治療兒童代謝綜合征的方法
【專(zhuān)利說(shuō)明】治療兒童代謝綜合征的方法
[0001] 優(yōu)先權(quán)聲明
[0002] 本申請(qǐng)要求2012年6月29日提交的美國(guó)臨時(shí)專(zhuān)利申請(qǐng)序號(hào)61/666, 437的優(yōu)先 權(quán)，通過(guò)引用將其全部?jī)?nèi)容結(jié)合到本文中。
【背景技術(shù)】
[0003] 近2億17歲以下的兒童有發(fā)生兒童代謝綜合征（2型糖尿病和心血管疾病的一種 初期形式）的風(fēng)險(xiǎn)。估計(jì)美國(guó)有2600萬(wàn)人患糖尿病，并且僅美國(guó)就有超過(guò)7000萬(wàn)人患心血 管疾病或障礙，包括但不限于高血壓、冠心病、血脂異常、充血性心力衰竭和中風(fēng)。代謝綜合 征治療一包括兒童代謝綜合征一主要涉及受試者生活方式的改變。但是，改變受試者的生 活方式通常需耗費(fèi)大量人力和財(cái)力；兒童和青少年通常因各種原因無(wú)法堅(jiān)持規(guī)定的方案。 通過(guò)手術(shù)（如空腸回腸旁路術(shù)等吸收障礙型手術(shù)，或胃綁扎術(shù)等限制型手術(shù)）來(lái)治療兒童 代謝綜合征具有巨大的風(fēng)險(xiǎn)，包括缺鐵性貧血、暫時(shí)性葉酸缺乏癥、膽囊切除術(shù)、腸梗阻和 切口疝。減肥藥同樣具有巨大的副作用風(fēng)險(xiǎn)，特別是對(duì)于兒童和青少年。因此，只有少數(shù)幾 種活性劑被批準(zhǔn)用于兒童。一種諸如奧利司他（ALLI?、XENICAL?)的此類(lèi)藥劑僅被批 準(zhǔn)用于12歲或以上患者并且可引起多種副作用，包括油性或脂肪性糞便、糞便中有橙色或 棕色油、稀便、無(wú)法控制大便、腹痛、惡心、嘔吐、腹瀉、直腸痛、虛弱、黑尿、瘙癢、黃疸、頭痛、 背痛和/或輕微皮瘆。需要改良的基于藥物的兒童代謝綜合征治療。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 在各種實(shí)施例中，本發(fā)明提供治療和/或預(yù)防兒童代謝綜合征的方法，包括給予 有需要的受試者一種包含二十碳五烯酸或其衍生物的藥物組合物。在一個(gè)實(shí)施例中，該方 法包括每天給予約Ig至約4g二十碳五烯酸乙酯。在一個(gè)實(shí)施例中，該組合物含有不超過(guò) 10% (重量）的二十二碳六烯酸或其衍生物，基本上不含有二十二碳六烯酸或其衍生物，或 不含有二十二碳六烯酸或其衍生物。在另一個(gè)實(shí)施例中，二十碳五烯酸乙酯占該組合物中 存在的所有脂肪酸的至少96% (重量）；除二十碳五烯酸乙酯外，該組合物含有不超過(guò)4% (重量）的總脂肪酸；和/或該組合物含有約〇. 1 %至約〇. 6%的至少一種除二十碳五烯酸 乙酯和二十二碳六烯酸（或其衍生物）之外的脂肪酸。
[0005] 在一個(gè)實(shí)施例中，按照本發(fā)明進(jìn)行使用的藥物組合物包含至少95 % (重量）的 二十碳五烯酸乙酯（EPA-E)、約0. 2%至約0. 5% (重量）的十八碳四烯酸乙酯（ODTA-E)Jt 0· 05 %至約0· 25% (重量）的十九碳五烯酸乙酯（NDPA-E)、約0· 2 %至約0· 45% (重量） 的花生四烯酸乙酯（AA-E)、約0.3%至約0.5% (重量）的二十碳四烯酸乙酯（ETA-E)以及 約0.05%至約0.32% (重量）的二^^一碳五烯酸乙酯（HPA-E);或者由以上成分組成或基 本上由以上成分組成。在另一個(gè)實(shí)施例中，該組合物裝在膠囊殼中。在另一個(gè)實(shí)施例中，該 組合物基本上不含有或不含有二十二碳六烯酸（DHA)或其衍生物，如DHA乙酯（DHA-E)。
[0006] 在另一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明提供一種治療和/或預(yù)防兒童代謝綜合征的方法，包 括將如本文所述的組合物給予有需要的受試者每日一次到約四次。
[0007] 以下將更詳細(xì)地公開(kāi)本發(fā)明的這些實(shí)施例和其它實(shí)施例。
【具體實(shí)施方式】
[0008] 雖然本發(fā)明能夠以各種形式來(lái)實(shí)施，但在閱讀一些實(shí)施例的以下說(shuō)明時(shí)必須理 解，本公開(kāi)應(yīng)當(dāng)被視作本發(fā)明的示例，而不是將本發(fā)明限制為所舉例說(shuō)明的【具體實(shí)施方式】。 標(biāo)題僅為方便而提供，而不是要以任何方式對(duì)本發(fā)明構(gòu)成限制。任何標(biāo)題下所舉例說(shuō)明的 實(shí)施例可與任何其它標(biāo)題下所舉例說(shuō)明的實(shí)施例相結(jié)合。
[0009] 除非另有明確說(shuō)明，否則在本申請(qǐng)中具體給出的各種定量值中使用的數(shù)值均為近 似值，好像所述范圍內(nèi)的最小值和最大值前均加上了"約"字一樣。另外，范圍的公開(kāi)意在作 為連續(xù)范圍，包括所述最小值與最大值之間的每一個(gè)值以及可由此類(lèi)值形成的任何范圍。 本文公開(kāi)的還有可通過(guò)將所公開(kāi)的數(shù)值分成任何其它公開(kāi)數(shù)值而形成的任何和所有比例 (和任何此類(lèi)比例的范圍）。因此，技術(shù)人員將理解，許多此類(lèi)比例、范圍和比例范圍可明確 得自本文給出的數(shù)值，并且在所有情況下，此類(lèi)比例、范圍和比例范圍代表本發(fā)明的各種實(shí) 施例。
[0010] 在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明提供一種治療和/或預(yù)防兒童代謝綜合征的方法。本文 中的術(shù)語(yǔ)"兒童代謝綜合征（pediatric metabolic syndrome)"是指：根據(jù)任何著名出版 物或組織的定義，在18歲或更年輕的受試者（如患者）身上出現(xiàn)的通常稱(chēng)為代謝綜合征 的病癥，這些出版物或組織例如但決不限于：Cook等人，((Arch. Pediatr. Adolesc. Med.)), 第 157 期，第 821-827 頁(yè)（2003 年）；de Ferranti 等人，((Circulation)),第 110 期，第 2494-97 頁(yè)（2004 年）；Cruz 等人，((T. Clin. Endocrinol. Metab.)),第 89 期，第 108-13 頁(yè) (2〇04 年）；Weiss 等人，((N. Engl. LMed.)),第 3δ0 期，第 2362_了4 頁(yè)（2〇04 年）；Ford 等 人，((Diabetes Care)),第 28 期，第 878-81 頁(yè)（2005 年）；Int' I Diabetes Federation， ((Metabolic Syndrome in Children and Adolescents》,第 10 頁(yè)（2007 年 10 月）；和 / 或 Int，I Diabetes Federation, ((Metabolic Syndrome in Children and Adolescents》，第 10-11頁(yè)（2006年）。本文中的術(shù)語(yǔ)"兒童代謝綜合征"還指作為該病癥整體的任何癥狀、 亞適應(yīng)癥、屬性、特征或其他特性。
[0011] 與給定疾病或障礙相關(guān)的術(shù)語(yǔ)"治療"包括但不限于，抑制疾病或障礙，例如阻止 疾病或障礙的發(fā)展；緩解疾病或障礙，例如引起疾病或障礙的消退；或緩解由疾病或障礙 引起或所致的病癥，例如緩解、預(yù)防或治療疾病或障礙的癥狀。與給定疾病或障礙相關(guān)的術(shù) 語(yǔ)"預(yù)防"是指：在沒(méi)有出現(xiàn)疾病的情況下防止疾病發(fā)作的發(fā)生，防止易患某種障礙或疾病 但尚未診斷出患有該障礙或疾病的受試者患上該疾病或障礙，和/或在已存在疾病/障礙 的情況下防止其進(jìn)一步惡化。
[0012] 在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明提供一種治療有需要的受試者的兒童代謝綜合征的方 法，該方法包括鑒別受試者為患有兒童代謝綜合征以及每天向所述受試者給予約Ig至約 4g的二十碳五烯酸乙酯。在一些實(shí)施例中，所述組合物基本上不含有DHA或其衍生物。在 一些實(shí)施例中，所述受試者具有以下一種或多種癥狀：腹部脂肪過(guò)多、高血壓、高血脂和/ 或高血糖。
[0013] 在一些實(shí)施例中，所述受試者具有以下三種或更多癥狀：（a)空腹血糖水平為至 少llOmg/dL ;(b)基于與該受試者相關(guān)的年齡和性別，腰圍值至少在第90百分位；（c)甘油 三酯水平為至少llOmg/dL ; (d)HDL-C水平不超過(guò)約40mg/dL ;以及（e)基于與該受試者相 關(guān)的年齡、性別和身高，血壓水平至少在第90百分位。在一些實(shí)施例中，所述受試者具有以 上四種或更多癥狀。在一些實(shí)施例中，所述受試者具有以上全部五種癥狀。
[0014] 在一些實(shí)施例中，所述受試者具有以下三種或更多癥狀：(a)空腹血糖水平為至 少110mg/dL ; (b)腰圍值至少在第75百分位；（c)甘油三酯水平為至少100mg/dL ; (d)HDL-C 水平不超過(guò)約50mg/dL ;以及（e)血壓水平至少在第90百分位。在一些實(shí)施例中，所述受 試者具有以上四種或更多癥狀。在一些實(shí)施例中，所述受試者具有以上全部五種癥狀。
[0015] 在一些實(shí)施例中，所述受試者具有以下三種或更多癥狀：（a)通過(guò)在75克口服葡 萄糖耐量試驗(yàn)中具有兩小時(shí)葡萄糖水平為140mg/dL至199mg/dL確定的葡萄糖耐量受損； (b)基于與該受試者相關(guān)的年齡、性別和種族，腰圍值至少在第90百分位；（c)基于與該受 試者相關(guān)的年齡和性別，甘油三酯水平至少在第90百分位；（d)基于與該受試者相關(guān)的年 齡和性別，HDL-C水平在不超過(guò)第10百分位；以及（e)基于與該受試者相關(guān)的年齡、性別和 身高，血壓水平至少在第90百分位。在一些實(shí)施例中，所述受試者具有以上四種或更多癥 狀。在一些實(shí)施例中，所述受試者具有以上全部五種癥狀。
[0016] 在一些實(shí)施例中，所述受試者具有以下三種或更多癥狀：（a)通過(guò)在75克口服葡 萄糖耐量試驗(yàn)中具有兩小時(shí)葡萄糖水平為140mg/dL至199mg/dL確定的葡萄糖耐量受損； (b) 基于與該受試者相關(guān)的年齡和性別，體質(zhì)指數(shù)（"BMI-Z"）得分為至少2. 0 ; (c)基于與 該受試者的年齡、性別和種族，甘油三酯水平至少在第95百分位；（d)基于與該受試者相關(guān) 的年齡、性別和種族，HDL-C水平在不超過(guò)第5百分位；以及（e)基于與該受試者相關(guān)的年 齡、性別和身高，血壓水平至少在第95百分位。在一些實(shí)施例中，所述受試者具有以上四種 或更多癥狀。在一些實(shí)施例中，所述受試者具有以上全部五種癥狀。
[0017] 在一些實(shí)施例中，所述受試者具有以下三種或更多癥狀：（a)空腹血糖水平為至 少llOmg/dL ;(b)基于與該受試者相關(guān)的性別，腰圍值至少在第90百分位；（c)基于與該受 試者相關(guān)的年齡，甘油三酯水平為至少110mg/dL ; (d)HDL-C水平不超過(guò)40mg/dL ;以及（e) 基于與該受試者相關(guān)的年齡、性別和身高，血壓水平至少在第90百分位。在一些實(shí)施例中， 所述受試者具有以上四種或更多癥狀。在一些實(shí)施例中，所述受試者具有以上全部五種癥 狀。
[0018] 在一些實(shí)施例中，所述受試者患有國(guó)際糖尿病聯(lián)盟（2007年10月）定義的兒童代 謝綜合征。例如，在一些實(shí)施例中，受試者至少6歲且小于10歲，腰圍值至少在第90百分 位。在其他實(shí)施例中，受試者至少10歲且小于16歲，腰圍值至少在第90百分位，并且還具 有至少兩種以下癥狀：（a)甘油三酯水平為至少150mg/dL ; (b)HDL-C水平不超過(guò)40mg/dL ; (c) 血壓為至少130mmHg收縮壓或至少85mmHg舒張壓；以及（d)血糖水平為至少100mg/dL。 在又一些實(shí)施例中，受試者至少16歲并且：（a)體質(zhì)指數(shù)為至少30kg/m 2 (或腰圍：如果受試 者為男性并且在北美洲生活，則至少102cm ;或如果受試者為女性并且在北美洲生活，則至 少88cm;如果受試者為男性，不在北美洲生活，并且具有與歐洲、撒哈拉以南非洲、東地中 海或中東相關(guān)的種族，則至少94cm ;或如果受試者為女性，不在北美洲生活，并且具有與歐 洲、撒哈拉以南非洲、東地中?；蛑袞|相關(guān)的種族，則至少80cm;如果受試者為男性，不在 北美洲生活，并且具有與南亞、中國(guó)、日本、南美洲或中美洲相關(guān)的種族，則至少90cm ;或如 果受試者為女性，不在北美洲生活，并且具有與南亞、中國(guó)、日本、南美洲或中美洲相關(guān)的種 族），則至少80cm;以及（b)至少兩種以下癥狀：（i)甘油三酯水平為至少150mg/dL;(ii) HDL-C水平不超過(guò)約40mg/dL (如果受試者為男性）或HDL-C水平不超過(guò)約50mg/dL (如果 受試者為女性）；（iii)血壓為至少130mmHg收縮壓或至少85mmHg舒張壓；以及（iv)空腹 血糖水平為至少l〇〇mg/dL。
[0019] 在一些實(shí)施例中，所述藥物組合物的方法是每天向受試者給予1到4次。在一些 實(shí)施例中，所述藥物組合物裝在膠囊如明膠膠囊中。在一些實(shí)施例中，所述膠囊用包衣如腸 溶衣包衣。在一些實(shí)施例中，所述二十碳五烯酸乙酯每天以?xún)蓚€(gè)或更多分開(kāi)的劑量給予，例 如，每天以二、三、四、五、六、七、八或超過(guò)八個(gè)分開(kāi)的劑量。
[0020] 在一些實(shí)施例中，所述二十碳五烯酸乙酯以重量計(jì)占給予該受試者的所有脂肪 酸的至少約80%、至少約90%、至少約95%、至少約96 %或大于96%。在一些實(shí)施例中， 二十二碳六烯酸和其衍生物（例如，二十二碳六烯酸的酯，如二十二碳六烯酸乙酯）以重 量計(jì)占給予受試者的所有脂肪酸的不超過(guò)約10%、不超過(guò)約9%、不超過(guò)約8%、不超過(guò)約 7%、不超過(guò)約6%、不超過(guò)約5%、不超過(guò)約4%、不超過(guò)約3%或不超過(guò)約2%。
[0021] 在一些實(shí)施例中，受試者接受伴隨調(diào)脂治療。例如，受試者可服用他汀類(lèi)藥、依澤 替米貝（ezetimibe)或任何其他脂肪酸組合物（如Lovaza或脂肪酸膳食補(bǔ)充劑）。在一些 實(shí)施例中，受試者每天攝入超過(guò)200mg的煙酸（niacin)。在一些實(shí)施例中，除本文公開(kāi)的藥 物組合物外，受試者每天攝入超過(guò)約Ig (如約lg、約2g、約3g、約4g、約5g或超過(guò)約5g)的 脂肪酸化合物。
[0022] 在一些實(shí)施例中，受試者不接受伴隨調(diào)脂治療。例如，受試者可不服用他汀類(lèi)藥、 依澤替米貝或任何其他脂肪酸組合物（如Lovaza或脂肪酸膳食補(bǔ)充劑）。在一些實(shí)施例 中，受試者每天不攝入超過(guò)200mg的煙酸。在一些實(shí)施例中，除本文公開(kāi)的藥物組合物外， 受試者每天不攝入超過(guò)約lg(如少于lg、少于〇. 9g、少于0. 8g、少于0. 7g、少于0. 6g、少于 〇. 5g、少于0. 4g、少于0. 3g、少于0. 2g或少于0.1 g)的脂肪酸化合物。
[0023] 在一些實(shí)施例中，本發(fā)明提供一種治療有需要的受試者的兒童代謝綜合征的方 法，該方法包括鑒別受試者為患有兒童代謝綜合征，以及每天向所述受試者給予約Ig至約 4g包含至少約96% (重量）的二十碳五烯酸乙酯的藥物組合物，其中該組合物基本上不含 有DHA或其衍生物，并且其中該方法還包括在向所述受試者給予該藥物組合物之前測(cè)量該 受試者的基線(xiàn)血脂譜（baseline lipid profile)的步驟。在一些實(shí)施例中，所述基線(xiàn)血脂 譜包括空腹基線(xiàn)甘油三酯水平、基線(xiàn)非HDL-C值、基線(xiàn)總膽固醇值、基線(xiàn)VLDL-C水平和/或 基線(xiàn)HDL-C值中的一種或多種。在一些實(shí)施例中，所述受試者具有以下一種或多種癥狀：空 腹基線(xiàn)甘油三酯水平為約135mg/dL至約1500mg/dL ;基線(xiàn)非HDL-C值為約200mg/dL至約 300mg/dL ;基線(xiàn)總膽固醇值為約250mg/dL至約300mg/d