖蛋白溶解系統(tǒng)的異常狀態(tài)，血和血細胞成分的異常狀態(tài)(例如血小板聚集的增強、紅細胞變形能力失效、白細胞粘附性增強、血液粘度上升等)，生長因子或細胞因子(例如PDGF、VEGF、FGF、白細胞介素、TNF-α、MCP-1等)的產(chǎn)生和功能的增強，炎性細胞的產(chǎn)生和浸潤的增強，自由基的產(chǎn)生的增強，脂肪過多癥的增強，內(nèi)皮功能疾病，內(nèi)皮、細胞和器官的機能障礙，水腫，細胞如平滑肌形態(tài)發(fā)生(形態(tài)發(fā)生至增殖類型等)，血管活性物質(zhì)或血栓形成誘導物(內(nèi)皮縮血管肽、血栓素A2等)的產(chǎn)生和功能的增強，血管等的反常收縮，代謝失調(diào)(血清脂質(zhì)異常、血糖代謝障礙等)，細胞等的異常生長，血管生成(包括在動脈粥樣硬化病變的外膜中異常毛細血管網(wǎng)形成中的異常血管生成)等。其中，本發(fā)明可用作用于初級和/或次級預防或治療與各種疾病有關的器官障礙(例如，腦血管障礙和與其有關的器官障礙、與循環(huán)系統(tǒng)疾病有關的器官障礙、與糖尿病有關的器官障礙、介入后的器官障礙等)的藥劑。
化合物A或其鹽或其前藥與PPARγ激動劑類物質(zhì)的組合還可用于預防或治療PPARγ激動劑類物質(zhì)的目標疾病。PPARγ激動劑類物質(zhì)的可適用疾病包括例如糖尿病(例如I型糖尿病、II型糖尿病、妊娠性糖尿病等)，高脂血癥(例如高甘油三酸酯血癥、高膽固醇血癥、低-高密度脂蛋白血癥、食后高脂血癥等)，糖尿病并發(fā)癥(例如神經(jīng)病、腎病、視網(wǎng)膜病、白內(nèi)障、大血管病變、骨質(zhì)減少等)，葡萄糖耐量降低(IGT)，肥胖癥，骨質(zhì)疏松癥，惡病質(zhì)(例如癌瘤性惡病質(zhì)、結核性惡病質(zhì)(tuberculous cachexia)、糖尿病惡病質(zhì)、由于血液病引起的惡病質(zhì)、由于內(nèi)分泌病引起的惡病質(zhì)、由于傳染引起的惡病質(zhì)、或由于獲得性免疫缺陷綜合征引起的惡病質(zhì))，脂肪肝，高血壓，多囊性卵巢綜合征，妊娠性糖尿病，腎病(例如糖尿病腎病、腎小球腎炎、腎小球硬化癥、腎病綜合征、高血壓性腎硬化、腎終末期疾病等)，肌營養(yǎng)不良，心肌梗死，心絞痛，腦血管疾病(例如腦梗死、腦卒中)，胰島素耐受性綜合征，血(內(nèi))胰島素過多癥，血(內(nèi))胰島素過多癥中的感覺障礙，腫瘤(例如白血病、乳腺癌、前列腺癌、皮膚癌等)，腸易激綜合征，急性或慢性腹瀉，內(nèi)臟肥大綜合征等。另外，PPARγ激動劑類物質(zhì)可用于以提高的胰島素耐受性、增強的胰島素敏感性和由葡萄糖耐量降低到糖尿病的轉移的抑制為目的的治療。
此外，本發(fā)明的藥劑可與藥物制劑如糖尿病的治療藥劑、糖尿病并發(fā)癥的治療藥劑、抗高脂血癥藥劑、抗高血壓藥劑、抗肥胖藥劑、利尿劑、化學治療藥物、免疫治療藥劑等的組合使用(下文中簡寫為組合藥物)。此外，本發(fā)明的藥劑還可與疫苗制劑如血管緊張素疫苗、或用于外周動脈梗阻等的基因治療、或使用胚胎干細胞的再生藥物等組合使用。當本發(fā)明的藥劑與組合藥物組合使用時，本發(fā)明的藥劑和組合藥物可以獨立的藥物制劑或以單一藥物制劑的組合制劑被給藥。
當作為獨立藥物制劑組合使用時，對本發(fā)明藥劑的給藥時間和組合藥物的給藥時間沒有限制。它們可被同時或在交錯時間被給藥于患者。另外，可以以合適的比例組合使用兩種或多種組合藥物。
可根據(jù)每種藥劑臨床上使用的劑量合適地確定組合藥物的劑量。另外，可根據(jù)給藥對象、給藥途徑、對象疾病、癥狀、組合等確定本發(fā)明的藥劑和組合藥物的給藥比例。
作為糖尿病的治療藥，可提及的是例如胰島素制劑(例如從?；蜇i胰腺中提取的動物胰島素制劑；使用大腸桿菌或酵母通過基因工程技術合成的人胰島素制劑等)，α-葡萄糖苷酶抑制劑(例如伏格列波糖、阿卡波糖、米格列醇、乙格列酯等)，雙胍(例如苯乙雙胍、二甲雙胍、丁福明等)，胰島素促分泌劑[例如磺酰脲類(例如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列齊特、氯磺丙脲、妥拉磺脲、醋酸己脲、格列吡脲、格列美脲、格列吡嗪、格列丁唑等)，瑞格列奈，色那列奈，那格列奈，米格列奈或它的鈣鹽水合物，GLP-1等]，香樹素激動劑(例如普蘭林肽等)，磷酸酪氨酸磷酸酶抑制劑(例如釩酸等)。
對于糖尿病并發(fā)癥的治療藥，可提及的是例如醛醣還原酶抑制劑(例如托瑞司他、依帕司他、折那司他、唑泊司他、米那司他、非達司他、SNK-860、CT-112等)，神經(jīng)營養(yǎng)因子(例如NGF、NT-3、BDNF等)，神經(jīng)營養(yǎng)因子產(chǎn)生促進劑，PKC抑制劑(例如LY-333531等)，AGE抑制劑(例如ALT946、匹馬吉定、pyratoxathine、N-苯甲酰甲基噻唑溴化物(ALT766)、EXO-226等)，活性氧清除劑(例如硫辛酸等)，腦血管擴張藥(例如硫必利、美西律等)等。
對于抗高脂血癥藥，可提及的是例如作為膽固醇合成抑制劑的抑制素化合物(例如普伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、西立伐他汀、伊伐他汀或它們的鹽(例如鈉鹽等)等)，角鯊烯合成酶抑制劑或具有降低甘油三酸酯效果的fibrate化合物(例如苯扎貝特、氯貝丁酯、雙貝特、克利貝特等)等。
對于抗高血壓藥，可提及的是例如血管緊張素轉化酶抑制藥(例如卡托普利、依那普利、地拉普利、喹那普利等)、血管緊張素II拮抗劑(例如氯沙坦、坎地沙坦、坎地沙坦西酯、依普羅沙坦、纈沙坦、termisartan、厄貝沙坦、他索沙坦、奧美沙坦、奧美沙坦酯(olmesartan medoxomil)等)、鈣拮抗劑(例如馬尼地平、硝苯地平、氨氯地平、依福地平、尼卡地平、阿折地平、克林地平等)等。
對于抗肥胖藥，可提及的是例如中樞作用抗肥胖藥(例如，右芬氟拉明、芬氟拉明、芬特明、西布曲明、安非拉酮、右旋安非他命、馬吲哚、苯丙醇胺、氯芐雷司、利莫那班等)，胰脂酶抑制劑(例如奧利司他等)，β3激動劑(例如CL-316243、SR-58611-A、UL-TG-307、SB-226552、AJ-9677、BMS-196085、AZ40140等)，厭食肽(例如來普汀、CNTF(睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子)等，促胰酶素激動劑(例如，林替曲特、FPL-15849等)等。
對于利尿劑，可提及的是例如黃嘌呤衍生物(例如可可堿水楊酸鈉、可可堿水楊酸鈣等)、噻嗪制劑(例如乙噻嗪、環(huán)戊噻嗪、三氯噻嗪、氫氯噻嗪、氫氟噻嗪、芐氫氯噻嗪、戊氟噻嗪(penfluthiazide)、泊利噻嗪、甲氯噻嗪等)、抗醛甾酮制劑(例如螺內(nèi)酯、氨苯蝶啶、依普利酮等)、碳酸酐酶抑制劑(例如乙酰唑胺等)、氯苯磺酰胺制劑(例如氯噻酮、美夫西特、吲達帕胺等)、阿佐塞米、異山梨醇、依他尼酸、吡咯他尼、布美他尼、呋塞米等。
對于化學治療藥物，可提及的是例如烷化劑(例如環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺等)、代謝拮抗劑(例如，甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶等)、抗癌抗生素(例如，絲裂霉素、多柔比星等)、植物衍生的抗癌藥(例如，長春新堿、長春地辛、紫杉醇等)、順鉑、卡鉑、依托泊苷等。其中，作為5-氟尿嘧啶衍生物的氟鐵龍、新-氟鐵龍(neofurtulon)等是優(yōu)選的。
對于免疫治療藥劑，可提及的是例如微生物或細菌成分(例如胞壁酰二肽衍生物、溶鏈菌等)、具有免疫刺激活性的多糖(例如香菇多糖、裂殖菌多糖、云芝多糖等)、通過基因工程技術得到的細胞因子(例如，干擾素、白細胞介素(IL)等)、集落刺激因子(例如，粒系集落刺激因子、紅細胞生成素等)等，優(yōu)選IL-1、IL-2、IL-12等。
此外，還可與本發(fā)明的藥劑組合使用在動物模型和臨床表現(xiàn)中的公認的具有惡病質(zhì)改善作用的藥物制劑，其包括環(huán)氧合酶抑制劑(例如吲哚美辛等)、黃體酮衍生物(例如醋酸甲地孕酮)、糖甾類(例如地塞米松等)、甲氧氯普胺藥物制劑、四氫大麻酚藥物制劑、脂肪代謝促進劑(例如二十碳五烯酸等)、生長激素、IGF-1、和對抗TNF-α、LIF、IL-6和制瘤素M的抗體等，制瘤素M為誘導惡病質(zhì)的因子。
當本發(fā)明的藥劑與組合藥物組合使用時，考慮這些藥劑的對抗作用，這些藥劑的數(shù)量可在安全范圍內(nèi)減少。因此，可安全地防止預計由這些藥劑的組合所引起的副作用。另外，組合藥物的劑量可被減少，從而可有效地防止預期由組合藥物所引起的副作用。
與本發(fā)明的藥劑組合使用的組合藥物優(yōu)選包括雙胍(例如，苯乙雙胍、二甲雙胍、丁福明等)；磺酰脲類(例如，甲苯磺丁脲、格列本脲、格列齊特、氯磺丙脲、妥拉磺脲、醋酸己脲、格列吡脲、格列美脲、格列吡嗪、格列丁唑等)；抑制素化合物(例如，普伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、西立伐他汀、伊伐他汀或其鹽(例如鈉鹽等)等)；角鯊烯合成酶抑制劑；fibrate類(例如，苯扎貝特、氯貝丁酯、雙貝特、克利貝特等)；鈣拮抗劑(例如馬尼地平、硝苯地平、氨氯地平、依福地平、尼卡地平、阿折地平、克林地平等)；單一丸劑苯磺酸氨氯地平(Single-pill amlodipine besylate)/阿托伐他汀鈣(例如Caduet)；中樞作用抗肥胖藥(例如，右芬氟拉明、芬氟拉明、芬特明、西布曲明、安非拉酮、右旋安非他命、馬吲哚、苯丙醇胺、氯芐雷司、利莫那班等)、胰脂肪酶抑制劑(例如奧利司他等)；等等。
本發(fā)明的藥劑對代謝綜合征的預防或治療表現(xiàn)出良好的效果。當患有代謝綜合征的患者表現(xiàn)出高的心血管病發(fā)作的發(fā)生率時，本發(fā)明的藥劑可通過預防或治療來抑制心血管病的發(fā)作，以降低疾病的嚴重性并大大提高患者的QOL(生活質(zhì)量)。
通過參考試驗例和實施例在下文中詳細說明本發(fā)明。但是，這些實施例不限制本發(fā)明。
對于實施例所述制劑中除活性成分以外的成分(添加劑)，可使用Japanese Pharmacopoeia、Japanese Pharmaceutical Codex或JapanesePharmaceutical Excipients中列出的那些。
試驗例1共同給藥2-乙氧基-1-{[2’-(5-氧代-2，5-二氫-1，2，4-二唑-3-基)聯(lián)苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸鹽(carboxylate)(化合物A)和鹽酸吡格列酮對患有代謝綜合征的大鼠的影響1)試驗方法對于代謝綜合征模型動物，使用雄性SHR/NDmcr-cp(fa/fa)大鼠(得自Disease Model Cooperative Research Association)。從15周齡大鼠的尾部靜脈中抽血，測量血漿中葡萄糖、甘油三酸酯和胰島素的水平。由于SHR/NDmcr-cp(fa/fa)大鼠除了代謝綜合征外還表現(xiàn)出血膽脂醇過多，因此還測量血漿總膽固醇水平。通過放射性免疫測定(Shionolia Insulin，Shionogi)量化胰島素水平。通過tail-cuff法(Softron BP-98A，Softron)在37℃的室中培養(yǎng)來測量收縮壓。將SHR/NDmcr-cp(fa/fa)大鼠分成4組(每組9只)，使上述參數(shù)均等，使用5只SHR/NDmcr-cp(+/+)大鼠作為對照大鼠。從16周齡時在連續(xù)天數(shù)內(nèi)每天一次獨立地或組合口服給藥化合物A(0.3mg/kg)和鹽酸吡格列酮(1mg/kg)(0.5％甲基纖維素溶液被給藥到載體組)。在給藥后12周時測量血壓(給藥后5小時)，在給藥后13周時從尾部靜脈抽血，測定血漿中葡萄糖、甘油三酸酯、胰島素和總膽固醇的水平。測定值全部表示為平均值±標準誤差(SEM)。在方差均一的情況下，使用載體給藥組和藥物給藥組的值通過Dunnet檢驗進行統(tǒng)計學分析，在方差不均一的情況下，使用Steel檢驗。
2)結果結果顯示在圖1和2中。SHR/NDmcr-cp(fa/fa)大鼠表現(xiàn)出代謝綜合征的病狀，其保持了幾乎等于對照SHR/NDmcr-cp(+/+)大鼠血壓的高血壓，并表現(xiàn)出血漿葡萄糖、甘油三酸酯、胰島素和總膽固醇水平的增加。
只有化合物A和鹽酸吡格列酮的共同給藥組表現(xiàn)出血壓、血漿葡萄糖、甘油三酸酯、胰島素和總膽固醇的全部明顯降低，顯示出代謝綜合征指數(shù)的顯著改善。
實施例1膠囊(1)化合物A5mg
(2)鹽酸吡格列酮30mg(3)乳糖85mg(4)微晶纖維素 70mg(5)硬脂酸鎂10mg1個膠囊200mg混合(1)、(2)、(3)、(4)和1/2的(5)并造粒。向其中加入剩余的(5)，在明膠膠囊中密封總量。
實施例2片劑(1)化合物A 10mg(2)鹽酸吡格列酮30mg(3)乳糖35mg(4)玉米淀粉140mg(5)微晶纖維素 30mg(6)硬脂酸鎂5mg1個藥片250mg混合(1)、(2)、(3)、(4)、2/3的(5)和1/2的(6)并造粒。向其中加入剩余的(5)和(6)，將混合物壓縮成形得到片劑。
工業(yè)實用性本發(fā)明的藥劑對代謝綜合征有良好的效果。當患有代謝綜合征的患者表現(xiàn)出高的心血管病發(fā)作的發(fā)生率時，本發(fā)明的藥劑可通過預防或治療來抑制心血管病的發(fā)作，降低疾病的嚴重性并大大提高患者的QOL。
權利要求
1.預防或治療代謝綜合征的藥劑，其包括2-乙氧基-1-[[2’-(5-氧代-2，5-二氫-1，2，4-二唑-3-基)聯(lián)苯-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸或其鹽或其前藥和PPARγ激動劑類物質(zhì)的組合。
2.根據(jù)權利要求1的藥劑，其中PPARγ激動劑類物質(zhì)為吡格列酮或其鹽。
3.預防或治療哺乳動物中代謝綜合征的方法，所述方法包括向哺乳動物給藥2-乙氧基-1-[[2’-(5-氧代-2，5-二氫-1，2，4-二唑-3-基)聯(lián)苯-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸或其鹽或其前藥和PPARγ激動劑類物質(zhì)。
4.2-乙氧基-1-[[2’-(5-氧代-2，5-二氫-1，2，4-二唑-3-基)聯(lián)苯-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸或其鹽或其前藥與PPARγ激動劑類物質(zhì)組合在制備預防或治療代謝綜合征的藥劑中的用途。
全文摘要
本發(fā)明提供一種預防或治療代謝綜合征的藥劑，其包括2－乙氧基－1－[[2′－(5－氧代－2，5－二氫－1，2，4－二唑－3－基)聯(lián)苯－4－基]甲基]－1H－苯并咪唑－7－羧酸或其鹽或其前藥和PPAR激動劑類物質(zhì)的組合。
文檔編號A61K31/19GK101035524SQ20058003437
公開日2007年9月12日 申請日期2005年10月6日 優(yōu)先權日2004年10月7日
發(fā)明者西垣信裕 申請人:武田藥品工業(yè)株式會社