治療代謝綜合征的組合物和方法
【專(zhuān)利說(shuō)明】
[0001] 優(yōu)先權(quán)
[0002] 本申請(qǐng)要求于2012年5月10日提交的印度臨時(shí)專(zhuān)利申請(qǐng)No. 1835/CHE/2012的 權(quán)益，對(duì)于所有的目的依賴(lài)于該臨時(shí)專(zhuān)利申請(qǐng)的全部公開(kāi)內(nèi)容，并且該全部公開(kāi)內(nèi)容通過(guò) 引用并入本申請(qǐng)中。
技術(shù)領(lǐng)域
[0003] 本公開(kāi)內(nèi)容總體涉及用于治療代謝綜合征的化合物和組合物。更具體而言，本發(fā) 明涉及用可藥用劑量的化合物、晶體、溶劑合物、對(duì)映異構(gòu)體或立體異構(gòu)體、酯、鹽、水合物、 前藥或者它們的混合物來(lái)治療對(duì)象。
【背景技術(shù)】
[0004] 多方面的代謝綜合征定義為一些提高心血管疾病（CVD)風(fēng)險(xiǎn)的主要的代謝紊 亂-仍是西方最重要的死因。它也被稱(chēng)為胰島素抵抗綜合征、X綜合征、代謝紊亂綜合征或 死亡四重奏，并且其特征在于在各種代謝危險(xiǎn)標(biāo)志物的異常，例如血胰島素過(guò)多、糖代謝異 常、甘油三酯的血漿水平升高、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C)的水平減小、血壓升高、集中 分布的肥胖、內(nèi)皮受損和止血作用、以及低度炎癥狀態(tài)。
[0005] 2型糖尿?。═2DM)的特征在于空腹和餐后代謝綜合征與胰島素相對(duì)不足。如果不 進(jìn)行治療，代謝綜合征可能導(dǎo)致長(zhǎng)期的微血管和大血管并發(fā)癥，如腎病、神經(jīng)病、視網(wǎng)膜病 和動(dòng)脈粥樣硬化。這種病會(huì)導(dǎo)致顯著的發(fā)病率和死亡率，并且給患者、他們的家庭和社會(huì)帶 來(lái)相當(dāng)大的費(fèi)用。世界各地T2DM的發(fā)病率正在增加，在非洲、亞洲和南美洲的速度比歐洲 或美國(guó)更快。因此，T2DM目前被認(rèn)為在全世界范圍內(nèi)流行。
[0006] 氧化應(yīng)激早已經(jīng)與糖尿病的晚期并發(fā)癥相關(guān)，并且已經(jīng)牽涉在其病因中。在線(xiàn)粒 體、過(guò)氧化物酶體和胞質(zhì)溶膠中產(chǎn)生的活性氧中間體通過(guò)細(xì)胞防御系統(tǒng)，包括酶（例如，超 氧化物歧化酶/谷胱甘肽過(guò)氧化物酶GPx、谷胱甘肽還原酶和過(guò)氧化氫酶）和非酶促抗氧化 齊U (例如，谷胱苷肽G-SH、硫氧還蛋白、硫辛酸、泛醌醇、白蛋白、尿酸、類(lèi)黃酮、維生素A、維 生素C和維生素E等）所清除。一些存在于細(xì)胞膜，一些存在于胞質(zhì)溶膠中，還有一些存在 于血漿中。在代謝綜合征中，改變的氧化代謝是長(zhǎng)期暴露于高血糖癥或絕對(duì)或相對(duì)胰島素 不足的后果；胰島素調(diào)節(jié)參與氧化-還原代謝的幾種反應(yīng)。盡管有力的實(shí)驗(yàn)證據(jù)表明，氧化 應(yīng)激可以決定晚期糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生和進(jìn)展，但關(guān)于氧化應(yīng)激增加是否只是與代謝綜合 征有關(guān)而不是因果關(guān)系存在爭(zhēng)議。
[0007] 管理急性病變常依賴(lài)于解決疾病的基本病理和癥狀。目前，本領(lǐng)域需要新的組合 物來(lái)治療或延遲糖尿病相關(guān)的代謝綜合癥的發(fā)病以及相關(guān)并發(fā)癥的進(jìn)展。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明提供化合物、含有這些化合物的組合物以及使用它們治療、預(yù)防和/或緩 解諸如代謝綜合征的病狀的影響的方法。
[0009] 本發(fā)明在此提供包含式I或其可藥用鹽的組合物。本發(fā)明也提供包含一種或多種 式I的化合物或其中間體以及一種或多種可藥用載體、媒質(zhì)或稀釋劑的藥物組合物。這些 組合物可以用于治療代謝綜合征及其相關(guān)并發(fā)癥。
[0010]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種式I的化合物，或其可藥用鹽、水合物、多晶型物、溶劑化物、前藥、對(duì)映異構(gòu)體 或立體異構(gòu)體：
其中， 於獨(dú)立地表示團(tuán)素、斗、山-(：1、-0或-81';


a獨(dú)立地為2、3或7 ; 各個(gè)b獨(dú)立地為3、5或6 ; e獨(dú)立地為1、2或6 ; C和d各自獨(dú)立地為H、D、-OH、-0D、Ci-Ce的焼基、-NH 2或-COCH 3。
2. -種包含權(quán)利要求1的化合物和可藥用載體的藥物組合物。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的藥物組合物，該藥物組合物被配制W通過(guò)口服施藥、延遲釋 放或持續(xù)釋放、透粘膜、糖漿、局部、腸胃外施藥、注射、皮下、口服溶液、直腸施藥、頰部施藥 或經(jīng)皮施藥，將有效量施用至有需要的患者來(lái)治療潛在的病因。
4. 權(quán)利要求3的化合物和組合物被配制W用于治療代謝綜合征、高尿酸血癥、痛風(fēng)、血 脂異常、服胖、尿素循環(huán)障礙、高血糖癥、膜島素抵抗、糖尿病、尿崩癥、1型糖尿病、2型糖尿 病、微血管并發(fā)癥、大血管并發(fā)癥、血脂異常、糖尿病前期、服胖、也律失常、也肌梗死、中風(fēng)、 神經(jīng)病變、腎臟并發(fā)癥、高甘油H醋血癥、也血管并發(fā)癥W及餐后高血糖癥。
5. -種arhalofenate和R-硫辛酸的分子結(jié)合物。
6. -種arhalofenate和二十碳五帰酸的分子結(jié)合物。
7. -種arhalofenate和二十二碳六帰酸的分子結(jié)合物。
8. -種arhalofenate和己醜半脫氨酸的分子結(jié)合物。
9. 一種arhalofenate和雙水楊酸的分子結(jié)合物。
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明涉及式I的化合物或其可藥用鹽，以及其多晶型物、溶劑化物、對(duì)映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體和水合物。包含有效量的式I的化合物的藥物組合物以及治療代謝綜合征的方法可以被配制以用于口腔、頰部、直腸、局部、經(jīng)皮、透粘膜、靜脈內(nèi)、腸胃外施藥、糖漿或注射。這種組合物可以用于治療高尿酸血癥、痛風(fēng)、血脂異常、肥胖、尿素循環(huán)障礙、高血糖癥、胰島素抵抗、糖尿病、尿崩癥、1型糖尿病、2型糖尿病、微血管并發(fā)癥、大血管并發(fā)癥、血脂異常、糖尿病前期、肥胖、心律失常、心肌梗死、中風(fēng)、神經(jīng)病變、腎臟并發(fā)癥、高甘油三酯血癥、心血管并發(fā)癥以及餐后高血糖癥。
【IPC分類(lèi)】A61K31-11, A61P9-00, A61K31-12, A61P9-10, A61P3-08, A61K31-381, C07C22-00, A61P13-00, A61K31-429, A61P3-02, A61P3-06, A61P13-12, A61K31-192, A61P3-04, C07C23-00
【公開(kāi)號(hào)】CN104603090
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201380030661
【發(fā)明人】M·坎杜拉
【申請(qǐng)人】塞利克斯比奧私人有限公司
【公開(kāi)日】2015年5月6日
【申請(qǐng)日】2013年2月3日
【公告號(hào)】CA2873089A1, EP2847152A1, WO2013167996A1